Emulsiones II 2012

EMULSIONES FARMACÉUTICAS

María del Rosario Osorio Fortich Q.F. Esp. M.Sc.

ASIGNATURA:FARMACOTECNIA II

Programa de Química Farmacéutica

Facultad de Ciencias Farmacéuticas

UNIVERSIDAD DE CARTAGENA

Septiembre de 2012

Formación de Emulsiones

Mezcla de agua y aceite

EMULSIFICACIÓN

Emulsificante

Se puede definir la emulsión, como un sistema termodinámicamente inestable constituido por una suspensión de partículas líquidas en el seno de otra fase líquida no miscible.

Las partículas de líquido dividido constituyen la fase discontinua, dispersa o interna de la emulsión ; el líquido en el seno del cual las gotas están dispersas, representan la fase continúa, dispersante o externa.

Emulsiones

Las emulsiones son sistemas de al Las emulsiones son sistemas de al menos dos fases en los cuales un líquido menos dos fases en los cuales un líquido se dispersa en otro líquido en la forma de se dispersa en otro líquido en la forma de glóbulos o gotitas pequeñas. glóbulos o gotitas pequeñas.

Farmacopea Argentina VIIFarmacopea Argentina VII

RUTAS DE ADMINISTRACIÓNRUTAS DE ADMINISTRACIÓNEMULSIONES

FARMACÉUTICAS

Las emulsiones son sistemas termodinámicamente inestables.

La inestabilidad se debe al aumento del área (ΔA) durante la emulsificación, que produce un incremento de la energía libre de Gibbs (ΔG).

AG es la tensión interfasial.

•Fase Interna, Dispersa o Discontinua

•Fase Externa, Dispersante o Continua

•Emulsionante, Tensoactivo ó Surfactante

EMULSIONANTES

1. NO TENSOACTIVOS

Partículas sólidas finamente divididas insolubles en la fase dispersa y el medio dispersante, pero con una cierta afinidad por éstas.

EMULSIONANTES

2. TENSOACTIVOS

Sustancias anfifílicas con una cierta afinidad con la fase dispersa y el medio dispersante y que son solubles en, por lo menos, una de las dos fases.

TENSIÓN SUPERFICIAL

DISMINUCIÓN DE LA TENSIÓN SUPERFICIAL

“SURFACTANTE”

Mala traducción de la palabra inglesa surfactant,

que es una contracción de la expresión

surfaceactive agent (agente de actividad

superficial).

El vocablo surfactant fue acuñado por la empresa

GAF Corporation, de los Estados Unidos, como

una marca registrada y, poco después (en 1950),

la palabra fue de dominio público.

EMULSIONES ESTABILIZADAS POR TENSIOACTIVOS

BALANCE HIDROFÍLICO-LIPOFÍLICO (HLB)

Es un concepto ideado por Griffin (1949).

En una emulsión, el valor del HLB del emulsionante intenta estimar la atracción simultánea que experimenta por las fases acuosa y oleosa.

BALANCE HIDROFÍLICO-LIPOFÍLICO (HLB)

HLB ≈ 10 HLB bajo HLB alto

HLBASPECTO DE LA DISPERSIÓN

ACUOSAEJEMPLO

1-4 No se dispersa en agua. Colesterol (HLB = 2,7)

3-6 Poco dispersable. Span 80 (HLB = 4,3)

6-8 Dispersión lechosa después de una agitación vigorosa.

Span 40 (HLB = 6,7)

8-10 Dispersión lechosa estable. Span 20 (HLB = 8,6)

10-13 Dispersión translúcida a transparente.

Monoestearato de PEG 400 (HLB = 11,6)

>13 Dispersión transparente. Lauril sulfato de sodio (HLB = 40)

CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB, SEGÚN GRIFFIN

Alcoholes de cadena larga polioxietilenados y sus ésteres

% en masa de unidades de óxido de etileno

5HLB

20 1-S

HLBA

Ésteres en general

S = número de saponificación del éster.

A = número de acidez del ácido del cual deriva el éster.

CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB POR EL MÉTODO DE DAVIES

grupo de números7HLB

Cloruro de cetiltrimetilamonio

CH3 = 4 x (-0,475)= -1,9

CH2 = 11 x (-0,475) = -5,2

Amonio cuaternario = 22,0

HLB = 7 + 22,0 – 1,9 – 5,2 = 21,9

MÉTODO DE LITTLE (1978)(PARA TENSIOACTIVOS ANIÓNICOS Y NO IÓNICOS)

0,6

2,854

HLB

δ = parámetro de solubilidad

CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB DE MEZCLAS DE TENSIOACTIVOS, SEGÚN GRIFFIN (1949)

A A BHLB HLB f HLB f

Por ejemplo, el valor del HLB de una mezcla de 30 % m/m de Tween 80

(HLB = 15,0) y 70 % m/m de Span 80 (HLB = 4,3) es igual a, según

Griffin:

0,30 15,0 0,70 4,3HLB

4,5 3,0 7,5HLB

INFLUENCIA DE LA CONCENTRACIÓN DEL EMULSIONANTE SOBRE LA ESTABILIDAD

AGENTES HUMECTANTES

Un agente humectante es un tensoactivo que, cuando se disuelve en el agua, hace disminuir el ángulo de contacto y ayuda a desplazar la fase aérea de la superficie, reemplazándola por otra líquida

Para que un agente humectante actúe con eficacia, es decir, para que presente un ángulo de contacto pequeño, deberá tener un valor HLB alrededor de 6 a 9

AGENTES SOLUBILIZANTES

Cuando un tensoactivo se disuelve o se dispersa en un líquido, quedan adsorbidos uno en la superficie del otro.

Pero si la concentración del tensoactivo es elevada, existirá un exceso de éste que no puede ser adsorbido en la superficie del líquido y que ha de permanecer en él formando agregados moleculares coloidales, denominados micelas.

TENSIOACTIVOS

Catiónico

Anfotérico

No iónico

Aniónico

V

TENSIOACTIVOS ANIÓNICOS

Se caracterizan por la existencia en su molécula de cationes orgánicos einorgánicos (Na+, K+, etc.)y una parte hidrofílica que contiene los grupos aniónicos (-COO-, -SO3-, etc.) unido a la fracción orgánica.

• Están constituidos por una cadena alquílica lineal o ramificada que va de 10 a 14 átomos de carbono, también puede ser una estructura cíclica, y en el extremo polar de la molécula se encuentra un anión

Se dice que un tensoactivo es de tipo aniónico si la carga eléctrica presente en el grupo hidrófilo es negativa.

Hay casos (ácidos carboxílicos), que a bajo pH no presentan carga eléctrica neta, pero que a pH más elevados son aniónicos.

TENSIOACTIVOS ANIÓNICOS

Ácidos carboxílicos y sus sales

Esteres de sulfato

Alquil benceno sulfonatos

TENSIOACTIVOS CATIÓNICOS

• Compuestos de por lo menos una cadena de 8 a 25 átomos de carbono, derivada de ácidos grasos o una estructura cíclica y un nitrógeno cargado positivamente, el aniónsuele ser un haluro.

• La mayoría están constituidos por una cadena larga de sales de amonio cuaternarias o sales de alquilaminas.

• La cadena larga es el grupo hidrofóbico y el grupo hidrófilo es pequeño y altamente ionizado

Poseen una carga eléctrica neta positiva en su parte hidrófila.

Las sustancias que a pH altos no presentan carga neta pero a pH menores son catiónicas también se incluyen en este grupo, como es el caso de las alquil aminas.

Sales de aminas ( Primarias, Secundariasy Terciarias)

Compuestos de amonio cuaternario

Bases no nitrogenadas y nitrogenadas

TENSIOACTIVOS CATIÓNICOS

TENSIOACTIVOS NO IÓNICOS

No poseen carga eléctrica neta.

Una característica común en muchos de ellos es la etoxilación.

Como consecuencia, muchos tensioactivos no iónicos podrían ser clasificados como éteres o alcoholes.

Ciertos derivados del sorbitol producen surfactantes no-tóxicos para uso farmacéutico o alimenticio.

Su naturaleza química los hace compatibles con otros agentestensoactivos catiónicos, aniónicos y coloides cargados eléctricamente.

Los principales para uso en Farmacia son los derivados polioxietilenados y polioxipropilenados, derivados de sorbitán y alcanolamidas grasas, etc.


Alcoholes Alcanolamidas

Amidas derivadas de las alcanolaminas Amidas etoxiladas

Óxidos de aminas Ésteres

Ácidos carboxílicos etoxilados Glicéridos etoxilados Ésteres de glicol y derivados Monoglicéridos Poligliceril ésteres Ésteres y éteres de polialcoholes Ésteres del sorbitan/sorbitolTriésteres del ácido fosfórico

Éteres Alcoholes etoxilados Derivados etoxilados de la lanolina Polisiloxanos etoxilados Éteres de PEG propoxilados

SPAN• Esteres de ácidos grasos de sorbitan

SPAN 20Sorbitan monolaurate

SPAN 40Sorbitan monopalmitate

SPAN 60 Sorbitan monostearate

SPAN 80sorbitan monooleate


TWEEN 80Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate

TWEEN 20Polysorbate 20 Polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate

TWEEN 40Polysorbate 40 (Polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate)

TWEEN 60Polysorbate 60 (Polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate)

TWEEN• Esteres de ácido graso de sorbitan con 20 moles de óxido de etileno


La carga eléctrica de la parte hidrofílica cambia en función del pH del medio.

Poseen una carga positiva en ambientes fuertemente ácidos, presentan carga negativa en ambientes fuertemente básicos

TENSIOACTIVOS ANFOTÉRICOS

Tienen en su estructura grupos ácidos y básicos:

Amino y carboxílico

Amino y éster sulfúrico

Amino y ácido alcano sulfónico

Amino y ácido aromático sulfónico

VALORES HLB DE ALGUNAS SUSTANCIAS USADAS EN VALORES HLB DE ALGUNAS SUSTANCIAS USADAS EN FARMACOTECNIAFARMACOTECNIA

Sustancia HLB

Acido oleico . . ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 1

Monoestearato de glicerilo ... ... ... ... ... ... ... ... . 3,8

Monooleato de sorbitán (Span 80) ... ... ... ... .. 4,3

Monolaurato de sorbitán (Span 20) ... ... ... ... .. 8,6

Goma arábiga ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 8,0

Gelatina (Farmagel B) ... ... ... ... ... ... ... ... .. 9,8

Metilcelulosa (Methocel, 15 cps) ... ... ... ... ... .. 10,5

Oleato de trietanolamina ... ... ... ... ... ... ... ... ... 12,0

Goma tragacanto . . . , ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 13,2

Monooleato de sorbitán polioxietilénico (Tween 80) 15

Monolaurato de sorbitán polioxietilénico (Tween 20). 16,7

Oleato sódico ... ... ... . ... ... ... ... ... ... .... ..... ... 18,0

Lauril sulfato sódico ... ... ... ... ... ... ... .:. .. .. .. .. 40

HLB REQUERIDO

ACEITE HLBreq O/W HLBreq W/O

Vaselina líquida

10-11 4

Lanolina anhidra

12 8

Aceite de ricino

14

Alcohol cetílico

15

CÁLCULO DEL HLB REQUERIDO, SEGÚN GRIFFIN, PARA LA FASE OLEOSA DE UNA EMULSIÓN O/W

COMPONENTE % EN LA EMULSIÓN % EN LA FASE OLEOSA

Vaselina líquida 10,0 68,97

Lanolina anhidra 1,5 10,34

Alcohol cetílico 3,0 20,69

Emulsionante

Glicerina

Agua

4,5

5,0

76,0

6,11100

1569,201234,105,1097,68

reqHLB

COMPOSICIÓN DE LA MEZCLA EMULSIONANTE

Tween 60 HLB = 14,9Span 60 HLB = 4,7

100

1007,49,146,11

TT

T = 67,6 %

S= 100 - T = 32,4 %

COMPOSICIÓN FINAL DE LA EMULSIÓN

COMPONENTE % EN LA EMULSIÓN

Vaselina líquida 10,0

Lanolina anhidra 1,5

Alcohol cetílico 3,0

Span 60

Tween 60

Glicerina

Agua

4,5 x 0,324 = 1,5

4,5 x 0,676 = 3,0

5,0

76,0

FASES DE LA EMULSIÓN

FASE ACUOSA FASE OLEOSA

Puede contener un cierto número de substancias

hidrófilas (alcoholes, glicoles, azúcares,

sales minerales y sales orgánicas, etc.)

Puede contener sustancias lipófilas

(ácidos grasos, alcoholes grasos, ceras, principios

activos liposolubles.

Aceite en agua O/W

Agua en aceite W/O

No acuosas.

Múltiples.

El tipo de la emulsión depende de:

La naturaleza de los constituyentes

Modo de preparación de la emulsión

Proporciones relativas de los constituyentes

Se puede transformar una emulsión aceite-agua en agua-aceite, o viceversa, por pequeñas modificaciones en el sistema

Este fenómeno se llama "inversión".

Tipos de EmulsionesTipos de Emulsiones

Cuando la emulsión se forma,(emulsión aceite en agua) el emulsificante o

tensoactivo se coloca en la interfase entre el agua y el aceite con su

cadena hidrófoba orientada hacia el aceite y el grupo hidrófilo orientado hacia

el agua.

Para el caso de una emulsión aguaen aceite, el grupo hidrófilo está

dirigido hacia el interior de los glóbulos acuosos mientras

que la parte hidrófoba hacia la fase continua.

EMULSIÓN DEL TIPO ACEITE EN AGUA

EMULSIÓN DEL TIPO AGUA EN ACEITE

EMULSIÓN NO ACUOSA

ag

EMULSIÓN MÚLTIPLE AGUA EN ACEITE EN (W/O/W)

Agua

Agua

Aceite

ag

Aceite

Agua

Aceite

EMULSIÓN MÚLTIPLE ACEITE EN AGUA EN ACEITE (O/W/O)

EMULSIÓN

EMULSIÓN MÚLTIPLE

DETERMINACIÓN EXPERIMENTAL DEL TIPO DE EMULSIÓN

Conductividad eléctrica: Las emulsiones o/w son mejores conductoras que las w/o.

Dilución: Una emulsión es soluble en su fase externa.

Método de los colorantes: Se utilizan colorantes hidrosolubles y liposolubles. La uniformidad del color adquirido por la emulsión indica si es o/w ó w/o.

Método de la gota: Sobre sendas porciones de emulsión se agrega una gota de vaselina líquida y una de agua. Se observa la velocidad con que se extiende en la superficie de la emulsión.

Aplicación sobre la piel: Las emulsiones o/w en general penetran más rápidamente en la piel.

Observación microscópica: Se disuelve un colorante en una de las fases, durante la preparación de la emulsión, y se observa al microscopio.

REGLA DE BANCROFT (1915)

La fase continua de una emulsión es aquella fase en la cual el emulsionante es más soluble.

TEORÍA DE LA CUÑA ORIENTADA (HARKINS, DAVIES Y CLARK, 1917)

Emulsión o/w estabilizada por un jabón monovalente

Emulsión w/o estabilizada por un jabón divalente

TIPOS DE EMULSIONES SEGÚN EL TAMAÑO DE LOS GLÓBULOS

Nanoemulsiones (miniemulsiones): Glóbulos de decenas de nanómetros hasta unos 500 nm.

Macroemulsiones: Glóbulos visibles al microscopio óptico.

.

TAMAÑO DE LOS GLÓBULOS ASPECTO

> 1 µm Emulsión blanca lechosa

0,1 µm a 1 µm Emulsión blanca azulada

0,05 a 0,1 µm Emulsión gris semitransparente

< 0,05 µm Emulsión Transparente

INESTABILIDAD DE LAS EMULSIONES

ReversibleCremado: La fase dispersa se concentra en la parte superior.

Sedimentación: La fase dispersa se concentra en la parte inferior.

Floculación: Se forman agregados de glóbulos que no se fusionan entre sí.

IrreversibleCoalescencia: Los glóbulos se fusionan entre sí.

Separación de fases: se observan las fases totalmente separadas.

Inversión de fases: La fase continua pasa a discontinua y viceversa.

CREMADO Y SEDIMENTACIÓN

9

2 continua faseglóbulos2

rg

v

Si δglóbulos > δfase continua

V>0 (sedimentación)

Si δglóbulos < δfase continua

V<0 (cremado)

Las velocidad de cremado o de sedimentación disminuye aumentando la viscosidad de la fase continua y reduciendo el tamaño de los glóbulos.

ESTABILIDAD DE UNA EMULSIÓN

Se representa la estabilidad por el tiempo de conservación sin ruptura de una emulsión en condiciones normales de almacenamiento.

Existen pruebas aceleradas de estabilidad:

Aumentando el efecto gravitacional, (centrifugación) y determinando la velocidad de separación de las dos fases.

Sometiendo el producto a cambios bruscos de temperatura, a agentes químicos y la resistencia a la acción mecánica.

FLOCULACIÓN

La velocidad de floculación disminuye al reducir la concentración de la fase dispersa y, en menor proporción, al disminuir la temperatura, ya que la energía cinética de los glóbulos se incrementa al aumentar la temperatura.

La floculación es menor cuando se emplean emulsionantes iónicos debido a la repulsión eléctrica.

COALESCENCIA

La velocidad de coalescencia depende de:

La velocidad de floculación previa a la fusión de los glóbulos (por lo tanto, de la concentración de la fase dispersa).Las propiedades de la interfase (cargas eléctricas, características líquido cristalinas).HLB del emulsionante, composición química y concentración.

INVERSIÓN DE FASES

La inversión de fases en una emulsión depende de:

Proporción en volumen de la fase dispersa.

Agregado de ácidos o bases.

Agregado de cationes.

Temperatura.

HLB del emulsionante.

INVERSIÓN DE FASESINFLUENCIA DE LA PROPORCIÓN EN VOLUMEN DE LA FASE DISPERSA

En algunas emulsiones se produce inversión cuando la fase dispersa supera cierta concentración.

En una emulsión hipotética, formada por gotas del mismo tamaño e indeformables, la inversión de fases se produciría cuando la concentración de la fase dispersa es superior al 74,048 %, que corresponde al volumen ocupado por esferas rígidas en un acomodamiento compacto.

INFLUENCIA DEL AGREGADO DE ÁCIDOS O BASES

Una emulsión del tipo o/w, estabilizada con estearato de trietanolamina (HLB= 20) y un emulsionante de bajo HLB, puede invertirse por agregado de un ácido.

C17H35COO(CH2OHCH2)3NH + HCl C17H35COOH + (CH2OHCH2)3NHCl

estearato de trietanolamina ácido esteárico cloruro de trietanolamina

INVERSIÓN DE FASESINFLUENCIA DEL AGREGADO DE CATIONES

Una emulsión del tipo o/w, estabilizada con un jabón de un metal monovalente, puede invertirse en presencia de un catión polivalente.

2 C17H35COOK + Ca2+ (C17H35COO)2Ca + 2K+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

agua

K+

K+

K+

K+

K+

K+K+K+K+

K+

K+

K+

K+

K+K+ K+

K+

K+

aceite

INVERSIÓN DE FASESINFLUENCIA DE LA TEMPERATURA

En los emulsionantes polioxietilenados, el valor del HLB disminuye al aumentar la temperatura debido a la rotura de uniones puente hidrógeno.

Por lo tanto, elevando la temperatura se puede producir la inversión de una emulsión o/w a w/o.

C16H33-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OHH

H O

H

H O

H

H O

H

HO H

HO

INVERSIÓN DE FASESINFLUENCIA DEL HLB DEL EMULSIONANTE

Se puede producir inversión de fases en:

oEmulsiones del tipo o/w estabilizadas con un emulsionante de HLB menor que el requerido.

oEmulsiones del tipo w/o estabilizadas con un emulsionante de HLB mayor que el requerido.

ESTABILIDAD DE UNA EMULSION

Este sistema posee una estabilidad mínima que puede ser controlada añadiendo un tensoactivo o sólidos finamente divididos.

La estabilidad de una emulsión es la propiedad más importante, y el sistema no será clasificado como emulsión sino

cumple con un mínimo de estabilidad.

Se mide la estabilidad por la velocidad con la cual las gotículas de la fase dispersa se agrupan para formar una masa de líquido

cada vez mayor que se separa por gravedad.

Los dos factores más importantes para la estabilidad de

las emulsiones son: a) La existencia de una película interfasial que se puede considerar

como una envoltura alrededor de cada glóbulo dispersado.

b) - Una débil tensión interfacial gracias a agentes tensoactivos que se adsorben positivamente

en la interfase.

ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE EMULSIONES

•Almacenamiento a 40 ºC: Acelera los procesos de cremado o sedimentación (disminuye la viscosidad), de floculación y coalescencia (aumenta la agitación térmica) y disminuye el HLB de emulsionantes polioxietilenados.

•Ciclos frío-calor (40 ºC - 4 ºC): Simula cambios extremos de temperaturas.

•Centrifugación: Aumenta las velocidades de cremado, sedimentación, floculación y cremado.


Se evalúa:

Cremado y sedimentación.

Floculación.

Coalescencia.

Inversión de fases.

Forma de los glóbulos.

Distribución del tamaño de los glóbulos.

pH.


f (rpm)

r

r

vsma

2

2 )/(

602(m/s)

frv

3600

4)/(

222 fr

sma

Si m 15,0r

2m/s 10.280 a

ga 1.048

rpm 500.2f

FORMA DE LOS GLÓBULOS

Emulsión inestable.

DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO DE LOS GLÓBULOS

Métodos instrumentales.

Medición directa por observación con microscopio.

A partir de microfotografías.

Fase Oleosa Fase Acuosa

Se calientan a igual temperatura (60-95 °C)

Adición de fármacos

Homogeneización

PROCESO DE FABRICACIÓN

Emulsión

Se deja enfriar a temperatura ambiente

MOLINOS COLOIDALES

MARMITAS

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