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Enfermedad de Alzheimer preclinica. Presente y futuro de su prevencion y tratamiento
Dr. Gonzalo Sanchez Benavides
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Redefiniendo la Enfermedad de Alzheimer
• EA en fase preclínica
• Estudios de prevención primaria y prevención secundaria
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EA preclínica: evolución
• EA preclínica: sujetos que muestran neuropatología EA post-mortem en ausencia de síntomas Hubbard et al., 1990
• El desarrollo de marcadores in vivo permite actualmente aplicar este concepto a personas cognitivamente sanas
• Hay CONTROVERSIA acerca de cómo se define este estado
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Normal pathology No symptoms
Moderate pathology
Memory disorders
Intense pathology
Dementia
Clinical Research Medical attention Differential diagnosis
Incipient AD pathology
No symptoms
Pathological continuum
Normal Dementia due to AD Mild Cognitive
Impairment due to AD AD Preclinical Stage
El nuevo concepto de enfermedad de Alzheimer
EA es una entidad clínico-biológica con un fenotipo clínico que abarca desde cognición normal a demencia severa
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Evidencia en EA presintomática
• Presintomática: estado que supone la seguridad de desarrollo de EA (portadores de mutaciones autosómicas dominantes)
• Asintomática: estado en el que existe evidencia biológica de la enfermedad (al menos un biomarcador) en ausencia de sintomatología clínica
Dubois et al., 2010
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Propuestas de EA asintomática
• NIA/AA
• Incorpora el estudio de los factores de riesgo (para prevención primaria
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NIA/AA 2011
• Basado en el modelo de Jack 2010
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NIA/AA 2011 Primero AMILOIDE
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Propuestas de EA preclínica asintomática
• IWG2
Lancet Neurol 2014
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• IWG2
• Requiere CO-OCURRENCIA de amiloidosis y neurodegeneración (hiperfosforilación de tau)
• Respecto a NIA/AA disminuye la sensibilidad pero aumenta la especificidad
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Concepto de riesgo de EA
• Bajo/alto riesgo de desarrollar EA
• Interacción entre las características del sujeto y el estatus de biomarcadores determinan el riesgo
• Características del sujeto
– Modificables (riesgo vascular, reserva cognitiva...)
– No modificables (APOE status, edad...)
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Alto/bajo riesgo de EA
• Sujetos a bajo riesgo son tributarios de participar en estudios observacionales o de intervención de bajo coste/riesgo (cambios de estilo de vida como dieta, ejercicio físico....)
• Sujetos a alto riesgo serían tributarios de participar en estudios o bien que supongan más riesgos, o sean más costosos y que impliquen outcomes cognitivos o clínicos a corto plazo
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• El reciente documento de consenso (2016) propone la dicotomía:
– Evidencia de EA, definida por CO-ocurrencia de
patologia amiloide y tau EA preclínica – Situación de riesgo de EA, definida por amiloide +
OR Tau+ RIESGO de EA
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Biomarcadores
• Patofisiológicos/diagnósticos
– Presencia de amiloide (Ab42 LCR o PET)
– Presencia de tau (LCR o PET)
• Topográficos o pronósticos
– Atrofia hipocampica
– Grosor de la corteza cerebral
– Hipometabolismo en FDG-PET
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Biomarcadores
• Patofisiológicos/diagnósticos
– Presencia de amiloide (Ab42 LCR o PET)
– Presencia de tau (LCR o PET)
• Topográficos o pronósticos
– Atrofia hipocampica
– Grosor de la corteza cerebral
– Hipometabolismo en FDG-PET
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Gispert, J.D, Rami, L, Sanchez-Benavides, G, Falcon, C, Tucholka, A, Rojas, S, Molinuevo, J.L, Nonlinear cerebral atrophy patterns across the Alzheimer’s Disease continuum: Impact of APOE4 genotype, Neurobiology of Aging (2015)
Patrones de atrofia cerebral no lineares a lo largo del continuo de la EA.
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Patrones de atrofia cerebral no lineares a lo largo del continuo de la EA.
Gispert, J.D, Rami, L, Sanchez-Benavides, G, Falcon, C, Tucholka, A, Rojas, S, Molinuevo, J.L, Nonlinear cerebral atrophy patterns across the Alzheimer’s Disease continuum: Impact of APOE4 genotype, Neurobiology of Aging (2015)
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Nonlinear cerebral atrophy patterns across the Alzheimer’s Disease continuum
Gispert, J.D, Rami, L, Sanchez-Benavides, G, Falcon, C, Tucholka, A, Rojas, S, Molinuevo, J.L, Nonlinear cerebral atrophy patterns across the Alzheimer’s Disease continuum: Impact of APOE4 genotype, Neurobiology of Aging (2015), doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.06.027.
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Prevalencia de positividad de amiloide en personas cognitivamente sanas
Jansen et al., JAMA 2015
10% a los 50 años
Incremento de 3% a 5%
cada 5 años
43% a los 90 años
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Factores relevantes en la evolución a EA sintomática
Dubois et al., 2016
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Factores modificables
• Depression
• (midlife) hypertension
• Physical inactivity
• Diabetes
• (midlife) obesity
• Hyperlipidemia
Se estima que un tercio de los casos de EA son atribuibles estos factores de riesgo
Deckers et al., 2015
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Estudios observacionales relevantes para el estudio de la EA preclínica
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El proyecto ALFA
Objetivo: estudios observacionales para caracterizar las fases fisiopatológicas iniciales de la EA, a fin de poder desarrollar fármacos que retrasen o prevengan el comienzo de la enfermedad. • ALFA registry: data base de mas de 6000 voluntarios dispuestos a
colaborar en investigación clínica.
• ALFA parent cohort: cohorte de 2743 sujetos con caracterización inicial (historia familiar, haplotipo ApoE, estudio cognitiva, de hábitos de vida, factores de riesgo vascular, neuroimaging).
• ALFA plus study: estudio longitudinal a largo plazo para definir de forma exhaustiva los diferentes fenotipos de riesgo de desarrollo de la EA.
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ALFA PARENT COHORT
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Criterios de inclusión
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Población “enriquecida” para factores de riesgo de EA
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Población “enriquecida” para factores de riesgo de EA
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• Clinical Family history, socio-demographics, physical exam, etc.
• Cognitive Cognitive tests, personality and mental health questionnaires
• Life habits Quality of life, diet, physical activity, drugs and toxics, caregiver burden, etc.
Tests and assessments (every 3 years)
• Biological samples Blood, urine and CSF
• Neuroimaging MRI and beta-amyloid PET
ALFA + cohort study
It will include 500 cognitively normal participants, between 45 -65 years old, enriched for family history and ApoE genotype
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Amyloid PET Cognitive impairment
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Prevención primaria
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Objective: To reduce cognitive impairment in
an at risk population through a 2-year multi-
domain life-style intervention
Target population: 60-77 year old persons
(n= 1200) from previous population-based non-
intervention studies (FINRISK, D2D)
Inclusion criteria: Dementia Risk Score and
cognitive performance
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INTENSIVE INTERVENTION
REGULAR HEALTH ADVICE
INT
ER
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ION
KIC
K-O
FF
MINI-
INTERVENTION
3 6 9 12 15 18 21 24
NUTRITION:
7 group sessions,
3 individual sessions
COGNITIVE TRAINING: 9 group sessions
Independent training
EXERCISE: 1-2x/wk muscle
2-4x/wk aerobic
EXERCISE: 2x/wk muscle
4-5x/vk aerobic
EXERCISE: 2x/wk muscle strength training
5x/wk aerobic training
MONITORING AND MANAGEMENT OF
METABOLIC AND VASCULAR RISK FACTORS
Nurse: Visit every 3 months, Physician: 3 additional visits
months
INTERVENTION SCHEDULE
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AlfaLife
• Estudio abierto, de intervención, prospectivo, de prevención primaria, para el
control de posible factores de riesgo de EA potencialmente modificables.
• 400 participantes
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Prevención Secundaria
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Consorcio cuyo fin es desarrollar una infraestructura que
permita de una manera eficiente realizar estudios de prueba de
concepto multi-brazo y adaptativos para el desarrollo de
fármacos y combinaciones de fármacos para la prevención de la
Enfermedad de Alzheimer.
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• Prevenir la EA.
• Estudiar el comportamiento de los biomarcadores para definir perfiles de riesgo (bajo, medio, alto riesgo).
• Desarrollar ensayos adaptativos y perpetuos de prueba de concepto para intervención secundaria.
Objetivos
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El ensayo adaptable EPAD
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Conclusiones
• Existe un continuo en EA
• Esta nueva conceptualización permite nuevos abordajes terapeuticos
• Interevenciones que se han mostrado ineficaces en fases avanzadas de la enfermedad pueden ser eficaces en fases tempranas
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Gracias por su atención