Enfermedad Celiaca Ani
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Enfermedad Celiaca
Enfermedad Celíaca Definición
Es una enteropatía inflamatoria crónica que afecta a niños y adultos genéticamente predispuestos, desencadenada por la ingesta de alimentos que contienen gluten, presente en el trigo, cebada, centeno y avena.
Enfermedad Autoinmune
Enfermedad Celíaca Definición
La Enfermedad Celíaca es una condición permanente de intolerancia al gluten contenido en diversos alimentos, que ocurre en individuos genéticamente predispuestos (niños y adultos), y se manifiesta como una enteropatía mediada por mecanismos inmunológicos
Enfermedad Autoinmune
Epidemiología
Distribución bimodal: en los primeros años de vida y en la 4ta o 5ta década
Empleando métodos serológicamente más sensibles, la EC afecta alrededor de 1:100 a 1:300 personas sanas.
Se presenta frecuentemente sin síntomas gastrointestinales.
Relación mujer: hombre 2:1
Subdiagnóstico 7 enfermos celíacos no diagnosticados por cada 1 enfermo celíaco
Prevalencia*Mearin LM. Coeliac disease: is it time for mass screening? Best Practice & Research Clinical Gastroenterology,2005;19(3).
Etiología“La enfermedad celiaca (EC) es el resultado de la
interacción del gluten con factores inmunológicos, genéticos y ambientales”
Trigogliadina, gluteninaCebadahordeinaCentenosecalinaAvenaavenina
Genes HLADQ2/DQ8Genes no HLACTLA-4
DrogasIFN αInfecciones intestinalesbacteria, virusPrácticas alimentarias en la infancia
Gatillo Huésped
Cofactores
* Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.
FACTORES GENETICOS-Indicada por la ocurrencia familiar de esta enfermedad
-Sucede en personas que sí o sí presentan alelos que codifiquen las proteínas HLA-DQ2 o HLA-DQ8.
-Se han identificado varios genes no HLA que pueden influir sobre la susceptibilidad a la enfermedad pero su acción no ha sido confirmada.
HUESPED
Predisposición genéticaHLA
El tipo y la cantidad de HLA DQ determina la eficiencia de la presentación de péptidos de gluten a los LT CD4+ y la posibilidad de desencadenar una respuesta inmune.
Susceptibilidad a la enfermedad
Amplio repertorio de péptidos de gluten.Alta afinidad.
Escasos péptidos de gluten.Carecen de prolina en la posición 3.
Péptido de gluten deamidado dos veces y pobre en prolina.
Predisposición genéticaHLA
α1*0501β1*0201 α1*0201β1*0202 β1*0302 α1*0301
HLA-DQ2.5 HLA-DQ2.2 HLA-DQ8
HLA Clase IISe expresa en:Linfocitos BCPALinfocitos T activados
Vía exógena o endocítica
Predisposición genéticaHLA
HLA-DQ
HLA-DQ2
HLA-DQ8
HLA-DQ2.5
HLA-DQ2.2
α1*0501β1*0201
α1*0201β1*0202
β1*0302 α1*0301
Asociado(5% ptes)
Asociado(95% ptes)
No asociado
Predisposición genética HLA
HLA DQ2 está presente en el 95 % de los pacientes celíacos y el HLA DQ8 en más de la mitad de los restantes
(6%).
Como contrapartida, la positividad del HLA DQ2 es poco específica, dado que está presente en
el 30 al 40 % de la población caucásica aun cuando no padezca la enfermedad.
Etiología“La enfermedad celiaca (EC) es el resultado de la
interacción del gluten con factores inmunológicos, genéticos y ambientales”
Trigogliadina, gluteninaCebadahordeinaCentenosecalinaAvenaavenina
Genes HLADQ2/DQ8Genes no HLACTLA-4
DrogasIFN αInfecciones intestinalesbacteria, virusPrácticas alimentarias en la infancia
Gatillo Huésped
Cofactores
* Adaptado de Di Sabatino A. Coeliac disease. Lancet 2009;373:1480–93.
EL GLUTEN es la forma en que comúnmente se hace referencia a la fracción proteica de algunos cereales, que comprende una parte soluble
en alcohol (glutaminas) y otra insoluble en alcohol (gluteninas).
TRIGO
AVENA
CENTENO
CEBADA
GLIADINA
AVENINA
SECALINA
HORDEINA
GLUTAMIN
A
GLUTEN
PROLINA –RRDIFICIL DIGESTION
Representa el 80% de las proteinas del trigo
Es una mezcla heterogénea de prolaminas y gluteninas
Alto contenido de
Contiene fragmentos
Factores AmbientalesGluten
Glutamina(30%)
Prolina(15%)
Germinación de semillas
Resistencia a la degradación enzimática
Tóxicos
Inmunogénicos
PATOGENESIS
• La Proteina del gluten es rica en glutamina y prolina y es de difícil digestión por el aparato digestivo humano.
• Las moléculas no digeridas de la gliadina, resistentes a la degradación de las proteasas, se mantienen en la luz intestinal luego de la digestión del gluten, pasan a través de la barrera epitelial por aumento de la permeabilidad intestinal e interactúan en la lámina propia con las células presentadoras de antígenos.
PATOGENESIS: RESPUESTA INMUNOLÓGICA
-Los fragmentos de gluten no digeridos inducen a los enterocitos a liberar la proteina zonulina que vuelve laxa la zonula occludens alterando la permeabilidad intestinal, permitiendo que más fragmentos de gluten atraviesen la pared.
RESPUESTA INMUNOLÓGICA
-La enzima transglutaminasa 2 (TG2) se produce en las células epitaliales dañadas, en un intento por curar el tejido que las rodea, se adhiere al gluten indigesto y modifica los péptidos de forma que ellos se unen a las proteinasHLA-DQ2 y DQ8, activando las células T, liberando citoquinas y quimoquininas(IL-15) que provocan la producción de LIEs, los cuales actuan contra los enterocitos.
RESPUESTA INMUNOLÓGICA-Las células B liberan Ac contra el gluten así como contra la TG y los mismos causan daño a los enterocitos los cuales finalmente mueren.
Enfermedad celiacaCLINICA
Espectro de la EC
30-40% de los casos)
60-70% del totaL
FORMA TIPICA
Espectro de la EC
Forma Clásica (típica):Atrofia Vellositaria + Síntomas GI típicos
Forma Atípica (subclínica):Anormalidades en mucosa intestinal + Síntomas y signos extraintestinales + Manifestaciones GI leves o ausentes
Forma Silente (asintomática):Anormalidades en mucosa intestinal leves + Serología positiva
1) Polisintomática: diarrea crónica, esteatorrea, distensión abdominal, náuseas y vómitos.
2) Mono u Oligosintomática: generalmente sin síntomas digestivos, con una o más manifestaciones extra- digestivas POBLACIÓN DE ALTO RIESGO (P.A.R.)
3) Asintomática: sin evidencia clínica pero con lesión histológica de mucosa intestinal. Se ve en el 10% de los familiares de 1° grado (P.A.R.)
4) Latente/Sensibles: asintomáticos con lesiones histológicas mínimas, pero presentan Ac. característicos.
Formas Clínicas
EC ClásicaSignos y Síntomas
Distensión abdominal Dolor abdominal Anorexia Diarrea Flatulencia Esteatorrea Vómitos Pérdida de peso Retraso en el crecimiento Astenia
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
CRISIS CELÍACA
Anemia (deficiencia de hierro, fólico)
Alopecia Aftas Reflujo esofágico Esteatosis hepática Constipación Dolor abdominal
recurrente Obesidad Artritis Baja estatura
Fatiga crónica Cambios en el
comportamiento Ataxia cerebelar Epilepsia Neuropatía
periférica Infertilidad, abortos
recurrentes Osteoporosis/
Osteopenia Hipoplasia del
esmalte dental Dermatitis
herpetiforme
EC AtípicaSignos y Síntomas
*The spectrum of celiac disease: epidemiology, clinical aspects and treatment. Gastroenterology and Hepatology, 2010;7: 204-213.
Ptes con sintomas extraintestinales
Forma silente o asintomática
• Esta forma clínica corresponde a individuos que no presentan signos o
síntomas y que han sido identificados a través de estudios de rastreo (serología
específica) realizados en grupos de riesgo, en la población general o por hallazgos
endoscópicos.
Forma clínica asociada a grupos de riesgo
• Se consideran grupos de riesgo para padecer la enfermedad a los familiares de primer grado de pacientes celíacos: padres
hermanos e hijos de pacientes con diagnóstico de EC (5-15%)• También corresponden a esta forma clínica los pacientes con
enfermedades autoinmunes:• Diabetes Melitus insulino-dependiente,
• Tiroiditis de Hashimoto,• Hepatitis autoinmune, • Síndrome de Sjögren,
DIAGNOSTICO
Enfermedad celíaca: nuevos criterios diagnósticos
• En los criterios diagnósticos establecidos en el año 1969 por la Sociedad Europea de Gastroenterología se requería la necesidad de realizar tres biopsias intestinales secuenciales para poder confirmar el diagnóstico de EC.
ENFERMEDAD CELIACADIAGNOSTICO
• GOLD STANDARD: “EXAMINACION HISTOLOGICA DE BIOPSIAS DE INTESTINO DELGANO”.
LA ASOCIACION PEDIATRICA EUROPEA SUGERIA LA REALIZACION DE 3 BIOPSIAS PARA EL DIAGNOSTICO
DE CERTEZA DE ENFERMEDAD CELIACA:
Enfermedad celíaca: NUEVOS CRITERIOS
DIAGNÓSTICO• Estos estrictos criterios diagnósticos fueron
mantenidos hasta que la propia Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) los modificó en el año 1989, proponiendo una reducción en el número de biopsias necesarias para establecer el diagnóstico de EC.
ENFERMEDAD CELÍACA: NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICO
• En el trabajo publicado por la ESPGHAN se valoran y reconsideran los cuatro pilares o herramientas diagnósticas clásicas:
clínica, anticuerpos, genética y Anatomía patológica.
DIAGNOSTICO
La endoscopía con biopsia del intestino delgado más una serología positiva de la EC brindan un diagnóstico definitivo
PATRON DE ORO
DIAGNOSTICO HISTOLOGICO
PRUEBAS DE LABORATORIO• EN LA ACTUALIDAD HAY UNA AMPLIA DISPONIBILIDAD DE
MARCADORES SEROLOGICOS ALTAMENTE ESPECIFICOS Y SENSIBLES QUE SON UTILIZADOS PARA EL DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD CELIACA.
• TAMBIEN SON UTILIZADOS PARA LA EVALUACION DEL PACIENTE CELIACO: SEGUIMIENTO DE LA RESPUESTA DE LA DIETA LIBRE DE GLUTEN.
• LOS Ac MAS UTILIZADOS SON: ANTICUERPO ANTIGLIADINA Ig A / G (ELISA) ANTICUERPO ANTIENDOMISIO Ig A/Ig G (IFI) ANTICUERPO ANTITRANSGLUTAMINASA TISULAR Ig A / G (ELISA: TGP/ TRH).• MARCADORES DE PREDISPOSICION GENETICA: HLA DQ2 Y
DQ8
Diagnostico Genético: Utilidad de la tipificación del
HLA-DQ
En familiares de primer grado
En pacientes con diagnóstico no concluyente
VPN ~ 100 %
Exclusión de Enfermedad Celíaca
No incluido dentro de los criterios diagnósticos ANTIGUOS!!!!
Tipificación del HLA DQPCR - SSO
MARCADORES GENETICOS(HLA II)
POBLACION GENERAL
Prevalencia en Población General de DQ2/DQ8
Enfermedad Celíaca
DQ2 (+)=90-95%
DQ8(+)= 5%
DQ2 Y DQ8 (-)= 5%
100 % DQ2 DQ8
20-25 %
1 %
“Condición necesaria, pero no suficiente”
•NO ES DIAGNOSTICAR LA ENFERMEDAD CELÍACA
•SI PERMITE EXCLUIR CON UN 97% DE CERTEZA LA POSIBILIDAD DE LA ENFERMEDAD CELÍACA
LA UTILIDAD PRÁCTICA DE LA DETERMINACIÓN HLA-DQ2
PARA PODER DESARROLLAR LA ENFERMEDAD CELÍACA
ES NECESARIO POSEER PROTEÍNAS DEL
SISTEMA HLA DQ2/DQ8.NO TODOS LOS QUE LA POSEEN
SERÁN CELÍACOS.LOS QUE NO LA POSEEN
ES MUY POCO PROBABLE QUE SEAN CELÍACOS ALGÚN DÍA,
¡PERO NO IMPOSIBLE !
DIAGNOSTICO SEROLOGICOAnticuerpos séricos para el diagnóstico
de EC
AUTOANTICUERPOS• Antiendomisio IgA (EMA IgA)• Antitransglutaminasa tisular IgA(tTGIgA)ANTICUERPOS DIRIGIDOS CONTRA LA
GLIADINA• Antigliadina IgA (AGA IgA)• Antigliadina IgG(AGA IgG)• Péptidos deaminados IgA (DGP IgA)• Péptidos deaminados IgG(DGP IgG)
• ANTIGLIADINA
RESPUESTA A ANTÍGENO ALIMENTARIO Y AL TRASTORNO DE LA PERMEABILIDAD
• ANTIENDOMISIO Y ANTITRANSGLUTAMINASA
APARICIÓN DE LA AUTOINMUNIDAD
REFLEJAN LA LESIÓN HISTOLÓGICA
QUÉ EXPRESAN LOS ANTICUERPOS
ANTICUERPOS ANTIGLIADINA
FALSOS POSITIVOS
Giardiasis
Alergia a la proteína leche vaca
Síndrome post enteritis
Enf Crohn
ELISACLASE IGG SON
SENSIBLES( 96%) PERO POCO
ESPECIFICOS(41 %)
MAS EFICAZ EN MENORES
DE 3 AÑOS
“LAS PRUEBAS DE AGA DE RUTINA YA NO SE RECOMIENDAN DEBIDO A SU MENOR
SENSIBLIDAD Y ESPECIFICIDAD”WGO Practice Guideline - Celiac Disease, Abril 2012
ANTICUERPOS ANTIENDOMISIO
DIRIGIDOS CONTRA TEJIDO CONECTIVO QUE RODEA AL MUSCULO LISO( ENDOMISIO)
Preferentemente IgA y se relacionan con daño mucosa
Falsos negativos ( 15 30 %) en atrofias vellositarios leves, adolescentes, y en déficit de IgA
IMPRONTAS DE ESOFAGO DE MONO CON 1/3 MEDIO O INFERIOR
MODERADAMENTE SENSIBLE( 80 %) Y MUY ESPCIFICA(100%) IFI
CARO Y
OPERADOR DEPENDIENTE
INFORME:
POSITIVO /NEGATIVO
• Anticuerpos antiendomisio (EMA): Son también de clase IgA. Su sensibilidad y su especificidad son variables según la edad. Tienen el inconveniente de la laboriosidad de su determinación y su interpretación es subjetiva.
ANTICUERPOS ANTIGRANSGLUTAMINASA
Concordancia con EMA no es total, pero muy alta con TG2 humana
ELISA
MAS BARATO
NO OPERADOR DEPENDIENTE
USO HABITUAL
Sensibilidad 95 al 98 %
Especificidad 94 al 95 %
APROPIADOS EN DIAGNOSTICO Y SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO DE DLG
DIFERENCIAS ENTRE DIFERENTES KITS COMERCIALES, PUNTO DE CORTE, SENSIBLIDAD, ETCNUEVOS TEST RAPIDOS
DX EN CONSULTORIO
NO REEMPLAZA SEROLOGIA POR ELISA
AAtTG
• Anticuerpos antitransglutaminasa tisular humana de clase IgA (AAtTG): Los AAtTG
se han mostrado como los marcadores más útiles y hoy en día existe acuerdo
generalizado en utilizar sólo los AAtTG para el cribado de EC. También está
disponible la determinación de AAtTG de clase IgG, especialmente útil en caso de
déficit de IgA asociado a EC.
ANTICUERPOSANTI-tTRANSGLUTAMINASA IgA
EnzimoinmunoensayoPRUEBA EN MICROPLACA
VALORES DE REFERENCIA • Se consideran positivas las muestras con
concentraciones superiores a 12 U/mL o con razón de absorbancia superior a 1,2.
• Se consideran negativas las muestras con concentraciones inferiores a 8 U/mL o con razón de absorbancia inferior a 0,8
LA NUEVA GENERACIÓN DE ANTICUERPOSANTI GLIADINA:
ANTI-PÉPTIDOS DEAMINADOS DE LA GLIADINA
(ANTI-DGP)
• Mabel Aleanzi1a, Ana María Demonte1, Cecilia Esper1, Silvia Garcilazo1 and Marta Wagener2
Antibody Recognition against Native and Selectively Deamidated Gliadin Peptides
• Clinical Chemistry. 2001;2023-2028• 1 Cátedra de Bioquímica Básica de Macromoléculas, INTEBIO, Facultad de
Bioquímica y Ciencias Biológicas, Universidad Nacional del Litoral, Pje. el Pozo. CC 242, 3000 Santa Fe, Argentina.
• 2 Hospital de Niños Dr Orlando Alassia de Santa Fe, G. de Lamadrid, 3000 Santa Fe, Argentina.
• ANTICUERPOS ANTI- PÉPTIDOS DEAMIDADOS DE LA GLIADINA.
• REPRODUCEN LA MODIFICACIÓN DE LA GLIADINA QUE HACE LA TRANSGLUTAMINASA IN VIVO EN EL INTESTINO DEL CELÍACO, Y QUE LA TRANSFORMA EN INMUNOGÉNICA
LOS ANTICUERPOS DE ÚLTIMA GENERACIÓN: ANTI-DGP
PEPTIDOS DEAMINADOS DE LA GLIADINA
• ELISA basado en la detección de una combinación de péptidos deaminados de la gliadina sintéticos.
• Alfa eficacia en poblaciones de bajo y alto riesgo
• COMPARADO CON tTGIgA tiene similar sensibilidad ( 94/95%) pero mayor especificidad( 99 % 100%)
• DGP IgG MUY SENSIBLE Y ESPECÍFICA y útil e deficiencias selectivas IgA
• MAYOR ESPECIFICIDAD Y SENSIBILIDAD QUE LOS VIEJOS ANTICUERPOS ANTIGLIADINA.
• LOS DE CLASE IgG PARALELIZAN A LOS ANTI-tTG CLASE IgA
• MENOS SUSCEPTIBLES A INTERFERENCIAS
•UTILES EN DEFICIENCIA SELECTIVA DE IgA TOTAL.
LOS NUEVOS ANTICUERPOS ANTIGLIADINA
Déficits selectivos de IGA
• Los EC se asocian a déficit de IgA 10 a 20 veces mas que población general
• En población pediátrica• Tenerla en cuenta al interpretar las
pruebas serológicas, FALSOS NEGATIVOS!
• IgA TOTAL• ANTI-TRANSGLUTAMINASA –IgA• ANTI-DGP – IgG
• ANTIENDOMISIO CONFIRMATORIO-100% ESPECIFICIDAD
UNA BUENA COMBINACIÓN DIAGNÓSTICA
ALGORITMO ACTUAL IgA sérica
IgA normalDeficiencia IgA
IDR
atTG IgA > 10
Anti tTG IgGDGP IgGatTG IgA normal
EMA IgA IFI
• ¿CUAL ES EL MEJOR ANTICUERPO PARA SEGUIR EL CUMPLIMIENTO DEL RLG?
• ¿CUÁL DE LOS ANTICUERPOS REFLEJA CON MAYOR FIDELIDAD LA MEJORÍA HISTOLÓGICA?
PROBLEMA:EL CONTROL EVOLUTIVO TERAPÉUTICO
• ANTICUERPOS ANTIGLIADINA-IgA CONVENCIONALES
(SI FUERON ELEVADOS ANTES DE INICIAR EL
RLG)
• NUEVOS ANTICUERPOS ANTI-DGP –IgG
• ANTITRANSGLUTAMINASA IgA
MUCHAS GRACIAS!!!!!
“Que tu alimento sea tu medicina”
• Asistencia al Celíaco de la Argentina ACELA• Organismo Central: Doblas 1527- Dpto. A –C.A.B.A. 1º• miércoles de cada mes de 14 hs a 17 hs.• Teléfonos: 4276-1527/4811-4197/4522-0214• FAX: 4202-1168/3316• http://www.acela.org.ar/• [email protected]