1. SISTEMA ENDOCRINO

La casi totalidad de las hormonas fetales pueden ser ya detectadas a partir de la semana 12. La testosterona induce la diferenciación genital masculina. Los estrógenos son similares en los fetos de ambos sexos.

Las hormonas tiroideas son necesarias para el normal crecimiento y maduración fetales. Funciona independiente de la madre, como demuestra el nacimiento de fetos cretinos. La maduración del eje hipófiso-tiroideo no se da hasta el mes de vida, contribuyendo al problema de la termorregulación del neonato.

Hay un gran desarrollo de las glándulas suprarrenales en el feto, se ha descrito en la corteza incluso una zona fetal X dominante, que desaparece tras el nacimiento. La actividad del cortisol interviene en la maduración pulmonar y desencadenamiento del parto. Dependen de la hipófisis fetal, siendo independientes de la madre, por eso en la anencefalia hay atrofia suprarrenal.

El páncreas. Las primeras células insulares aparecen al final del segundo mes. Desde el inicio se diferencian células A productoras de glucagón y B formadoras de insulina.

La adenohipófisis fetal también tiene un funcionamiento independiente de la madre. Alrededor de la 12 semana se producen ya gonadotrofinas y a lo largo del embarazo madura el feed-back negativo. También sintetiza prolactina y el resto de hormonas hipofisarias : ACTH, α-MSH, CLIP (corticotropin-like intermediate lobe peptide), TSH, etc..

DESARROLLO ONTOGÉNICO DE LA ADENOHIPÓFISIS

INTRODUCCIÓN

La glándula pituitaria o hipófisis es una glándula pequeña y ovoide, de 0.5 gramos de p eso, que s e aloja en una de presión ósea en la silla turca del hueso esfenoides, la f osa hipofisaria, y e stá situada por debajo del hipotálamo, con el que está conectado por el pedículo o tallo hipofisario. La hipófisis humana se divide en dos porciones: una glandular, la adenohi-pófisis, y otra neural, la neurohipófisis. La adenohipófisis, que constituye aproximadamente el 80% de toda la hipófisis, se divide, a su vez, en la pars distalis o lóbulo anterior, la pars intermedia o lóbulo intermedio, y la pars tuberalis. La neurohipófisis está subdividida en la pars nervosa o

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lóbulo posterior y e l infundíbulo, constituido a su vez p or un alar gado tallo in-fundibular y la eminencia me dia. Esta última región está irrigada por las arterias hip ofisarias sup eriores, cuyas ramifi caciones forman el sistema porta hipofisario y se dirigen, a través del tallo infundibular, hacia la ade-nohipófisis. La pars distalis es la porción mayor y, desde el punto de vista funcional, la más importante de la hipófisis. La pars intermedia es, en los seres humanos, una estructura rudimentaria, muy poco desarrollada y sin una significación endocrina aparente. Se sitúa entre los lóbulos anterior y posterior y está constituida por unas pocas cavidades “quísticas” revestidas por epitelio cúbico y rellenas de material coloidal. La pars tuberalis es una extensión de la pars distalis a lo largo de las caras anterior y lateral del tallo hipofisario, que está constituida por unas cuantas capas celulares.

ORGANOGÉNESIS

La hipófisis se origina a partir de dos esbozos. El pr imero de e llos, que originará la adenohip ófisis, aparece en e l embrión de 24 día s como un eng rosa-miento del revestimiento ectodérmico del techo de la cavidad oral, en posición rostral a la membrana orofaríngea (Fig. 6.1A). El segundo esbozo, futura neurohipófisis, se origina como un en-grosamiento del suelo del diencéfalo.

ADENOHIPÓFISIS

El engrosamiento del techo de la cavidad oral origina una e vaginación en forma de embudo, denominada bolsa de Rathke o bolsa adenohipofisaria, que se extiende hacia el suelo del diencéfalo y es visible en embriones de cuatro semanas (Fig. 6.1B) . Posteriormente sufre un eng rosamiento y alargamiento latinos. Permanece unida a la cavidad oral por el canal estomodeo adenohipofisario, que se reducirá progresivamente hasta desaparecer del todo durante la semana 7 del desarrollo3 (Fig. 6.1C). Al mismo tiempo, se constituye el suelo óseo de la silla t urca, con lo que la adenohip ófisis perderá definitivamente sus conexiones ventrales con la región faríngea. A partir de este momento se producen cambios en el tamaño y la configuración de la bolsa de Rathke así como la proliferación del epitelio de ésta (Fig. 6.1D, E). Dichos cambios también afectan al mesénquima circundante, que en esta etapa del desarrollo se encuentra laxamente organizado y contiene muchos capilares sanguíneos de pequeño tamaño.

Para comprender totalmente el desarrollo de la b olsa es necesario reconstruir su configuración en distintos estadios del desarrollo embrio-nario3 (Fig. 6.2). Inicialmente, la bolsa está constituida por un segmento transverso, derivado de la e vaginación original, que s e sitúa

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frente a la pars nervosa en desarrollo (Fig. 6.2A). Entre la 5' y 6' s emana se desarrollan paulatinamente una serie de prolongaciones huecas a partir del segmento transverso. De hecho, en los embriones más jóvenes (5 semanas) la bolsa está revestida por una capa de células epiteliales cúbicas pequeñas que muestran imágenes de mitosis, que indican su partici-pación en e l desarrollo de las prolongaciones de la bolsa de Rathke. El crecimiento inicial del epitelio se produce en los extremos distales de las prolongaciones, y la penetración de los cordones de células epiteliales en el mesénquima vecino, así como la subsiguiente reordenación de las mismas, extienden los distintos componentes de la bolsa (Fig. 6.2B). Concretamente, en sentido anterior al segmento transverso se proyectan unas protuberancias bilaterales, dos superiores y dos inferiores. Las prolongaciones anteriores superiores crecen primero en sentido lateral, después hacia delante y, por último, medialmente para confluir en la línea media y rodear una masa central de mesénquima situada en posición ventral respecto al hipotálamo, que queda envuelta parcialmente por los miembros inferiores (Fig. 6.2C ). Simultáneamente, desde el segmento transverso también se proyectan dos pares de protuberancias posteriores, superiores e inferiores. Las protuberancias superiores se sitúan en un plano superior a la pars nervosa en desarrollo y rodean parcialmente el infundíbulo. En cuanto a las protuberancias inferiores, éstas presentan configuraciones variables. A ve ces se observan como proyecciones separadas, en un plano inferior y lateral a la pars nervosa, aunque es más frecuente que se unan para configurar una estructura en forma de copa alrededor de la superficie ventral de la pars nervosa.

En conjunto, todo el sistema alcanza su máximo desarrollo hacia la semana 11ª, si bien la presencia de las protuberancias de la bolsa es transitoria. En la glándula del adulto sólo persiste el segmento transverso como parte de la denominada cisura hipofisaria o residual, mientras que las protuberancias de la bolsa desaparecen generalmente como consecuencia de la proliferación epitelial que oblitera su luz, dejando exclusivamente algunos folículos llenos de coloide que se mantienen en el adulto, sobre todo en las regiones superior e inferior de la zona anterior de la pars distalis. La proliferación de la s protuberancias se inicia en la zona me dio-distal anterior, donde los cordones celulares crecen en sentido posterior y, por tanto, terminan por contactar con los cordones que se desarrollan desde la cara medial anterior del segmento transverso (Fig. 6.3). El resultado de este crecimiento es la división del mesénquima en dos mitades que están parcialmente rodeadas por una envoltura epitelial derivada de las protuberancias anteriores superiores e inferiores. Simultáneamente, la proliferación celular en la superficie medial de la unión epitelio-mesénquima produce múltiples células que invaden progresivamente el mesénquima. Al principio, esta proliferación epitelial es mayor en la c ara anterior del segmento, pero fi nalmente se expande distalmente, de forma que cada uno de los islotes mesenquimatosos es invadido por cordones epiteliales procedentes de las prolongaciones adyacentes. La proliferación celular de las protuberancias anteriores se dirige hacia el centro del mesénquima, mientras que la proliferación de las protuberancias posteriores inferiores se produce en dirección lateral y, finalmente, la de las protuberancias posteriores sup eriores tiene lugar ins itu. La proliferación epitelial no comienza de manera simultánea en las distintas partes de la bolsa, sino que sigue un patrón cronológico. La proliferación se inicia en la cara anterior del segmento transverso y continúa progresivamente en las protuberancias anteriores inferiores, las protuberancias anteriores superiores, las protuberancias posteriores inferiores, la cara posterior del segmento transverso y, p or último, en las protuberancias p osteriores sup eriores. Este

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proceso tiene como resultado la formación definitiva de la pars dis-talis, que ocupa la mayor parte de la adenohip ófisis. La pars intermedia se origina mediante la proliferación de las células de la cara posterior del segmento transverso, que invaden la fi na capa de me sénquima situada entre éste y la pars nervosa. A partir de dichas células se desarrollan agrupaciones tubulares o foliculares de células epitelioides hacia la pars ner-vosa, que revisten parcialmente dicha región así como la porción inferior del tallo infundibular6. Hacia el final de la gestación, las células de la pars intermedia comienzan a desaparecer, quedando exclusivamente algunas células aisladas o en pequeños grupos.

SISTEMA PORTA HIPOFISARIO

La proliferación de la pared anterior de la bolsa de Rathke en sentido ventral y lateral provoca la formación de una red de cordones celulares anastomosados dentro del mesénquima vascular, de manera que lo s capilares mesenquimatosos entran en contacto con la membrana basal de los cordones celulares. Después, el mesénquima vascular se reduce progresivamente a unos fi nos septos situados entre los cordones parenquimáticos.

PARS DISTALIS

La coexistencia de células indiferenciadas y diferenciadas hizo difícil el estudio inicial de la glándula hipofi saria durante el desarrollo. A fi nales de la década de los sesenta, y con la ayuda del microscopio electrónico, se intentó determinar la evolución ontogénica de los distintos tipos celulares con arreglo a la morfología de los gránulos de secreción y al desarrollo de los restantes orgánulos citoplasmáticos, por analogía con las características ultraestructurales propias de lo s tipos celulares correspondientes del adulto11, 12. Finalmente, la puesta a punto de las técnicas inmunocitoquímicas, que p ermiten identifi car específi camente la hormona u hormonas almacenadas en el interior celular, hizo posible el análisis del desarrollo de cada tipo celular de la pars distalis6, 13, 14. A continuación se detallan las características básicas y la evolución morfológica de los cinco tipos celulares de la pars distalis.

Células somatotropas

Las células s omatotropas aparecen hacia la o ctava s emana del desarrollo, localizadas en lo s cordones celulares de la r egión lateral de la glándula hipofi saria6, 15. Son ovoides o p oliédricas y c on escasos gránulos de secreción, que contienen una gran cantidad de hormona del crecimiento (GH) almacenada. Su número aumenta progresivamente, de manera que hacia la décima semana están ampliamente distribuidas en los cordones celulares parenquimáticos y no presentan una relación posicional especial con los capilares. La localización intraglandular de las somatotropas varía hacia la 14ª semana mostrando una distribución indicativa del patrón adulto.

Células lactotropas (mamotropas)

De manera prácticamente simultánea a la reducción del número de células mamosomatotropas, comienzan a aparecer células lactotropas características, esto es, células que producen únicamente la hormona PRL. De hecho, estas células, junto con las tirotropas, son las últimas células adenohipofi sarias en diferenciarse. Concretamente, las primeras lactotropas se pueden identifi car en la semana 23 del desarrollo, estando localizadas en las áreas laterales y en la zona

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media cerca de los restos de la cisura hipofi saria6. A partir de la semana 36 y hasta el fi nal de la gestación, las células lactotropas aumentan signifi cativa y regularmente en número y tamaño.

Células gonadotropas

En el feto humano las células gonadotropas se identifi can por primera vez a las 8 semanas de gestación17. En este estadio, las células gonadotropas sintetizan esencialmente la subunidad alfa de las hormonas gonadotrópicas luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH). Esta subunidad es producida durante todo el desarrollo, mientras que la expresión de las subunidades beta específi cas de la LH y de la FSH presenta variaciones dependiendo de la edad y del sexo, o de ambas características Así durante el tercer mes de gestación se identifi can células que contienen LH, sin que se observen diferencias entre los sexos. En el cuarto mes se detectan por primera vez células productoras de FSH, que aparecen primero en los fetos hembra. A pesar de las diferencias temporales en cuanto a su aparición, la expresión de FSH coincide espacialmente con la de la LH, de manera que a partir del cuarto mes de desarrollo todas las células gonadotropas son bihormonales.

Células corticotropas

A partir de la 7ª-8ª semana del desarrollo aparecen las primeras células corticotropas, distinguibles por su contenido en adrenocorticotropina (ACTH), en el borde ventrolateral de la bolsa de Rathke, cerca del mesénquima vascular. Se distinguen de las otras células que constituyen el primordio de la pars distalis por su tamaño ligeramente mayor . Entre las semanas 10 y 12, su número aumenta considerablemente. En este período las células corticotropas son alargadas y poligonales, con un núcleo redondeado que contiene un nucléolo prominente. En su abundante citoplasma se aprecian numerosos gránulos de secreción de forma y tamaño variables. El complejo de Golgi está poco desarrollado y el escaso retículo endoplásmico se dispone en forma de cisternas cortas y, ocasionalmente, formando pequeños grupos de cisternas paralelas.

Células tirotropas

Las células tirotropas, productoras de tirotropina (TSH), aparecen durante la 13ª semana de gestación, incrementándose su número durante la gestación sin que se observen diferencias entre los dos sexos. Se localizan fundamentalmente en la zona anteromedial, sobre todo cerca de la línea media, en la zona de unión con la pars tuberalis. Este tipo celular es especialmente escaso en la pars distalis lateral e inferior a las trabéculas.

HORMONAS TIROIDEAS DURANTE ELDESARROLLO FETAL

INTRODUCCIÓN

La glándula tiroides, a través de sus hormonas yodadas tiroxina (3,5,3’,5’-tetrayodotironina, T4) y 3,5,3’-triyodotironina (T3), desempeña un importante papel morfogenético durante el desarrollo fetal y regula durante toda la vida numerosos procesos metabólicos1. Un ejemplo de las acciones morfogenéticas de sus hormonas yodadas en los mamíferos son sus efectos sobre el crecimiento

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somático y sobre la diferenciación y maduración del sistema nervioso central y, en los anfi bios, el control de la metamorfosis. Regulan el consumo de oxígeno de la mayoría de las células del organismo e intervienen en el metabolismo de proteínas, lípidos e hidratos de carbono, de forma que no hay órgano o sistema en el que su presencia activa no sea necesaria para una función normal. Aunque la ablación de la glándula no vaya seguida de una muerte inmediata o rápida, como sucede cuando se extirpan las suprarrenales o las paratiroides, las hormonas tiroideas son necesarias para la vida, y cuando sus concentraciones se hacen indetectables en los tejidos puede sobrevenir un estado de coma mixedematoso irreversible.

La función de la glándula tiroides está regulada principalmente por una hormona de la adenohip ófi sis, la tirotropina (TSH). Entre ambas glándulas existe un servocontrol negativo, cuyo punto de regulación (set point) está bajo control hipotalámico a través de la hormona liberadora de tirotropina (TRH); la síntesis y secreción de TRH están, a su vez, infl uidas negativamente por las hormonas yodadas de la glándula tiroides. Se regula así la secreción tiroidea de T4 y de T3.

MADURACIÓN DE LA FUNCIÓNTIROIDEA EN EL FETO

Entendemos por principal función específi ca de la glándula tiroides la de secretar las dos hormonas yodadas, T4 y T3, en las cantidades que necesita el organismo en cada fase de su ciclo vital. Por lo que sabemos de la función secretora de la glándula en el adulto, se requiere para ello la estructura básica del folículo tiroideo, con tirocitos capaces de concentrar yoduro, sintetizar Tg, oxidar el yoduro captado incorporándolo a aminoácidos de la Tg secretada al coloide, “acoplar” las yodotirosinas así formadas, englobar por endocitosis la Tg yodada y degradarla por proteólisis. Se requiere asimismo que el tirocito sea estimulado por la TSH, para lo cual tiene que haber receptores de TSH en dichas células. A su vez, para que pueda ser estimulada la maquinaria sintética y secretora de la glándula tiroides por la TSH, se requiere la estimulación de la hipófi sis por TRH, para lo cual tiene que haber receptores de TRH en las células tirotropas adenohipofi sarias, y tiene que haber una conexión vascular directa entre hipotálamo y adenohipófi sis que permita la llegada de TRH a la célula tirotropa, ya que en el torrente sistémico hay una enzima que inactiva la TRH circulante.

ETAPAS PRINCIPALES

La mayoría de las glándulas endocrinas aparecen muy pronto y están bien desarrollados antes del nacimiento. La glándula tiroides es la primera en aparecer y deriva del tracto digestivo. Su primordio puede visualizarse a los 16-17 días de gestación, cuando está en contacto con el corazón. A las 3-4 semanas se presenta como una vesícula pegada a la cavidad bucal, y a las 6 semanas ya se aprecian en ella los dos lóbulos, compuestos por una masa sólida de tejido que se va expandiendo lateralmente a medida que desciende caudalmente. Hacia las 7 semanas se rompe su pedúnculo de anclaje y alcanza su posición defi nitiva en la parte anterior e inferior del cuello. Pesa entonces de 1-2 mg. Sigue aumentando de peso, hasta alcanzar unos 5 mg al fi nal del primer trimestre. Es a partir de las 12 semanas cuando empieza a aumentar de peso aceleradamente, con una relación de aproximadamente 1:2000 entre el peso de la glándula y el peso corporal, alcanzando unos 50 mg hacia las 13 semanas, 100-300 mg a las 20 semanas (mitad de la gestación), y unos 200-600 mg al fi nal del segundo trimestre (24 semanas). En el momento del nacimiento suele pesar 1-3 mg. En todos los estudios9 se aprecia una gran variedad en los

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datos individuales de fetos de edad comparable, sobre todo fetos a término, en que el peso es mayor en zonas de defi ciencia de yodo. El peso medio del tiroides de niños al nacer es de 1.5 g en Nueva York, donde la ingestión de yodo es sufi ciente. En neonatos prematuros españoles el volumen de la glándula, medido por ecografía, osciló entre 0.3 mL en prematuros de 1.3 kg y 0.9 mL en neonatos de 3.8 kg

.En cuanto a los parámetros funcionales relativamente específi cos del tirocito, parece que la capacidad para concentrar yoduro in vivo no aparece hasta las 12-14 semanas, coincidiendo con la aparición de la estructura folicular y espacios centrales que contienen coloide. El estudio realizado por Evans y cols.

En numerosas revisiones8, 13 se afi rma que la función tiroidea humana comienza a las 10-12 semanas de gestación. Esta aseveración está basada en la observación de que las glándulas obtenidas de fetos humanos de esa edad son capaces de captar radioyodo in vitro, en condiciones de cultivo de órgano que pueden estimular la captación de yoduro. Incluso pueden detectarse pequeñísimas cantidades de T4 radiac tiva en hidrolizados de tiroides incubados in vitro, a partir de las 14-18 semanas. Sin embargo, in vivo la concentración de radioyo do por el tiroides del feto no parece ser signifi cativa hasta las 20-24 semanas de gestación. Como luego veremos, éste es el período en que se establecen defi nitivamente las conexiones hipotálamo-adenohipofi sarias, aumenta la s ecreción de TSH fetal y aumentan las concentraciones de T4 en la circulación fetal.

TRANSFERENCIA DE LAS HORMONAS TIROIDEASMATERNAS AL FETO.

5. BIBLIOGRAFÍA

TRATADO DE ENDOCRINOLOGIA PEDIATRICA. Pombo. 4ta edición

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