E.Moneada Lorenzo·

Introducción

Para catalogar a una enfermedad o rasgo de genéti­camente condicionado o hereditariamente transmisible, se hace preciso demostrar una serie de circunstancias.

En primer lugar, que dicha enfermedad tenga una significativa incidencia familiar con un aceptable grado de correlación; incidencia obviamente mayor que en el resto de la población general.

En segundo término, que no concurran factores ambientales que pudieran condicionarla o mimetizarla y, finalmente, que se transmita según uno de los meca­nismos genéticos regularmente aceptados. Bien se trate de una herencia simple recesiva o dominante, autosó­mica o no, o bien a través de un mecanismo multifacto­rial o poligénico en el que más de un par de alelos se encuentren implicados.

Estos requisitos se han podido establecer con relativa facilidad en enfermedades como la oligofrenia fenil­pirúvica, albinismo, hemofilia, etc., afecciones de neto carácter mendeliano. Otro tanto podemos afirmar de las anomalías genéticas aunque no siempre hereditarias que se realizan por mecanismo cromosómico, cual es el caso de las disgenesias gonadales, mongolismo, malfor­maciones congénitas, etc.

No resulta sin embargo tan sencillo encuadrar a ras­gos normales, como por ejemplo, la estatura o la inteli­gencia, ni a rasgos patológicos como la hipertensión o la diabetes mellitus.

Esta última, objeto de reincidentes análisis genéticos ha ido sufriendo diversas concepciones acerca de su mecanismo de transmisión hereditaria. Es obvio que tiene una presentación familiar, pero ni la herencia sim­ple mendeliana ha explicado satisfactoriamente el pro­blema, ni la teoría poligénica ha sido capaz de dar ade­cuada respuesta al mismo, siendo no obstante esta últi­ma la más esgrimida en estos últimos 15-20 mios.

En el caso de la aterosclerosis cuya etiología se des­conoce y su definición es imprecisa, el problema se ve agudizado por los numerosos factores etiológicos invo­cados en su producción.

La edad, el stress, el tabaco, la hiperlipemia, el alco­hol, los hábitos alimenticios y la asociación con otras enfermedades como la hipertensión, diabetes y obesi­dad son, entre otros, los condicionantes más conocidos.

Departamento de Endocrinología. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.

Fácilmente se hecha de ver la existencia de factores ambientales que hemos de soslayar si se quiere intentar una aproximación desde el punto de vista genético. Como punto de partida se puede afirmar que la ateros­clerosis no es una pura afección genética, sino como tantas otras, el resultado de la interacción entre la cons­titución y el ambiente.

Asimismo, su variada expresión clínica en lo que con­cierne a intensidad, localización y asociación con otras entidades hace presumible pensar que este polimorfis­mo clínico pueda ser la expresión de un polimorfismo genético.

Con este planteamiento deJ problema es mi intención pasar revista a los puntos que puedan servir de apoyo a la tesis del condicionamiento genético de la aterosclero­sis, sin pretender la aceptación de todos sus postulados ni afirmar que sean los únicos viables.

Marcadores genéticos

Polimorfismo de las lipoproteínas

Se han descrito tres tipos de beta-lipoproteínas que corresponden a otros tantos polimorfismos genéticos objetivados mediante técnicas de doble difusión en agar gel (Ag, Lp y Ld).

En un paciente multitransfundido, Blumberg y Alli­son 2 , encuentran un antisuero que atribuyen a un fac­tor polimórfico Ag positivo o Ag a. Estudios posteriores descubren una serie de subunidades de este factor que se comportan como un sistema unitario llegándose a describir seis alelos que contienen el factor x o el y, pero no ambos y que determinan la frecuencia en la pobla­ción y la segregación en familias. Su herencia es domi­nante. Ag x es el alelo común en Africa y Asia mientras Ag y predomina en Europa.

Los anticuerpos para las beta-lipoproteínas están exclusivamente localizados en la fracción 7-S­Gammaglobulina y son muy estables.

Un segundo polimorfismo correspondiente a las LDL (Low density lipoproteins) y definido por anti-LD a, fue evidente para Berg en 1956 en el suero de un hemofílico transfundido. La precepitina sérica está en la fracción gammaglobulina. La herencia es autos'ómica dominante y su relación con el locus Ag es desconocida. No existe asociación ni ligamento genético con otros polimorfis­mos de las lipoproteínas.

REVISTA DE MEDICINA DE lA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 4 9

El tercer polimorfismo, a su vez el mejor estudiado, es el denominado Lp con subunidades Lp va y Lp x, fue descubierto por Berg 8 en 1963, en suero humano con

· beta-lipoproteínas obteniendo inmunización en ovejas, caballos, monos y conejos. Al contrario que el polimor­fismo Ag, es heteroinmune. Su frecuencia génica es menor en orientales que en caucásicos y negros y se hereda en forma dominante.

A través de estudio de poblaciones es opinable pensar que el sistema Lp, denominando así al gen mayor que controla al antígeno Lp a, sea responsable de la banda pre-beta, beta sumergida y quizás la doble beta­lipoproteína. El polimorfismo de Ag no ha sido detecta­do electroforéticamente.

Existen como once variantes electroforéticas de las lipoproteínas verosímilmente genéticas que no han sido confirmadas todavía.

Parece existir una cierta relación entre el sistema Lp y HLA, pero no se ha confirmado ligamento genético 11 •

Aboga a su favor el hech,o de que transplantes de piel "aguantan" más en aquellos individuos que tenían el mismo tipo de Lp. Por ofra parte, la ordenación de los aminoácidos de ambos sistemas es similar.

No obstante, estas presuntas relaciones, esta asocia­ción así como el número de variantes amigénicas de las lipoproteínas no están aún claras ni mucho menos eluci­dadas.

Polimorfismo del cerumen

Un marcador genético de reciente adquisición y de significación aún debatida estriba en la relación entre la aterosclerosis y el tipo de cerumen de que cada persona es portador 22 •

Hay dos formas de presentarse el cerumen del oído: uno es oscuro, húmedo y adherente y otro es gris, seco y descamativo. Este tiene un 18 % de lípidos y un 43 % de pnteínas. El húmedo contiene 50 % de lípidos y 30 % de proteínas. Por tanto, la cantidad absoluta de colesterol segregado por esas personas es mayor, sin que exista por otra parte relación entre el cerumen y el colesterol sérico.

Este rasgo se gobierna por un par de alelos (W w) donde el gen recesivo (w w) determina el cerumen seco. Miyahara 23 ha comunicado una cierta relación entre los portadores de cerumen seco con la cardiopatía ate­rosclerótica, asociada a hipertensión de la misma natu­raleza.

Otras asociaciones

La asociación entre el grupo sanguíneo A B O y el riesgo de infarto de miocardio y aterosclerosis oblite­rante ha sido descrita, en lo que se refiere a que perso­nas del grupo O tienen la más baja incidencia de estas complicaciones ateroscleróticas.

Por otra parte, son más frecuentes las hiperlipopro­teinemias tipo II y IV en personas A y B. Otros estudios muestran que los grupos A y B tienen más hiperlipopro­teinemia que los del grupo O y B. Si estas descripciones se confirman, ello podría sugerir que el grupo A está más relacionado con el tipo de lipoproteína que con el colesterol sérico.

Por otro lado, las alfa-lipoproteínas, predominantes en el recién nacido, se cree están reducidas en la ateros­clerosis cardíaca.

En el estudio realizado por Glueck 14, la expectación de vida para aquellas familias en las que había miem-

5 Ü REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

bros portadores de hipo-beta-lipoproteinemia fue de 9 a 12 años mayor que el resto de la población general blanca. Asimismo, en familias con hiper-alfa­lipoproteinemia fue de 3 a 7 años mayor.

En esa misma línea es de destacar la frecuencia del infarto de miocardio que en poblaciones normolipémi­cas llega a ser hasta de un 5 %, en contraste con la¡:; familias antes mencionadas cuya frecuencia es de un O%.

De alguna forma estos dos tipos de familias llevarían en su genotipo lo que podría denominarse un factor de longevidad. No hay evidencia de otro tipo de lipoproteí­nas asociadas a una disminución del riesgo ateros­clerótico.

Lipoproteínas genéticas

El interés general por las hiperlipoproteinemias, cuya investigación epidemiológica se viene llevando a cabo en prácticamente todos los países, se debe a su asocia­ción con la enfermedad coronaria.

Un 40-80 % de pacientes con coronariopatía alrede­dor de los 50 años e incluso antes muestran hiperlipo­proteinemia.

A efectos prácticos, se designa hiperlipoproteinemia a hiperlipidemia cuando los valores de lípidos plasmáti­cos se encuentran dentro del 5 al 1 O % de la población que los tiene más elevados.

Soslayando las hiperlipidemias secundarias, nos limi­taremos a describir brevemente aquellas confüdonadas genéticamente 25 •

Hipercolesterolemia familiar. (Hiper-beta-lipoproteinemia. Tipo II de Fredrickson)

Probablemente es la más común de todas hiperlipo­proteinemias genéticas y no debe confundirse con la hiperlipidemia mixta de las que también las pre-beta­lipoproteínas están aumentadas.

El suero nunca tiene aspecto lechoso o turbio, su fre­cuencia es de un 2 a 5 % y puede presumirse cuando el nivel de colesterol está por encima de 350 mg %. Sólo uno de cada 25 individuos aproximadamente con coles­terol elevado es portador de este tipo de anomalía.

Clínicamente, se caracteriza por la presencia de xan­tomatosis tendinosa o tuberosa y xantelasmas. Las lesiones ateroscleróticas coronarias así como las cere­brales se desarrollan precozmente. Se hereda en forma mendeliana dominante con una amplia gamma de expresividad a tenor de su penetración y del grado de heterocigosidad.

Niños hemocigót1cos pueden fallecer por enfermedad coronaria mientras que otros portadores pueden tener un lapso de vida prácticamente normal.

El defecto íntimo radica en una alteración de la membrana que afecta al receptor de las LDL. Normal­mente, la unión del receptor con su LDL-colesterol pro­mueve la degradación y supresión de la síntesis coleste­rol activando la formación de esteres.

La terapéutica va dirigida a eliminar de la dieta ali­menticia aquellos alimentos ricos en colesterol, pudien­do suplirse su deficiencia por grasas poliinsaturadas. Entre los agentes farmacológicos usados, se dispone de la resincolesteramina de 12 a 14 gramos al día, habién­dose utilizado también el beta-sitosterol y la D-tiroxina.

Hipertrigliceridemia familiar (Hiper-beta-lipoproteinemia. Tipo IV de Fredrickson. Hiperlipemia inducida por carbohidratos).

Se caracteriza por una elevación de los triglicéridos a compañada de quilomicronemia y una clara tendencia al desarrollo de lesiones vasculares ateroscleróticas que pueden hacer su aparición no antes de los 25-30 años. Se transmite de forma autosómica dominante y se aso­cia frecuentemente a diabetes mellitus, obesidad o hipo­tiroidismo . Estudios de genética de poblaciones sugie­ren que la hipertrigliceridemia familiar se hereda inde­pendientemente de la. diabetes . Su incidencia es de 1 % en la población blanca. No son comunes los xantomas ni las crisis dolorosas abdominales.

El tratamiento está dirigido a la reducción de peso y régimen alimenticio bajo en grasas animales y azúcares concentrados. La administración de hipolipemiantes de tipo del clofibrato puede ser útil.

Hiperlipidemia familiar mixta Hiperlipoproteinemia múltiple. Tipo V de Fredrickson).

La existencia de largas series familiares con este tipo de hiperlipemia (hipertrigliceridemia e hipercolesterole­mia combinadas o de presentación aislada) así como la ausencia de defecto en el receptor de la LDL, sugiere la existencia de un gen mayor simple con series alélicas para cada tipo de hiperlipidemia, diferente genética­mente del gen controlador de la hipercolesterolemia familar.

Los síntomas acompañantes son varios: dolores abdominales, hepatoesplenomegalia, pancreatitis, xan­tomas eruptivos y asociación con obesidad y/o diabetes mellitus . El tratamiento depende de la reducción de peso , ejercicio y medidas dietéticas con bajo contenido en grasas saturadas y azúcares concentrados. Se han usado diversos hipolipemiantes con variable éxito.

Su incidencia es de 1,5 % de la población general que llega a un 11 y 20 % de las personas que han padecido infarto de miocardio .

Déficit de lipoproteín-lipasa. Hiperquilomicronemia (Tipo I de Fredrickson).

Se transmite en forma autosómica recesiva . Existe en el niño afectado monocigótico una marcada

hipertrigliceridemia con quilomicronemia que se asocia a episodios de dolores abdominales y xantomatosis eruptiva. Es muy infrecuente, aunque heterocigotes de esta afección pueden ser algunos pacientes portadores de hipertrigliceridemia.

Hiperlipoproteinemia tipo III de Fredrickson (Anomalía de la banda beta ancha). ·

Clínicamente se caracteriza por tendencia a los fenó­menos ateroscleróticos, preferentemente periféricos más que coronarios y de presentación tardía, xantoma­tosis múltiple y relativamente frecuente asociación con intolerancia hidrocarbonada, hiperuricemia e historia

. familiar de diabetes mellitus. La tipificación de esta entidad evidencia una eleva­

ción de colesterol y triglicéridos con cantidades aumen­tadas de beta-lipoproteínas que presenta una densidad a normalmente baja.

Electroforéticamente se expresa con una banda beta más ancha de lo habitual compuesta por beta y pre­beta-lipoproteínas.

Su mecanismo de transmisión hereditario es incierto y el tratamiento es fundamentalmente etiopatogénico de acuerdo con los hallazgos bioquímicos.

Incidencia familiar de la aterosclerosis

La observación clínica diaria acerca de la presenta­ción familiar de las lesiones vasculares ateroscleróticas ha venido teniendo una mayor objetivación científica al analizarse conjuntamente otros parámetros asociados .

Slack y Nevin en 1968 27 , estudian 55 pacientes con hiperlipidemia y xantomatosis, separando los que pre­sentan hipercolesterolemia pura de aquellos que tienen hipercolesterolemia más hipertrigliceridemia. En los familiares de primer grado de ambos grupos encuen­tran uri riesgo aumentado de padecer cardipatía isqué­mica. Este riesgo es más patente en el grupo de hiperco­lesterinemia pura, máxime si el paciente es joven y de sexo femenino . La asociación con hipertrigliceridemia parece restar posibilidades de riesgo.

Encuentran una distribución bimodal del rasgo en familiares del primer grupo, diferente de los controles y sugieren un mecanismo simple dominante autosómico .

Más recientemente Heiberg 16 en Noruega estudia el 95 % de los familiares de primer grado de 165 casos con hiperlipidemia más xantomatosis observando que la angina de pecho fue el hallazgo más común en ambos sexos, presentando necrosis miocárdica el varón como causa más frecuente de muerte súbita . Había más her­manos que hijos afectados y el acortamiento de la expectación de vida lo sitúan en unos diez años.

Existía asimismo una distribución bimodal del coles­terol y LDL-colesterol, pero no para los triglicéridos. Aunque el tipo Ua fue el más frecuente, también se encontraron tipos IV y IIb en los familiares con inde­pendencia de los probandos.

El 93 % de los xantomatosos, la hiperlipoproteinemia se segregaba como dominante autosómica siendo el 7 % restante multifactorial o esporádico. La mayoría de los pacientes que servían como casos índices tenían una hiperlipidemia homogénea, pero había también un sig­nificativo número de ellos que tenían más de un tipo de hiperlipidemias 15 •

La frecuencia del rasgo xantomatoso es de un 3,2 %o en la población general que baja a un 2,2 %o cuando se asocia a hipercolesterolemia familiar, teniendo la hiper­lipoproteinemia múltiple más xantomatosis una fre­cuencia del 1 %o. No existen razones genéticas para pen­sar que el tipo Ila no sea la misma afección que el Ilb.

El mismo autor encuentra asimismo una estrecha correlación en 43 pares de hermanos con hipercoleste­rolemia familiar en lo que respecta a la edad de muerte por necrosis miocárdica sin que exista por otra parte relación entre la edad y la hiperlipidemia 17 •

Brown y Goldstein 12 , piensan que la hipercolestero­lemia familiar es un ejemplo de acción de un gen simple caracterizado por cuatro rasgos cardinales: hipercoles­terolemia, xantomatosis, enfermedad coronaria prema­tura y herencia autosómica dominante .

Aquellos pacientes con un solo alelo mutante (hetero­cigóticos) presentan un nivel de 300 a 500 mg % de colesterol desde temprana edad mientras que los xanto­mas y la ateroesclerosis coronaria no serían evidentes hasta la cuarta o sexta década. El homocigótico desa­rrolla un cuadro más severo . La cifra de colesterol es superior_a los 800 mg % y los xantomas y la coronario­patía pueden aparecer antes de los 20 años.

REVISTA DE MED ICI NA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA 51

Un individuo de cada 500 en la población general y 1 entre 20 de los que padecen infarto de miocardio tienen la forma heterocigótica de la hipercolesterolemia fami ­liar que puede ser una de las más comunes metabolop a­tías transmitidas por un gen simple en el hombre.

Con respecto a la incidencia familiar de la ateroscle­rosis cerebral, Marshall 19 encuentra significativa histo­ria familiar en 201 pacientes que han sufrido accidente vascular cerebral. En un total de 1.106 personas existe un exceso de muerte por hemorragia o trombosis cere­bral entre las madres de pacientes del sexo masculino .

Asociación con otras entidades genéticamente condicionadas

Se ha dicho que la diabetes actúa como acelerador de la aterosclerosis en el hombre . Este punto de vista nace muy probablemente como consecuencia de la alta inci­dencia de lesiones vasculares ateroscleróticas que se desarrollan en los diabéticos en el transcurso de su afección.

Una gran proporción de individuos no diabéticos y portadores de lesiones ateroscleróticas, presentan a..Tlo­malías metabólicas de los lípidos y de los carbohidratos similares a las encontradas en diabéticos 24 • Si se tiene en cuenta el paralelismo con que discurren ambas enti­dades en lo que respecta a la problemática de su meca­nismo de transmisión genética así como de su distribu­ción epidemiológica; aún sin definir 4, surge necesaria­mente el interrogante etiológico: ¿Son distintas afeccio­nes la aterosclerosis aislada que aquella que se desarro­lla en el síndrome diabético, o pueden ser expresiones de un proceso metabólico originariamente común?

Partiendo de tres casos de hipertrigliceridemia, Maruhama 20 estudió 34 familias observando hipertri­gliceridemia combinada con hiperinsulinismo e intole­rancia hidrocarbonada y algunos casos de hiperinsuli­nismo aislado sin hiperlipidemia. Similar observación describe Glueck13 en niños con hipertrigliceridemia y en individuos con hiperlipoproteinemia tipo II y ateroes­clerosis familiar.

Experim~ntalmente, Stout 29•

3º, Sommer 28 y Bau­mann 5

, han venido confirmando el efecto activo de la insulina y la glucosa sobre la síntesis del colesterol en la fibra lisa de la pared arterial.

Para el primer autor la evidencia que liga la insulina con la ateroesclerosis puede dividirse en dos aspectos : en primer lugar, muchos ateroescleróticos o personas con riesgo de padecerla tienen hiperinsulinismo. Este hiperinsulinismo puede estar asociado a otra anomalía como obesidad, hipertrigliceridemia, uricemia, admi­nistración de anticonceptivos orales o puede ser debido a una inadecuación a los niveles de glucemia como en la diabetes leve o asimismo de origen exógeno como en el caso de la diabetes insulinodependiente. En cualquier caso, los tejidos de estos individuos están expuestos cró­nicamente a unos altos niveles de insulina.

En segundo término, hay evidencia de que la pared arterial que es un tejido insulina-sensible reaccione a esos niveles con una proliferación de las células de la musculatura lisa, con· inhibición de la lipolisis y aumen­to de la síntesis del colesterol, fosfolípidos y triglicéri­dos. Esta exposición crónica da como resultado el desa­rrollo de lesiones ricas en lípidos similares al ateroma a teroesclerótico.

Estas dos líneas de evidencia sugieren que la insulina puede tener un papel en el desarrollo de la ateroes­clerosis .

5 2 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

Aterogénesis. Consideraciones finales De las teorías esgrimidas para explicar el mecanismo

patogenético de la ateroesclerosis; teona degenerativa , trombogénica y de agregación plaquetaria y fin almente la insudativa, parece más viable esta última para com­prender el papel que las hiperlipoproteinemias juegan en su producción 3 1•

Asimismo, la velocidad de acumulación del colesterol es una función de tres procesos separados: a) transfe­rencia de lípidos del plasma a la arteria; b) unión y secuestro de lípidos de la pared arterial y finalmente c) solubilización y liberai::ión de los lípidos de la arteria .

En la actualidad, algunos hechos de evidencia expe­rimental intentan esclarecer el mecanismo etiopatogé­nico ateroesclerótico situándolo en niveles más pri­marios .

De una parte, Anderson y cols 3 mediante estudio de los receptores de membrana en cultivo de fibroblastos humanos normales y otros procedentes de individuos homocigóticos para la hipercolesterolemia familiar, evi­dencian la ausencia de receptores para la LDL en estos últimos. Los datos sugieren que el receptor de la LDL estaría localizado en la membrana plasmática que pare­ce participar en la endocitosis adsortiva de las pro­teínas.

Benditt 6• 7 propone por su parte, la teoría monoclonal de ateroma, sugiriendo que cada lesión aterosclerótica nace de una célula genéticamente anormal localizada en la musculatura lisa de la pared de la arteria en la que se originaría una proliferación focal de sus células pro­gresando hasta la placa aterornatosa terminal.

Basa su tesis en presupuestos cromosómicos y objeti ­vaciones bioquímicas. De una parte se sabe que los cro­mosomas x son distinguibles el uno del otro, entre otros medios, porque el gen marcador para la 6-G-P-D en dicho cromosoma ubicado, tiene distinta velocidad de migración electroforética. Uno se mueve más rápido (A) que el otro (B) . Por otra parte se observó que el análisis de piezas de placas ateromatosas de mujeres heteroci­góticas para el gen 6-G-P-D, contenían única o predomi­nantemente marcadores del tipo A o del B. En contraste, pequeñas piezas de la media o adventicia de la pared arterial contenían ambos tipos. Concluye que las placas deberían surgir de un solo tipo celular y de ahí el térmi­no monoclonal.

Basándose en esta teoría, Ronds y cols 26 observaron que el cultivo de placas aterornatosas libera de 1 O a 100 mg de DNA por rnl durante la incubación, contrastando con el hecho de que las placas de media y adventicia normales no producen niveles detectables . Este hallaz­go apoyaría la tesis de que la placa de aterorna se con­duce anárquicamente de forma similar a los tumores benignos.

La consideración de los diversos aspectos r evisados pone más en evidencia la necesidad de un abordaje múltiple genético , bioquímico y clínico que pueda con ­ducir a una prevención más racional del fenómeno ate­roesclerótico.

El pool genético no ha cambiado significativamente en cientos de años, por lo que es razonable asumir que las hiperlipidemias genéticas han existido desde hace muchas generaciones . De ahí que el aumento en la inci ­dencia de la ateroesclerosis coronaria, cerebral y peri ­férica ha de imputarse al incremento de factores de riesgo de naturaleza ambiental. Berg 11 propone la tipi­ficación de las variantes antigénicas de las LDL (Lp y Ag) en un intento de identificación de aquellos indivi ­duos con predisposición a la ateroscler osis dada la rela-

tiva versatilidad del espectro lipoproteico y habida cuenta de la frecuencia con que este fenotipo se encuen­tra en las coronariopatías.

De cualquier forma, hoy por hoy, el tratamiento pro­fil áctico ha de ir encaminado a los programas de reha­bilitación metabólica que incluye el ejercicio físico pro­gramado, el manejo de la farmacología hipolipemiante , así como al difícil equilibrio de las situaciones stresan­tes y de los hábitos alimenticios, procederes estos en los que se sitúa en la actualidad nuestra capacidad de maniobra .

Bibliografía

l. Alla n TM. ABO blood-groups and myocardial infarction. Lancet 1, 238, 1971.

2. Allison AC, Blumberg BS. An isoprecipitation reaction distin ­guishing human serum protein types. Lancet 1, 643, 1961.

3. Anderson RGW, Goldstein JL, Brown MS. Localization of LDL receptors on plasma membrane of normal human fibroblasts and their absence in cells from a familia/ hypercholesterolemia homozygote. Proc Nat Ac Se. 73, 2.434, 1976.

4. Ashley DJB. Diabetes in Wales. J Med Gen. 274, 4, UJ67.

5. Bauman R. Insulin kinetics, glucose tolerance and lipid metabo­lism in genetically spontaneous hypertensive rats. Acta Biol Med Germ. 35 , 33, 1976.

6. Benditt EP, Benditt JM . Monoclonal theory of atheroma. Proc Nat Ac Se. 1.753, 70, 1973.

7. Benditt EP . Monoclonal theory. Scientific American 236 , 74, 1977.

8 . Berg K. A new serum type system in man: the Lp system . Acta Pa thol Microbio! Scand. 59, 369, 1963 .

9. Berg K. A new serum type system in man: the Ld system. Vox Sa nguinis JO , 513 , 1965.

1 O. Berg K. Compositional relatedness between histocompatibility antigens and human serum lipoproteins. Science, 172, 1.136, 19 71.

l l . Berg K, Dohlen G. Normal genetic lipoprotein variation, serum lipid levels and genetic predisposition to atherosclerotic disease. IV Congress of Human Genetics . Excepta Médica (Amsterdam) i.c .s . 397 , 48, 1976.

1 2. Brown M, Goldstein JL. Familia/ Hypercholesterolemia: A gene­tic def ect in the LDL receptor. New Eng J Med. 294, 1.386, 197 6.

13. Glueck CJ. Insulin, obesity and trigliceride interrelationships in sixteen children with familia/ hypertrigliceridemia. Ped Research 11 , 13, 1977 .

14. Glueck CJ. Longevity syndromes: familial hypobeta andfamilial hyperalpha-lipoproteinemias. J Lab Clin Med . 88 , 941, 1976.

15 . Heiber g A, Berg K. The inheritance of hyperlipoproteinemia with x:mtomatosis : a study of 132 kindreds. Clin Gen . 9, 20 3, 1976.

16. Heiberg A. Genetic and clinical studies of xanthomatosis and familia/ hyperlipoproteinemia. Clin Gen. 10, 358, 1976.

17. Heiberg A, Slack J. Familia/ similarities in the age at coronary death in familia/ hypercholesterolemia. Brit Med J. 6.085, 493, 1977.

18. Levin NL, Slack J . Mode of inheritance in 55 families with essential hyperlipidaemia and xantomatosis . J Med Gen. 5, 9, 1968.

19. Marshall J. Familia/ incidence ofcardiovascular disease. J Med Gen. 84, 8 , 1971.

20. Maruhama J . Evidencefor familialform of hypertrigliceridemia as disorders compled with insulin resistance. Tohaku J Exp Med. 120, 83, 1976.

21. Maruhama J. Interactions of obesity and glucose estimulated insulin secretion in familia/ hypertrigliceridemia. Diabetes 27, 682, 1978.

22 . Miyake S. On the inheritance of wet cerumen. Jibi-Inkyoka­Kac-Kaiko, 42, 713, 1932.

23. Myyahara M, Imura O, Ashie T, Matsunaga E. Ear wa types and diseases ofinternal medicine with special reference to athe­rosclerosis . Jap J Human Gen. 14, 250, 1959.

24. Moneada Lorenzo E. Interrelaciones metabólicas y genéticas entre la ateroesclerosis y el síndrome diabético. Rev Clin Esp. 103, 124, 1972.

25. Motulsky AG. The genetic hyperlipidemias. New Eng J Med. 294, 823, 1976.

26. Ronds DE, Boother J, Guerrero R. Consideration of atherosclf!­rotic plaques as benign neoplasms. Atherosclerosis 25, 183, 1976.

27. Slack J, Nevin NL. Hyperlipidaemia xanthomatosis. Increased risk of death from ischaemic heart disease in first degree relati­ves of 53 patients with hyperlipidemia and xantomatosis. J Med Gen. 5, 4, 1968.

28. Sommer B, Schwortz CJ. Regulation of lipid metabolism in the normal pig aorta . Part.. I : influence of insulin and epinephRn on lipid synthesis from (-C 14) glucose. Atherosclerosis 23, 20 I , 1976.

29 . Stout RW. The relationships of abnormal circulating insulin levels to atherosclerosis. Atherosclerosis 27, I, 1977.

30. Stout RW. The effect of insulin and glucose on sterol biosynthe­s is in cultured rat arterial smooth muse/e cells. Atherosclerosis, 27, 271, 1977.

3 1. Walton KW. Pathogenic mechanisms in atherosclerosis. Am J Cardioi. 35, 542, 1975.

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111ASICOl1 (Oxprenolol)

Antihipertensor que va más allá del descenso tensional: Cardioprotección.

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260~ §2:

280 ~ 300 \\*

o\~ mmHg

Indicaciones Angina de pecho. Hipertensión. Arritmias. . Se ha constatado que el tratamiento con TAASICOR disminuye, en hipertensos y anginosos . la incidencia de iñfartos de miocardio y muerte súbita.

Dosificación en angina de pecho La mayoria de los pacientes responden favorablemente con 160 mg/dia (1 comp. mañana y larde). Algunas formas de angina pueden requerir dosificaciones más elevadas que, en raras ocasiones, seran superiores a 240 mgJ dia (3 compl dia); En casos muy graves se han alcanzado, con excelente tolerancia , dosis de hasta 480 mg/dfa. Cuando se estime oportuna la Interrupción del tratamiento belabloqueanle, se disminuirá la dosificación de modo paulatino a lo largo de 7-10 dias. Doslftcaclón en arritmias La dosis en arritmias oscila entre 80-160 mg/dia, dividida en varias lomas, partiendo los comprimidos si se hace preciso. Dosificación en hipertensión Añadir diuréticos y/o ftalacinas, al tratamiento de base con TRASICOR ofrece una más répida intauración de efectos y menor incidencia de efectos secundarios en relación a los que se observan bajo regimenes monoterápicos. La acción antihipertensora de la asociación TRASICOR/diurélicb se manifiesta a ros 2 6 3 días de tra tamiento alcanzando Su efecto méximo a las 2-3 semanas. Bajo es ta paula, se iniciaré con 2 comp./dia de TRAS1COR (mañana y tarde) administrando el diurético preferentemente por la mañana. Tras los debidos controles a los 7- 15 dlas, puede doblarse, si se estima necesario, la dosis de TAASICOR. contraindicaciones . Absolulas: Bloqueo atrioventricu1ar. Bradicardia marcada (inferior a 55 latidos/minuto). Insuficiencia cardiaca refractaria a la digital. Shock cardiogénico. Relativas: Pacientes asmáticos y bronquUicos c rónicos con tendencia al broncoespasmo. Acidosis metabólica. Insuficiencia renal g;ave. Embarazo.

lncompatlbllldades No se han observado.

Efectos secundarlos Pueden aparecer vértigos, cefaleas y trastornos gastrointestinales de carácter leve que no suelen motivar la interrupción del tratamiento. Precauciones En casos de insufic iencia card iaca, el enfermo debe ser compensado con digilálicos y/ o diuréticos antes y durante el tratamiento con TRASICOR. Por otro lado TRASlCOR posee una Actividad Simpaticomimética lnlrinseca (ISA) lo que permite el tratamiento de pacien tes con tendencia a la insuficiencia cardiaca con un amplio margen de seguridad, en contraposición a los betabloqueadores que carecen de esta cualidad. Esta misma estimulac ión simpática hace que tenga una minima influencia sobre la función ventila to ria. Si, excepcionalmente. se presentase una bradicard ia acusada por debajo de 55 lat idos/ minuto.se suspenderá la medicación y en caso necesario se administrara 1mg. de sulfa to de atropina por via endovenosa o c1orhidrato de isoprenalina (25 µg). Si se estimase oportuno reiniciar el tratamiento se comenzará por una dosis más baja. Se dará bajo control a pacientes diabéticos, debiendo reajuslarse a las dosis de hipoglucemianles. En enfermos bajo tratamientos con TRASICOR. se utilizaran en caso de intervenciones quirúrgicas. anestésicos que tengan un minimo electo inotrópico negativo o.e. halotano y óxido nitroso. Presentación Comp. de 80 mg. de Oxprenolol. Envase con 30 P.V.P. 439.-

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