Enfermedad hepática por depósito de grasa. Javier Crespo. Hospital Universitario Marqués de...

Enfermedad hepática por depósito de grasa.

Javier Crespo.Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander.

Depósito de ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol en el citoplasma del hepatocito, preferentemente en forma macrogotular, sin consumo de alcohol y no asociado a otras enfermedades hepáticas.

Asociación con síndrome metabólico y resistencia a la insulina.


Concepto de la enfermedad.

Genes Ambiente

Reistencia a la insulina AGL

Adiponectina

Asociación compleja de factores de riesgo vascular, dieta hipercalórica rica en grasa,

inactividad física, obesidad abdominal y envejecimiento


Concepto de síndrome metabólico.

En sentido amplio, se considera que existe resistencia a la insulina cuando una cantidad normal de esta hormona produce una respuesta biológica inferior a la esperada.

Disminución de sensibilidad a la

insulinaDisminución de la

capacidad de respuesta máxima

Combinación ambos factores


Concepto de resistencia a la insulina.

Técnica patrón

Otras técnicas

Modelos de paradigma

Pinzamiento (clamp)Euglucémico hiperinsulinémico

Curvas respuesta de Glu e I tras un bolo de glucosa

(FSIVGTT). Modelo mínimo del

Metabolismo de la glucosa

HOMA Homeostatic

model assessment

La RI se valora midiendo los cambios de la glucemia inducidos por el efecto de la insulina.

Glu p (mmol/L) x Ip (mU/L) / 22,5HOMA IR

1 / Log (insulina x glucosa)

HOMA I-%B 20 x Ip / Glu p (mmol/L) – 3,5

Programa informáticoHOMA 2

QUICKI


Concepto de resistencia a la insulina.

Intima relación entre esteatohepatitis no alcohólica, el síndrome metabólico y el síndrome de resistencia a la insulina.

EsteatohepatitisNo alcohólica

Resistenciaa la insulina

Síndromemetabólico


Concepto de la enfermedad.

Enfermedad hepática por depósito de grasa.¿Quiénes son?.

Romero-Gomez M. AEEH 2013

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Prevalencia.

Sexo masculino 2,17 1,48-3,17 <0.0005

Edad (por año) 1,03 1,02-1,05 <0.0005

Síndrome metabólico 2,30 1,37-3,86 0.002

Resistencia insulina 5,45 3,19-9,31 <0.0005

ALAT 4,64 2,51-8,58 <0.0005

OR IC95% p

Prevalencia del 25,8 %

Caballeria et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22:24-32


Bhala N et al. Current Pharmaceutical Design. 2013


35,781 TxH entre 2001-20091959 NASH

Charlton, Gastroenterology 2011


Charlton, Gastroenterology 2011

• Incremento del 1,2 al 9,7 entre los años 2001 y 2009•Tercera causa más frecuente de TxH• Incremento del 1,2 al 9,7 entre los años 2001 y 2009•Tercera causa más frecuente de TxH

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Historia natural.

EsteatosisEsteatosis

NASHNASH Cirrosis

compensada

Cirrosis compensada Cirrosis

descompensada

Cirrosis descompensada

HepatocarcinomaHepatocarcinoma

Hemorragiapor varices

Hemorragiapor varices

Encefalopatía hepática

Encefalopatía hepática

AscitisAscitis

TrasplanteTrasplante

FallecimientoFallecimiento

Obesidad Resistencia a la insulina

DM-II / TabacoHemocromatosis

Factores genéticos

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Historia natural.

Esteatosis simple

40-60%5-7 años

22-33%

MayoríaEstable

Muerte THO

Hepatoma

Complicacionesmayores

Cirrosis

Estableo regresión fibrosis

NASH

10%7 años

9-20%

?

Ong JP, et al. Clin Liver Dis 2007: 11; 1–16

?

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Patogenia. Teoría del impacto múltiple.

Tilg et al. HEPATOLOGY 2010;52:1836-1846

Tchernof and Després .Physiol Rev 2013, 93: 359–404.

Inactividad física

Infiltración por macrófagos de la grasa visceral

Obesidad abdominal

Resistencia a la insulina / ObesidadAteroesclerosis / Crecimiento tumoral / Neurodegeneración

“Diseasoma” de la inactividad

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Manifestaciones clínicas.

Pero, realmente no sabemos con claridad si se trata de una enfermedad de amplio espectro o de entidades diferentes. Yilmaz Y. Review article: is non-alcoholic fatty liver disease a

spectrum, or are steatosis and non-alcoholic steatohepatitis distinct conditions?. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 815–823.

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol?

Cuestionariosespecíficos

CuestionarioCAGE

CuestionarioAUDIT-C

Consumidores activos

CuestionarioTWEAKMujeres

CuestionarioT-ACE

Gestación

Dunn et al. Gastroenterology 2006; 131: 1057–1063

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,8 1

- ANI- GOT/GPT- GGT- CDT

0

10

20

30

40

50

-20 -10 0 10 20

- EHDG- Abstinentes- Alcohol activo

Zhu L, et al. Characterization of the gut microbiome in NASH patients: a connection endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2012. Accepted article; doi 10.1002/hep.26093

Asumiendo:

1.El extraordinario parecido entre la histología hepática en NASH y ASH2.El hecho, previamente conocido, de la producción de etanol por bacterias intestinales,

Analizan:

1.La microbiota de niños sanos, obesos y con NASH2.La producción de etanol por éstas.

Resultado principal

1. El microbioma del NASH produce más alcohol.


- Tenemos dificultades en el diagnóstico de la enfermedad y no sabemos categorizar adecuadamente a los pacientes.

- No estamos seguros de si es una enfermedad o, por el contrario, son un conjunto de entidades similares con una histología similar.

- No conocemos bien el papel del alcohol en esta entidad.

16 g/d

24 g/d 80 g/d

60 g/d

40 g/d

24 g/d

ASHNASH

♂

♀


Armstrong M J et al. Hepatology. In Press

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Manifestaciones extrahepáticas.

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Manifestaciones extrahepáticas.

Armstrong M J et al. Hepatology. In Press

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Manifestaciones extrahepáticas. Riesgo vascular.

Ref Población Edad F-up Resultados

1 Comunitario 22-83 5 > Riesgo eventos CV no fatales independiente1637 edad, sexo, BMI, LDL, HDL, triglicéridos.

2. Caso-control 40-79 5 > Riesgo eventos CV no fatales independiente248 DM2 edad, sexo, BMI, tabaco, LDL, HDL, etc.496 controles

3 Cohorte 2103 40-79 6,5 > Riesgo eventos CV fatales y no fatales DM2 sin CV edad, sexo, BMI, LDL, HDL, triglicéridos, etc.

4 Comunitario 20-79 7,3 > Riesgo muerte CV y de otra causa independiente4160 personas BMI, educación, actividad física, comorbilidad, etc

Targher, G; Day, C; Bonora, E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. NEJM 2010; 363: 1341-1350

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Manifestaciones extrahepáticas. Riesgo vascular.

Búsqueda intencionada dislipemia aterogénica< HDL> Triglicéridos

Métodos basados en imagen:

1.1 Ecografía abdominal: Baja seguridad diagnóstica en diferenciar fibrosis de esteatosis Schwenzer et al. J Hepatol 2009

1.2 Tomografía Computerizada2.2.1. FibroCT no funciona en infiltración grasa

Romero-Gómez et al. Hepatology 2008

2.2.2 Exposición a radiación Birnbaum et al. Radiology 2007

1.3 Elastografía transitoria: Se ve influenciada por el IMC y ofrece resultados controvertidos según la sonda utilizada, así como diferentes puntos de corte para la cirrosis hepática(22.3 kPa for NAFLD vs. 14.0 kPa viral hepatitis) Myers et al. Hepatology 2012

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Diagnóstico.

Sensibilidad: 81.8% (95%CI: 54.5%-100%)Especificidad: 88.8% (95%CI: 73.3% - 100%)PPV: 75% (95%CI: 46.3% - 100%)NPV: 91.7% (95%CI: 78.5% - 100%)Seguridad diagnóstica: 86.1% (95%CI: 73.4% -98.8%)

Romero M. EASL 2013. AASLD2013


Barr J; et al. Obesity-Dependent Metabolic Signatures Associated withNonalcoholic Fatty Liver Disease Progression. J. Proteome Res. 2012, 11, 2521−2532


Infiltrado inflamatorio (PMN)

Balonamientohepatocitos

Fibrosis pericelular perivenular

portal

Esteatosis macro/microvesicular

Cuerpos de Mallory

FIBROSIS

INFLAMACIÓN


ESTEATOSIS

1. Disminuir peso

2. Aumentar la actividad física

3. Tratamiento adecuado de las enfermedades asociadas

4. ¿Hay que hacer algo más?

DM2Dislipemiaaterogénica HTA

Prevención de la ateroesclerosis acelerada

SAOS Otras


Tratamiento.

Se estudian 50 pacientes adultos con NASH y 120 controles. Antes del inicio del estudio, la capacidad física se relacionó de forma inversamente proporcional con la cantidad de grasa en el hígado. El inicio del ejercicio físico y el dintel de éste se realacionó de forma directa con la resolución de la esteatosis hepática.

Kantartzis, Gut 2009


Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico.

Promrat, Hepatology 2010



Promrat, Hepatology 2010

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

Scor

e

Change in histological parameters

Controls Lifestyle



TYPE OF INTERVENTION

Standard Intervention Brief Counseling Intensive Counseling

A visit every 4 months with weight measure

YES YES YES

Visit lenght 5-7 MINUTES 10-15 MINUTES 10-15 MINUTES

A visit every month with a “lifestyle coach” with lessons and follow up

NO YES YES

Cognitive-behavior therapy

NO YES YES

Drugs (Sibutramine, Orlistat)

NO NO YES

190 pacientes con BMI entre 30 y 50 reclutados en primaria y seguidos durante 24 meses en 3 grupos bien estructurados. Todos los pacientes se instruyeron para seguri una actividad física progresiva hasta 180 minutos semana, un podómetro, un contador de calorias y una dieta personalizada.

Wadden TA, NEJM, November 2011


Recomendaciones generales. Pérdida de peso.

Pérdida de , al menos, 5% peso.

Wadden TA, NEJM, November 2011

Pérdida de , al menos, 10% peso.


Recomendaciones generales. Pérdida de peso.


Ejercicio físico.

Parece claro que la pérdida de peso inducida por un incremento de la actividad física mejore las PFH y, probablemente, mejore las lesiones histológicas. Pero,

¿Existe alguna razón, además de la pérdida de peso asociada al ejercicio programado, que pudiera explicar los beneficios del ejercicio físico?

Boström P, et al. Nature 2012; 481: 463

FNDC5PGC-1α

IRISINA

Ejercicio físico

Adipocitos

“Pardeamiento” adipocitos

Produccióncalor

GastoEnergético

IRISINA

Ejerciciofísico

> PGC-1α > FNDC5

Irisina

Pardeamientoadipocitos

> Produccióncalor

> Gastoenergético

- La pérdida de peso reduce la esteatosis hepática, bien sea con dieta o en conjunción con el incremento de la actividad física (1A).

- Una pérdida del 3-5% del peso disminuye la esteatosis, pero una pérdida superior (10%) disminuye la actividad necroinflamatoria (1B).

- El ejercicio en adultos disminuye la esteatosis pero no está claro que mejore otros aspectos de la enfermedad hepática (1B).

Chalasani N et al. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the AASLD, ACG, and AGA. Hepatology 2012; 55: 2005.


Tratamiento. Recomendaciones de la AASLD.

• Metformin has no significant effect on liver histology and is not recommended as a specific treatment for liver disease in adults with NASH. (Strength – 1, Evidence - A)

• UDCA is not recommended for the treatment of NAFLD or NASH. (Strength – 1, Quality –B)

• It is premature to recommend omega-3 fatty acids for the specific treatment of NAFLD or NASH but they may be considered as the first line agents to treat hypertriglyceridemia in patients with NAFLD. (Strength – 1, Quality – B)

• Statins can be used to treat dyslipidemia in patients with NAFLD and NASH. (Strength – 1, Quality – B)

Chalasani N et al. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the AASLD, ACG, and AGA. Hepatology 2012; 55: 2005.


Tratamiento. Recomendaciones de la AASLD.

• La vitamina E disminuye la transaminasas.• Algunso estudios sugieren una mejoría hsitológica en términos de disminución

de esteatosis, inflamación y degeneración balonizante.• No tiene efecto sobre la fibrosis.• Dosis recomendable: 800 UI/d

Vitamin E (α-tocopherol) administered at daily dose of 800 IU/day improves liver histology in non-diabetic adults with biopsy-proven NASH and therefore it should be considered as a firstline pharmacotherapy for this patient population. (1B)

Vitamin E is not recommended to treat NASH in diabetic patients, NAFLD without liver biopsy, NASH cirrhosis, or cryptogenic cirrhosis (1C)

Sanyal AJ, et al. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Tratamiento. Vitamina E.

Enfermedad hepática por depósito de grasa.Tratamiento.

Aithal GP, et al. Gastroenterology 2008;135:1176

N= 74 NASH sin diabetesPioglitazona 30 mg/d vs. Placebo 1 año.Biopsias pareadas (Pioglitazona, n=31; Placebo, n=30)

Pioglitazona mejora:ALT gGT Ferritina

Pioglitazona mejora:GlucoseC peptideHbA1c

PERO: Incrementa el pesoEmperora el HOMA

La microbiota intestinal:-Promueve obesidad-Desarrollo de resistencia a la insulina-Alteración del metabolismo de colina -Activación de citoquinas pro-inflamatorias.

Papel importante en el desarrollo

de NASH.

Abu-Shanab, A. & Quigley, E. M. M. Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol 2010; 7, 691–701 (2010)


Cambio en el estilo de vida. Actuación sobre la microbiota.


Recomendaciones. Dieta adecuada.

La secuenciación del rRNA demjestra que la dieta es capaz de alterar la ecología de la microbiota intestinal, con claras diferencias en la taxonomía detectada.

Y esta flora bacteriana alterada es la responsable de la “trasmisión” del NASH.

Henao-Mejia J, et al. Nature 2012; 482: 179–185.


Recomendaciones. Dieta adecuada. ¿Alimentos funcionales?

Parker et el. Omega-3 supplementacion and non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2012; 56: 944-951.

ALT

AST


Recomendaciones. Dieta adecuada. ¿Alimentos funcionales?

- Los suplementos de omega-3 disminuyen el contenido de grasa en el hígado.

- La dosis óptima NO se conoce con exactitud, pero los beneficios se observan a partir de dosis superiores 0,83 gr/d.

- Es imprescindible la realización de estudios controlados que cuantifiquen de forma precisa la reducción de grasa en el hígado y la dosis óptima de suplementos de omega-3 precisos.

Parker et el. Omega-3 supplementacion and non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2012; 56: 944-951.

Absence of safety concern,Absence of PPAR deleterious effect

GFT505, agonist dual PPAR α/δ–no PPAR γ Tratamiento de la esteatohepatitis

Anti-inflammatory properties

Favorable effects on plasma lipids Improvement of markers

of liver dysfunction

Improvement of glucose homeostasis & insulin sensitivity

CV risk Prevention NASHNASH

1. La enfermedad hepática más prevalente en este momento.2. ¿Una enfermedad o múltiples enfermedades?.3. Patogenia multifactorial.4. Incremento marcado del riesgo vascular. 5. Múltiples enfermedades asociadas.6. Tratamiento basado en el cambio de estilo de vida.

7. Imprescindibles ensayos clínicos bien diseñados para evaluar la eficacia de nuevos tratamientos, alimentos funcionales, etc.


Algunas conclusiones.

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