5Copyright © 2012 by AAN Enterprises Inc.

Durante los últimos años, los autoanticuerpos que seleccionan como objetivo a epitopes extra-celulares de receptores sinápticos y a componentes de complejos de proteínas transinápticas han sido identificados en diversas formas de encefalitis autoinmune o epilepsia (tabla).1−5 El descubri-miento de estos trastornos autoinmunes modificó el enfoque diagnóstico de diversos problemas clínicos, como la catatonia, el trastorno subagudo de la memoria, las convulsiones, los movimien-tos anormales y la encefalitis límbica. Por ejemplo, en algunos de los pacientes que anteriormente se creía que presentaban encefalitis viral o manifestaciones poco comunes de esquizofrenia, se observará una enfermedad autoinmune tratable.6 Estas respuestas autoinmunes presentan cinco características: 1) los epitopes son extracelulares; 2) la unión a los anticuerpos es visible en cé-lulas transfectadas con el antígeno diana; 3) en todos los trastornos estudiados, los anticuerpos modifican la estructura o la función del antígeno neuronal correspondiente1,2; 4) los efectos de los anticuerpos a menudo son reversibles y 5) el cuadro clínico se asemeja al de los modelos far-macológicos o genéticos en los cuales el antígeno se ve afectado. La imposibilidad de cumplir con estos criterios debe poner en duda la identidad del antígeno.4 En este artículo, brindamos una actualización sobre estos trastornos y abordamos las implicancias clínicas del descubrimiento en curso de los autoantígenos neuronales.

PROTEÍNAS SINÁPTICAS COMO AUTOANTÍGENOS DE TRASTORNOS DEL SNC El descubrimiento de anti-cuerpos contra proteínas de la fibronectina celular o sinápticas del SNC provino de estudios sobre la encefalitis límbica. Este trastorno se registró por primera vez en la década de 1960,e1 y el concepto de una patogenia

Encefalitis y anticuerpos contra proteínas sinápticas y neuronales de la fibronectina celular

Eric Lancaster, MD, PhD

Eugenia Martinez- Hernandez, MD

Josep Dalmau, MD, PhD

Dirección para correspondencia y solicitud de separatas al Dr. Josep Dalmau, Department of Neurology, 3 W. Gates, University of Pennsylvania, 3400 Spruce Street, Philadelphia, PA 19104josep.dalmau@uphs.upenn.edu

GLOSARIOAGD65 = ácido glutámico descarboxilasa 65; Caspr2 = proteína símil 2 asociada a contactina; CKDV = canales de potasio depen-dientes de voltaje; ETLAD = epilepsia del lóbulo temporal lateral autosómica dominante; IgG = inmunoglobulina G; IgIV = inmu-noglobulina IV; LGI1 = proteína 1 inactivada del glioma rica en leucina; R-GABAB = receptor ácido g-aminobutírico B; RAMPA = receptor a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-ácido isoxazolepropiónico; RGli = receptor de glicina; RNMDA = receptor NMDA.

RESUMENLa identificación de la encefalitis relacionada con anticuerpos contra proteínas sinápticas y de la fibro-nectina celular, a pesar de ser reciente, ya provocó un efecto considerable en la neurología clínica y en la neurociencia. Los antígenos diana son los receptores y las proteínas que cumplen un papel fun-damental en la transmisión y plasticidad sináptica, entre ellos el receptor NMDA, el receptor AMPA, el receptor GABAB y el receptor de glicina. Otros autoantígenos, como la proteína 1 inactivada del glioma rica en leucina y la proteína símil 2 asociada a contactina, forman parte de los complejos transinápti-cos y de las moléculas de adhesión celular neuronales que intervienen en la transmisión sináptica de sintonización fina y en la excitabilidad nerviosa. Los síndromes que se producen como resultado de estas respuestas inmunológicas se asemejan a aquellos de los modelos farmacológicos o genéticos en los cuales los antígenos se ven afectados. Para algunas respuestas inmunológicas, existen pruebas de que los anticuerpos modifican la estructura y la función del antígeno, lo cual indica un efecto pa-tógeno directo. Estos trastornos son importantes porque pueden afectar a niños y a adultos jóvenes, son graves y prolongados, se producen con asociación tumoral o sin esta, y responden al tratamiento aunque pueden reaparecer. En este análisis se brinda una actualización sobre estos síndromes y au-toantígenos, con especial énfasis en el diagnóstico clínico y el tratamiento. Neurology® 2011; 77:179-189

Del Department of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia. E.M.-H. actualmente pertenece al Department of Neurology, Hospital Sant

Pau, University Autònoma of Barcelona, Spain. J.D. actualmente pertenece al Institut d’Investigacio´ Biomèdica August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital

Clìnic, University of Barcelona, España.

Las referencias e1−e54 se encuentran disponibles en el sitio Web www.neurology.org de Neurology®.

Declaración: La declaración de los autores se encuentra al final del editorial.

VISIóN Y REVISIóN

Neurology Edición Argentina Mayo, 20126

Tabl

aC

arac

terís

ticas

clín

icas

de

la e

ncef

aliti

s re

laci

onad

a co

n an

ticue

rpos

con

tra

antíg

enos

neu

rona

les

de la

fibr

onec

tina

celu

lar

Rec

epto

r GA

BA

BR

ecep

tor A

MPA

Rec

epto

r NM

DA

2rpsaC

1IGL

Abr

evia

tura

s: A

GD

65 =

áci

do g

lutá

mic

o de

scar

boxi

lasa

65;

AA

N =

ant

icue

rpo

antin

ucle

ar; C

aspr

2 =

prot

eína

sím

il 2

asoc

iada

a c

onta

ctin

a; C

CD

V =

can

ales

de

calc

io d

epen

dien

tes

de v

olta

je; F

LAIR

= re

cupe

raci

ón d

e in

vers

ión

aten

uada

por

líqu

ido;

LG

I1 =

pro

teín

a 1

inac

tivad

a de

l glio

ma

rica

en le

ucin

a; M

uSK

= c

inas

a es

pecí

fica

del m

úscu

lo; P

OT

= pe

roxi

dasa

tiro

idea

; RA

ch =

rece

ptor

de

acet

ilcol

ina;

RA

MPA

= re

cept

or a

lfa-a

min

o-3-

hidr

oxi-5

-met

il-4-

ácid

o is

oxaz

olep

ropi

ónic

o; R

-GA

BA

B =

rece

ptor

áci

do g

amm

a-am

inob

utíri

co B

.a E

ncef

aliti

s lím

bica

típi

ca: c

onfu

sión

sub

agud

a, d

epre

sión

, irri

tabi

lidad

, pér

dida

de

la m

emor

ia a

cor

to p

lazo

y c

onvu

lsio

nes

que

indi

can

disf

unci

ón d

el ló

bulo

tem

pora

l med

ial,

gene

ralm

ente

rela

cion

ada

con

anom

alía

s en

los

lóbu

los

tem

pora

les

med

iale

s en

la R

M, s

in p

rueb

as c

línic

as o

radi

ológ

icas

de

otra

s ár

eas

afec

tada

s de

l cer

ebro

.b R

esul

tado

s an

orm

ales

se

refie

re a

ple

ocito

sis

linfo

cític

a qu

e pu

ede

esta

r aco

mpa

ñada

de

un a

umen

to m

oder

ado

de la

con

cent

raci

ón d

e pr

oteí

nas

y ba

ndas

olig

oclo

nale

s es

pecí

ficas

del

LC

R.

c La

frecu

enci

a re

lativ

a es

un

cálc

ulo

de lo

s au

tore

s ba

sado

en

estu

dios

de

700

paci

ente

s qu

e pr

esen

taba

n en

cefa

litis

y a

ntic

uerp

os c

ontra

ant

ígen

os n

euro

nale

s de

la fi

bron

ectin

a ce

lula

r. Ap

roxi

mad

amen

te e

l 9%

de

los

paci

ente

s pr

esen

taba

ant

icue

rpos

con

tra o

tros

antíg

enos

de

la fi

bron

ectin

a ce

lula

r, en

tre e

llos

el re

cept

or d

e gl

icin

a o

prot

eína

s pe

ndie

ntes

de

calif

icac

ión

(dat

os n

o pu

blic

ados

, 201

1).

Edad

23

m–7

6 a

(med

iana

19

a)

38–8

7 a

(med

iana

60

a)

24–7

5 a

(med

iana

62

a)

Eda

d 30

–80

a (m

edia

na 6

0 a)

E

dad

46–7

7 a

(med

iana

60

a)

Sexo

80

% m

ujer

es

90%

muj

eres

50

% m

ujer

es

65%

muj

eres

85

% m

ujer

es

Sínd

rom

e S

ínto

mas

psi

quiá

trico

s, tr

asto

rnos

del

leng

uaje

, E

ncef

aliti

s lím

bica

típi

ca,a

Enc

efal

itis

límbi

ca tí

pica

, E

ncef

aliti

s lím

bica

típi

ca,

Enc

efal

itis,

hip

erex

cita

bilid

ad

m

ovim

ient

os a

norm

ales

, con

vuls

ione

s, d

ism

inuc

ión

sí

ntom

as p

siqu

iátri

cos

aisl

ados

co

nvul

sion

es te

mpr

anas

hi

pona

trem

ia (6

0%),

del n

ervi

o pe

rifér

ico,

o a

mba

s

de la

con

cien

cia,

ines

tabi

lidad

resp

irato

ria y

aut

onóm

ica

y

prom

inen

tes

conv

ulsi

ones

tóni

co-

(sín

drom

e de

Mor

van)

m

iocl

ónic

as b

reve

s (4

0%)

RM

,

50%

ano

rmal

: aum

ento

cor

tical

o s

ubco

rtica

l pas

ajer

o

,90

% d

e au

men

to d

e la

señ

al F

LAIR

,

66%

de

aum

ento

de

la s

eñal

,

84%

de

aum

ento

de

la s

eñal

,

40%

con

enc

efal

itis:

aum

ento

de la

señ

al F

LAIR

, ace

ntua

ción

ais

lada

del

con

trast

e có

rtico

- en

el l

óbul

o te

mpo

ral m

edia

l FL

AIR

en

el ló

bulo

tem

pora

l FL

AIR

en

el ló

bulo

tem

pora

l de

la s

eñal

FLA

IR e

n el

lóbu

lo

men

ínge

o, s

igno

s de

hip

erte

nsió

n

m

edia

l m

edia

l te

mpo

ral m

edia

l

intra

cran

eal,

o de

smie

liniz

ació

n

LCR

94

% a

norm

alb ;

sínt

esis

intra

teca

l cas

i con

stan

te d

e

90%

ano

rmal

b ; sí

ntes

is in

trate

cal

90%

ano

rmal

b ; sí

ntes

is in

trate

cal

41%

ano

rmal

b ; sí

ntes

is in

trate

cal

,25

% a

norm

alb ;

info

rmac

ión

an

ticue

rpos

fre

cuen

te d

e an

ticue

rpos

fre

cuen

te d

e an

ticue

rpos

; po

co fr

ecue

nte

de a

ntic

uerp

os

lim

itada

con

resp

ecto

a la

la s

ínte

sis

intra

teca

l

de

ant

icue

rpos

Tum

or

Dependientedeedad,sexo,yraza(9%−55%

);engeneral,

70%tumores(pulmón,m

ama,timo)

60%cáncerdepulmónde

<20%

tumores(pulmón,

Experiencialimitada,probable-

teratomaovárico

célulaspequeñas

timo,otros)

mente<20%(tum

oresdetim

o

Otr

os

,10

% (A

AN

, PO

T)

,60

% (A

AN

, AG

D65

, car

diol

ipin

a,

,50

% (C

KD

V ti

po N

, ,

10%

(AA

N, P

OT,

AG

D65

) ,

20%

(MuS

K, R

Ach

, AG

D65

) an

ticue

rpos

CK

DV

SO

X1,

CR

MP

5, P

OT)

A

GD

65, P

OT,

SO

X1)

Tend

enci

a a

20

%–2

5%, p

rinci

palm

ente

pac

ient

es s

in tu

mor

, que

no

50%

P

oco

frecu

ente

P

oco

frecu

ente

, en

gene

ral d

uran

te

Pro

babl

emen

te e

leva

dare

caíd

as

fuer

on tr

atad

os a

nter

iorm

ente

con

inm

unot

erap

ia, o

que

la

dis

min

ució

n rá

pida

de

la

(enc

efal

itis)

, lim

itada

exp

erie

ncia

dism

inuy

eron

rápi

dam

ente

la in

mun

oter

apia

in

mun

oter

apia

Frec

uenc

ia

50

3 5

30

3 re

lativ

a, %

c

Neurology Edición Argentina Mayo, 2012

inmunomediada cobró importancia luego de identi-ficarse anticuerpos anti-Hu y otros anticuerpos on-coneuronales contra antígenos intracelulares.e2−e4 Sin embargo, se considera que los mecanismos de células T citotóxicas son los principales efectores de estas respuestas inmunológicase5,e6 (analizado por Tuzun y Dalmau7). La implicancia de los autoanticuerpos contra la fibronectina celular provino de la identi-ficación de anticuerpos presuntamente dirigidos

contra los canales de potasio dependientes de vol-taje (CKDV), en algunos pacientes que presentan encefalitis límbica.8,9 Dado que este trastorno rara vez está relacionado con el cáncer, los pacientes que presentaban encefalitis límbica no paraneoplásica fueron clasificados como anticuerpo contra CKDV positivo o negativo, este último se considera un tras-torno de etiología incierta y sin recomendaciones de tratamiento claras.e7 Esto llevó a que Ances et al.10

7

Secciones consecutivas del hipocampo de rata, inmunoteñido con LCR de un paciente que presenta anticuerpos contra un antígeno intracelular(Hu,A)yconLCRdeunpacientequepresentaanticuerposcontraunantígenosinápticodelafibronectinacelular(re-ceptor NMDA [RNMDA], B). (C, D) Áreas encuadradas con mayor aumento. En comparación con el antígeno intracelular, el antígeno sinápticodelafibronectinacelularsemuestracomounatinciónintensadelneuropilo,sinafectaraloscuerposcelularesneuronales(núcleos de neuronas ligeramente contrateñidos con hematoxilina). En cultivos vivos y no permeabilizados de neuronas disociadas del hipocampo de rata, el anticuerpo anti-Hu no muestra reactividad debido a la falta de penetración en la neurona (E), mientras que elanticuerpoanti-RNMDAmuestraunintensoinmunomarcadoneuronalenlafibronectinacelular(F),locualindicaquereconoceunepitopeextracelular(núcleosdeneuronascontrateñidosenazulcon4’,6-diamidino-2-fenilindol).(A−D)Métododeinmunoperoxida-sa(A,B10x;C,D400x).(E,F)Métododeinmunofluorescencia (objetivoenaceitede800x).(A–D)Modificado,conautorización,deTuzun y Dalmau7(Limbicencephalitisandvariants:classification,diagnosisandtreatment.Neurologist2007;13:261–271).

Figura 1 Análisis comparativo de anticuerpos contra antígenos intracelulares y de la fibronectina celular

Neurology Edición Argentina Mayo, 2012

optimizaran las técnicas inmunohistoquímicas con el cerebro de roedores y cultivos de neuronas hipo-cámpicas de rata, con el propósito de visualizar los autoanticuerpos contra la fibronectina celular (figura 1). En estos estudios, se observaron subconjuntos de pacientes, anteriormente considerados “seronegati-vo”, que presentaban anticuerpos contra el neuro-pilo del cerebro y patrones de inmunomarcado que se asemejaban a los de las proteínas sinápticas.7 La inmunoprecipitación y el análisis secuencial de estas proteínas brindaron la identidad de los antígenos, y su expresión en las células embrionarias del riñón humano tuvo como resultado pruebas de diagnóstico específicas.2,3,11

Se desconoce la incidencia de estos trastornos pero, en conjunto, son por lo menos 5 veces más frecuentes que todos los tipos de encefalitis relacio-nados con anticuerpos paraneoplásicos típicos, entre ellos Hu, CRMP5, Ma2 y anfifisina. En la tabla se muestra la frecuencia relativa de cada trastorno si-náptico autoinmune.

ENCEFALITIS RELACIONADA CON ANTICUERPOS CONTRA EL RECEPTOR NMDA Descubierto en 2007,1 este trastorno se convirtió en uno de los tipos más comunes de encefalitis autoinmune relacionados con anticuerpos contra un antígeno neuronal.11−13 Este hecho está confirmado por estudios provenien-tes de los departamentos de terapia intensiva,14,e8,e9 de neurología1 y de pediatría.15,e10 En un estudio multicéntrico, basado en la población, sobre casos de encefalitis, se observó que el 4% de los pacientes pre-sentaba anticuerpos contra el receptor NMDA (RN-MDA), convirtiéndose así en la segunda causa inmu-nomediada más común luego de la encefalomielitis aguda diseminada.16 En un análisis retrospectivo de todos los pacientes que tenían entre 18 y 35 años, y que habían ingresado en una unidad de terapia in-tensiva por una encefalitis de etiología desconocida, se observó que el 1% presentaba anticuerpos contra el RNMDA.14,e11

El síndrome relacionado es diferente a la ence-falitis límbica y, por lo general, se desarrolla como un proceso multiestadio de enfermedad y recupera-ción.11−13 Aproximadamente el 70% de los pacien-tes presenta dolores de cabeza prodrómicos, fiebre u otros síntomas que pueden asemejarse a un proceso viral. A los pocos días, los pacientes desarrollan ma-nifestaciones psiquiátricas como ansiedad, insomnio, agitación, comportamiento extraño, alucinaciones o delirios. Estos síntomas por lo general están segui-dos de discinesia bucofacial o en las extremidades, coreoatetosis, crisis oculógiras, distonía, rigidez y postura de opistótonos en el contexto de una catato-nia, coma e inestabilidad autonómica o respiratoria. Las convulsiones pueden producirse en cualquier momento durante la enfermedad, pero predominan en los estadios tempranos. En niños, es más difícil

identificar los problemas psiquiátricos, y los pacien-tes a menudo presentan hiperactividad, irritabilidad, insomnio, agitación, rabietas, convulsiones o déficits distónicos o focales.15 Pueden producirse síndromes parciales en los cuales uno de los síntomas (por ejem-plo, psicosis, trastornos del movimiento o convulsio-nes) predomina en gran parte.

En un análisis de 400 pacientes, se observó que las probabilidades de que se produjera un tumor va-riaban según la edad, el sexo y el origen étnico del paciente.13 Mientras que en mujeres mayores de 18 años las probabilidades de presentar teratomas ová-ricos unilaterales o bilaterales fue aproximadamen-te del 55%, sólo el 15% de las mujeres menores de 14 años presentaba teratomas. Aproximadamente el 5% de los hombres presentaba tumores testiculares de células germinativas u otras neoplasias. Sólo en 7 pacientes (2%), se identificaron tumores diferentes a los teratomas. Se publicaron informes de casos in-dividuales de neuroblastoma y linfoma de Hodgkin.e12,e13 En un análisis de 201 pacientes consecutivas, se observó que las afroamericanas presentaban terato-mas ováricos con mayor frecuencia que las mujeres de raza blanca.13

La pronta inmunoterapia y, en pacientes que presentan teratoma, la extirpación del tumor, están relacionadas con una recuperación neurológica con-siderable (tema abordado más adelante). La tasa de mortalidad es del 4%, siendo los problemas respira-torios, cardíacos e infecciosos las causas principales, las cuales normalmente se producen en el estadio de cuidados intensivos.13

Los anticuerpos del paciente seleccionan como objetivo a una región del epitope extracelular ubica-da en el dominio N-terminal de la subunidad NR1 del RNMDA.11 Con el uso de cultivos de neuronas hipocámpicas de rata y de infusiones in vivo de LCR o inmunoglobulina G (IgG) de pacientes en el hi-pocampo de roedores, los anticuerpos provocan el entrecruzamiento y la internalización de los recep-tores diana, acompañados de una disminución en las corrientes sinápticas en las cuales interviene el RNMDA.17,e14 Los efectos de los anticuerpos contra el RNMDA se asemejan a los de la fenciclidina, la quetamina y otros antagonistas del RNMDA,e15−e17 y los estadios clínicos del síndrome probablemente surgen como consecuencia de una disminución pro-gresiva de los grupos de RNMDA y de su función en la cual intervienen anticuerpos, seguida de una res-tauración gradual de la función del receptor durante la recuperación. Se sugirió un modelo con el cual se explique gran parte de las manifestaciones clínicas del trastorno.13 Según este modelo, la disminución del RNMDA en las neuronas inhibidoras GABAér-gicas (que contienen niveles elevados del RNMDA) y en las sinapsis glutamatérgicas provoca efectos en múltiples niveles, entre ellos desinhibición de las vías excitatorias y un aumento del glutamato extracelular

8

Neurology Edición Argentina Mayo, 2012

que conlleva a un síndrome frontoestriatal (psicosis, catatonia, mutismo, rigidez y distonía),e18,e19 desin-hibición de los generadores de patrones centrales del tronco encefálico que provoca movimientos elabora-dos complejos y discinesias,18 y trastorno de los gru-pos respiratorios bulbares y pontinos que conlleva a trastornos respiratorios.e20 Este modelo está apoyado por estudios en los cuales se observa un aumento drástico del glutamato extracelular luego de una in-yección intracerebral de anticuerpos de pacientes en roedores.19 En las autopsias de los pacientes, se obser-van infiltraciones de células B y células plasmáticas, cantidades moderadas de células T, depósitos de IgG (figura 2) y disminución de los niveles del RNM-DA, pero no se observan pruebas de sedimentación de complementos, lo cual apoya el concepto de que los síntomas del trastorno surgen de la modificación funcional de las sinapsis.1,17,20

ENCEFALITIS RELACIONADA CON ANTICUERPOS CONTRA EL RECEPTOR AMPA Y EL RECEPTOR GABAB Los anticuerpos contra el receptor a-ami-no-3-hidroxi-5-metil-4-ácido isoxazolepropiónico (RAMPA) y el receptor ácido g-aminobutírico B (R-GABA

B) están relacionados con un síndrome de

encefalitis límbica que se superpone con el de los anticuerpos contra la proteína 1 inactivada del glio-ma rica en leucina, secretada por neuronas (LGI1; anteriormente considerada CKDV).2−4,21 Los pa-cientes presentan una RM y datos del LCR simila-res, aunque aquellos que poseen anticuerpos contra la LGI1 pueden presentar una pleocitosis más leve o un LCR normal (figura 3).4 Sin embargo, cuando los anticuerpos contra la LGI1 son detectables en el suero, siempre se encuentran presentes en el LCR, aún cuando esto se considere normal (Dalmau, ob-servaciones no publicadas, 2011). Algunas caracte-

9

Figura 2 Presencia de células plasmáticas e inmunoglobulina G (IgG) pero no de complemento en el cerebro de pacientes que presentan encefalitis con anticuerpos anti-receptor NMDA (RNMDA)

Muestra de células plasmáticas (A), depósitos de IgG (B, tinción marrón difusa del neuropilo) y ausencia de complemento (D) en la autopsia del cerebro de un paciente que presentaba encefalitis con anticuerpos anti-RNMDA. (C) Corresponde al hipocampo de un individuo normal a nivel neurológico que no posee anticuerpos anti-RNMDA; obsérvese la ausencia de IgG en comparación con B. La falta de complemento en el cerebro del paciente se contrapone a la detección de complemento en el teratoma ovárico asociado (E). Las células y procesos contenidos en el tumor reaccionan con el MAP-2, un marcador dendrítico neuronal (F). Los marcadores específicosutilizadosincluyenanti-CD138(específicodecélulasplasmáticas,A),anti-IgGhumana(B,C),anti-C9neo(específicodecomplementoactivado,D,E),yanti-MAP-2(específicodedendritas,F).Técnicadeinmunoperoxidasa,todoslospanelesde400x.

Neurology Edición Argentina Mayo, 2012

rísticas demográficas y clínicas difieren entre estos trastornos (tabla).

En un estudio en el cual se examinó a pacientes que padecían cáncer de pulmón de células pequeñas y encefalitis límbica sin anticuerpos onconeuronales, se identificaron anticuerpos contra el R-GABA

B en

7 de 10 pacientes (los 3 restantes presentaban anti-cuerpos contra el RAMPA). Se concluyó que la au-toinmunidad al R-GABA

B explica en gran medida la

encefalitis límbica relacionada con el cáncer de pul-món de células pequeñas, anteriormente considerada “seronegativa”.22

La autoinmunidad al RAMPA o al R-GABAB

puede producirse en relación con anticuerpos contra antígenos intracelulares, como la peroxidasa tiroi-dea, el ácido glutámico descarboxilasa 65 (AGD

65),

el SOX1 y los anticuerpos antinucleares, así como también con anticuerpos contra antígenos de la fi-bronectina celular, como los canales de calcio de-pendientes de voltaje tipo N.2,3 Estos anticuerpos relacionados probablemente reflejen una tendencia a la autoinmunidad o a una respuesta inmunológica antitumor. Recientemente, se analizó la co-ocurren-cia de los anticuerpos contra el R-GABA

B en 71 pa-

cientes que presentaban trastornos no paraneoplási-cos relacionados con anticuerpos contra el AGD

65,

y en 11 pacientes que padecían trastornos paraneo-plásicos (5 presentaban encefalitis límbica). Los an-ticuerpos contra el R-GABA

B se encontraron única-

mente en 3 de los pacientes que padecían trastornos paraneoplásicos (2 presentaban encefalitis límbica), lo cual indica que debe sospecharse la presencia de estos anticuerpos en pacientes que sufren encefalitis límbica paraneoplásica a causa de anticuerpos con-tra el AGD

65.22

Los anticuerpos contra el RAMPA seleccionan como objetivo a los epitopes extracelulares de las

subunidades del receptor de glutamato tipo 1 o tipo 2, provocan el entrecruzamiento y la internalización del receptor, y conllevan a una disminución reversi-ble de grupos del RAMPA en las sinapsis.2 Los an-ticuerpos contra el receptor metabotrópico GABA

B

inhiben la función del receptor, pero no provocan su internalización (Lancaster, observaciones no pu-blicadas, 2010).

ANTICUERPOS QUE SELECCIONAN COMO OBJE-TIVO A MOLéCULAS TRANSINÁPTICAS Y DE AD-hESIóN CELULAR NEURONALES (LGI1, Caspr2) Durante los últimos 10 años, en múltiples estudios, se indicó que la encefalitis límbica, la hiperexcitabi-lidad del nervio periférico (neuromiotonía adquiri-da o síndrome de Isaacs) y el síndrome de Morvan, estaban relacionados con anticuerpos contra los CKDV.8,9 Sin embargo, en experimentos recientes, no pudo demostrarse que los antígenos diana fueran los CKDV y Lai et al.,4 con el suero de pacientes que presentaban encefalitis límbica, inmunoprecipitaron la LGI1 como el principal autoantígeno. En el mis-mo estudio, el suero de un paciente que padecía en-cefalitis y neuropatía periférica precipitó la proteína símil 2 asociada a contactina (Caspr2), un antígeno que se había relacionado con la neuromiotonía y el síndrome de Morvan.23 Según estos resultados, que fueron confirmados por otros investigadores,21 al menos 2 objetivos moleculares (LGI1 y Caspr2) son antígenos de anticuerpos anteriormente atribuidos a los CKDV.

Anticuerpos contra la LGI1. La LGI1 es una proteína secretada que interactúa con dos proteínas relacio-nadas con la epilepsia (la ADAM23 presináptica y la ADAM22 postsináptica) y, de este modo, organi-za un complejo de proteínas transinápticas que in-

10

Figura 3 RM de pacientes que presentan encefalitis límbica y diferentes anticuerpos contra antígenos de la fibronectina celular

Las RM corresponden a pacientes que presentan anticuerpos contra la LGI1 (A), anticuerpos contra el RAMPA (B) y anticuerpos contra el R-GABAB (C).

Neurology Edición Argentina Mayo, 2012 11

cluye a los canales de potasio presinápticos Kv1.1/Kv1.2 y a andamiajes de RAMPA postsináptico (fi-gura 4).24 En estudios en los cuales se utilizan aná-lisis de ligamiento, se observó que las mutaciones de la LGI1 provocan epilepsia parcial autosómica dominante con características auditivas,e21,e22 tam-bién conocida como epilepsia del lóbulo temporal lateral autosómica dominante (ETLAD).e23 Este es un síndrome epiléptico hereditario, relacionado con convulsiones parciales y alucinaciones auditi-vas o visuales. En un ratón transgénico que expre-saba una mutación de la LGI1, identificada en la ETLAD humana, se observó una inhibición de la poda dendrítica y un aumento de la densidad de la columna vertebral, que tuvo como resultado un aumento pronunciado de la transmisión sináptica excitatoria.25 En ratones que presentaban una su-presión de la LGI1, este aumento de la excitabilidad se atribuyó a una disminución de la función del RAMPA en las neuronas inhibitoriase24 y a un au-mento de la liberación de glutamato.26 Los modelos de LGI1, ADAM22,e24,e25 ADAM23e26 o Kv1e27 con genes inactivados tienen como resultado fenotipos epilépticos graves y muerte prematura, lo cual in-dica que estas proteínas están relacionadas a nivel genético y funcional.4

Lai et al.4 propusieron que en pacientes que poseen anticuerpos contra la LGI1, un trastorno inmunomediado de la función de la LGI1 provo-ca un aumento de la excitabilidad, lo cual produce convulsiones y encefalopatía límbica. La mayoría de los pacientes que poseen anticuerpos contra la LGI1 desarrollan un síndrome típico de encefalitis límbica anteriormente atribuido a los CKDV.8,e28 Algunos pacientes presentan una demencia de rápida evolu-ción que es tratable y que es similar a la de informes anteriores de pacientes que presentaban anticuerpos contra los CKDV, lo cual remeda a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.27,e29

No sorprende el hecho de que los síntomas re-lacionados con anticuerpos anti-LGI1 difieran del fenotipo relacionado con mutaciones del gen, dado que algunas de estas mutaciones alteran la madura-ción posnatal de las funciones presináptica y post-sináptica, incluidos los circuitos glutamatérgicos.25 No obstante, los conocimientos sobre el autoantí-geno principal esclarecieron el origen de algunos síntomas y mejoraron el tratamiento. Por ejemplo, al menos un 40% de los pacientes que poseen an-ticuerpos contra la LGI1 presentan movimientos similares a los mioclónicos,4 que en algunos casos pueden indicar enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.27 Estos movimientos fueron descritos como “fascicu-laciones”, “mioclonía”, “movimientos monomórfi-cos breves y estereotipados” y “episodios similares a convulsiones”.28,e30 Por otra parte, en ratones que presentan una mutación completa de la LGI1, se observan convulsiones mioclónicas que pueden

estar precedidas por una breve dorsiflexión tipo “mástil” de la cola, que probablemente represen-ta convulsiones tónicas breves.26,e31 Con el uso de grabaciones continuas de video-EEG, estas obser-vaciones conllevaron a demostrar que algunas de las fasciculaciones o de los movimientos similares a los mioclónicos indicados en pacientes que pre-sentaban anticuerpos contra la LGI1 son, de hecho, convulsiones tónicas.29 Teniendo en cuenta que es-tas convulsiones pueden preceder a otros síntomas de disfunción límbica, su identificación y pronto tratamiento, que incluye la inmunoterapia, son im-portantes.

Anticuerpos contra la Caspr2. La Caspr2 pertenece a la familia de las neurexinas, las cuales intervienen en las interacciones celulares y cumplen un papel fundamental en la concentración de CKDV en la re-gión yuxtaparanodal de los axones mielinizados.30,e32 También es expresada en concentraciones elevadas en el hipocampo y el cerebelo. Las mutaciones y los polimorfismos del CNTNAP2, el gen que codifica

La LGI1 es una proteína neuronal secretada que interactúa con la ADAM23 en la presinapsis, y con la ADAM22 en la postsinap-sis. El dibujo se basa en estudios que indican que la LGI1 copre-cipita con otras proteínas, que incluyen los canales de potasio presinápticos Kv1 y una variedad de andamiajes de proteínas presinápticas y postsinápticas.24,e53 Se postuló que la LGI1 co-necta los complejos de proteínas presinápticas y postsinápticas para una transmisión sináptica sintonizada con precisión. R-AMPA = receptor gamma-amino-3-hidroxi-5-metil-4-ácido isoxa-zolepropiónico.

Presinápticas

Postsinápticas

CKDV

ADAM22

ADAM23

R-AMPA

Figura 4 Interacción de la proteína 1 inactivada del glioma rica en leucina (LGI1) con las proteínas presinápticas y postsinápticas

la Caspr2, se relacionaron con la esquizofrenia, la psicosis, las convulsiones focales de difícil cura, el autismo, el retraso mental y la displasia cortical.e33−e35 La hiperexcitabilidad del nervio periférico se obser-vó en algunos pacientes que presentaban mutaciones del CNTNAP2.31

Los pacientes que poseen anticuerpos contra la Caspr2 desarrollan encefalitis, hiperexcitabilidad del nervio periférico o síndrome de Morvan.21,31 El paciente índice, cuyo suero se utilizó para precipitar esta proteína, presentaba encefalitis límbica y alodi-nia térmica. De 7 pacientes adicionales, 4 presenta-ban síntomas que afectaban tanto al SNC (encefalitis y convulsiones) como al sistema nervioso periférico (hiperexcitabilidad y neuropatía), 2 presentaban encefalitis y uno presentaba neuromiotonía. En 3 pacientes, la presencia de fasciculaciones y de sínto-mas relacionados con una superposición de las res-puestas inmunológicas, como debilidad bulbar y en extremidades relacionada con anticuerpos contra la cinasa específica del músculo (MuSK) y el receptor de acetilcolina (RAch), en un principio indicaban un trastorno neuronal motor.31 El diagnóstico de estos pacientes es importante, ya que se recuperan con in-munoterapia.e36

Aunque los anticuerpos contra los CKDV (ahora la Caspr2) se relacionaron con la neuromiotonía ad-quirida, muchos pacientes no poseen estos anticuer-pos, lo cual indica la existencia de otros mecanismos autoinmunes que aún se desconocen.31,32

SÍNDROMES POCO COMUNES DE AUTOINMUNI-DAD A LAS PROTEÍNAS SINÁPTICAS Además de los síndromes descritos anteriormente, se registraron otros trastornos de autoinmunidad sináptica que no son tan comunes. Los anticuerpos contra el receptor metabotrópico de glutamato tipo 1 se describieron en 3 pacientes que presentaban ataxia cerebelosa, 2 de los cuales tenían antecedentes de linfoma de Hodgkin.33,e37 En roedores, la inyección intratecal de anticuerpos provocó ataxia, lo cual indica que son patógenos.33,e38 En cambio, los anticuerpos contra el RMGlu5, que es altamente homólogo del RMGlu1, pero que en vez de ser expresado predominantemen-te en el cerebelo es expresado en el hipocampo, se relaciona con el síndrome de Ofelia o la encefalitis límbica asociada al linfoma de Hodgkin (Lancaster et al., datos no publicados, 2011).

Los anticuerpos contra la subunidad a1 del receptor de glicina (RGli) se producen en algunos pacientes que presentan encefalomielitis progresi-va con rigidez y mioclonía, o hipereplexia adqui-rida y síndrome atípico de persona rígida o extre-midad rígida sin anticuerpos contra el AGD

65.5,34

Los síntomas relacionados con anticuerpos contra el RGli tienen una similitud notable con aquellos que se producen debido a mutaciones genéticas de las subunidades del RGli y proteínas relacionadas

(hipereplexia hereditaria; OMIM 149400) o al en-venenamiento con estricnina, un antagonista del RGli.e39 En un informe de 3 pacientes, los sínto-mas atípicos incluyeron alteraciones del comporta-miento y del sueño, convulsiones, trismo y prurito neurogénico. Ninguno de los pacientes presentaba cáncer y sólo uno mostró una recuperación neuro-lógica considerable.34

TRATAMIENTO Inmunoterapia. No hay normas asis-tenciales para pacientes que presentan estos trastor-nos; no obstante, la mayoría de los expertos con-cuerda en que la detección de anticuerpos contra receptores sinápticos y de la fibronectina celular debe dar lugar al uso de inmunoterapias, a la vez que se realizan pruebas de detección de tumores.e40 Al principio, muchos pacientes son tratados con inmunoterapias de primera línea, entre ellas corti-costeroides, inmunoglobulina IV (IgIV), intercam-bio del plasma o una combinación de estas. No existen datos que favorezcan a un tratamiento por sobre otro. En pacientes que presentan encefalitis con anticuerpos anti-RNMDA, preferimos la IgIV antes que el intercambio del plasma. Esto se debe a la edad joven de muchos pacientes y a que con frecuencia surgen limitaciones relacionadas con la enfermedad, como psicosis, agitación extrema, inestabilidad autonómica o infecciones nosocomia-les. Entre un 60% y un 80% de los pacientes que poseen anticuerpos contra el RAMPA, el R-GABA

B

o la LGI1, responde a estos tratamientos.2−4,21 En pacientes que poseen anticuerpos contra el Caspr2, el porcentaje de respuesta probablemente sea más bajo y pueden necesitar inmunoterapias más agre-sivas.21,31 En pacientes que presentan encefalitis con anticuerpos anti-RNMDA, la respuesta varía según la presencia de teratomas. En un análisis de 105 pacientes, se observó que a pesar de no haber di-ferencias entre los porcentajes de pacientes con tu-mores o sin estos, que eventualmente lograban una recuperación considerable, los pacientes con tumo-res respondían a los tratamientos de primera línea (extirpación del tumor y corticosteroides, IgIV o intercambio del plasma) con mayor frecuencia que los pacientes sin tumores que recibían el mismo tipo de inmunoterapia. Los pacientes sin tumores requerían de una inmunoterapia de segunda línea (rituximab, ciclofosfamida o ambos) con mayor fre-cuencia que aquellos pacientes con tumor.13

Asociaciones tumorales. Las probabilidades de iden-tificar un tumor varían con el tipo de anticuerpo y a veces con la edad, el sexo y el origen étnico del paciente, como se observó en la encefalitis con anticuerpos anti-RNMDA.13 Recientemente, se analizaron las pruebas de diagnóstico principales para la detección de tumores ocultos.35 La TEP con fluorodesoxiglucosa es útil para la detección

Neurology Edición Argentina Mayo, 2012

de muchos tumores ocultos, pero su utilidad es li-mitada en el caso de teratomas ováricos. Para este tipo de tumor, la prueba de elección es una RM de abdomen y de pelvis, seguida de una TC y una ecografía abdominal o transvaginal (en caso de ser apropiado para la edad).e41 Un dilema común es con qué nivel de agresividad debe procederse luego de que todas las pruebas arrojan resultados negativos para la presencia de un teratoma. Este dilema está resaltado por la edad joven de muchas pacientes y por informes de pacientes que presen-taban teratomas ocultos luego de una laparoscopia de exploración o una ooforectomía,36,e42 y de otras que no presentaban tumores.37 Aunque la respuesta depende de estudios de seguimiento prospectivos y a largo plazo, nuestro enfoque es evitar la cirugía si todos los estudios de detección de tumores arrojan resultados negativos. Sin embargo, cualquier pe-queña anomalía quística y persistente del ovario, ya sea hemorrágica o no, debe observarse con un índice elevado de sospecha y, en estas pacientes, recomendamos una quistectomía o una ooforec-tomía. En pacientes que presentan encefalitis con anticuerpos anti-RNMDA, los teratomas con fre-cuencia son pequeños y asintomáticos, y los marca-dores tumorales (CA125, gonadotropina coriónica humana-b, y fetoproteína a) generalmente son negativos. Por consiguiente, los criterios uniformes para la extirpación de teratomas ováricos según el tamaño, los síntomas locales y los resultados de la ecografía y los marcadores tumorales que indican la presencia de un tumor, no deben aplicarse a pa-cientes que presentan encefalitis con anticuerpos anti-RNMDA.

Resultado y recaídas. Los conceptos generales so-bre el tratamiento y el resultado de los síndromes paraneoplásicos típicos del SNC no se aplican a las encefalitides con anticuerpos contra antígenos de la fibronectina celular. Por ejemplo, si bien los síndro-mes paraneoplásicos típicos no responden a la in-munoterapia a menos que el tumor sea tratado con éxito y aún así las respuestas son muy limitadas,e43 las encefalitides con anticuerpos contra antígenos de la fibronectina celular pueden responder a la in-munoterapia antes de que el tumor sea identificado y tratado, o mejore en forma espontánea.1,38 Con esto, los médicos no deben desistir en la búsqueda del tumor y su tratamiento en caso de ser detectado, porque con la extirpación del tumor, se acelera la mejoría y se disminuyen las recaídas.11−13 Las recaí-das se producen en el 20%−25% de los pacientes que presentan encefalitis con anticuerpos anti-RN-MDA, predominantemente en aquellos sin tumor,11 o en aquellos que disminuyeron rápidamente la in-munoterapia15 o que anteriormente se sometieron a una inmunoterapia subóptima12 (Graus, comunica-ción personal). Las recaídas también son frecuentes

en síndromes relacionados con el RAMPA2 y con anticuerpos contra el Caspr231, y se produjeron en el 18% de los pacientes en una serie que presentaba anticuerpos contra la LGI1.4

Los pacientes que presentan encefalitis con an-ticuerpos anti-RNMDA, principalmente si son ma-yores de 18 años13 y los pacientes que presentan en-cefalitis con anticuerpos anti-RAMPA y R-GABA

B

deben someterse en forma regular a un análisis de detección de tumores durante al menos 2 años, aún cuando se hayan recuperado a nivel neurológico.39 Esta recomendación se basa en que en estos trastor-nos es frecuente la presencia de tumores y en infor-mes de pacientes que presentaban un teratoma iden-tificado varios meses o años después de recuperarse de una encefalitis con anticuerpos anti-RNMDA o en la recaída neurológica.38,e44

Los pacientes que presentan encefalitis con an-ticuerpos anti-RNMDA generalmente permanecen internados durante períodos más prolongados (un promedio de 3 meses), seguidos de varios meses adicionales de rehabilitación física y cognitiva.11,12,15 En cambio, los pacientes que presentan anticuerpos contra la LGI1, el RAMPA o el R-GABA

B, a me-

nudo permanecen internados durante períodos más cortos y tienen una respuesta más rápida al trata-miento, aunque no necesariamente tengan mejores resultados a largo plazo.2−4,e45

En todos estos trastornos, la mejoría neuroló-gica generalmente guarda correlación con una dis-minución de los títulos de anticuerpos en el suero y el LCR.11,12,14 No obstante, con métodos altamente sensibles y específicos, se observa que luego de una recuperación considerable, los pacientes aún pueden tener anticuerpos detectables en el suero o el LCR.13 En general, estos pacientes presentan un descenso de la síntesis intratecal de los anticuerpos, en contrapo-sición a pacientes que no mejoran.14,40

ENFOQUE ALGORÍTMICO PARA EL DIAGNóSTI-CO Y TRATAMIENTO Sobre la base de estudios an-teriores y la experiencia personal, en la figura 5, se propone un enfoque algorítmico para el diag-nóstico y tratamiento de la encefalitides autoin-mune. Los pacientes que presentan una encefalitis de rápida evolución, presuntamente autoinmune debido al tipo de síndrome, a los resultados de la RM y el LCR, o a otras asociaciones (por ejem-plo, presencia de un tumor), deben someterse a un análisis del suero y del LCR para determinar la presencia de anticuerpos contra antígenos in-traneuronales y de la fibronectina celular. La detección de anticuerpos contra antígenos onco-neuronales normalmente acarrea un pronóstico pobre debido a la frecuente relación con tumores agresivos, mecanismos de células T citotóxicas (la anfifisina puede ser una excepcióne46) y degenera-ción neuronal irreversible.e43 Menos del 10% de

13

Neurology Edición Argentina Mayo, 2012

estos pacientes logra una recuperación considera-ble o completa.e47−e49 En cambio, la detección de anticuerpos contra antígenos de la fibronectina celular acarrea un mejor pronóstico y esto debe conllevar a una pronta inmunoterapia, a la vez que se realizan pruebas de detección de tumores subyacentes. Si luego de la inmunoterapia de pri-mera línea (corticosteroides e IgIV o intercambio del plasma) no hay signos de mejoría, debe consi-derarse una inmunoterapia de segunda línea con rituximab, ciclofosfamida o ambos.13 La duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y del criterio del médico. Normalmente, una mejo-ría limitada o lenta está relacionada con títulos de anticuerpos continuamente elevados, en su mayo-ría en el LCR de pacientes que presentan síntesis intratecal y estos pacientes pueden beneficiarse con inmunoterapias de segunda línea aplicadas en forma ininterrumpida.40 En subfenotipos que presentan una tendencia a sufrir recaídas (ence-falitis con anticuerpos anti-RNMDA sin asocia-ciones tumorales o encefalitis relacionada con anticuerpos contra la Caspr2 o el RAMPA), debe considerarse la inmunosupresión crónica con aza-tioprina o micofenolato mofetil.

Hay pacientes que presentan encefalitis presun-tamente autoinmune, cuyo suero o LCR reacciona con antígenos neuronales específicos de la fibro-nectina celular que son de identidad desconocida. Este resultado confirma firmemente la presencia de un trastorno inmunomediado y la posibilidad de respuesta a la inmunoterapia.10,e50 Sin embargo, no todos los anticuerpos contra antígenos de la fi-bronectina celular pronostican un buen resultado. Por ejemplo, un paciente con una encefalitis ful-minante, convulsiones resistentes al tratamiento y edema cerebral que conllevó a la muerte, presentaba anticuerpos contra un miembro de las a-neurexinas (Dalmau y Glaser, datos no publicados, 2009). Es-tas proteínas son moléculas de adhesión celular si-nápticas que organizan los terminales presinápticos y se conectan con neuroliginas postsinápticas.e51 Las neurexinas son receptores diana de la a-latrotoxina, un veneno de la araña viuda negra que provoca la liberación masiva de neurotransmisores.e52 De este modo, debido al papel fundamental que tienen las neurexinas en el ensamblaje de las sinapsis, debe esperarse que cualquier ataque en el que interven-gan los anticuerpos provocará efectos drásticos, tal como ocurrió con nuestro paciente.

Véase análisis en el texto. *El diagnóstico diferencial y la exclusión de otros trastornos se examinó en varios análisis.7,13,e54 **Antíge-nosdesconocidosserefierealosantígenoscuyaidentidadnosehaestablecido,peroquesonvisiblesconelusodeanticuerposdelpacienteenlainmunohistoquímicadelcerebroycultivosdeneuronas(comoenlafigura1,B,DyF).†Supresión de células T se refiereaestrategiasquesecentranendisminuirlaactivacióndelascélulasT(rituximab)ylosmecanismosdelascélulasTcitotóxi-cas (ciclofosfamida, tacrolimus o ciclosporina). ††Como se indicó en el texto, la vigilancia del tumor y la inmunosupresión crónica de-ben considerarse en algunos trastornos (receptor alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-ácido isoxazolepropiónico [RAMPA], receptor ácido gamma-aminobutírico B [R-GABAB], y proteína símil 2 asociada a contactina [Caspr2]), y en subgrupos de pacientes que presentan encefalitis con anticuerpos anti-receptor NMDA (RNMDA), con un riesgo más elevado de sufrir recaídas (por ejemplo, pacientes sin tumor) o de presentar un tumor subyacente (mayores de 18 años). RGli = receptor de glicina; IgIV = inmunoglobulina IV; LGI1 = proteína 1 inactivada del glioma rica en leucina.

Evaluación clínica, por neuroimágenes, del suero y del LCR

Exclusión de otros trastornos*

Anticuerpos contra proteínas intraneuronales

Anticuerpos contra proteínas de la fibronectinacelular/sinápticas

Anticuerpos onconeuronales (Hu,Ma2,CRMP5,anfifisina)

RNMDA, RAMPA, GABA(B), RGli, Caspr2, LGI1, antígenos desconocidos**

Tratamiento oncológico + supresión de células T†

Corticosteroides, IgIV, intercambio del plasma + extirpación del tumor en caso de estar presente

Vigilancia del tumor, inmunosupresión crónica††

Rituximab, ciclofosfamida

Respuesta Sin respuesta

Figura 5 Enfoque algorítmico para el diagnóstico y tratamiento de la encefalitis con anticuerpos contra antígenos intracelulares y antígenos neuronales de la fibronectina celular

Neurology Edición Argentina Mayo, 2012

BIBLIOGRAFÍA1. Dalmau J, Tuzun E, Wu HY, et al. Paraneoplastic anti-N-

methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated withovarian teratoma. Ann Neurol 2007;61:25–36.

2. Lai M, Hughes EG, Peng X, et al. AMPA receptor anti-bodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor loca-tion. Ann Neurol 2009;65:424–434.

3. Lancaster E, Lai M, Peng X, et al. Antibodies to the

GABAB receptor in limbic encephalitis with seizures: case

series and characterisation of the antigen. Lancet Neurol

2010;9:67–76.

4. Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, et al. Investigation of

LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously at-

tributed to potassium channels: a case series. Lancet Neu-

rol 2010;9:776–785.

5. Hutchinson M, Waters P, McHugh J, et al. Progressive

encephalomyelitis, rigidity, and myoclonus: a novel gly-

cine receptor antibody. Neurology 2008;71:1291–

1292.

6. Dale RC, Irani SR, Brilot F, et al. N-Methyl-D-aspartate

receptor antibodies in pediatric dyskinetic encephalitis le-

thargica. Ann Neurol 2009;66:704–709.

7. Tuzun E, Dalmau J. Limbic encephalitis and variants: clas-

sification, diagnosis and treatment. Neurologist 2007;13:

261–271.

8. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel

antibody-associated encephalopathy: a potentially

immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis.

Brain 2004;127:701–712.

9. Thieben MJ, Lennon VA, Boeve BF, Aksamit AJ, Keegan

M, Vernino S. Potentially reversible autoimmune limbic

encephalitis with neuronal potassium channel antibody.

Neurology 2004;62:1177–1182.

10. Ances BM, Vitaliani R, Taylor RA, et al. Treatment-

responsive limbic encephalitis identified by neuropil an-

tibodies: MRI and PET correlates. Brain 2005;128:

1764 –1777.

11. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, et al. Anti-NMDA-

receptor encephalitis: case series and analysis of the effects

of antibodies. Lancet Neurol 2008;7:1091–1098.

12. Irani SR, Bera K, Waters P, et al. N-Methyl-D-aspartate

antibody encephalitis: temporal progression of clinical and

paraclinical observations in a predominantly non-

paraneoplastic disorder of both sexes. Brain 2010;133:

1655–1667.

13. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld

MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory

investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis.

Lancet Neurol 2011;10:63–74.

14. Pruss H, Dalmau J, Harms L, et al. Retrospective analysis

of NMDA receptor antibodies in encephalitis of unknown

origin. Neurology 2010;75:1735–1739.

15. Florance NR, Davis RL, Lam C, et al. Anti-N-methyl-D-

aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and

adolescents. Ann Neurol 2009;66:11–18.

16. Granerod J, Ambrose HE, Davies NW, et al. Causes of

encephalitis and differences in their clinical presentations

in England: a multicentre, population-based prospective

study. Lancet Infect Dis 2010;10:835–844.

17. Hughes EG, Peng X, Gleichman AJ, et al. Cellular and

synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephali-

tis. J Neurosci 2010;30:5866–5875.

18. Kleinig TJ, Thompson PD, Matar W, et al. The distinctive

movement disorder of ovarian teratoma-associated en-

cephalitis. Mov Disord 2008;23:1256–1261.

19. Manto M, Dalmau J, Didelot A, Rogemond V, Honnorat

J. In vivo effects of antibodies from patients with anti-NMDA

receptor encephalitis: further evidence of synaptic glutamater-

gic dysfunction. Orphanet J Rare Dis 2010;5:31.

15

ESTUDIOS A FUTURO Los estudios a futuro deben enfocarse en definir de mejor manera el espectro de los síntomas de los trastornos identificados re-cientemente, y las respuestas inmunológicas de los que son considerados seronegativos, como muchos pacientes que padecen neuromiotonía adquiri-da.32 Deben investigarse los antígenos específicos y los mecanismos inmunológicos que subyacen a los síndromes definidos pobremente, entre ellos la encefalitis que responde a esteroides, la encefalitis de Hashimoto, la encefalitis letárgica o trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes pediátricos re-lacionados con estreptococos. La frecuencia de la encefalitis relacionada con anticuerpos contra el RNMDA y la LGI1 es lo suficientemente elevada como para proceder con la realización de ensayos para determinar el mejor enfoque de tratamiento y seguimiento inmunológico. Los estudios con mo-delos animales pueden ayudar a comprender mejor de qué manera los anticuerpos afectan la memoria, el comportamiento, la cognición y provocan con-vulsiones.

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORESJ.D. proporcionó el concepto del estudio y diseñó el estudio. E.L. y

J.D. adquirieron los datos. E.L. supervisó el estudio. E.M.-H. analizó o interpretó los datos. J.D. contribuyó con reactivos, herramientas y pacientes de suma importancia. E.L., E.M.-H., y J.D. prepararon/revisaron el manuscrito. J.D. obtuvo el fi-nanciamiento.

DECLARACIóNEl Dr. Lancaster recibió apoyo para investigaciones de parte de Talecris Biotherapeutics (beca para capacitación) y de la Fun-dación Dana (Premio de Neuroinmunología). El Dr. Martí-nez-Hernández recibe apoyo para investigaciones de parte del Instituto de Salud Carlos III, Fondo de Investigaciones Sanita-rias, España. El Dr. Dalmau es Profesor de Investigaciones de ICREA (Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats) en IDIBAPS, Hospital Clinic, Universidad de Barcelona. El Dr. Dalmau presta servicio en el comité editorial de Neurology® y recibe regalías de parte del comité editorial de Up-To-Date; registró una solicitud de patente para el uso de la LGI1 como prueba diagnóstica; recibió regalías de parte del Centro On-cológico Memorial Sloan-Kettering por una patente con rela-ción a: Prueba de autoanticuerpos contra Ma2 y tiene patentes pendientes con relación a: Pruebas de autoanticuerpos contra los receptores NMDA y GABA

B (pagos de licencia recibidos

de parte de EUROIMMUN AG) y recibe apoyo para inves-tigaciones de parte de EUROIMMUN AG, el NIH/NCI y la Fundación McKnight.

Recibido el 11 de enero de 2011. Aceptado en su forma final el 25 de febrero de 2011.

Neurology Edición Argentina Mayo, 2012

20. Tuzun E, Zhou L, Baehring JM, Bannykh S, RosenfeldMR, Dalmau J. Evidence for antibody-mediated patho-genesis in anti-NMDAR encephalitis associated with ovar-ian teratoma. Acta Neuropathol 2009;118:737–743.

21. Irani SR, Alexander S, Waters P, et al. Antibodies to Kv1potassium channel-complex proteins leucine-rich, gliomainactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 inlimbic encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired neu-romyotonia Brain 2010;133:2734–2748.

22. Boronat A, Sabater L, Saiz A, Dalmau J, Graus F. GABAB

receptor antibodies in limbic encephalitis and anti-GADassociated neurological disorders. Neurology 2011;76:795–800.

23. Vincent A. Antibodies to contactin-associated protein 2(CASPR2) in thymoma and Morvan’s syndrome. AnnNeurol 2009;66(suppl 13):S3.

24. Fukata Y, Lovero KL, Iwanaga T, et al. Disruption ofLGI1-linked synaptic complex causes abnormal synaptictransmission and epilepsy. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:3799–3804.

25. Zhou YD, Lee S, Jin Z, Wright M, Smith SE, AndersonMP. Arrested maturation of excitatory synapses in auto-somal dominant lateral temporal lobe epilepsy. Nat Med2009;15:1208–1214.

26. Yu YE, Wen L, Silva J, et al. Lgi1 null mutant mice exhibitmyoclonic seizures and CA1 neuronal hyperexcitability.Hum Mol Genet 2010;19:1702–1711.

27. Geschwind MD, Tan KM, Lennon VA, et al. Voltage-gatedpotassium channel autoimmunity mimicking Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Neurol 2008;65:1341–1346.

28. Barajas RF, Collins DE, Cha S, Geschwind MD. Adult-onset drug-refractory seizure disorder associated with anti-voltage-gated potassium-channel antibody. Epilepsia2010;51:473–477.

29. Andrade Dm, Tai P, Dalmau J, Wennberg R. Tonic sei-zures: a diagnostic clue of anti-LGI1 encephalitis. Neurol-ogy 2011;76:1355–1357.

30. Poliak S, Salomon D, Elhanany H, et al. Juxtaparanodalclustering of Shaker-like K channels in myelinated axonsdepends on Caspr2 and TAG-1. J Cell Biol 2003;162:1149–1160.

31. Lancaster E, Huijbers MG, Bar V, et al. Investigations ofCaspr2, an autoantigen of encephalitis and neuromyoto-nia. Ann Neurol 2010;69:303–311.

32. Rubio-Agustí I, Perez-Miralles F, Sevilla T, et al. Periph-eral nerve hyperexcitability: a clinical and immunologicstudy of 38 patients. Neurology 2011;76:172–178.

33. Sillevis SP, Kinoshita A, De Leeuw B, et al. Paraneoplasticcerebellar ataxia due to autoantibodies against a glutamatereceptor. N Engl J Med 2000;342:21–27.

34. Mas N, Saiz A, Leite MI, et al. Antiglycine-receptor en-cephalomyelitis with rigidity. J Neurol Neurosurg Psychia-try Epub 2010 Dec 10.

35. Titulaer MJ, Soffietti R, Dalmau J, et al. Screening fortumours in paraneoplastic syndromes: report of an EFNSTask Force. Eur J Neurol 2011;18:19–e3.

36. Johnson N, Henry C, Fessler AJ, Dalmau J. Anti-NMDAreceptor encephalitis causing prolonged nonconvulsive sta-tus epilepticus. Neurology 2010;75:1480–1482.

37. Parratt KL, Allan M, Lewis SJ, Dalmau J, Halmagyi GM,Spies JM. Acute psychiatric illness in a young woman: anunusual form of encephalitis. Med J Aust 2009;191:284–286.

38. Iizuka T, Sakai F, Ide T, et al. Anti-NMDA receptor en-cephalitis in Japan: long-term outcome without tumor re-moval. Neurology 2008;70:504–511.

39. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommendeddiagnostic criteria for paraneoplastic neurological syn-dromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1135–1140.

40. Frechette ES, Zhou L, Galetta SL, Chen L, Dalmau J.Prolonged follow-up and cerebrospinal fluid antibody ti-ters in a patient with anti-NMDA receptor encephalitis.Neurology 2011;76:S64–S66.