ENFERMEDAD RENAL CRONICA: DESAFIOS CLINICOS ACTUALES

Leopoldo G. Ardiles Universidad Austral de Chile Valdivia leopoldoardiles@gmail.com

SITUACION ACTUAL

l  Prevalencia de ERC en ascenso l  Aumento de la incidencia de requerimiento

de terapias sustitutivas l  Terapias sustitutivas mantienen morbi-

mortalidad alta: –  Pacientes más añosos –  Insuficiente sustitución de la “función renal” (VFG) –  Co-morbilidad asociada

HEMODIALISIS

l  Sacrificio personal y familiar: Mala calidad de vida y necesidad de desplazamiento

l  Alta Mortalidad: equivalente a un cáncer de colon

l  Hay cierta mejoría en diferentes aspectos con diálisis más frecuente y prolongada

Peritoneodiálisis

l  Restringido a un 10-15% de los pacientes l  Pérdida de la calidad peritoneal con el

tiempo

REQUERIMIENTOS NUEVAS TECNOLOGIAS DIALITICAS

l  Funcionamiento CONTINUO l  Eficiencia en eliminación de solutos cercana al

riñón normal l  Eliminación de agua y solutos según necesidad

del paciente l  Biocompatible l  Portable, o incluso implantable l  Bajo costo l  Seguridad

Alternativas dialíticas con futuro

l  HNF: Human Nephron Filter

l  Técnicas de microfluidos

l  WAK: Wearable Artificial Kidney

l  RAD: Bioartificial Renal Assist Device

Human Nephron Filter HNF (Nisenson)

l  2 membranas en serie –  G (similar a la membrana glomerular): Mediante

transporte convectivo produce ultrafiltrado plasmático con solutos de PM cercano a albúmina

–  T (Tubular): Con poros de diferente tamaño y angulaciones lo que los hace muy selectivos

l  QB: 100 ml/min (acceso vasculares tradicionales)

l  No utiliza dializado l  Puede ser portable (batería de alta capacidad y

bolsa de residuos)

TÉCNICAS DE MICROFLUÍDOS (Leonard) (diálisis sin membranas)

l  Flujo laminar paralelo de dos corrientes en un canal único sin separación por membrana

l  Pequeñas partículas difunden fácilmente por gradiente de concentración. Grandes moléculas o elementos formes (células) difunden escasamente

l  Actualmente existen prototipos (Filtros H) que funcionan por gravedad

l  Podría llegar a constituir un riñón artificial portable

WAK: Wearable Artificial Kidney (Gura)

l  Portátil. Utiliza dializador de alto flujo 0.6 m2 polisulfona

l  2 Circuitos: –  Sangre: semejante a HD tradicional –  Dializado: es regenerado en diferentes sorbentes

y se le añade bicarbonato l  Minibombas regulan ultrafiltración y anticoagulación l  Experiencias con QT 4-8 horas con QB 58 ml/min y

QD 47 ml/min logran depuracion de creatinina de 20 ml/min

l  Permitiría aumentar la frecuencia de HD

Schematics of the WAK. Blood drawn from a double lumen catheter (red) is anticoagulated with heparin from a reservoir (white) using a commercially available, battery-operated micro

pump (ambIT, Sorenson, Salt Lake City, UT) and circulated through the blood ...

Gura V et al. CJASN 2009;4:1441-1448

©2009 by American Society of Nephrology

RAD: Bioartificial Renal Assist Device (Humes)

l  Túbulo bioartificial: A partir de células progenitoras (responsables de la regeneración en necrosis tubular aguda) implantadas en un capilar de polisulfona y expuestas a factores de crecimiento

l  Estudios preclínicos muestran mantención de propiedades de transporte metabólicas y funciones endocrinas en estas células (animales urémicos y mejoría disfunción orgánica en shock séptico)

l  Estudios clínicos preliminares muestran superioridad en IRA utilizado asociado a HF-VV comparado con sustitución continua (mortalidad precoz y tardía se reducen a la mitad, hay recuperación más rápida de función renal y mejor tolerancia)

RAD: Bioartificial Renal Assist Device

(Humes)

ViWAK-PD (Ronco) (Vicenza Wearable Artificial Kidney for PD)

l  Catéter doble lumen peritoneal l  Línea salida dializado l  Minibomba l  Circuito de regeneración de dializado con cartuchos de

resinas y carbón activado l  Filtro protección microbiológica l  Línea de entrada dializado l  Un minicomputador l  2 lts de solución, recircula dializado a 20 ml/min x 10 hrs l  Reduce el tiempo dedicado a intercambios, mejora la

eficacia (100 lts/semana) y permite mejor rehabilitación

Mejoría en accesos vasculares

TAREA PENDIENTE!!!

Trasplante Renal l  Aumento de la oferta de donantes l  Nuevos inmunosupresores l  Avances en investigación de la disfunción del

injerto l  Biomarcadores de tolerancia l  Inducción de tolerancia l  Xenotrasplante l  Medicina regenerativa

XENOTRASPLANTE l  Problemas en Tx Cerdo-Primate por Rj Agudo

por Ac preformados contra GAL l  Orientaciones actuales:

–  Nuevos agentes inmunosupresores –  Identificación de Antígenos no GAL en cerdo –  Solucionar problemas de disregulación de coagulación –  Desarrollo de tolerancia donante-específica –  Solucionar problemas de xeno-zoonosis –  Minimizar riesgos de retrovirus porcinos endógenos –  Consolidación de pautas ético-sociales

MEDICINA REGENERATIVA

l  Existe potencial regenerativo expresado en la necrosis tubular aguda, no así en ERC

l  Posibilidades para conseguir un riñón nuevo: –  Riñón Embrionario (Metanefros) –  Células Madre Embrionarias –  Trasplante Nuclear –  Embriones Xenogénicos

Riñón Embrionario (Metanefros)

l  Metanefros presente a la 5° semana de desarrollo embrionario

l  Implantes de metanefros completo, i.p. sin inmunosupresión en ratas: sin rechazo agudo, buena vascularización, anastómosis de del neo uréter en uréter nativo previa nefrectomía

l  Uso de células metanéfricas

Terapia con células madre

l  Células madre pluripotenciales, de la capa interna del blastocisto

l  NO se ha logrado generar un riñón completo (aún)

l  Permiten regeneración de tubulos proximales l  Problemas:

–  Producción de teratomas –  Diferenciación errónea a adipocitos –  Inmunogénesis

Trasplante Nuclear (Lanza)

l  Objetivo: generar un riñón histocompatible para trasplante 1.  Fibroblastos dérmicos de vaca se transfieren a

ovocitos bovinos enucleados y se implantan en receptores

2.  Obtención de metanefros e implantación en la vaca donante (produce orina)

l  No requiere inmunosupresión a largo plazo

Embriones Xenogénicos (fábricas de organos)

l  Implante de células madre mesenquimáticas humanas en metanefros.

l  Aislar las que expresan GDNF (factor neurotrófico derivado de célula glial, necesario para el desarrollo del metanefros) e implantarlas en peritoneo de ratas.

l  Estos implantes se vascularizan, producen orina y eritropoyetina

PERSPECTIVAS FUTURAS EN LA TERAPIA DE ERC

l Frenar la progresión l Regresión de la esclerosis l Humanización y reducción de

los costos sociales de la ERC

Freno a la progresión

l  Control de la PA l  Control de la proteinuria l  Control de la Diabetes l  Reducción de la Obesidad l  Eliminación del hábito tabáquico l  Bloqueo del SRA (doble o triple) l  Inhibición de la renina l  Evitar uso de nefrotóxicos l  Restricción proteínas dieta (dudoso) l  Uso de Estatinas (por confirmar) l  Uso de paricalcitol (por confirmar) l  Control de la anemia (aún no demostrado)

Intentos terapéuticos en Nefropatía Diabética

l  Tranilast (antifibrótico via TGF-beta); efectos adversos hepáticos, renales y anemia

l  Sulodexide (glicosaminoglicanos)Efectos diversos aparentemente dependientes de la manufacturación.

l  Interferir con la acumulación de productos finales de glicolización: Aminoguanidina, Piridoxamina

l  Alagebrium: Interfiere con stress oxidativo, CTGF y TGF beta

l  Inhibidores de la protein kinasa C (Stress oxidativo): Ruboxistaurina

Intentos terapéuticos en ERC en general

l  Glitazonas l  Pentoxifilina l  Antagonistas de endotelina l  Estatinas l  Estimulantes de la eritropoyesis l  Vitamina D

Intentos terapéuticos en Enfermedad Poliquística del Adulto

l  Inhibidores mTOR l  Antagonistas del receptor V2 l  Somatostatina

Estado de los tratamientos actuales

l  Las terapias actuales son de efectividad parcial en retardar la progresión de la ERC

l  Los fármacos en estudio que han logrado efectos en modelos experimentales animales, no logran aún validarse en humanos

l  Para lograr regresión se requiere reducir: –  Proliferación celular –  Inflamación –  Atrofia –  Fibrosis

l  Efecto no demostrado en end-points “duros”.

No logrados

Regresión l  Aún no lograda en humanos, experimentalmente lo más

auspicioso es bloqueo del SRA (en particular de Angiotensina) l  Existen otros factores en evaluación:

–  Agentes Anti-inflamatorios: TAK603, Rapamicina, inhibidor de NFKB

–  Antagonistas de TGF-beta:BMP7, HGF, Tranilast –  Inhibidores receptor de crecimiento tirosinquinasa –  Inhibidores de señalización intracelular: inhibidor del p38MAPK

o de Proteinkinasa C –  Antagonismo de Aldosterona –  Estatinas : acción no hipocolesterolémica –  Inhibición de receptores de colágeno –  Agentes que degradan la matriz extracelular: metaloproteinasas

l  De llegar a ser útiles, parecen requerir uso precoz

Preservación de integridad endotelial

l  Importante en la revascularización l  Células progenitoras endoteliales han sido

probadas post IAM con buenos resultados funcionales: –  En ERC existe una disfunción de estas células –  Mejoran el número y funcionalidad de estas células:

l  Eritropoyetina l  Rosiglitazona en diabéticos l  Bloq receptores Angiotensina l  Estatinas

Humanización de la terapia

l  Aumento implacable de la incidencia de ERC y la consiguiente necesidad de terapia de sustitución y aumento de costos

l  Envejecimiento de la población en terapia de s u s t i t u c i ó n , p e r s o n a s c o n m a y o r co-morbilidad y peor sobrevida

l  ¿Diálisis para todos?