Enfermedad Celíaca (clínica 11-09-14)

Enfermedad Celíaca

Sebastián CorrentiClínica Médica HEEP11/09/2014

Definición

La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía inmunomediada crónica del intestino delgado, precipitada por la exposición al gluten de la dieta en personas genéticamente predispuestas

Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut 2013;62:43-52

Exposición al gluten

Componente proteico Proteínas de almacenamiento: Gliadina Secalina Hordeína

Predisposición genética Asociada con los alelos HLA-DQ2 (≈95%) y

DQ8 (≈5%) También asociada con un haplotipo ancestral

que incluye HLA clase I y II (A, B, DR, DQ) Condición necesaria pero no suficiente para

desarrollar la EC Los haplotipos HLA solo confieren 35-40% de

la predisposición genética Estudios recientes han intentado encontrar

regiones genómicas no HLA asociadas a EC

Bai JC, Fried M, Corazza GR, et al. Celiac disease. Global Guidelines and Cascades WGO 2012Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, et al. ACG Clinical Guidelines: Diagnosis and Management of Celiac Disease. Am J Gastroenterol 2013;108:656-76

Enteropatía inmunomediada

Lynch JP, Metz DC. Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies. Gastroenterology 2009;137:1912–1933

Epidemiología

Afecta aproximadamente 1/100-300 personas

Prevalencia mundial 1% Relación mujer/hombre 2/1

Bai JC, Fried M, Corazza GR, et al. Celiac disease. Global Guidelines and Cascades WGO 2012

1/167

120

Presentación

Presentación

EC sintomática (abierta): síntomas gastrointestinales y/o extraintestinales clínicamente evidentes, atribuibles a la ingesta de gluten

EC clásica (típica): signos y síntomas de malabsorción

EC no clásica (atípica): sin signos y síntomas de malabsorción


Presentación

EC CLÁSICA

Diarrea crónica (antiguamente se consideraba el síntoma más común)

Esteatorrea Pérdida de peso Retraso del

crecimiento

EC NO CLÁSICA Distensión abdominal Dolor abdominal Fatiga crónica Migraña Dermatitis herpetiforme Neuropatía periférica Reducción de la densidad

ósea Anemia ferropénica Deficiencia de ácido fólico Infertilidad inexplicada Menarca tardía Aborto inexplicado


Presentación

Presentación EC subclínica: debajo del umbral de

detección clínica, sin signos o síntomas suficientes para solicitar otras pruebas de EC en la práctica clínica

EC asintomática (silente): sin síntomas, incluso en respuesta a preguntas directas en el diagnóstico inicial

EC potencial (latente): personas con mucosa de intestino delgado normal con mayor riesgo de desarrollar EC, por serología positiva


Por qué y a quiénes estudiar?

Por qué diagnosticarla? EC sintomática Mejora significativa de los síntomas, de los parámetros

bioquímicos anormales y de la calidad de vida El tratamiento a largo plazo reduce el riesgo de

complicaciones malignas y no malignas EC asintomática Consecuencias a largo plazo? Todos los pacientes necesitan una dieta libre de gluten

(DLG) durante toda la vida? Estudios recientes han sugerido que en pacientes con

diagnóstico de EC durante screening poblacional (mayoría asintomáticos) a largo plazo pueden mejorar su calidad de vida con DLG


Por qué diagnosticarla?

Riesgo elevado de complicaciones benignas y malignas:

Cáncer (↑ total de riesgo: 1.35) Linfoma Neoplasia de intestino delgado Tumores orofaríngeos y esofágicos Infertilidad inexplicada (12%) Osteoporosis (30–40%) Fracturas óseas (↑ de riesgo en EC

sintomática clásica: 35%)Bai JC, Fried M, Corazza GR, et al. Celiac disease. Global Guidelines and Cascades WGO 2012Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, et al. ACG Clinical Guidelines: Diagnosis and Management of Celiac Disease. Am J Gastroenterol 2013;108:656-76

Riesgo familiar La frecuencia de EC se incrementa sustancialmente

en pacientes que tienen un familiar de primer grado afectado

Riesgo mayor en gemelos monocigotos > hermanos HLA-concordantes > hermanos > padres e hijos

La tasa, probablemente, es más baja en familiares de segundo grado

Los miembros de las familias que tienen más de una persona con diagnóstico de EC presentan mayor riesgo y las recomendaciones para el cribado deberían extenderse a todos los demás miembros de la familia, incluidos los de segundo grado

Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, et al. ACG Clinical Guidelines: Diagnosis and Management of Celiac Disease. Am J Gastroenterol 2013;108:656-76

A quienes estudiar?

No hay consenso en cuanto a qué síntomas, anormalidades de laboratorio y/o enfermedades asociadas requieren estudio para EC


Considerar EC Malabsorción sintomática Diarrea crónica +/- dolor abdominal, distensión

abdominal Familiares de primer (10%) y segundo grado (5%)

de pacientes celíacos Anemia ferropénica inexplicada (3–15%) Deficiencia inexplicada de ácido fólico, hierro o

vitamina B12 Hipoalbuminemia Hipertransaminasemia inexplicada (2–9%) Osteoporosis y osteomalacia prematura (2–4%) Retraso del crecimiento


Considerar EC Erupciones cutáneas (dermatitis herpetiforme) Aftas orales Dientes descoloridos o pérdida de esmalte Otros trastornos autoinmunes: diabetes

mellitus tipo 1 (2–15%), disfunción tiroidea (2–7%), enfermedad de Addison, hepatitis autoinmune (3–6%)

Ataxia y neuropatía idiopática Síndromes de Down y Turner (6% cada uno) Síndrome de intestino irritable (3%) Atrofia vellositaria endoscópica o histológica


EC menos frecuente pero tratable Hemosiderosis pulmonar Infertilidad inexplicada Dispepsia Amenorrea Fatiga crónica Malabsorción aparente del medicamento

de reemplazo de la tiroides Epilepsia Constipación Dolor abdominal recurrente


A quienes estudiar?

Recomendación fuerte, alto nivel de evidencia Pacientes con síntomas, signos o pruebas de

laboratorio sugestivos de malabsorción Pacientes con hipertransaminasemia

inexplicable Pacientes con diabetes mellitus tipo I con

síntomas digestivos, signos o pruebas de laboratorio sugestivos de EC

Pacientes con un familiar de primer grado con diagnóstico de EC con posibles signos o síntomas o evidencia de laboratorio de EC


A quienes estudiar?

Recomendación condicional, alto nivel de evidencia

Valorar la evaluación de los familiares asintomáticos con un familiar de primer grado con diagnóstico de EC

Recomendación fuerte, moderado nivel de evidencia

Pacientes con síntomas, signos o pruebas de laboratorio para los cuales la EC es una causa tratable deben ser considerados


Diagnóstico

Diagnóstico

Historia clínica Serología específica Endoscopia digestiva alta con

biopsia intestinal (duodeno)

Anticuerpos séricos Basados en IgA o IgG → útiles en pacientes con

deficiencia de IgA Autoanticuerpos:

Anticuerpos anti-endomisio (EMA) y anti-transglutaminasa tisular (tTG)

Anticuerpos dirigidos contra el agente agresor (gliadina):

Anticuerpos anti-gliadina convencionales (AGA) Anticuerpos contra los péptidos de gliadina

sintéticos desamidados (DGP) Deben hacerse en pacientes en una dieta con

gluten


EMA IgA Se unen al endomisio, el tejido conjuntivo

situado alrededor del músculo liso IFI Antígeno diana: transglutaminasa tisular Resultado: positivo (+) o negativo (-) Prueba cara, observador-dependiente,

demandante para el personal de laboratorio y correcta interpretación por expertos

Sensibilidad moderada (≈80%), especificidad alta (≈100%)


tTG IgA ELISA Más fácil de realizar, depende menos del

observador, menos costosa que la IgA EMA A mayor título de la prueba, mayor

probabilidad de un resultado positivo verdadero

Sensibilidad y especificidad altas (≈95%) IgA anti-tTG como prueba única →

preferida para detección de EC en mayores de 2 años


AGA IgA e IgG

No se recomienda de rutina para el diagnóstico de EC, debido a su menor sensibilidad y especificidad

Actualmente son los únicos biomarcadores que pueden estar presentes en pacientes con sensibilidad al gluten no celíaca


DGP IgA e IgG ELISA Detección de una combinación de péptidos

sintéticos de gliadina desamidada Exactitud clínica muy alta en poblaciones de

alto y de bajo riesgo IgG → altamente sensible y específica para

sospecha de EC en general, para detección de enfermedad en casos tTG (-) y en pacientes con deficiencia selectiva de IgA

De elección en individuos menores de 2 años


Anticuerpos séricos


IgA Su deficiencia es más común en EC que en la

población general (2-3% de pacientes con EC) En pacientes con alta prevalencia pre-test de EC: Considerar medición de IgA, especialmente con

serología basada en IgA (-) Medir IgA total como prueba inicial y si los

niveles de no son suficientes, incorporar pruebas serológicas basadas en IgG: DGP y/o tTG IgG

Deficiencia de IgA, sensibilidad como pruebas únicas ≈ 80-90% (↑ pruebas combinadas)


Endoscopia Hallazgos característicos: Pliegues festoneados, fisuras, patrón en

mosaico Pliegues aplanados Pliegues de menor tamaño y/o desaparición

de los pliegues con insuflación máxima Hallazgos endoscópicos → biopsia duodenal Sospecha clínica de EC → biopsia duodenal,

incluso con duodenoscopía de aspecto normal


Biopsia intestinal Biopsia intestinal positiva + serología específica

positiva: patrón oro del diagnóstico de EC Sospecha de EC alta → biopsia intestinal, incluso

con serologías negativas Daño histológico es característico, pero no

patognomónico Serología específica positiva (tTG, DGP y EMA) en

pacientes con atrofia vellositaria confirma el diagnóstico de EC

La gravedad y la extensión del daño histológico parecen correlacionarse con la intensidad de los síntomas


Biopsia intestinal

Murray JA, Rubio-Tapia A, Van Dyke CT, et al. Mucosal atrophy in celiac disease: extent of involvement, correlation with clinical presentation, and response to treatment. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:186 –193

Biopsia intestinal

13%

Gonzalez S , Gupta A , Cheng J et al. Prospective study of the role of duodenal bulb biopsies in the diagnosis of celiac disease. Gastrointest Endosc 2010;72:758–65

Biopsia intestinal La lesión en duodeno/yeyuno alto puede

aparecer en parches → puede pasarse por alto el diagnóstico si la muestra es insuficiente

Tomar al menos 4 muestras de la segunda porción del duodeno, distalmente a la papila + 1 o 2 del bulbo → sensibilidad 96%

El diagnóstico histológico negativo puede justificar una segunda biopsia en pacientes seleccionados con autoanticuerpos positivos


Histología


Histología

Tipo 0 Tipo 1 Tipo 2

Tipo 3a Tipo 3b Tipo 3c

¿Qué significa el daño histológico en términos de diagnóstico de EC?

Marsh 3: casi todos los casos (>95%) son EC

Marsh 2: la mayoría son EC Marsh 1: algunos casos (10%) son EC Marsh 0: sólo en DH

Bai JC. Diagnóstico de Enfermedad Celíaca en 2011

Diagnóstico diferencial Esprúe tropical Enfermedad de Whipple Enteropatía por VIH Enteropatía asociada a drogas (ej, olmesartán) Estados de inmunodeficiencia combinados Sobrecrecimiento bacteriano Daño producido por radiación Quimioterapia reciente Enfermedad injerto contra huésped Isquemia crónica Giardiasis, tuberculosis Enfermedad de Crohn Gastroenteritis eosinofílica Síndrome de Zollinger–Ellison Enteropatía autoinmune Linfoma de células T asociado a enteropatías Esprúe refractario Esprúe del colágeno


Algoritmo diagnóstico

Serología (+) / Histología (-)Revisar o repetir la biopsia tras 1-2 añosSeguimiento del pacienteSerología (-) / Histología (+)Considerar otras causas de enteritis.Si no se encuentra ninguna causa, tratar como EC: Genotipo HLABai JC, Fried M, Corazza GR, et al. Celiac disease. Global Guidelines and Cascades WGO 2012


Genotipo HLA DQ2/DQ8 No debe utilizarse de rutina en el diagnóstico de EC Debe utilizarse para descartar la enfermedad en

situaciones clínicas seleccionadas, pero no limitadas a:

a) Histología dudosa en pacientes seronegativosb) Evaluación de pacientes con una DLG en los que no

se realizaron pruebas para EC antes de la DLGc) Pacientes con serología específica e histología

discrepantesd) Pacientes con sospecha de EC refractaria en el que

el diagnóstico original de EC sigue en dudae) Pacientes con síndrome de Down


Manejo

Tratamiento El único tratamiento es una dieta estricta libre de

gluten de por vida No ingerir alimentos o medicamentos que

contengan gluten de trigo, centeno y cebada o sus derivados

Las avenas no son tóxicas en más del 95% de los pacientes con EC, pero hay un pequeño subgrupo en los cuales no son seguras

Algunos países son reticentes a recomendar el uso liberal de la avena por lo difícil que es garantizar que la avena disponible comercialmente no esté contaminada con otros cereales


Tratamiento El término "sin gluten" implica la eliminación

completa de todas las fuentes de gluten → no es posible debido a la contaminación de los alimentos con trazas de gluten

El término "libre de gluten" indica una dieta con gluten a un nivel tan bajo como para ser considerado inofensivo

Se sugiere que menos de 10 mg/día es poco probable que cause daño en la mayoría de los pacientes

El Codex Alimentarius internacional actual define los alimentos sin gluten con menos de 20 ppm de gluten


Tratamiento La eliminación completa del gluten de la dieta

lleva a la remisión sintomática, serológica e histológica en la mayoría de los pacientes con EC

Aproximadamente 70% relata mejoría sintomática dentro de las primeras 2 semanas

80% tendrá serología negativa luego de 6 a 12 meses y más del 90% a los 5 años

No siempre se logra la resolución histológica completa, o si ésta se logra, su normalización puede llevar años


Tratamiento

La mayoría de los médicos no tienen el conocimiento adecuado sobre la dieta para aconsejar a los pacientes

Los pacientes deben consultar a un nutricionista bien informado sobre las DLG

En algunos casos los grupos de apoyo pueden ser la fuente principal de información


Dieta libre de gluten

SI Amaranto Harinas de legumbres Trigo sarraceno o alforfón Maíz Garbanzos Semillas Mijo Harinas de frutos secos Avenas (no contaminadas) Harina de papa, almidón de papa Quinoa Arroz, todas las formas Harina de sorgo Harina de soja Tapioca

NO Cebada Salvado Cuscús Gluten, harina con gluten Malta, extracto de malta, sabor a

malta, jarabe de malta Avena, salvado de avena, jarabe

de avena Centeno Semolina (harina durum) Triticale (híbrido mezcla de trigo y

centeno) Gérmen de trigo, almidón de trigo,

salvado de trigo Cualquier artículo en cuyo nombre

se incluya el trigo


Dieta libre de gluten Leche, crema, suero de leche, yogurt natural Carnes frescas Huevos Legumbres: lentejas, garbanzos, guisante, porotos,

semillas Frutas y verduras: frescas, congeladas y enlatadas sin

aditivos y jugos naturales Aceites vegetales líquidos Dulces: miel, jarabe de maíz, azúcar (rubia y blanca) Meriendas: pochoclo, nueces, frutos secos y porotos de

soja Condimentos: pickles naturales, aceitunas, hierbas

naturales, pimienta negra pura, vinagres (de manzana, destilada blanca, de uva o vino, alcohol)



La DLG contiene poca fibra Advertir a los pacientes sobre lo

recomendable de una dieta rica en fibra complementada con arroz integral, maíz, papas y abundantes vegetales

Corregir los déficits de hierro, ácido fólico, calcio y (muy raramente) vitamina B12


Grupos de apoyo

Seguimiento

Objetivos generales

Control de los síntomas (si existen) Adherencia a la DLG Evitación o detección precoz de las

complicaciones


Seguimiento No hay consenso sobre la periodicidad de los

controles o las mejores medidas para evaluar el cumplimiento y los resultados

Considerar el tamizaje serológico de los familiares de primer y segundo grado

Las pruebas periódicas para IgA DGP y/o tTG constituyen el método preferido para seguimiento del cumplimiento de la dieta

Si bien no identifican indiscreciones menores, una reducción continua de los valores ayuda a valorar si un determinado paciente sigue la dieta


Seguimiento

Los pacientes que no son capaces de adherir a la dieta pueden requerir apoyo psicológico

La persistencia de los síntomas casi siempre es provocada por la ingestión continua de gluten

Una dificultad común es la contaminación cruzada y la presencia de gluten sospechado en los alimentos procesados y/o medicamentos (esto último es raro)

Bai JC et al. Celiac disease. Global Guidelines and Cascades WGO 2012

Algoritmo de seguimiento

Rubio-Tapia A. Seguimiento Médico del Paciente Celiaco. En Rodrigo L (ed.) Enfermedad Celiaca. Barcelona, España. OmniaScience , 2013 1ª ed. 377-388

Seguimiento La seroconversión después de la DLG no implica

necesariamente la curación del intestino La biopsia es el único método exacto para

verificar la cicatrización intestinal Esta falta de curación puede aumentar el riesgo

de linfoma, enfermedad ósea y de EC refractaria

Es razonable hacer una biopsia de seguimiento en adultos luego de 2 años de iniciar una DLG para evaluar para la curación de la mucosa


EC no respondedora Puede ser definida como síntomas, signos o alteraciones de

laboratorio persistentes típicos de EC a pesar de 6-12 meses de DLG 7 a 30% de los pacientes tratados Causas:

Ingesta inadvertida de gluten (causa más frecuente) Diagnóstico equivocado Intolerancia a la lactosa o a la fructosa Otras intolerancias a alimentos Insuficiencia pancreática Colitis microscópica Sobrecrecimiento bacteriano Colitis colagenosa o esprúe del colágeno Síndrome de intestino irritable Yeyunitis ulcerosa Linfoma de células T asociado a enteropatía EC refractaria


Complicaciones deEC de larga data

EC refractaria El diagnóstico se realiza cuando los síntomas persisten y cuando

hay atrofia de las vellosidades y falta de respuesta a una DLG Presentación inicial (primaria) o luego de respuesta previa inicial a

una DLG (secundaria) Considerar especialmente en pacientes con diagnóstico de EC

luego de los 50 años de edad Dos subtipos:

Tipo I, con linfocitos intraepiteliales normales Tipo II, con expansión clonal de linfocitos intraepiteliales y

fenotipo aberrante con déficit de CD3, CD8 y receptores de células T

Se la considera una forma de linfoma intraepitelial de bajo grado, que se manifiesta con malabsorción severa que no responde a una DLG

Es la forma más grave y se asocia con una alta tasa de mortalidad


Conclusiones La EC es una enfermedad frecuente Casi la totalidad de los casos se asocia a HLA DQ2/DQ8 La presentación clínica es muy variable Estudiar pacientes con malabsorción, hipertransaminasemia, con

familiares de primer grado y diabéticos tipo I sintomáticos Considerar los otros grupos de riesgo La tTG IgA es la serología específica de elección para el diagnóstico Una serología específica positiva (tTG, DGP y EMA) en pacientes con

atrofia vellositaria confirma el diagnóstico La DLG es el único tratamiento efectivo El seguimiento es fundamental durante el primer año y las pruebas

serológicas específicas son de elección Biopsias intestinales en los casos de falta de respuesta clínica o

recaída de los síntomas a pesar de una DLG La ingesta inadvertida de gluten es la causa principal de falta de

respuesta

Gracias

Notas Anexas

Fisiopatología

Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 2009; 373: 1480–93

Factores causales

Di Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 2009; 373: 1480–93

Gluten HLA-DQ2 / HLA-DQ8

• AGA IgA 60-70 60-70• EmA IgA ~ 80 ~ 100• a-tTG IgA > 93 > 97• a-DGP IgA > 95 95• a-DGP IgG > 98 ~ 100 • a-DGP IgA/IgG (Dual)• DGP/tTG IgA e IgG (Screen) ~ 100 ~ 90• AAA IgA 80 ~ 95• Combinaciones de pruebas

Niveloni et al. Clin Chem 2007Sugai et al. DLD 2009Sugai et al. WJG 2010

Sens. % Espec. %

Serología en el diagnóstico de EC

Serología específica de EC según riesgo y tipo de

anticuerpo

SEROLOGIA S E VPP VPN

a-tTG 95.2 97.9 96.8 96.9

Ig A a-DGP 98.4 92.7 89.9 98.9

Ig G a-DGP 95.2 100 100 97

a-DGP Dual 96.8 99 98.4 97.9

DGP/tTG screen 100 92.8 90.3 100

Alto riesgo

S E VPP VPN

72.2 97.8 54.2 99

77.8 96.2 42.4 99.2

66.7 99 70.6 98.8

72.2 98.4 61.9 99

82.3 88.2 19.3 99.2

Bajo riesgo

Sugai et al. WJG 2010

Enfermedad Celíaca (clínica 11-09-14)

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