Enfermedades Autoinflamatorias

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Rev.Colomb.Reumatol .ÉDGAR PEÑARANDA-PARADA & COLS.

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Enfermedades AutoinflamatoriasAutoinflammatory Diseases

Édgar Peñaranda-Parada1, Néstor Spinel-Bejarano2,José Félix Restrepo3, Federico Rondón-Herrera4, Alberto Millán5

Antonio Iglesias Gamarra3

Resumen

Presentamos un artículo de revisión sobre las enfermedades autoinflamatorias, narrando su origen his-tórico y describiendo la estructura proteica y molecular del Inflamosoma, la clasificación actual de lostrastornos autoinflamatorios y una descripción de las características inmunogenéticas y clínicas más so-bresalientes de cada enfermedad.

Palabras clave: enfermedades autoinflamatorias, inflamosoma, inflamosomopatías, criopirina.

Summary

We present a review article on the autoinflammatory diseases, narrating its historical origin and describingthe protein and molecular structure of the Inflammasome, the current classification of the autoinflammatorydiseases and a description of the immunogenetics and clinical characteristics more important of everydisease.

Key words: autoinflammatory diseases, inflammasome, inflammasomopathies, cryopyrin.

1 MD. Residente Reumatología, Universidad Nacional de Colombia.2 MD. Residente Reumatología, Universidad Nacional de Colombia3 MD. Especialista en Reumatología. Profesor titular Facultad de Medicina,

Universidad Nacional.

REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍAVOL. 17 No. 2, Junio 2010, pp. 86-95© 2010, Asociación Colombiana de Reumatología

4 MD. Especialista en Reumatología. Profesor asociado Facultad de Medi-cina, Universidad Nacional.

5 Internista-Reumatólogo. Venezuela.Recibido: Abril 05 de 2010Aceptado: Mayo 18 de 2010

Definición

Las enfermedades autoinflamatorias (EAI) secaracterizan por la presentación de brotes perió-dicos de inflamación sistémica que comprome-ten varios tejidos como articulaciones y sistemascomo el gastrointestinal, el neurológico y la piel.A diferencia de las enfermedades autoinmunes(órgano específicas y no órgano específicas), nose asocian a una respuesta celular T conantígenos definidos, ni a altos títulos de anti-cuerpos; pero la agrupación de estas enferme-dades probablemente está relacionada con elsistema inmune innato. Las manifestaciones fe-

briles y reumáticas son comunes y pueden com-prometer cualquier articulación o partes del sis-tema musculoesquelético. También, puedensimular patologías autoinmunes, infecciosas yneoplásicas.

El término criopirinopatía es usado común-mente para designar a los desórdenes auto-inflamatorios, pero en nuestro concepto no esapropiado porque estas enfermedades no sólose asocian a mutaciones del gen de las pirinas,sino que existen múltiples alteraciones en diver-sos genes, asociadas a las enfermedadesautoinflamatorias.

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ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIASVOL. 17 No. 2 - 2010

El concepto de enfermedad autoinflamatoriafue propuesto en 1999 por el equipo de DanielKastner (especializado en el estudio de enferme-dades hereditarias caracterizadas por fiebres in-termitentes); diez años después, el mismo Kastner,en vista de la diversidad de enfermedades simi-lares que se estaban describiendo a nivelgenético, planteó con expectación el concepto de"Horror autoinflamatorio", opinión muy similar ala planteada por Paul Ehrlich en 1897 sobre el"Horror autotóxico" para describir el inicio del con-cepto de autoinmunidad, el cual no fue entendi-do hasta más de medio siglo después1. Con eladvenimiento y desarrollo de la biologíamolecular, en los últimos diez años se ha descritouna serie de patologías autoinflamatorias, quees nuestro deber detectar y diagnosticar. Lanosología de las EAI ha avanzado rápidamenteal reconocer enfermedades derivadas de varian-tes genéticas del sistema inmune innato. Los es-

tudios moleculares de los mecanismos implica-dos en la génesis de estas patologías han des-bordado los aspectos genéticos e inmunológicos,por lo que se ha planteado una clasificación deacuerdo a los mecanismos moleculares y funcio-nales1 (Tabla 1).

Origen

El origen de las EAI debe ser muy antiguo; po-siblemente se remonta a los tiempos bíblicos, enlos inicios de los pueblos de Israel, Palestina, Egip-to, Turquía, Líbano, Siria y los países del área delMediterráneo. La primera de estas enfermeda-des que se conoce es la Fiebre Mediterránea Fa-miliar y el efecto del gen fundador a nivel de losgenes V726A y M694V, originados en ancestroscomunes que vivieron aproximadamente hace2500 años en el área oriental del Mediterráneo(Figura 1). Posiblemente esta mutación originó unretraso en la aparición o reconocimiento de la

Figura 1. Esta figura destaca tanto que las mutaciones de la Pirina son muy comunes en variaspoblaciones del Mediterráneo y que no es la misma mutación la que está expandida en cada pobla-ción. Las líneas azules y rojas señalan la migración de poblaciones portadoras de las mutacionesM649V y V726A respectivamente, mientras que la mutación E148Q (púrpura) es común en países a lolargo de la ruta medieval del camino de la seda, que se extiende desde el Medio Oriente hasta elJapón. Los diagramas de torta indican las frecuencias de portador de mutaciones seleccionadas enjudíos Ashkenazi, Sephardi y población Japonesa. Reproducido de1 por autorización de Seth L. Masters.

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Tabla 1. Clasificación de Enfermedades Autoinflamatorias.

Enfermedad Gen (cromosoma) Proteína oestímulo patogénico

Tipo 1: desórdenes en la activación de IL-1βββββ(inflamosomopatías)

Intr ínsecas

Síndrome Autoinflamatorio Familiar Inducidopor Frío (FCAS)

Síndrome de Muckle-Wells (MWS) NLRP3/CIAS1 (1q44) NLRP3 (criopirina, NALP3,PYPAF1)

Enfermedad Inflamatoria Multisistémicade inicio Neonatal (NOMID) o Síndrome CrónicoInfantil Neurológico Cutáneo y Articular (CINCA)

Extrínsecas

Fiebre Mediterránea Familiar (FMF) MEFV (16p13.3) Pirina

Síndrome de Artritis Piógena con PiodermaGangrenoso y Acné (PAPA) PSTPIP1 (15q24-25.1) PSTPIP1 (CD2BP1)

Osteomielitis Multifocal Crónica Recurrente(CRMO), Síndrome Osteítis Hiperostosis PustulosisAcné Sinovitis (SAPHO) complejo

Síndrome de Majeed LPIN2 (18p11.31) Lipin-2

Deficiencia del Receptor de Antagonista de IL-1 (DIRA) IL1RN IL-1Ra

Síndrome de Fiebre Periódica conHiperinmunoglobulinemia D (HIDS) MVK (12q24) Mevalonato kinasa

Complejas/Adquiridas

Gota/Pseudogota complejo ácido úrico/cristalespirofosfato de calcio

Síndrome de Schnitzler esporádico

Desórdenes fibrosantes complejo asbesto/sílice

Tipo 2: desórdenes de la activacióndel Factor Nuclear kappa B (NF-κκκκκB)Síndrome Blau (BS) complejo Muramyl dipéptido

Enfermedad de Crohn NOD2 (16p12) NOD2 (CARD15)

Tipo 3: desórdenes en el plegamientode proteínas en el Sistema Inmune Innato

Síndrome Periódico Asociado al Receptor TNF (TRAPS) TNFRSF1A (12p13) TNFRSF1A(TNFR1, p55, CD120a)

Tipo 4: desórdenes del complemento

Síndrome Hemolítico Urémico CFH (1q32) Factor H del complemento

Tipo 5: desórdenes en la señalización de citoquinas

Querubismo SH3BP2 (4p16.3) proteina 2 ligando-SH3

Tipo 6: activación de macrófagos

Síndrome Chediak-Higashi LYST (1q42.3) LYST (CHS1)

Adaptado de1 por autorización de Seth L. Masters.

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enfermedad, porque esta solamente se empezóa describir en el año de 1908 por Janeway yMosenthal, en una niña de origen judío que pre-sentó dolor abdominal y fiebre. Los estudios sehan centrado en las mutaciones del dominio delas Pirinas, que son comunes en poblacionesancestrales del Mediterráneo y para ello se haanalizado el dominio de la Pirina B30.2/SPRY, elcual no se conserva en las especies inferiores,sugiriendo que estas mutaciones son de recienteaparición.

A través de la ontogenia y la filogenia del sis-tema inmunitario los vertebrados detectan lospatógenos activando los sistemas innato yadaptativo; sin embargo, cuando el sistema in-mune se sobreactiva, el sistema adaptativo sepone en alerta generando la presentaciónantigénica a través de los linfocitos B, T y macró-fagos, produciéndose una serie de re-arreglos ehipermutación somáticas capaces de establecerun repertorio de receptores antigénicos que re-conocen los presentes y futuros microorganismos.En contraste, el sistema inmunitario innato se ca-racteriza por su habilidad para reconocer unagama de patógenos como bacterias, virus y hon-gos a través de un número limitado de recepto-res codificados por la línea germinal denominadaReceptores de Reconocimiento de Patrones(Pattern-recognition Receptors: PRRs). Estos recep-tores se expresan en células primitivas del siste-ma inmune innato como los neutrófilos y otraslíneas más avanzadas como las del sistemamonocito-macrófago, células dendríticas yepiteliales que permiten la detección tempranaen el sitio de la infección. Estos PRRs reconocenestructuras de microorganismos a través de lospatrones moleculares asociados a patógenos oPAMPs, que al activarse inician la producción deuna serie de citoquinas y quemoquinas que ge-neran la expresión de moléculas co-estimuladorasy de adhesión que atraen células del sistemainmunitario adaptativo al sitio de la infección yalertan a los patrones moleculares asociados apeligro (DAMPs) que se liberan en las células le-sionadas. Durante la ontogenia del sistemainmunitario se van generando una serie de fami-lias importantes como la superfamilia deinmunoglobulinas, selectinas, integrinas y

caderinas, que juegan un papel fundamental enla regulación inmunitaria adaptativa y tienen unarestricción genética importante. Durante la evo-lución también se van a desarrollar una serie defamilias como los PAPMs, DAMPs, los NLR (Nod-like receptor) y los RLH (Rig-like helicasa). LosPAPMs y DAMPs son sensores de los diferentesmicroorganismos, urato monosódico, ATP, asbes-to y cristales de pirofosfato, que al activarse ge-neran el inflamosoma y el sistema NF-kB, queactivados en forma inapropiada, en algunos ca-sos por mutaciones genéticas, originan las dife-rentes enfermedades autoinflamatorias. Estasfamilias como las NLR, constituyen la familiaCaterpiller2; las otras proteínas como las RLH,detectan virus y al parecer no se ha descubiertoque generen alguna enfermedad de tipo auto-inflamatorio. De los primeros estudios genéticospublicados en el 2001 por Hoffman, se identificóal gen responsable que denominó CIAS1 (cold-induced autoinflammatory syndrome 1), localiza-do en el cromosoma 1q44, que induce la síntesisde NALP3 o criopirinas3. Las mutaciones de genesancestrales en el dominio NACHT, especialmen-te en el exón 3, constituyen algunos de lossíndromes autoinflamatorios que fueron los pri-meros en describirse4.

El Inflamosoma

El Inflamosoma es un complejo de multi-pro-teínas que median la activación de la caspasa-1, la cual promueve la secreción de las citocinaspro-inflamatorias interleucina-1β (IL-1β) einterleucina-18, así como la Piroptosis, una for-ma de muerte celular programada inducida porpatógenos bacterianos. Miembros de la familiade receptores Nod-like (NLR), incluyendo el NLRP1,NLRP3, NLRC4 y el adaptador ASC, son compo-nentes críticos del Inflamosoma, que acoplan es-tímulos bacterianos y endógenos a la activaciónde la caspasa-15.

Las caspasas son una familia de cisteín-proteasas intracelulares que realizan clivaje a unlimitado número de substratos a nivel de un resi-duo de ácido aspártico. Las caspasas son esen-ciales en la activación e implementación de lamuerte celular y en el procesamiento y secreciónde moléculas pro-inflamatorias. La caspasa-1, la

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primera en ser identificada, está presente en elcitosol de células fagocíticas como un cimógenoinactivo, después de su estimulación por señalesendógenas y bacterianas, el cimógeno procas-pasa-1 es autoactivado por clivaje proteolíticohacia un heterodímero enzimáticamente activo.La caspasa-1 es esencial para el clivaje de pro-interleucina-1β (pro-IL-1β) y pro-interleucina-18(pro-IL-18) a sus formas maduras y biológica-mente activas. Los miembros de la familia de lascitocinas IL-1β difieren de otras citocinas en lafalta de una secuencia génica líder y en que sonexpresadas como pro-formas biológicamenteinactivas al citosol5,6. La IL-1β está asociada avarias reacciones inmunes, incluyendo el recluta-miento de células inflamatorias en el sitio de lainfección mientras que la IL-18 es importante parala producción de interferón-γ y la amplificaciónde la actividad citolítica de las células asesinasnaturales5,7. En la activación de la caspasa-1 esfundamental el ensamblaje de un gran complejomacromolecular a través de uniones de dominiosreclutadores de caspasa (CARD), dominios Pirinae interacciones proteicas para formar el anda-miaje del reclutamiento y la activación de laprocaspasa-1. Esta plataforma molecular parala activación de la caspasa-1, la cual incluyemiembros de la familia NLR y el adaptador ASC,ha sido llamada el Inflamosoma8. Las familiasde proteínas NLR están comúnmente organiza-das en 3 dominios: un dominio de repetición ricoen leucina C-terminal (LRR), un dominio interme-dio de oligomerización y unión a nucleótidos(NOD o NACHT) y otro conformado por una PirinaN-terminal (PYD) y un dominio reclutador yactivador de caspasa (CARD). Los dominios LRRinteractúan con ligandos putativos y juegan unpapel en la auto-regulación de estas proteínas.Los dominios NOD o NACHT pueden ligarribonucleótidos, los cuales regulan la auto-oligomerización y ensamblaje del Inflamosoma.Los dominios N-terminales median la interacciónproteína-proteína con intermediarios de señali-zación y también son usados para subcategorizarlas proteínas NLR6.

El Inflamosoma humano NLRP1 fue la prime-ra plataforma molecular activada por caspasa-1 en ser identificada. El NLRP1 forma oligómeroscon la caspasa-1 en la presencia de dipéptidos

muramil (MDP) bacterianos. Varias bacteriasGram negativas, incluyendo Salmonella typhi-murium, L. pneumophila, Pseudomonas aeru-ginosa y Shigella flexneri, inducen la activaciónde la caspasa-1 y la forma específica de muertecelular programada llamada Piroptosis por me-dio del Inflamosoma NLRC4, mecanismos acti-vados por la llegada al citosol de la flagelinabacteriana. La activación de NLRC4 dependientede la caspasa-1 está acompañada por la secre-ción de IL-1β y la inducción subsecuente dePiroptosis5,9.

NLRP3 y enfermedad: generalidades

El Inflamosoma NLRP3 (Criopirina) es activa-do por estímulos bacterianos, incluyendoLipopolisacáridos, MDP y RNA. Una característi-ca importante del NLRP3 es su activación pormoléculas como: cristales de urato, ATP, asbesto,sílice y toxinas bacterianas formadoras de po-ros10,11. Los cristales de urato monosódico y depirofosfato de calcio son activadores potencia-les de la caspasa-1 a través del InflamosomaNLRP3 y su activación por medio de los cristalesde urato está implicada en la patogénesis de lainflamación por gota, lo cual es consistente conel hallazgo de mejoría clínica cuando los pacien-tes con ataques de gota son tratados coninhibidores del receptor de IL-111-13. Otros estímu-los implicados en la activación del InflamosomaNLRP3 son el hidróxido de aluminio y el amiloidefibrilar, una molécula asociada en la patogénesisde la enfermedad de Alzheimer.

Dada la importancia de la IL-1β en los proce-sos que median la inflamación, no es inespera-do que la desregulación de la activación delInflamosoma esté relacionada con la patogénesisde una variedad de enfermedades inflamatorias.Las mutaciones en los genes que codifican loscomponentes del Inflamasoma, y de aquellosasociados al mismo, están implicadas en pato-logías como los síndromes febriles periódicos,Vitíligo y enfermedad de Crohn. Además, la pro-ducción de IL-1β dependiente del inflamosoma,está involucrada en la patogénesis de gota,pseudogota, asbestosis, silicosis y enfermedad deAlzheimer5. Las mutaciones autosómicas domi-nantes en NLRP3 están asociadas con un grupo

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de raros desórdenes autoinflamatorios, incluyen-do el Síndrome Autoinflamatorio Familiar indu-cido por frío, el Síndrome de Muckle-Wells y elDesorden Inflamatorio Multisistémico de InicioNeonatal/NOMID [llamados en conjunto Sín-dromes Periódicos Asociados a Criopirina/NLRP3(CAPS) o Criopirinopatías]; los cuales compartencaracterísticas clínicas dadas por episodios febri-les recurrentes, rash y artropatías. Las enferme-dades asociadas a mutaciones de NLRP3, resultanpor la amplificación de la actividad de lacaspasa-1 y secreción de IL-1β, causadas poractivación constitutiva del Inflamosoma NLRP38.Los síndromes febriles periódicos hereditariosestán genéticamente determinados y transmitidosacorde a las leyes mendelianas. Los ataques defiebre e inflamación ocurren repetidamente, enausencia de una causa detectable. Otros ejem-plos incluyen: Síndrome Periódico Asociado al re-ceptor de TNF (TRAPS), Síndrome Hiper Ig-D(HIDS) y la Fiebre Mediterránea Familiar (FMF)(Figura 2)14.

Inflamosomopatías intrínsecas

Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina(CAPS): también conocidos como Criopiri-nopatías, son desórdenes de una proteína esen-cial del Inflamosoma, denominada inicialmentecomo Criopirina, aunque actualmente por con-vención es llamada NLRP3. Las Criopirinopatíasestán dadas por mutaciones autosómicas domi-nantes o de novo, del gen NLRP3. Los CAPS agru-pan a una gama de diversas patologías; éstasincluyen en orden de menor a mayor severidadal Síndrome Autoinflamatorio Familiar Inducidopor Frío (FCAS), el cual se presenta con fiebre in-ducida por frío, rash urticariforme y síntomasconstitucionales; el Síndrome de Muckle-Wells(MWS), con fiebre, pérdida auditiva neuro-sensorial y artritis y la Enfermedad InflamatoriaMultisistémica de Inicio Neonatal (NOMID) o Sín-drome Crónico Infantil Neurológico Cutáneo yArticular (CINCA), el cual se presenta con fiebre,urticaria, sobrecrecimiento epifisiario de los hue-sos largos y meningitis crónica aséptica1.

El nombre de la proteína Criopirina (NLRP3),fue dado por la asociación de síntomas desen-cadenados por la exposición al frío en algunos

pacientes (cryo) y la región invariable N-terminalde aproximadamente 90 aminoácidos, del do-minio piridina. A través de este dominio, tanto laNLRP3 como la Pirina, interactúan con una pro-teína adaptadora denominada ASC (proteínaspeck-like asociada a la apoptosis). La NLRP3pertenece a la familia de las proteínas NLR (do-minio ligando de nucleótidos que contiene repe-ticiones ricas en leucina). Las repeticiones ricasen leucina C-terminal, han sido implicadas en ladetección de componentes bacterianos, lo cualsugiere un papel de la familia NLR en la respues-ta inmune innata y la activación del Inflamosoma;llevando a las investigaciones a relacionar lasmutaciones del NLRP3 con alteraciones en la pro-ducción de IL-1β, en este grupo de enfermeda-des1,15. También ha sido señalado cómo lasmutaciones del NLRP3 se saltan el requerimientode ATP en la producción de IL-1β, evitando la ne-cesidad de unión entre el dominio NACHT y elATP ligando, mecanismo implicado en algunasCriopirinopatías16. Dada la sobreexpresión de IL-1β por las mutaciones del NLRP3 en este grupode enfermedades, se han probado con éxito me-dicamentos antagonistas del receptor de IL-1como Anakinra, con importantes efectos en lamejoría clínica del NOMID/CINCA, disminuyen-do el rash, la meningitis aséptica y la inflama-ción coclear (Figura 2)17.

Inflamosomopatías extrínsecas

Fiebre Mediterránea Familiar (FMF): está ca-racterizada por episodios entre 1 a 3 días, da-dos por fiebre con peritonitis estéril, inflamaciónpleural, artritis, rash y en algunas ocasiones de-sarrollo de amiloidosis sistémica. A pesar de quela FMF es el prototipo de enfermedad auto-inflamatoria, la mutación causante de la enfer-medad que afecta la producción de IL-1β puedeser primariamente extrínseca al Inflamosoma. Elgen denominado MEFV que codifica para la pro-teína Pirina está afectado por las mutaciones quecausan la FMF. Dado que en ocasiones se ha en-contrado una sola mutación en el gen de laPirina, es probable que estén implicados meca-nismos de herencia poligénica. La Pirina tambiénes conocida como TRIM20 y hace parte de unafamilia más grande denominada proteínas

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Figura 2. Mecanismos de Enfermedades Autoinflamatorias Reguladas por IL-1β y NF-κB. La proteínaNLRP3 interactúa con la ASC y la caspasa-1 para formar un complejo denominado el Inflamosoma, elcual es un complejo macromolecular que procesa a IL-1β hacia su forma activa. Las mutaciones (mar-cadas con asteriscos) en las proteínas que afectan la función de este complejo tales como la Pirina,PSTPIP1, cinasa mevalonato (MK) y NLRP7, representan las Inflamosomopatías extrínsecas. Las Muta-ciones en NLRP3 activan la molécula; sin embargo, el mecanismo preciso por el cual las mutacionesen la Pirina y PSTPIP1 regulan la actividad del Inflamosoma, no ha sido determinado. Como el NLRP7es un regulador negativo de la producción de IL-1β, sus mutaciones probablemente inactivan la pro-teína y esta pérdida de la función también ha sido mostrada con las mutaciones en la MK, aunque lavía que lleva desde aquellas mutaciones a la activación de Rac1/PI3K/PKB no ha sido aún formal-mente descrita. Datos preliminares de laboratorio sugieren que mutaciones en el antagonista delreceptor de IL-1 (IL-1Ra) causan otra inflamosomopatía extrínseca (DIRA). Para los desórdenes poractivación NF-κB, la NOD2 puede llegar a ser activada por mutaciones que pueden liberar la autorepresión de la molécula; sin embargo, existen datos que muestran que las mutaciones inactivan laforma de la proteína de tolerancia del huésped al componente Muramil Dipéptido (MDP) de la paredcelular bacteriana. La NLRP12 es un regulador negativo de NF-κB y de esta forma una enfermedadproinflamatoria puede ser causada, al parecer, por mutaciones que implican pérdida de la función.Abreviaturas: CPPD, pirofosfato de calcio dihidratado; Ab, amiloide-b; ROS, especies reactivas deoxígeno; PKB, proteína cinasa B. Reproducido de1 por autorización de Seth L. Masters.

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TRIpartite Motif (TRIM), implicadas en el recono-cimiento de patógenos y en la regulacióntranscripcional de sistemas de la inmunidad in-nata. El fragmento Pirina N-terminal parece acti-var el factor nuclear kappa B (NF-κB) a través delincremento de la degradación mediada porcalpaína del inhibidor kappa B-α. La Pirina tam-bién interactúa con la proteína adaptadora ASC,caracterizando posibles mecanismos molecularesimplicados en la FMF, tanto inhibiendo la activa-ción de la IL-1β compitiendo con la caspasa-1por la ASC, como por sí misma formando un com-plejo inflamosomal1. Otro hallazgo interesantees cómo la Pirina interactúa con la tubulina y losmicrotúbulos, explicando la eficacia reportadacon el uso de Colchicina en FMF (Figura 2)18.

Síndrome de Artritis Piógena con PiodermaGangrenoso y Acné (PAPA): es un desordenautoinflamatorio hereditario de la piel y las ar-ticulaciones para el cual hay una clara eviden-cia de un importante pero no exclusivo papelpatogénico de la IL-1β. Las familias afectadaspresentan artritis recurrente, líquido sinovial in-flamatorio pero estéril y manifestaciones cutá-neas tales como pioderma gangrenoso y acnécístico severo. La mutación responsable de estacondición heredada de forma dominante se en-cuentra en la proteína-1 ligando CD2 (CD2BP1),usualmente denominada como proteína-1interactuante con fosfatasa treonina serinaprolina (PSTPIP1), que a su vez interacciona conla proteína tirosina fosfatasa PEST (PTP-PEST).Las mutaciones de PSTPIP1 disminuyen su afini-dad por la PTP-PEST en el síndrome PAPA. Otrostrabajos establecen cómo mutaciones dePSTPIP1 conducen a una fuerte interacción conla Pirina, produciendo disminución por el PTP-PEST ligando y finalmente asociándose al sín-drome PAPA por incremento en la producciónde IL-1β1,19. Por otra parte, el dominio de laPirina ligado a PSTPIP1 es un autoinhibidor dela ASC ligando y previene la formación delPiroptosoma, el cual puede promover la muertecelular y la liberación de citocinas proinflama-torias como la IL-1β en las mutaciones asocia-das al síndrome PAPA20. La PSTPIP1 también seexpresa en células T, sugiriendo que la enferme-dad puede, en cierta forma, darse por la activa-

ción inapropiada de la respuesta inmuneadaptativa (Figura 2)1.

Osteomielitis Multifocal Crónica Recu-rrente (CRMO), Síndrome de Majeed, Sín-drome Osteítis Hiperostosis Pustulosis AcnéSinovitis (SAPHO), Deficiencia del Recep-tor de Antagonista de IL-1 (DIRA): el CRMOusualmente se presenta en edades tempranas dela vida (alrededor de los 10 años de edad), ca-racterizándose por dolor óseo, lesiones líticas enla radiografía e infiltrado inflamatorio óseo singérmenes con o sin fiebre. El síndrome SAPHO seexpresa clínicamente por las condiciones abre-viadas en su acrónimo. Tanto el CRMO como elSAPHO probablemente hacen parte de la gamade un mismo desorden. Una forma autosómicarecesiva de CRMO con anemia diseritropoyética,causada por mutaciones en el gen LPIN2, es co-nocida como síndrome de Majeed. El LPIN2 estárelacionado con la regulación de la respuestainmune innata; por tanto, las mutaciones asocia-das a LPIN2 pueden provocar un disturbio en lafunción protectora de los macrófagos contra elestrés oxidativo, llevando a daño tisular1,21. Otrosestudios en modelos murinos han llevado a rela-cionar el gen PSTPIP2 con la presentación esporá-dica de CRMO por la prueba de desequilibrio dela transmisión1. Por otra parte, mutaciones del genIL1RN, que codifica para el antagonista del recep-tor de IL-1, están asociadas a un desorden auto-inflamatorio autosómico recesivo denominadocomo DIRA, caracterizado clínicamente por inicioneonatal de osteomielitis multifocal estéril,periostitis y pustulosis (Figura 2)22.

Síndrome de Fiebre Periódica con Hiperin-munoglobulinemia D (HIDS) y deficiencia deCinasa Mevalonato (MKD): la enzima cinasamevalonato es expresada ubicuamente y convier-te el ácido mevalónico a ácido 5-fosfomeva-lónico, que cataliza un paso temprano en la víade la biosíntesis para el colesterol e isoprenos noesteroles23. Las mutaciones en ambos alelos delgen que codifican para la enzima llevan aaciduria mevalónica, fiebre recurrente, retardomental y muerte temprana. En el HIDS existeaproximadamente un 5% de función residual dela enzima y estos pacientes tienen fiebre recurren-te, linfadenopatía, dolor abdominal y rash;

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posiblemente explicado porque las concentracio-nes tóxicas de ácido mevalónico y biosíntesis de-ficiente de isoprenoides llevan a perturbacionesen las vías de señalización y a apoptosis altera-da de los linfocitos. Otras investigaciones hansugerido que la deficiencia de isoprenoides pro-vocada por el trastorno en la cinasa mevalonatoconduce a aumento de la actividad de lacaspasa-1 e incrementa la producción de IL-1β(Figura 2)1,24.

Inflamosomopatías complejas/adquiridas

Gota/Pseudogota: son enfermedades reumá-ticas comunes, causadas por el depósito de cris-tales de urato monosódico y pirofosfato de calciodihidratado en el tejido articular y periarticular.En tales patologías, el NLRP3 tiene un papel fun-damental en el desarrollo de las complicacionesinflamatorias dadas por el depósito de micro-cristales, los cuales incrementan la activación dela caspasa-1 y la secreción de IL-1β de losmacrófagos estimulados12. Los anteriores hallaz-gos son consistentes con la mejoría clínica expe-rimentada por algunos pacientes cuando sontratados con inhibidores del receptor de IL-113.

Síndrome de Schnitzler: es una enfermedadposiblemente mediada por el sistema inmuneinnato, la cual está característicamente asocia-da a gammapatía monoclonal Ig M y en ocasio-nes a dolor óseo y a alteraciones radiológicas.Tiene una edad media de inicio a los 51 años yotros hallazgos que incluyen la presencia de urti-caria, fiebre intermitente, artralgias, artritis,linfoadenopatía y elevación de reactantes de faseaguda, evocan a las Criopirinopatías. Las inves-tigaciones sugieren una gran influencia decitocinas proinflamatorias del sistema inmuneinnato y el beneficio terapéutico de la inhibiciónde la IL-1β1.

Desórdenes de la activación del FactorNuclear kappa B (NF-κB)

Síndrome Blau (BS): la condición se caracteri-za por uveítis granulomatosa, artritis, rash ycamptodactilia. El síndrome Blau está dado pormutaciones en el NOD2 heredadas dominante-mente, cuyo blanco es el dominio NBD/NACHT

de la proteína NLRP3, que resultan en lasobreactivación del NF-κB y posiblemente en al-teración del procesamiento de ATP (Figura 2)1,25.

Desórdenes en el plegamiento deproteínas en el Sistema Inmune Innato

Síndrome Periódico Asociado al Receptor TNF(TRAPS): es producido por una mutación en el genTNFRSF1A que codifica para el receptor TNF-1 yes heredada dominantemente. Los pacientes conTRAPS experimentan episodios febriles prolonga-dos, dolor abdominal severo, pleuritis, artritis,rash migratorio con fascitis subyacente, edemaperiorbitario y eventualmente desarrollan amiloi-dosis sistémica. Las mutaciones del TNFRSF1Aasociadas al TRAPS afectan la región extracelulardel receptor y en algunos casos los residuos decisteína que participan en los enlaces disulfuro,resultando en un fenotipo con alto riesgo deamiloidosis26. Las mutaciones pueden llevar a undefecto en la habilidad de las metaloproteinasaspara clivar el TNFR1 de la membrana celular, dis-minuyendo la inactivación del receptor y permi-tiendo el estímulo repetido sobre el mismo. Otrosdatos sugieren que la acumulación de TNFR1mutante resulta en la activación espontánea delas MAPK, llevando a las células a ser más sus-ceptibles a los estímulos inflamatorios; tanto asíque algunos pacientes con TRAPS se han benefi-ciado con la administración de un anti-TNF comola proteína dimérica de fusión Etanercept1.

Referencias

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Enfermedades Autoinflamatorias

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