Emc Coloides 2011

Coloides o solucionesmacromoleculares de reposiciónvascular

Y. Blanlœil, A. Roquilly, B. Rozec, K. Asehnoune, C. Lejus

Existen dos clases principales de soluciones macromoleculares de reposición vascular (RV)o coloides: los hidroxietilalmidones (HEA) y las gelatinas fluidas modificadas (GFM). Laspropiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas, así como los efectosindeseables, son motivo de una actualización que pone de relieve varios conceptosesenciales para la elección de una solución en la práctica clínica. El cloruro de sodioisotónico, el disolvente de coloides más empleado, favorece la acidosis hiperclorémica.Esto apoya el principio de mantenimiento del equilibrio hidroelectrolítico y acidobásico.Existen algunos HEA cuyo disolvente es un cristaloide equilibrado. Las GFM aumentandébilmente la volemia. Sus efectos adversos son moderados, en especial sobre lahemostasia, aunque exponen a un riesgo, bien conocido, de accidente alérgico. Los HEAproducen una expansión volémica óptima y de duración prolongada. La metabolizaciónde los HEA, incluso del HEA 130/0,4-0,42, deriva en una acumulación plasmática demoléculas de un peso molecular superior a 60-70 kDa, implicadas en los efectosperjudiciales sobre la hemostasia y en un riesgo de almacenamiento tisular, responsablesde efectos indeseables en distintos órganos, entre ellos el riñón. Los inconvenientes queplantean los HEA hacen preferir el HEA 130, con una prescripción ajustada a las dosismáximas recomendadas y a las indicaciones. Debido a los efectos sobre la hemostasia, ladosis máxima es de 33 ml/kg durante las primeras 24 horas y de 20 ml/kg acontinuación. Para la RV en ámbito quirúrgico se recomiendan los HEA 130, sobre todocuando se busca una expansión vascular más importante y prolongada, pero no handemostrado ser más ventajosos que las GFM. Los cristaloides se usan como primeraelección. En reanimación, las GFM y los HEA son una alternativa menos costosa a laalbúmina; no obstante, deben respetarse las contraindicaciones del HEA 130. Los HEAestán autorizados en el embarazo.© 2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Solución de reposición vascular; Coloide; Farmacocinética;Farmacodinámica; Efectos indeseables de los coloides

Plan

¶ Introducción 2

¶ Fisiología de los intercambios de líquidos 2Distribución corporal del agua 2Ley de Starling 2Ley de Starling modificada 3

¶ Parámetros fisicoquímicos de las solucionesmacromoleculares 4

Masa molecular o peso molecular 4Viscosidad 4Osmolaridad 4Otras propiedades fisicoquímicas 4Acondicionamiento 4Disolvente: cristaloide asociado 4

¶ Características fisicoquímicas de los coloides 5Gelatinas 5Hidroxietilalmidones 6

¶ Farmacocinética 7Gelatinas 7Hidroxietilalmidón 7

¶ Farmacodinámica 8Expansión volémica 8Efectos reológicos 11Efectos sobre el sistema inmunitario 11Efectos sobre la glucemia 11Efectos sobre la amilasemia 11

¶ Efectos indeseables 11Efectos indeseables generales 11Efectos sobre la hemostasia 13Efectos dependientes del almacenamiento tisular 13

¶ Indicaciones 16En período perioperatorio 16En reanimación 16Efectos en la mujer embarazada 16Uso pediátrico 16

¶ Conclusión 17

¶ E – 36-735-A-10

1Anestesia-Reanimación

■ IntroducciónEn 2010, las soluciones para uso terapéutico pertene-

cen a dos categorías: gelatinas y derivados del almidón(hidroxietilalmidones [HEA]). En el Cuadro I figuranalgunas soluciones macromoleculares actualmentedisponibles.

La reposición vascular (RV) puede efectuarse concristaloides o sustitutos del plasma. El espacio dedifusión de los cristaloides se extiende al conjunto delsector extracelular. El empleo de volúmenes elevadosestá limitado a raíz de un incremento del agua intersti-cial. Para limitar esta difusión extravascular, las solucio-nes deben contener macromoléculas no difusibles que,por medio de interacciones moleculares, retienen elagua en el sector vascular. Estas soluciones, constituidaspor moléculas dispersadas en un disolvente que no sedifunde a través de una membrana semipermeable, sedenominan «coloides». Aunque la costumbre perpetúeel uso del término «coloide de síntesis», sería preferiblellamarlos «sustitutos del plasma» o «soluciones macro-moleculares de reposición»: la membrana vascular estálejos de ser semipermeable y todos los coloides que seutilizan se difunden más o menos bien a través de ella.

La elección de la solución más adecuada para efectuaruna RV es motivo de discusión. La controversia entrecristaloides y coloides persiste a pesar de que el estudioSaline versus Albumin Fluid Evaluation (SAFE), quecomparó entre solución salina isotónica (SSI) y albú-mina diluida, no reveló ninguna diferencia [1]. En lo quese refiere a los cristaloides, también existe una polémicasobre la elección entre la SSI y el lactato de Ringer [2].La evolución hacia las soluciones equilibradas (balancedde los anglosajones) inclinaría la balanza a favor deestas últimas [3-5]. Respecto a los coloides, se mantiene lacontroversia sobre la preferencia de la albúmina (sobretodo concentrada) respecto a los coloides artificialespara la reanimación de los pacientes con afeccionesgraves [6]. En el caso de los coloides de síntesis, seplantean varios interrogantes:• ¿tienen los HEA más ventajas que las gelatinas? Las

propiedades adicionales no oncóticas de los HEA,puestas de relieve como una ventaja de este coloide,son muy discutidas [7];

• ¿son todos los HEA iguales? Los HEA se diferencianpor sus características fisicoquímicas, pero son simila-res en su metabolismo: esto produce moléculas de unpeso molecular (PM) elevado que, al no ser filtradaspor el riñón, pueden acumularse en el plasma yalmacenarse en el organismo.En resumen, la elección de la solución más adecuada

para una RV continúa siendo motivo de controversiadesde hace 30 años. El conocimiento correcto de las

características farmacológicas de estos medicamentosdebe guiar al médico en su elección.

■ Fisiologíade los intercambios de líquidos

Datos recientes han modificado la comprensión delos movimientos de los líquidos en el organismo, enespecial en presencia de coloides.

Distribución corporal del aguaEl sector intracelular contiene dos tercios del volumen

de los líquidos del organismo. El sector extracelular,cuyo volumen se estima en aproximadamente 15 litrosen un adulto sano, se divide en sector vascular (unos 3 lde plasma) y espacio intersticial (12 l). El sector vascularestá separado del líquido intersticial por la membranaendotelial capilar y presenta distintos modos de trans-porte de las sustancias [8]. Por los poros se produce eltránsito principal de la mayoría de las sustancias, enespecial de las proteínas. El paso de las macromoléculasdepende de su tamaño (PM), de su forma o capacidadpara deformarse y de su naturaleza lipófila o hidrófi-la [8]. La permeabilidad capilar relativa para el agua y loselectrólitos es muy alta, y teóricamente muy baja paralas grandes moléculas como la albúmina. En realidad, laalbúmina y las macromoléculas que se usan en RVpueden difundirse, pues las características del endoteliovarían según los órganos. Además, en todas las situacio-nes patológicas en que estas soluciones se emplean, lapermeabilidad está aumentada (inflamación, sepsis,isquemia-reperfusión) [8].

Ley de StarlingLos intercambios a través del endotelio se rigen por

varios mecanismos: osmótico, oncótico e hidrostático.La ley de la ósmosis condiciona los intercambios líqui-dos entre el sector extracelular y celular: los líquidospasan del sector en que la osmolaridad es más bajahacia el sector en que ésta es más elevada. Los movi-mientos del agua dependen entonces de las variacionesde la osmolaridad inducida por el disolvente asociado alas moléculas no difusibles a través de la membrana, esdecir, las macromoléculas fundamentalmente. Losintercambios transcapilares que dependen de las presio-nes hidrostáticas y oncóticas se rigen por la ley deStarling. Las macromoléculas modifican las presionesoncóticas e hidrostáticas de forma variable e interfierencon las proteínas séricas. De la albúmina (proteínaprincipal), muy hidrófila, depende lo esencial de lapresión oncótica coloidal (POC) plasmática. Es respon-sable de la reabsorción, en el capilar, del agua que hasalido de este mismo capilar por efecto de la presiónhidrostática, lo cual contribuye al mantenimiento de lavolemia. El papel que desempeña la albúmina en elflujo neto de agua (Q) entre el sector vascular y el sectorintersticial se cuantifica mediante la ecuación de Star-ling y Staverman: Q = Kf [(Pmv - Ppmv) - σ (pmv -ppmv)], donde Q representa la cantidad de líquido

filtrado, Kf el coeficiente de filtración que define lascaracterísticas fisicoquímicas de la membrana capilar, Plas presiones hidrostáticas y p las presiones oncóticasrespectivas del espacio microvascular (mv) y perimicro-vascular (pmv). El coeficiente de reflexión σ define elcarácter de permeabilidad a las proteínas de la mem-brana capilar. Este coeficiente varía de un tejido a otro:por ejemplo, la permeabilidad a la albúmina es mayoren el pulmón que en la circulación periférica; el coefi-ciente es de 0,8-0,9 en el pulmón, pero puede tender a0 en el curso de los edemas lesionales. La ley de Starlingse esquematiza en la Figura 1A.

Cuadro I.Soluciones macromoleculares de síntesis.

DCI PMp (kDa) Concentración (%)

GFM 35 3

GFM 30 4

HEA 200/0,5 200 10

HEA 200/0,43-0,55 200 6

HEA 200/0,5 200 6

HEA 200/0,5(a) 200 6

HEA 130/0,38-0,45 130 6

HEA 130/0,42 130 6

HEA 130/0,42(b) 130 6

HEA 130/0,38-0,45(b) 130 6

DCI: denominación común internacional; PMp: peso molecular medioen peso; GFM: gelatina fluida modificada; HEA: hidroxietilalmidón. (a)

El disolvente es una solución salina hipertónica (7,2%). (b) El disolventees una solución cristaloide equilibrada.

E – 36-735-A-10 ¶ Coloides o soluciones macromoleculares de reposición vascular

2 Anestesia-Reanimación

Ley de Starling modificadaDos elementos han llevado a algunos autores a una

nueva evaluación de los factores que rigen los intercam-bios líquidos del organismo: la determinación de unflujo linfático sistemáticamente inferior al pronosticadopor la ecuación de Starling y la baja influencia de lasvariaciones de la POC intersticial sobre los flujos líqui-dos en los capilares. El glucocáliz es una matriz glucídicamuy fina (1 µm) que fija una gran cantidad de proteí-nas plasmáticas y así desarrolla una POC muy elevadaen la superficie de las células endoteliales. Entre elglucocáliz y las células endoteliales existe entonces unazona con una POC muy baja. Esta zona restringe la

salida de líquido hacia el intersticio (cuya POC essuperior) y desempeña un papel considerable en elcontrol de los movimientos hídricos del organismo(Fig. 1B). Así, la ecuación de Starling y Staverman puedeadaptarse como sigue: Q = Kf [(Pmv - Pg) - σ (pmv -pg)], donde Q representa a cantidad de líquido filtrado,

Kf el coeficiente de filtración que define las característi-cas fisicoquímicas de la membrana capilar, P las presio-nes hidrostáticas y p las presiones oncóticas respectivasdel espacio microvascular (mv) y bajo el glucocáliz (g).Este esquema no contempla ninguna reabsorción a nivelcapilar distal. El drenaje linfático es, por consiguiente, elúnico medio de prevención de los edemas. Las lesionesde las células endoteliales y del glucocáliz observadas en

Sangre

Pmv

pmv

Pmv

pmv

Ppmv

ppmv

Ppmv

Sector venular

A

Sector arteriolar

Luz vascular

Célula endotelial

ppmv

Transferenciaproteínica

Ppmv

B

ppmvpg

Luz vascularPmv

pmv

Glucocáliz

Célula endotelial

pg

Figura 1. Representación esquemática de la ley de Starling.A. Representación simplificada de la ley de Starling clásica que explica las fuerzas por las que se rigen los movimientos del agua a través dela membrana endotelial capilar. Los movimientos están condicionados por el valor y el sentido de las presiones hidrostáticas (P) y oncóticas(p) de los medios microvascular (mv) o perimicrovascular (pmv). Las presiones P tienden a hacer salir los líquidos del vaso, mientras que laspresiones p los hacen entrar. En teoría, al nivel arteriolar se produce una salida extravascular de líquido, mientras que al nivel venoso ladisminución de Pmv y el aumento de pmv contribuyen a la reabsorción distal de líquido (según [8]).B. Representación modificada de la ley de Starling, que pone de relieve la importancia del glucocáliz en los movimientos del agua a travésde la membrana endotelial capilar. El glucocáliz fija las proteínas plasmáticas de los líquidos que lo atraviesan y forma, en la superficie delas células endoteliales, una capa de alto poder intrínseco. El líquido que atraviesa esta capa por efecto de Pmv tiene una concentraciónproteínica baja y el espacio debajo del glucocáliz (g) desarrolla una presión oncótica (pg) muy baja. El espacio intercelular mantiene unaconcentración proteínica baja debido al efecto de aclarado que produce el paso continuo de líquido hacia el intersticio. Las proteínasalcanzan el espacio perimicrovascular por un sistema de poros específicos, independiente del paso a través del glucocáliz. El glucocálizgenera entonces una zona de presión oncótica «amortiguadora» entre el sistema vascular y el intersticio, lo que explica el pequeño papelde ppmv en la regulación de los movimientos de agua. En este nuevo enfoque, no existe ninguna reabsorción distal (modificada de [8]).

Coloides o soluciones macromoleculares de reposición vascular ¶ E – 36-735-A-10


situaciones patológicas (sepsis, traumatismo, isquemia-reperfusión) son entonces responsables de un aumentoconsiderable de la extravasación de líquido. En estassituaciones patológicas, σ, Pg y pg tienden a 0 y laecuación se simplifica mediante Q = Kf (Pmv): ningunafuerza se opone ya a Pmv para limitar la salida delíquido hacia el intersticio. En un modelo animal se hademostrado que los cristaloides (y, en menor medida,un HEA) son responsables de la formación de un edemade la pared vascular, mientras que la albúmina no tieneeste inconveniente [9]. Las evaluaciones clínicas yexperimentales que tienen en cuenta estos descubri-mientos recientes deberían contribuir a dictar lasnormas de elección entre la albúmina y los coloidesartificiales y entre HEA y gelatinas fluidas modificadas(GFM).

■ Parámetros fisicoquímicosde las solucionesmacromoleculares

Masa molecular o peso molecularPor razones inherentes a su fabricación, las soluciones

macromoleculares artificiales se componen de moléculasde PM variable, caracterizadas por el PM medio en peso(PMp), que es el promedio aritmético del PM de lasmoléculas presentes. Sin embargo, esta informaciónenmascara la dispersión del PM y no prejuzga la eficaciaen términos de poder oncótico, puesto que éste dependemás del número que del tamaño de las moléculas. Enconsecuencia, el PM medio en número (PMn), que es elPM medio de las moléculas osmóticamente activas, esuna característica útil [5, 10].

ViscosidadLa viscosidad, magnitud que caracteriza a la resisten-

cia de un líquido a la deformación o cizalla, es un factorreológico importante [10]. A igual PM, las moléculaslineales (gelatinas) son más voluminosas y su viscosidadintrínseca es mayor que la de las moléculas globularesreplegadas sobre sí mismas (HEA). El aumento conside-rable de la viscosidad de las gelatinas con la concentra-ción explica parcialmente la imposibilidad de usarlas enconcentraciones superiores al 5% [11].

Por último, la perfusión de un coloide va seguida dela dilución de éste en la masa sanguínea. La viscosidadaumenta sobre todo después de la perfusión de gelati-nas. Con un hematocrito estable del 40% aproximada-mente, cuanto más concentrado está el sustituto en elplasma, más aumenta la viscosidad [11].

OsmolaridadEl disolvente de todos los coloides es una solución

electrolítica. El disolvente contribuye en la hidratacióndel sector intersticial en función del poder oncótico dela macromolécula y de la velocidad con que ésta des-aparece del sector vascular.

Otras propiedades fisicoquímicas• Según las normas estadounidenses, el pH de la solu-

ción debe estar comprendido entre 4-7 y mantenerseestable durante su almacenamiento, lo que es el casode todos los sustitutos.

• El punto isoeléctrico, pH en el que las cargas positivasy negativas están equilibradas, sólo tiene interés paralas gelatinas debido a que los HEA son eléctricamenteneutros. Dado que el punto isoeléctrico de las gelati-nas es cercano al de la albúmina, se esperan pocasinterferencias con las cargas electrostáticas de las

proteínas y de las superficies de los hematíes, lo queexplica la nula influencia sobre la determinación delos grupos sanguíneos [11]. En cambio, con los HEA sehan señalado interferencias con la determinación delos grupos sanguíneos y de las aglutininas regulares,pero únicamente en caso de reposiciones de más del20-30% de la volemia. Pueden interferir también conla medida de la hemoglobina.

• El punto de gelificación desciende con el PM. Sólo lasgelatinas tienen un punto de gelificación de 3-4 °C quedificulta su almacenamiento y uso a bajas temperaturasen medicina extrahospitalaria o de guerra [11].

• Las interacciones entre los coloides y los medicamen-tos son previsibles con los fármacos fuertementeunidos a las proteínas. La hipoalbuminemia inducidapor la dilución con un HEA modifica la farmacociné-tica de los medicamentos fuertemente unidos a lasproteínas y a la albúmina (como los antibióticos),pero la interacción es sólo indirecta, sin unión directadel medicamento al HEA [12].

AcondicionamientoEn la actualidad, los coloides se comercializan en

bolsas, con lo que se facilita tanto el almacenamientocomo la administración. Las bolsas se hacen con clorurode polivinilo (PVC) flexible, de polímero rígido o depolietileno. El polietileno de baja densidad, un materialpuro de alta impermeabilidad, es «ecológico» porque suincineración sólo libera agua y dióxido de carbono ypuede reciclarse por completo gracias a la peculiaridaddel polietileno empleado. Por último, esta presentacióncarece totalmente de látex y, por tanto, de riesgoanafiláctico [13]. La perfusión se efectúa por una víavenosa separada, por la que está estrictamente prohibidoinyectar medicamentos.

La composición de las diversas soluciones se resumeen los Cuadros I a III.

Disolvente: cristaloide asociadoLos disolventes de los coloides tienen una importan-

cia considerable, tanto en lo que se refiere a la eficaciade las soluciones de reposición como a las complicacio-nes que pueden generar. Las soluciones de reposición sediluyen en tres tipos de cristaloides: SSI, soluciónequilibrada y solución salina hipertónica (SSH).

Solución salina isotónicaLa inyección de grandes volúmenes de SSI, el disol-

vente de los coloides más utilizado, es responsable deuna acidosis hiperclorémica de consecuencias nefastasbien conocidas [2, 3]. En estudios en animales, laacidosis hiperclorémica se acompaña de una disminu-ción de la supervivencia, una modificación de la

Cuadro II.Composición de las soluciones de gelatina fluida modificada(GFM).

Composición GFM al 3% GFM al 4%

GFM (g/l) 30 40

Na+ (mmol/l) 150 154

Cl- (mmol/l) 100 125

Ca++ (mmol/l) 0 0

Mg++ (mmol/l) 1,5 0

K+ (mmol/l) 5 0

Lactatos (mmol/l) 30 0

Glucosa (g/l) 0 0

Osmolaridad(mOsm/l)

320 279

pH 5,5-5,6 7,4 ± 0,3



hemostasia y una disminución del flujo sanguíneorenal y del flujo de filtración glomerular [2, 3].

Los datos relativos al ser humano son contradictorios.En los estudios humanos se comparan básicamente losefectos indeseables de la SSI con los del lactato deRinger. Estos estudios, realizados en voluntarios sanos yen pacientes quirúrgicos, demuestran que la acidosishiperclorémica inducida por la reposición con SSI causatrastornos mentales, malestar abdominal, náuseas yvómitos y disminución de la diuresis [2, 3]. Los datossobre las consecuencias de la SSI sobre la hemorragiaintraoperatoria indican un mayor consumo de unidadesde concentrados de plaquetas y de eritrocitos [14].

Cristaloides en solución equilibradaHay cristaloides recientes en solución equilibrada que

aportan sodio, cloro, calcio, potasio y alcalinizantes. Elacetato y el malato son precursores del bicarbonato. Suuso, como el lactato en la solución de Ringer, es nece-sario por razones galénicas: el bicarbonato no puedecolocarse en solución con otros electrólitos y su meta-bolismo en la solución produce CO2. Estos cristaloideshan sido poco evaluados para RV o hidratación. Bajo laforma de un coloide en solución equilibrada, variosestudios demuestran que, en pruebas de laboratorio,previenen la aparición de una acidosis hiperclorémica [3,

5]. Estas soluciones equilibradas de distintas composicio-nes constituyen los disolventes de los HEA (HEA 130/0,4, HEA 130/0,42 y HEA 450/0,7, utilizado en EstadosUnidos) (Cuadro I). Para mantener el equilibrio hidro-electrolítico y acidobásico se recomienda el empleo desoluciones equilibradas con o sin HEA, pero su utilidadno ha sido demostrada [14].

Cristaloides hipertónicosEstas soluciones, cuya osmolalidad es superior a la del

plasma, tienen un espacio de difusión limitado alcompartimento extracelular. La SSH al 7,5% es el pro-ducto de referencia. La administración de esta soluciónno sólo induce una expansión inmediata aunque tran-sitoria del sector vascular (menos de 1 hora) por unvolumen de agua proveniente de los compartimentosintersticial y celular, sino también otros efectos favora-bles sobre la hemodinámica: efecto inótropo positivo ymejora de la microcirculación y de la reología. La SSHse presenta asociada al HEA 200/0,5. Esta asociación esindispensable debido al efecto brusco y de corta dura-ción de la SSH, ya que permite prolongar el efecto deésta. A pesar del número considerable de publicaciones,en especial en el ámbito de la experimentación, lautilidad de la SSH no se ha demostrado, ni siquiera enla indicación que parece ser más específica: la asociaciónshock hemorrágico-traumatismo craneal [15].

■ Características fisicoquímicasde los coloides

Estos parámetros se resumen en los cuadros corres-pondientes a las distintas soluciones macromoleculares(Cuadros IV y V).

GelatinasLas gelatinas son polipéptidos que se obtienen por

desintegración del tejido colágeno de la piel y del huesode buey [10, 11]. En la GFM, los polipéptidos de PM máselevado no están unidos entre sí y las moléculas sevuelven más lineales al bloquearse las extremidades delas cadenas con ácido succínico [10, 11].

Cuadro III.Composición electrolítica de las soluciones de hidroxietilalmidón.

Composición HEA 200/0,5

HEA 200/0,43-0,55

HEA 130/0,42

HEA 130/0,38-0,45

130/0,42 130/0,42 HEA 130/0,38-0,45 HEA 200/0,5 Plasma

Na+ (mmol/l) 154 140 130 137 1 232 138-144

Cl+ (mmol/l) 154 127 112 110 1 232 105-110

Ca++ (mmol/l) 0 2,5 0,9 0 0 2,2-2,6

Mg++ (mmol/l) 0 1 1 1,5 0 0,75-0,96

K+ (mmol/l) 0 4 5,4 4 0 3,5-5

Acetato(a) 0 24 27,2 34 0 0

Malato(a) 0 5 0 5 0 0

Osmolaridad 308 296 277 287 2.462 295-305

pH 3,5-6,5 5,6-6,4 5,0-6,0 3,5-6,0 7,38-7,42(a) Metabolización rápida en bicarbonato.

“ Para recordar

Coloides disponibles• Las soluciones macromoleculares o coloides sonproductos artificiales.• Hay dos clases principales: los HEA y las GFM.• Estas soluciones están compuestas por elcoloide y un disolvente, que es un cristaloide.• El cristaloide sigue siendo a menudo el clorurode sodio isotónico, responsable de acidosishiperclorémica en caso de perfusión devolúmenes grandes.• A algunos coloides (HEA 130/0,4-0,42) se lesasocia un cristaloide equilibrado (de composiciónelectrolítica y acidobásica parecida a la delplasma).• El coloide puede combinarse con cloruro desodio hipertónico.

Cuadro IV.Características fisicoquímicas de las gelatinas fluidasmodificadas.

Características GFM al 3% GFM al 4%

PMp (kDa) 35 30

PMn (kDa) 14 22

Concentración (g/l) 30 40

Coeficiente de dispersión(PMp/PMn)

2,5 1,3

Presión oncótica (mmHg) 29 34

PMp: peso molecular medio en peso; PMn: peso molecular medio ennúmero.



HidroxietilalmidonesLos HEA son polisacáridos naturales modificados,

polímeros de la glucosa de PM elevado, extraídos demaíz rico en amilopectina o de la patata [4, 5, 16]. Lasmoléculas de glucosa están conectadas por uniones alfa1,4 glucosídicas (Fig. 2). Alrededor del 5% de estascadenas glucosídicas tiene ramificaciones alfa 1,6 gluco-sídicas que generan una estructura arboriforme. Lassoluciones de almidón natural son inestables y rápida-mente hidrolizadas por la amilasa sérica. Su solubilidaden agua es pobre y su viscosidad, muy elevada. Los HEAse caracterizan por sus PMp y PMn. En las moléculas deglucosa, la sustitución de los grupos hidroxilo porradicales hidroxietiléteres, denominada hidroxietilación,permite retardar la hidrólisis, estabilizar la solución,reducir su viscosidad y aumentar la solubilidad acuosa.El índice de hidroxilación del HEA se cuantifica por dosparámetros: el grado de sustitución (GS) y el índice desustitución molar (ISM), que expresan, respectivamente,el porcentaje de moléculas de glucosa portadoras de porlo menos un grupo hidroxietílico y la relación molar delas concentraciones de hidroxietilo y de glucosa. Esteúltimo parámetro expresa las sustituciones dobles ytriples en las moléculas de glucosa, así como la resisten-cia a la hidrólisis debida a la alfa-amilasa. En EstadosUnidos, tomando como referencia el ISM, los HEA sedenominan heptaalmidón (hetastarch) por su ISM de0,7 y pentaalmidón (pentastarch) por su ISM de 0,5. Dela misma manera, el HEA 200/0,6 podría llamarsehexaalmidón y el HEA 130/04, tetraalmidón [4, 5, 17]. Losgrupos hidroxietiléteres pueden fijarse en los carbonosde la molécula de glucosa, más especialmente en C2,

C3 y C6. Puesto que la relación C2/C6 es la que máscondiciona el metabolismo de los HEA, es la que setiene en cuenta para caracterizarlos. Se propone enton-ces una nueva clasificación, que depende de las cuatrocaracterísticas fisicoquímicas principales (Cuadro VI) [18].Se considera esencial caracterizar de esta manera a cadaHEA: el modo de denominación se expone en laFigura 3 [18].

Los HEA 130 se preparan a partir de maíz o de patata.El HEA fabricado a partir de maíz tiene un grado másalto de ramificaciones y un grado más bajo de esterifi-cación con el ácido fosfórico y tiene más amilopectina(el 99% frente al 80%) que el producido a partir depatata [4, 5]. Por el momento, no existe ninguna pruebade diferencia clínica en función del origen del HEA [4].

Cuadro V.Características fisicoquímicas de las soluciones de hidroxietilalmidones.

Características HEA 200/0,5

al 6% o al 10%

HEA 200/0,43-0,55 HEA 200/0,5 HEA 130/0,38-0,45 130/0,42 130/0,42

PMp (kDa) 200 200 200 130 130 130

PMn (kDa) 80 75 80 ND ND ND

GS 0,4-0,5 0,43-0,55 0,45-0,55 ND ND ND

ISM 0,5 0,5 0,5 0,38-0,45 0,42 0,42

Relación C2/C6 5:1 9:1 5:1 9:1 6:1 6:1

Concentración (g/l) 60 o 100 60 60 60 60 60

Presión oncótica (mmHg) 75-80 75-80 75-80 28-34 28-34 ND

pH 3,5-7 3,5-6,5 4-6 4-5,5 4-6,5 5,0-6,0

PMp: peso molecular medio en peso; PMn: peso molecular medio en número; GS: grado de sustitución; ISM: índice de sustitución molecular; ND: nodisponibles.

Figura 2. Fórmula química del hidroxietilalmidón. Es un polí-mero de glucosa (se asocian n moléculas, como las de la figura).Las moléculas se asocian entre sí por uniones alfa 1,4 y 1,6 glu-cosídicas. Las moléculas de glucosa tienen grupos hidroexietilos(CH2-CH2-OH), la mayoría de las veces en los carbonos en C2 yC6 (en la figura) y, más raramente, en C3.

Cuadro VI.Definiciones de las características de los hidroxietilalmidones(según [18]).

PMp

Alto 450-480

Medio 130-200

Bajo 40-70

ISM

Elevado 0,6-0,7

Bajo 0,4-0,5

Relación C2/C6

Elevada ≥8

Baja <8

Concentración%

Elevada 10

Baja 6

PMp: peso molecular medio en peso en kDa; ISM: índice de sustituciónmolecular, que representa la relación molar de las concentraciones demoléculas de hidroxietiléter y de glucosa; C2/C6: relación entre elnúmero de grupos hidroxiéteres en posición C2 y el de grupos enposición C6 en la molécula de glucosa.

PMp C2/C6

HEA 130 /0,42 /6 : 1 à 6 %

ISM Concentración de la solución

Figura 3. Modo de denominación de los hidroxietilalmidones.PMp: peso molecular medio en peso; ISM: índice de sustituciónmolar; C2/C6: relación del número de grupos hidroxilos deposición C2 con los de posición C6 en las moléculas de glucosa.



■ Farmacocinética

GelatinasLa farmacocinética de las gelatinas es poco conoci-

da [10, 11]. El pequeño tamaño de las moléculas explicala difusión inmediata hacia el sector intersticial. Granparte de las moléculas (87%) se elimina por vía urinaria,de la cual el 40-50% lo hace en 6 horas con una buenaproporción en las dos primeras horas, y el 60-70% en24 horas. Las enzimas proteolíticas catabolizan unafracción menor y no se produce una acumulación en losórganos [10, 11].

HidroxietilalmidónEl HEA es degradado por las alfa-amilasas del suero y

los tejidos a partir de la rotura de las uniones glucosídi-cas 1,4. La actividad de la alfa-amilasa también estácondicionada por la posición del grupo hidroxietílico enlas moléculas de glucosa en C2 y en C6. La hidroxila-ción en C2 opone la mayor resistencia a la degradaciónenzimática. Las moléculas de ISM y C2/C6 elevados seeliminarían en su mayor parte por el sistema reticulo-endotelial (SRE) [17]. No existe eliminación intestinal [17].La excreción renal del HEA se efectúa por pequeñasfracciones de un PM inferior a 60-70 kDa [17]. Paraesquematizar la farmacocinética de los HEA, se distin-guen dos procesos más o menos simultáneos; por unaparte, el paso de las moléculas pequeñas hacia el sectorintersticial (aproximadamente el 20% de la cantidadperfundida) y su filtración glomerular rápida; por otraparte, la fragmentación progresiva de moléculas grandes.Esta primera fase termina en una reducción del espectrode las moléculas, con persistencia en el sector vascularde moléculas de tamaños apenas alejados de los 70 kDa(Fig. 4) [5]. Se ha recomendado la comparación de losHEA en función de su PMp después de la metaboliza-ción inicial o «PMp in vivo» [18]. Este último parámetroes esencial para apreciar la POC. Al respecto, la cantidadde las moléculas restantes es relativamente elevada, yson responsables de un aumento persistente de la POC.Esto explica la prolongación del efecto de expansiónvolémica.

En el catabolismo, es fundamental conocer las fun-ciones respectivas de las moléculas de HEA, del PM, delISM y de la relación C2/C6. La semivida de eliminaciónsecundaria poco difiere con el mismo ISM y la misma

relación C2/C6 cuando el PM es de 40 o 200 kDa. Encambio, la semivida de eliminación se duplica cuando elISM o la relación C2/C6 aumentan en alrededor del50%, con la salvedad de que las demás características novarían (Cuadro VII) [19]. Si los efectos del ISM(0,62 frente a 0,5) y de C2/C6 (9,5:1 frente a 4,6:1) seacumulan, la semivida se triplica (Cuadro VII) [19]. Enresumen, cuanto más altos son el ISM y la relaciónC2/C6, más se acumulan las moléculas de HEA en elplasma.

Los parámetros farmacocinéticos referentes al HEA130/0,4-0,42 han sido determinados en dos estudios [16,

20]: los dos HEA 130, a pesar de las distintas relacionesC2/C6, tienen una farmacocinética muy parecida. Elproducto, con una relación C2/C6 de 6,1:1, como seesperaba, tiene un área bajo la curva más reducida,producto de una depuración más rápida que el HEA conuna C2/C6 de 9:1 (Cuadro VIII) [16]. Los dos HEA 130/0,4 tienen un depuración tres veces mayor que el HEA200/0,5 y, por tanto, una semivida dos veces máscorta [16]. Se ha confirmado que las moléculas de HEAde PM bajo (inferior a 60-70 kDa) se eliminan bien conla orina, mientras que las de un PM superior a70-80 kDa persisten en la circulación. En 72 horas se haeliminado menos del 30% de la cantidad perfundida deHEA, lo que indica la retención de una gran cantidad deHEA en el organismo [20]. Tras perfusiones repetidasdurante 5 días, la concentración plasmática residual esdos a tres veces más baja con el HEA 130/0,4 que conel HEA 200/0,5. Sobre todo, con el HEA 130/0,4 no separece observarse la acumulación que sí produce el 200/0,5 (Fig. 5) [21]. Sin embargo, cabe señalar que persisteuna baja concentración de moléculas de un PM superiora 70 kDa, incluso con el HEA 130/0,4, y que, en pacien-tes con grados variables de insuficiencia renal crónica, ladepuración del HEA está disminuida, con el consi-guiente agravamiento de la alteración de la función

Peso molecular

Elim

inac

ión

urin

aria

10 60 110 160 210 260 310

Amilasa

0

1

2

3

4

5

Figura 4. Evolución de la distribución de los pesos moleculares(PM) de los hidroxietilalmidones (HEA). La curva punteada repre-senta la distribución inicial de los PM y la curva continua, sudistribución final. Las moléculas más pequeñas son eliminadas dela circulación por su paso al sector intersticial y su eliminaciónrenal. Las más gruesas son cortadas por la amilasa. El PM de lasmoléculas de HEA que persisten en la circulación tiende a 70 kDa(curva continua).

Cuadro VII.Factores condicionantes de la semivida de eliminación de loshidroxietilalmidones (HEA).

PM (kDa) Concentración(%)

ISM C2/C6 Semivida(h)

40 6 0,5 3,9 14

200 6 0,5 4,8 12

10 0,5 4,6 10

10 0,5 10,8 20

200 6 0,62 9,5 36

130 6 0,42 6 11,7

PM: peso molecular; ISM: índice de sustitución molar. Para un mismoISM, cuando la relación C2/C6 está duplicada, la semivida se duplica.Cuando el ISM pasa de 0,5 a 0,6 para una misma relación C2/C6, lasemivida se duplica. Estos factores limitan la acción de la a-amilasaplasmática, encargada de eliminar las moléculas de almidones. Así, conun PM que disminuye de 200 kDa a 130 kDa, puede obtenerse la mismasemivida de eliminación si se aumenta la relación C2/C6 de 4,8 a 6(datos de la base Thériaque) (según [19]).

Cuadro VIII.Comparación de los parámetros farmacocinéticos de los doshidroxietilalmidones (HEA) 130/0,4 (6:1 y 9:1) y del HEA200/0,5 (5:1) en un modelo no compartimental (según [16]).

HEA 130/0,4 HEA 200/0,5

C2/C6 6:1 9:1 5:1

AUC 24 (mg/ml/h) 46 58 90

Cmax (mg/ml) 10 10 10,5

Acl (ml/min) 19 13,5 5,7

T1/2 (hora) 4,6 5,3 11,5

AUC 24: área bajo la curva calculada hasta la 24.a hora; Acl: depuraciónplasmática aparente; T1/2: semivida; Cmax: concentración plasmáticamáxima.



renal: aunque los parámetros farmacocinéticos apenas semodifiquen con la sola administración de HEA a unpaciente con su función renal alterada, sólo se eliminauna mínima proporción del producto, en particular enlos pacientes que tienen una depuración de creatininainferior a 30 ml/min [22]. Este estudio confirma que, enpacientes que tienen la función renal disminuida onormal, menos del 60% del producto ha sido excretadopor el riñón a las 96 horas [22].

Estos estudios confirman que los parámetros farma-cocinéticos del HEA 130/0,4-0,42 están a favor de unametabolización más rápida y una eliminación mayor,con menor riesgo de acumulación plasmática y tisular.Demuestran también que, a pesar de una clarísimaventaja sobre el HEA 200/0,5, persiste una acumulaciónde moléculas con un PM superior a 70 kDa. La cantidadque persiste depende de la cantidad total perfundida yde la alteración de la función renal. Sin embargo, unasola perfusión, incluso en pacientes con la función renalalterada, apenas modifica la farmacocinética y el riesgode acumulación. En cambio, no hay datos disponiblessobre las consecuencias de perfusiones con dosis máselevadas o repetidas, en particular en pacientes coninsuficiencia renal aguda. Una perfusión única noproduce consecuencias sobre la función renal [20]. LosHEA 130 son una opción interesante y representan unadelanto en comparación con el HEA 200/0,5 [4, 5]. Porúltimo, estos estudios han demostrado que el parámetroque más influye sobre el metabolismo del HEA es larelación C2/C6 [20].

■ FarmacodinámicaAl usar soluciones macromoleculares se persiguen dos

efectos principales:• la capacidad de aumentar la volemia, o expansión

volémica, y de mantener este efecto;• el efecto sobre la reología sanguínea.

Los efectos inmunológicos se conocen bien y podríanconstituir un criterio de elección entre los distintoscoloides artificiales o naturales.

Expansión volémicaDe forma esquemática, el efecto de RV de una solu-

ción está condicionado por la capacidad de la macro-molécula para retener el agua y por la eliminación de

sus moléculas [10]. Así, a pesar del poder hidrófilo queexplica la gran capacidad de retener agua (40 frente a30 ml/g para el HEA 200), la gelatina es una soluciónmenos eficaz porque el efecto de expansión del volu-men plasmático dura muy poco tiempo debido a laeliminación rápida de sus moléculas, de tamaños muypequeños (Figs. 6 y 7) [23, 24].

Datos experimentales y consideracionesteóricas

Los factores que condicionan la intensidad de laexpansión volémica son el poder oncótico desarrolladopor la solución, la forma y el tamaño de las macromo-léculas y su grado de dispersión, la permeabilidadcapilar y la interferencia con los movimientos hídricosy el metabolismo de la albúmina.

Factores que condicionan la expansión volémicainicial

La POC es casi el único factor. Las macromoléculasque permanecen en los vasos ejercen una POC, pues

24 36 48 60 72 84 96 108 12012

0

1

mg/

ml

2

3

4

5

6

7

Pico (HEA 130/0,42)

Valle (HEA 130/0,42)

Pico (HEA 200/0,5)

Valle (HEA 200/0,5)

Figura 5. Concentración plasmática de HEA. Evolución, a lo largo de 120 horas, de las concentraciones plasmáticas, en el pico y en elvalle, de dos tipos de hidroxietilalmidones (HEA) de pesos moleculares medios en número (PMn) e índices de sustitución molares (ISM)distintos, administrados a personas sanas en dosis de 500 ml/d durante 5 días (dosis acumulada: 230 g). Hay un aumento progresivo de lasconcentraciones, sobre todo en el valle, con el HEA 200/0,5, que no se observa con el HEA 130/0,42. Existe, por tanto, una acumulaciónsanguínea de HEA para los PMn y los ISM más elevados (según [21]).

“ Punto importante

Características fisicoquímicas y farmaco-cinéticas de los HEA• Los HEA provienen de almidones de maíz o depatata.• Los HEA se caracterizan por el PM, el índice desustitución molecular (ISM) y la relación C2/C6.• Siempre debería precisarse la denominaciónsiguiente: HEA 130 (PM)/0,42 (ISM)/6:1 (C2/C6),seguida de la concentración (6%).• La metabolización del HEA está condicionadapor las características precedentes: es más lenta siel PM, el ISM y el C2/C6 son más elevados.• El umbral de filtración renal de las moléculas deHEA es de unos 70 kDa.• Incluso con el HEA 130/0,4-0,42, en elorganismo persisten las moléculas de un PMsuperior a 70 kDa no excretadas por vía renal,sobre todo en presencia de insuficiencia renal.



ésta depende tanto de las macromoléculas de la solucióncomo de la albúmina y otras proteínas plasmáticas. Laconcentración de la macromolécula condiciona elaumento de la POC. Sin embargo, la POC medida en unfrasco no es equivalente a la POC que se desarrolla enel plasma después de perfundirse la macromolécula,donde la concentración de ésta será más baja. Lamedida de la POC in vitro con una membrana que dejapasar las moléculas de un PM inferior a 10 kDa (oPOC10) es un reflejo excelente de la expansión inicialque produce la solución [25]. De la medida de laPOC10 de las distintas soluciones de uso corriente, debeconsiderarse el efecto previsible de RV idéntico con elHEA 200/0,5 al 6% que con el HEA 130/0,4 al 6%(Cuadro IX) [26]. La concentración de coloide cumpleentonces un papel fundamental en la expansión volé-mica inicial. Los efectos sobre la POC son idénticos paralos dos HEA 130 y el 200/0,5, y se produce una hemo-dilución idéntica que permite prever efectos similaressobre el volumen plasmático [16, 21].

Factores que condicionan la evoluciónde la expansión volémica

En una primera etapa, los factores que condicionan laexpansión son el tamaño, la acumulación y la cargaeléctrica de las moléculas de solución que modifican la

capacidad de difusión a través de la membrana capilar.Para que la expansión volémica producida por una

0

HEA 10%

h 1/4 h 1/2 h 3

HEA 6% Albúmina5%

Gelatina4%

NaCl 0,9%

200V

olum

en (

l)

400

600

800

1 000

1 200

1 400

1 600

Figura 6. Expansión volémica obtenida 15 minutos, 30 minutos y 3 horas después de perfundir 1 l de coloides o de solución salina enpersonas hipovolémicas (según la base de datos Thériaque [23]). Esta evaluación ilustra la baja expansión volémica que produce la gelatina,apenas distinta a los 30 minutos de la producida por la solución salina isotónica. HEA: hidroxietilalmidón; NaCl: cloruro de sodio (soluciónfisiológica); h: hora.

0

HEA 200/0,5 al 6% HEA 200/0,55-0,66 6%

HEA 200/0,5 10%

Final de la perfusión 30 minutos 60 minutos 120 minutos

Lactato de Ringer

Gelatina 3,5%

200

100

Vol

umen

(m

l)

400

300

600

500

800

700

900

Figura 7. Evolución de la expansión volémica de las soluciones macromoleculares en comparación con el lactato de Ringer tras laperfusión de 500 ml en el voluntario sano normovolémico (según [24]). El efecto de la reposición vascular es inferior al volumen perfundido,tanto de lactato de Ringer como de gelatinas; el efecto de éstas apenas es distinto al del lactato de Ringer a los 30 minutos del final de laperfusión. HEA: hidroxietilalmidón.

Cuadro IX.Presión oncótica coloidal (POC) de las macromoléculas encondición experimental, medida con una membranaimpermeable a las moléculas de peso molecular superior a10 kDa (según [26] y datos de la base Thériaque).

Referencia POC (mmHg)

Suero 27 ± 3

Coloides naturales

Albúmina al 4% 13,7 ± 0,4

Albúmina al 20% 186,0 ± 10,8

Plasma 18,0 ± 1,3

Macromoléculas de síntesis

HEA 200/0,5 al 6% 34,0 ± 0,0

HEA 200/0,5 al 10% 80,0 ± 2,0

HEA 130/0,4 al 6% 28,0 ± 2,0

La POC es un excelente reflejo de la expansión volémica inicial queproducen las soluciones macromoleculares. Las moléculas que sedifunden mal en el sector extravascular desarrollan una POC máselevada, tanto más cuando aumenta la concentración, como ocurre conel hidroxietilalmidón (HEA) 200/0,5.



solución sea duradera, ésta debe estar constituida pormoléculas de tamaño suficiente para que se difundanmuy lentamente a través de la membrana capilar. Estapermeabilidad se vuelve muy baja cuando el diámetrode las moléculas alcanza los 35 Å (1 Å = 0,1 nm). Desdeeste punto de vista, el tamaño y la acumulación de laalbúmina son ideales. Con un PM dado, la acumulaciónde la molécula está estrechamente relacionada con suforma. El HEA de molécula globular se difunde con másfacilidad a través de las paredes vasculares y del glomé-rulo renal, mientras que su PM es claramente más alto.En una segunda etapa, la permeabilidad capilar, quepuede ser modificada por diversas circunstancias, va acondicionar la difusión extravascular de las macromolé-culas. La presión hidrostática en el capilar modifica lapermeabilidad vascular: cuanto más alta es la presiónhidrostática, mayor es la permeabilidad.

A medio plazo, el mantenimiento de la volemiadependerá de un equilibrio entre la salida vascular delas moléculas coloidales hacia el intersticio y su drenajeintersticial, devuelto al sistema vascular por la circula-ción linfática. Las variaciones del flujo linfático consti-tuyen un mecanismo compensador capaz de modificarlas presiones hidrostáticas y oncóticas a ambos lados dela barrera.

Comparación de la expansión volémicaprovocada por los coloides

La comparación de los efectos terapéuticos de losdistintos coloides puede hacerse a partir de tres tipos deestudios clínicos:• estudios de variación de la volemia en voluntarios

sanos normovolémicos o bien hipovolémicos tras unadonación de sangre. Este tipo de estudio permiteestablecer una jerarquía de coloides, fundamental-mente respecto al efecto a muy corto plazo. Corres-ponde a una situación artificial, inexistente ensituación clínica para el uso de las soluciones de RV;

• estudios de las consecuencias hemodinámicas de laRV. Este enfoque resulta decepcionante, pues larapidez de los mecanismos de adaptación cardiovas-cular no permite apreciar las modificaciones hemodi-námicas y no suele demostrar diferencias claras entrelas distintas soluciones de RV;

• estudios indirectos de la cantidad de sustituto necesa-rio para obtener los parámetros hemodinámicos«óptimos» y una diuresis correcta, «relativamenteestable y estereotipada», durante un lapso bastanteprolongado (en general, 24 horas). El período posto-peratorio, sobre todo en cirugía cardíaca, se prestacon más facilidad a este tipo de exploración. Estametodología genera informaciones pertinentes para lapráctica, pues corresponde precisamente al usoclínico.

Estudios sobre la modificación de la volemia

Los distintos tipos de gelatinas son asimilables encuanto a su poder de expansión volémica. Los autoreshan comprobado que en las hipovolemias, la expansióninicial es igual al volumen perfundido, pero que 3 horasmás tarde no supera el 60% [27].

En el paciente moderadamente hipovolémico, el HEA200/0,5 al 10% aumenta el volumen plasmático enalrededor del 150% 1 hora después de la perfusión [28].Tras una disminución transitoria durante la 2.a hora, elaumento es del 124% en la 3.a hora y del 100% durante24 horas [28]. En las Figuras 6 y 7 se presentan losresultados en el ser humano de dos estudios comparati-vos entre varias soluciones de RV [23, 24].

Los estudios relativos al efecto de expansión volémicadel HEA 130/0,4 confirman la hipótesis de una RVidéntica, teniendo en cuenta el mecanismo de la expan-sión volémica de los HEA [29, 30]. Un trabajo comparóel HEA 130/04/6:1 con el HEA 130/0,4/9:1 y el

HEA 200/0,5. El efecto de expansión fue similar con lastres soluciones: persistencia del efecto durante unas4 horas, con retorno a la normalidad entre 6-12 horasdespués del final de la perfusión [16].

La evaluación de las situaciones patológicas sólo se hahecho en condiciones experimentales. El primer estudiocomparó la GFM al 4% y el HEA 200/0,5 con el lactatode Ringer en un modelo de shock séptico porcino [31].Los dos coloides mantuvieron la volemia en los contro-les, mientras que disminuyó en alrededor del 25-30% alas 4-8 horas con el lactato de Ringer. Un estudio en unmodelo de shock hemorrágico en la rata comparó laalbúmina al 5%, la GFM al 4% y el HEA 130/0,4 per-fundidos en dosis de 20 ml/kg con el cloruro de sodioisotónico en dosis de 80 ml/kg [32]. La albúmina produceun aumento de volumen sanguíneo plasmático signifi-cativamente mayor que los otros tres coloides(Fig. 8) [32]. La expansión con la GFM y el HEA esidéntica a la del cloruro de sodio isotónico perfundidoa un volumen cuatro veces mayor. Este estudio confirmaque, para obtener la misma expansión volémica, debeperfundirse un volumen tres a cuatro veces mayor decristaloides isotónicos, observación que se desprende detodos los estudios experimentales al respecto.

En conclusión, los estudios recientes en voluntariossanos demuestran que el HEA 130/0,4-0,42 produce unaumento de la volemia que es superior al volumenperfundido y que el efecto persiste al menos 4-6 horasdespués del final de la perfusión. El efecto es idéntico alque se obtiene con el HEA 200/0,5 y no hay compara-ción con la GFM.

Estudios comparativos sobre las necesidadesde soluciones de RV

Los estudios se refieren sobre todo a los HEA, en lamayoría de los casos comparados con la albúmina o loscristaloides. Ningún estudio ha permitido demostrardiferencias entre los distintos tipos de coloides en lo quese refiere al volumen necesario para lograr la expansiónvolémica deseada. Varios estudios clínicos, basados en laobservación de la cantidad necesaria de soluciones paramantener la estabilidad hemodinámica, demuestran unaventaja del HEA 130/0,4 muy pequeña en comparacióncon los otros HEA y la GFM. En un metaanálisis sedemostró que, para mantener el equilibrio hemodiná-mico perioperatorio, el volumen necesario de HEA 130/

0

Aum

ento

del

vol

umen

intr

avas

cula

r (m

l/kg)

Albúm

ina 5

% (2

0 m

l/kg)

GFM 4

% (2

0 m

l/kg)

HEA 130

/0,6

(20

ml/k

g)

NaCl 0

,9%

(80

ml/k

g)

5

10

15

20

25

Figura 8. Aumento del volumen intravascular 3 horas despuésde un bolo de 20 ml/kg de coloides o de 80 ml de cristaloides, enun modelo murino de shock hemorrágico controlado. La expan-sión volémica es significativamente mayor (p < 0,05) con laalbúmina al 5% que con la gelatina fluida modificada (GFM) al4%, el hidroxietilalmidón (HEA) 130/0,6 al 6% y la soluciónisotónica de cloruro de sodio (NaCl) (según [32]).



0,4 es de 2,5 litros y el de GFM, de 3 litros [33]. Encambio, los estudios clínicos no muestran una diferenciatan considerable como la esperada con los cristaloides.Es necesario un volumen de cristaloide 1,5-2 vecessuperior al de los coloides, y no de tres a cuatro vecesmás como en los estudios experimentales animales (cfsupra) [34].

A pesar de algunas incertidumbres, el grado del efectode RV y su duración se conocen lo suficiente como paraestablecer una jerarquía entre los coloides. La albúminaconcentrada (20%) y los HEA 200 y 130, en concentra-ción superior o igual al 6%, responden a la exigencia deRV óptima a corto plazo con una expansión volémicareal (efecto de RV que rebasa el volumen perfundido); elefecto se prolonga durante al menos 3 horas.

Efectos reológicosEn anestesia es útil conocer los efectos reológicos para

ayudar a mejorar la microcirculación en las situacionesde insuficiencia circulatoria aguda. La hemodiluciónprovoca un descenso del hematocrito, lo que aumentael flujo sanguíneo y disminuye las presiones intravascu-lares mediante una disminución de la viscosidad san-guínea. Los coloides también ejercen un efecto directosobre la viscosidad plasmática y la formación de agrega-dos eritrocíticos [35]. Desde este punto de vista, elsustituto ideal debe mantener la POC, disminuir laviscosidad plasmática y sanguínea a baja velocidad decizallamiento (lo que reproduce el régimen circulatoriode los capilares), reducir la agregación de los hematíesy descender el umbral de disociación de los eritrocitosagrupados en pilas de monedas [35]. En sangre total, aigual nivel de hemodilución, la viscosidad con bajoíndice de cizallamiento disminuye con la albúmina al4% y el lactato de Ringer, aumenta con el HEA 200 al10% y las gelatinas y no se modifica con el HEA 200 al6%. La viscosidad plasmática aumenta transitoriamentede forma similar con el HEA 130/0,4 y el HEA 200/0,5 [16, 21].

Finalmente, las propiedades reológicas de los HEA ylas gelatinas no son favorables.

Efectos sobre el sistema inmunitarioNo se ha señalado ningún efecto clínico nefasto del

almacenamiento tisular del HEA sobre el sistema inmu-nitario, especialmente debido a la falta de amilasa en elsistema enzimático de los macrófagos. Por otra parte,ninguna de las soluciones de RV ha presentado in vitrouna actividad antioxidante [36]. Las citocinas de lareacción inflamatoria disminuyen en el paciente consepsis después de RV con HEA 200/0,5, pero no semodifican tras la perfusión de albúmina [37]. Los coloi-des artificiales (en comparación con los cristaloides)disminuyen la respuesta inflamatoria sistémica que sedesarrolla en el transcurso de un shock hemorrágico ode una cirugía mayor [7]. El efecto sobre los macrófagoses complejo, puesto que el volumen de solución perfun-dida modifica directamente las capacidades de adapta-ción de estas células a las señales de peligro para elorganismo. Las soluciones que sirven de disolvente delos coloides también cumplen un papel importante enla respuesta inflamatoria a la RV. En resumen, pareceque el disolvente también modula por sí mismo larespuesta inmunitaria. Estudios recientes tienden ademostrar que el efecto antiinflamatorio de los HEA esmayor que el de la gelatina y que el del HEA 130/0,4 essuperior al del HEA 200/0,5. Hay numerosos trabajos encurso, ya que es imposible sacar una conclusión a raízde las contradicciones en los resultados de estos estu-dios, en particular debido a la multiplicidad de modelosno comparables entre sí [7, 38].

Efectos sobre la glucemiaLa metabolización del HEA en polímero de almidón

y glucosa puede hacer temer un riesgo de hipergluce-mia. Sin embargo, el metabolismo progresivo del HEAtermina en moléculas con un PM de 40-50 kDa quepueden filtrarse por el riñón sin que el metabolismotenga que seguir hasta la formación de glucosa. Así, laglucemia no aumenta tras la perfusión de HEA 200/0,5 en la rata sana o diabética [39] y en el voluntariosano [40]. Con el HEA 130/0,4 no se ha efectuadoninguna evaluación. No hay ninguna contraindicaciónpara el uso de HEA en la persona diabética o en caso deisquemia cerebral.

Efectos sobre la amilasemiaEn el voluntario sano, la amilasemia aumenta tras la

perfusión de 500 ml de HEA 200/0,5 [40, 41]. El complejoHEA-amilasa sérica, llamado macroamilasa, es responsa-ble de la elevación de la amilasemia. Esta molécula degran tamaño se filtra por el riñón de forma más lentaque la amilasa sérica, lo que explica la acumulación y laconsiguiente elevación de la amilasemia. La eliminaciónes más lenta si la función renal está alterada. Elaumento máximo de alrededor del 40% se produce12 horas después del final de la perfusión y se normalizaa las 24-72 horas. La lipasemia es normal [41].Con el HEA 130/0,4 se han hecho idénticasconstataciones [20-22].

■ Efectos indeseablesEstos efectos son de tres tipos:

• generales (alergia, sobrecarga pulmonar, efectos sobreel cerebro);

• dependientes de la persistencia plasmática de lasmoléculas de HEA (efectos sobre la hemostasia);

• dependientes del almacenamiento tisular (prurito,efectos renales, hepáticos).

Efectos indeseables generales

Tolerancia inmunoalérgicaDos grandes series multicéntricas ofrecen frecuencias

que estarían próximas a las reales (Cuadro X) [42, 43].Aunque las frecuencias de los accidentes con los HEA yla albúmina sean bajas, cabe resaltar la existencia deaccidentes graves con ambas soluciones. Una revisión delas publicaciones referida al riesgo de reacción anafilac-toide de un sustituto en comparación con la albúmina


Efectos farmacodinámicos• La POC condiciona el efecto de RV de loscoloides.• Los efectos de los HEA 130/0,4 y 200/0,5 sobrela POC son idénticos.• Los efectos de RV de los HEA 130/0,4 y200/0,5 son idénticos: mayor aumento de lavolemia que el volumen perfundido a corto plazoy persistencia del efecto de RV durante 4-6 horas.• En cirugía, durante un período prolongado deobservación, el efecto de RV del HEA 130/0,4 esmoderadamente superior al de la GFM.• La amilasemia aumenta de forma transitoria; lalipasemia es normal.



informa un riesgo relativo tres veces mayor con losdextranos y los HEA, mientras que es 10 veces superiorcon las gelatinas [44]. La reacción anafilactoide sobre-viene en general al empezar la perfusión del coloide ypueden bastar algunos mililitros para provocar el acci-dente [45]. La mortalidad por los accidentes anafilactoi-des es del 6-9%, pero la mayoría de los fallecimientos sedebió a los dextranos [45].

Por ejemplo en Francia, en la actualidad las gelatinasrepresentan el 80% de los accidentes inmunoalérgicosdebidos a los coloides [46]. La liberación de histamina noespecífica a menudo está implicada en el mecanismo delas reacciones a las gelatinas [47], pero con frecuenciapuede demostrarse el origen inmunológico [48]. Esfundamental controlar el comienzo de la perfusión, lacual debe interrumpirse de inmediato si aparecenmanifestaciones clínicas a modo de erupción, prurito,dificultad respiratoria o taquicardia.

La incidencia de reacciones con los HEA, la mayoríade las veces mínimas, sería de 16-20/10.000 [13]. Aunquelos accidentes graves son excepcionales, no debe desco-nocerse su existencia. Los HEA no causan liberación dehistamina.

Por último, entender que todas las soluciones macro-moleculares pueden causar accidentes anafilactoides esútil para detectarlos, detener la perfusión y tratar elaccidente.

Riesgo de edema pulmonar (EP)

En un pulmón sano, siempre que no se produzca unaumento de la presión hidrostática, la hipooncoticidadresultante de la hipoalbuminemia intensa (<20-25 g/l)no causa EP porque el flujo linfático pulmonaraumenta. En cambio, el umbral de presión hidrostáticapulmonar crítico, a partir del cual sobreviene el EP, esmuy bajo. En tal circunstancia, si un paciente necesitauna expansión volémica, es preferible usar un coloide.

En caso de alteración de la membrana alveolocapilardel EP lesional o del síndrome de dificultad respiratoriaaguda, perfundir albúmina (que se difunde libremente através de la membrana lesionada) no representa nin-guna ventaja. Cualquier aumento de la presión hidros-tática en caso de RV rápida o perfusión de un coloide degran efecto expansivo favorece el EP. Estas razonesexplican la falta de beneficio de la albúmina y de lassoluciones macromoleculares para esta indicación y sesuman a la controversia coloides-cristaloides. El estudioSAFE no revela ninguna diferencia entre cristaloide yalbúmina al 4% en el síndrome de dificultad respiratoriaaguda [1]. Sin embargo, la utilidad de la deshidrataciónrelativa está confirmada en trabajos experimentales yclínicos, como el estudio Acute Respiratory DistressSyndrome (ARDS) [49]. Estas afirmaciones tienden aexcluir los cristaloides en la RV, al menos en unacantidad importante. Los datos experimentales sonlimitados y faltan datos clínicos que permitan recomen-dar los HEA como coloide de RV en el síndrome dedificultad respiratoria aguda [50].

La conferencia francesa de expertos de 2005 respectoal tratamiento del síndrome de dificultad respiratoriaaguda no habla sobre la elección del tipo de soluciones;tan sólo recomienda disminuir la presión de oclusión dela arteria pulmonar a menos de 15 mmHg [51].

Riesgo infeccioso

En teoría, podría discutirse en cuanto a las gelatinasde origen bovino. Sin embargo, según la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) (abril 1996), la gelatinacarece de riesgos para el consumo humano, puesto quela preparación pasa por un proceso de extracciónquímica que destruye la infectividad del agente respon-sable de la encefalopatía espongiforme bovina [52].

Riesgo cerebral

La naturaleza de los sustitutos plasmáticos de uso enneurotraumatología todavía es motivo de discusión,tanto respecto al coloide como al disolvente. Los crite-rios de elección de la solución de RV están determina-dos por las propiedades del endotelio vascular cerebral,que son distintas a las del endotelio vascular extracere-bral [53]. Las variaciones de la osmolaridad son las queprincipalmente determinan los movimientos de agua enel cerebro [53]. Sin embargo, el descenso de la presiónoncótica puede agravar el edema cerebral [54]. Es indis-pensable, por tanto, mantener la osmolaridad e, indu-dablemente, también la POC. En presencia de un edemacerebral, en particular en el traumatismo craneal, elobjetivo es mantener la normovolemia con una osmo-laridad normal o aumentada. El lactato de Ringer debeexcluirse y para los coloides se prefiere un disolventeisotónico, equilibrado o no. Los datos experimentalesrespecto al empleo de los HEA isotónicos en laisquemia-reperfusión y en el traumatismo craneal sonmuy limitados y contradictorios [53, 54]. Los datosclínicos se inclinan por la prudencia, antes de recomen-dar nada, pues en el análisis post hoc del estudio SAFEse demostró que en el traumatismo craneal el aumentode la mortalidad coincidía con el uso de la albúmi-na [55]; un trabajo comparativo con los HEA en estecontexto debió interrumpirse debido a la elevación de lapresión intracraneal (PIC) [56]. A causa de los múltiplesaccidentes hemorrágicos comunicados en neurocirugíacon el HEA de elevado PM y el HEA 200/0,6, la dosismáxima diaria (según la autorización de comercializa-ción para los HEA, incluido el HEA 130/0,4) deberespetarse de manera estricta para evitar cualquiertrastorno de la hemostasia [57].


Efectos indeseables• Son de tres tipos:C generales: alergia, sobrecarga pulmonar,

efectos cerebrales;C dependientes de la persistencia plasmática

de las moléculas de HEA: efectos sobre lahemostasia;

C dependientes del almacenamiento tisular:prurito, efectos renales y hepáticos.

• La GFM provoca más accidentes anafilactoidesque los otros coloides.• Los coloides, en particular los HEA, no serecomiendan en las lesiones pulmonares ocerebrales, pues sus ventajas no se handemostrado.

Cuadro X.Frecuencia de los accidentes anafilactoides tras la perfusión desoluciones macromoleculares de reposición vascular.

Ring y Messmer, 1977 Laxenaire et al, 1994

n % III/IV (%) n % III/IV(%)

GFM 6.028 0,066 (0,016) 8.907 0,338 (0,056)

HEA 16.405 0,085 (0,006) 5.144 0,058 (0,019)

Albúmina 60.048 0,011 (0,003) 3.032 0,099 (0,033)

La frecuencia de los accidentes más graves (de gravedad III-IV) se señalaentre paréntesis. En el estudio de Ring y Messmer [42], los resultados seexpresan por frasco, y en el de Laxenaire et al [43], por paciente. GFM:gelatina fluida modificada; HEA: hidroxietilalmidón.



Efectos sobre la hemostasiaLas interferencias entre la hemostasia y las soluciones

de RV son de dos tipos:• no específicas: dependen de la hemodilución produ-

cida por la perfusión de grandes volúmenes. Loscristaloides parecen diferenciarse de los coloides enque más bien inducen una hipercoagulabilidad;

• específicas de los coloides: actúan sobre la coagula-ción y la lisis del coágulo.Por último, es importante recordar que algunos

efectos han sido descritos in vitro y otros in vivo: laextrapolación de los primeros a la práctica podríaplantearse [57-59].

Efectos indirectos

Todos los coloides alteran la hemostasia primaria poruna hemodilución proporcional a su poder de expan-sión volémica [59]. El descenso del hematocrito dismi-nuye el tamaño de las acumulaciones eritrocíticas enpilas de monedas, situadas en el centro de los vasossanguíneos, y causan una desmarginalización de lasplaquetas. Al disminuir la concentración de eritrocitos,la hemodilución inducida por los coloides reduce lahemostasia primaria por varios mecanismos. Los glóbu-los rojos cumplen una función principal en la hemosta-sia primaria y el riesgo hemorrágico aumenta con unahemodilución responsable: hematocrito inferior al27% [59]. También deben tenerse en cuenta las disminu-ciones de los factores de la coagulación y de la concen-tración plaquetaria, en paralelo con el descenso delhematocrito [57-59].

Efectos directos

Gelatinas

Aunque las gelatinas disminuyen la agregación pla-quetaria (con hemodiluciones inferiores al 50%) y laactividad del factor de Von Willebrand, las consecuen-cias clínicas parecen limitadas [57-59]. El uso amplia-mente extendido de las gelatinas y la falta de accidentesconocidos llevan a la conclusión de que el riesgohemorrágico que inducen es bajo. En cirugía cardíaca,la GFM tiene menos repercusión sobre la hemostasiaque el HEA 130/0,4 y disminuye las necesidadestransfusionales [60].

HEA

In vitro, todos los estudios concuerdan en que losefectos son moderados cuando la hemodilución esinferior al 20% [57, 58]. También son unánimes en lademostración (con una hemodilución superior al 30%)de un profundo cambio en la coagulación por alteracióndel fibrinógeno y las funciones plaquetarias, efectosclaramente superiores a los observados con la albúminay la GFM [57, 58]. La acción predominante de los coloi-des, más marcada con los HEA que con la GFM, suponeefectos sobre el fibrinógeno y la polimerización de lafibrina, tanto in vitro [61] como en el animal [62] y en laclínica humana [63]. En el ámbito de la experimentacióny en la clínica, el efecto sobre el fibrinógeno es depen-diente de la dosis [60, 64]. Los efectos pueden atenuarseo anularse mediante el suministro de fibrinógeno [62, 63].

Debido a la acumulación de moléculas de alto PM, lasdosis acumulativas superiores a 80 ml/kg pueden inducirun síndrome de Von Willebrand de tipo 1 adquirido, enparticular en los pacientes de grupo sanguíneo O [57-59].

En 2009 se demostró que, en comparación con elsuministro de albúmina, la perfusión rápida de 15 ml/kgde HEA 130/0,4 y 200/0,5 disminuye la formación defibrina y la fuerza del coágulo plaquetario sin que seobservara diferencia entre ambos HEA [65]. Estudiosrecientes revelan que el efecto sobre la hemostasia nodepende tanto del PM [66] sino más bien del ISM, y

probablemente más todavía de la relación C2/C6 [67], loque explica la poca diferencia de los efectos sobre lahemostasia entre los HEA 130/0,4/9:1 y 200/0,5/5:1 [57].

En clínica, las consecuencias respecto a la hemorragiason moderadas con reposiciones inferiores a 20 ml/kg,pero en algunos estudios la hemorragia postoperatoriafue más abundante que con otras soluciones, en especialel HEA 450. Los accidentes hemorrágicos se han obser-vado únicamente con los HEA 450 y 200/0,6. En unmetaanálisis comparativo entre los HEA 130/0,4/9:1 y200/0,5/5:1, se encontró mayor disminución de lahemorragia y la transfusión en las cirugías mayores afavor del primero, pero las diferencias son escasas [68].No obstante, en varios estudios en cirugía cardíacapediátrica se ha demostrado un aumento de la hemorra-gia postoperatoria con distintos HEA en comparacióncon la albúmina [69], mientras que en el adulto la GFMdisminuye las necesidades transfusionales en compara-ción con el HEA 130/0,4 [60].

El origen del almidón no sería relevante [4]. La com-paración entre dos HEA, uno de maíz y otro de patata,no ha demostrado ninguna diferencia clínica o experi-mental [64, 70].

En cambio, el uso de una solución equilibrada comodisolvente atenúa los efectos desfavorables de los HEAsobre la hemostasia: la solución equilibrada atenúa losefectos sobre la hemostasia de todos los HEA en SSI,mientras que el HEA 200 en solución equilibrada pro-duce menos efectos adversos que el HEA 130/0,4/9:1 enSSI [71]. Los efectos positivos de las soluciones equilibra-das parecen explicarse por la corrección de la hipocal-cemia y de la hipomagnesemia inducidas por ladilución [71, 72].

Conclusión

Todas las soluciones de RV (con excepción de loscristaloides isotónicos) tienen tendencia a alterar lacoagulación con hemodiluciones superiores al 30-50%.Los efectos son más marcados con los HEA. Los coloi-des, en especial los HEA, se usan pues con prudencia enlos pacientes que presentan un trastorno de la hemos-tasia constitucional (enfermedad de Von Willebrand,hemofilia, trombocitopatía, etc.) o adquirido (trombo-citopenia intensa, anemia < 9 g/dl). Debe preferirse elHEA 130/0,4, pero hay que respetar estrictamente lasdosis máximas recomendadas por la autorización decomercialización (cf infra) para evitar que la débilventaja del HEA 130/0,4-0,42 se pierda a raíz de unaumento de la cantidad perfundida y, por tanto, de laconcentración plasmática (con su influencia sobre lahemostasia) [57, 59]. Hay que respetar las dosis diariasmáximas de HEA (33 ml/kg el primer día y 20 ml/kg losdías siguientes). Deberían preferirse los HEA en soluciónequilibrada, ya que el cristaloide atenúa los efectosadversos del HEA sobre la coagulación. No se ha demos-trado, sin embargo, el beneficio clínico.

Efectos dependientesdel almacenamiento tisular

No se han comunicado casos de almacenamientotisular de las gelatinas.

En cambio, los HEA se acumulan en todos los tejidos,sobre todo hepático, renal y cutáneo y especialmente encélulas de gran actividad macrofágica [73, 74]. Estatesaurismosis está demostrada en el animal y se haconfirmado en el ser humano. El almacenamientovinculado con la acumulación plasmática depende de ladosis administrada y puede persistir varios meses a nivelmuscular, intestinal y, sobre todo, cutáneo. En todos lostejidos estudiados en el animal (hígado, bazo, ganglios,pulmón, riñón y piel), las vacuolas intracelulares con-tienen HEA y se localizan en los macrófagos.



Los resultados de dos estudios con los HEA 130 y 100,comparados con los HEA de PM más elevado, confirmanen el animal los datos precedentes con un métododistinto. Así, en la rata, 52 días después de la últimaadministración persiste un almacenamiento de HEA130/0,4 en todos los tejidos, mientras que el almacena-miento en el riñón es igual para el HEA 130/0,4 y elHEA 200/0,5 [75]. Así mismo, el almacenamiento tisularrenal en el cerdo es idéntico para el HEA 200/0,5 y elHEA 100/0,5 [76].

En el ser humano, se han encontrado vacuolas atri-buidas a la nefrosis osmótica en un trasplante renal,pero no se verificó el almacenamiento de HEA con unanticuerpo anti-HEA. En cambio, se ha demostradola integración intracelular renal de los HEA 130y 200 sobre células renales humanas in vitro,que aumenta en presencia del factor de necrosis tumorala (TNF-a) [38].

PruritoLos HEA causan un prurito tardío, mucho tiempo

después de la perfusión e incluso tras el alta delpaciente. Por esta razón, los médicos anestesistas igno-ran este efecto e incluso lo niegan. Varios estudios encirugía confirman la elevada frecuencia postoperatoriadel prurito. En suma, en al menos 20 estudios se men-ciona este incidente [77]. El prurito se produce con todoslos HEA, hasta con el HEA 130/0,4, pero no se haobservado con la GFM o los cristaloides. El PM no es elfactor principal ya que, en un estudio aleatorizado, laincidencia del prurito tras hemodilución fue mayor (el10% frente al 3%) con el HEA 130/0,4 que con el HEA200/0,5 [78]. Un metaanálisis demuestra que, por cada100 g de HEA perfundido, el riesgo relativo de aparicióndel prurito aumenta el 46%. La frecuencia, en funcióndel tipo de HEA y de la dosis administrada, varía entreel 3% y más del 30% [44].

En dos tercios de los casos se trata de un pruritogeneralizado. Cuando es localizado se sitúa en el tronco,las extremidades, las regiones anogenitales, el cuello y lacabeza. En alrededor del 50% de los casos es grave yrepercute en la calidad de vida de los pacientes. Demanera típica, aparece entre 1-6 semanas después de laexposición al HEA y dura 9-15 semanas, y al menos4 semanas en más del 70% de los pacientes.

El prurito parece estar relacionado con los depósitostisulares de HEA [77]. Hay una proporcionalidad entre ladosis de HEA, la intensidad de los depósitos tisulares yla aparición del prurito [74]. Se observa en los pacientesque tienen depósitos en los nervios periféricos. Estosdepósitos nerviosos podrían ser la causa del prurito alactuar como fuente de irritación nerviosa. La liberaciónde histamina no estaría implicada, lo que explica el

fracaso de los antihistamínicos. Se han sugerido nume-rosos tratamientos, hasta ahora sin una solución eficaz.

Tolerabilidad renalLas lesiones renales de los coloides se parecen a las de

las soluciones hiperoncóticas, en particular los HEA; latolerabilidad renal de las gelatinas es mejor [79]. Aunquelos HEA son distintos entre sí, su metabolización siem-pre conduce a moléculas de PM similar que se almace-nan en los tejidos; en esto todos los HEA sonidénticos [80].

Fisiopatología de la toxicidad renal

Hay pruebas indirectas a favor de tres mecanismospara explicar el desarrollo de una disfunción renal trasla administración de HEA [79].• La nefrosis osmótica [81]: se refiere a la observación

microscópica de vacuolas en las células de los túbulosproximales. Algunas moléculas penetran en la célulapor pinocitosis y las vacuolas así formadas se fusio-nan primero entre sí y luego con los lisosomas. Estemecanismo se ha demostrado claramente con elmanitol, los dextranos o los medios de contrasteyodados. La acumulación de estas vacuolas aumentael volumen de la célula tubular, lo cual puede alterarla función renal. Este proceso está favorecido por unacantidad más elevada de molécula administrada, ladificultad de las enzimas lisosómicas para degradaralgunas moléculas y las lesiones renales preexistentes,que pueden alterar la digestión lisosómica. Porúltimo, de forma experimental en un modelo deriñón aislado y perfundido, el HEA 200/0,6 induceuna nefrosis osmótica con disminución de la reabsor-ción tubular proximal, nefrosis no observada con laalbúmina al 4% o la GFM [82], mientras que los HEA130/0,4 y 200/0,5 causan lesiones de nefrosis osmó-tica idénticas, aunque con un trastorno de la funciónrenal y lesiones histológicas inflamatorias, por otraparte más marcadas con el HEA 200/0,5 que con elHEA 130/0,4 [83].

• Modificaciones de la hemodinámica intrarrenal: lapresión de filtración en los capilares glomerularesdepende de la presión sanguínea en el capilar, de lapresión del ultrafiltrado en la cápsula de Bowman y,por último, de la presión oncótica plasmática. Las dosúltimas se oponen a la primera. Debido a la filtraciónglomerular, la presión oncótica aumenta de formaprogresiva entre la arteriola aferente y la arteriolaeferente. Así, la presión de filtración disminuyegradualmente hasta anularse cuando la sangre dejalos capilares glomerulares. La presión de filtraciónglomerular fisiológica es de unos 45 mmHg. Pordebajo de 25 mmHg, esta presión es insuficiente paraasegurar una filtración eficaz. El aumento considera-ble de la presión oncótica, provocado por la adminis-tración de un coloide, contrarrestará la presión defiltración glomerular existente en los capilares ycausará una interrupción de la filtración glomerularantes de que la sangre abandone los capilares glo-merulares, por lo que, en consecuencia, disminuirá lafiltración glomerular. El poder oncótico de las solu-ciones de HEA puede variar entre 35-80 mmHg segúnla concentración de la solución. El efecto perjudicialde esta variación de presión de filtración es mayor enpresencia de otros factores, como un estado de shocko lesiones renales vasculares previas. Debido alaumento de las concentraciones plasmáticas, laacumulación de los HEA en el plasma también puedefavorecer este proceso fisiopatológico tras administra-ciones repetidas [79].

• Aumento de la viscosidad urinaria: el aumento de lafiltración de las grandes moléculas de 50-60 kDapodría aumentar la viscosidad de la orina tubular, locual, asociado al depósito de los coloides en los


Restricciones o precauciones de empleo delos HEA con relación a los efectos sobre lahemostasia• Perfusión prolongada o volumen de coloideselevado• Trastornos de la hemostasia adquiridos• Enfermedad de Von Willebrand• Insuficiencia renal• Tratamiento antiplaquetario o anticoagulante• Hemorragia quirúrgica activa• Transfusión masiva o hipotermia• Anemia o trombocitopenia profunda• Grupo sanguíneo O



túbulos, alteraría el flujo de la orina y reduciría aunmás la presión de filtración eficaz [79].Normalmente, estos mecanismos tienen repercusiones

funcionales renales transitorias. El almacenamientotisular renal de HEA en el animal sólo se ha estudiadoen células renales humanas in vitro, sin que se hayademostrado una relación de causalidad con la posibletoxicidad de tal almacenamiento [38]. Las insuficienciasrenales agudas descritas en numerosas situacionesclínicas con el uso de HEA se ven favorecidas por esteuso, pero la duración del trastorno puede ser indicio deuna posible toxicidad, aunque también puede ser elresultado, al menos hasta que se demuestre lo contrario,de un efecto indeseable vinculado a los mecanismoscitados previamente, mediante los que se potencian losefectos hemodinámicos del shock, de la isquemia-reperfusión en el trasplante renal o del agravamiento delesiones renales preexistentes (nefroangioesclerosis).

Insuficiencias renales agudas y coloides

Se han comunicado casos de insuficiencia renalaguda, en particular con los HEA 200/0,6 y 200/0,5 al10%, la gelatina y la albúmina al 20%, pero no se haseñalado ningún caso con la albúmina diluida [79, 81]. Elmecanismo hemodinámico, favorecido por el incre-mento de la presión oncótica, podría explicar estasinsuficiencias renales agudas.

Los resultados del estudio Efficacy of Volume Substi-tution and Insulin Therapy in Severe Sepsis (VISEP) sonuna prueba indirecta probable de este mecanismo [84]. Alrespecto, los HEA 200/0,5 se han utilizado a veces endosis muy altas y en solución al 10%, lo que facilita laacumulación en el plasma y en el organismo. Un estu-dio clínico en el que se ha demostrado un efecto dosiscon un umbral de 33 ml/kg tanto para el HEA 130/0,4 o la gelatina en el desarrollo de una insuficienciarenal aguda en pacientes ingresados a reanimaciónaboga también por este mecanismo [85].

Lesiones renales en el paciente trasplantado renaly HEA

Varios estudios recientes señalan una alteración de lafunción renal en los trasplantados renales cuando losdonantes han recibido HEA 200; un estudio de estasituación ha demostrado modificaciones histológicas enlos riñones trasplantados [79]. Por el contrario, otrosestudios demuestran una falta de efectos renales adver-sos en esta circunstancia con el uso de dosis bajas deHEA 200 o de HEA 130/0,4 con una dosis moderada [79].La administración de un volumen de HEA 200/0,5 superior a 1.250 ml al donante de riñones se acom-paña de un retraso en la recuperación de la funciónrenal y una disminución de la supervivencia del injertosi se ha superado la dosis de 750 ml [86]. Este estudiopone de relieve un efecto dosis en la alteración de lafunción renal con el HEA e igualmente una buenatolerabilidad renal de las gelatinas.

Para la reanimación de los donantes de órganos y delos trasplantados renales, algunos autores recomiendanevitar los HEA y preferir los cristaloides o las gelatinaspara la reanimación de los donantes o usar los HEAasociados a los cristaloides (una relación de 2 o 3 volú-menes de cristaloides por 1 volumen de HEA) [80]. EnFrancia, por ejemplo, el HEA 130/0,4 está autorizado,aunque su indicación y la limitación de la dosis mere-cen discutirse a raíz del efecto dosis demostrado despuésde estas recomendaciones.

Lesiones renales en los pacientes en reanimacióny HEA

En reanimación, en el estudio CRYCO, la alteraciónde la función renal es mayor en los pacientes querecibieron HEA que en los que recibieron albúminadiluida o gelatina. Este estudio es interesante pues

también revela que no hay ninguna diferencia detolerabilidad renal entre el HEA 130/0,4 y los HEA dePM más alto [87].

Se ha demostrado la existencia de una relaciónestadística entre el uso en reanimación de solucioneshiperoncóticas (incluida la albúmina) y el desarrollo deuna insuficiencia renal aguda [87]. Así mismo, el estudioVISEP pone de relieve un aumento de frecuencia de lainsuficiencia renal aguda y del número de sesiones dediálisis extrarrenal en los pacientes con shock sépticoque recibieron exclusivamente una reposición con HEA200/0,5, en comparación con los que recibieron lactatode Ringer [84]. Este estudio confirma el riesgo de dosisconsiderables de HEA e, indirectamente, el efectoperjudicial dependiente de la dosis sobre la funciónrenal.

Lesiones renales perioperatorias

En cirugía cardíaca, el HEA 200/0,5 es un factorindependiente de alteración de la función renal y unfactor de riesgo dependiente de la dosis, con un volu-men umbral de 14 ml/kg [88]. Sin embargo, en lascondiciones de empleo perioperatorio, numerososestudios demuestran la nula repercusión de los HEAsobre la función renal, en particular del HEA 130/0,4 [79]. Así, incluso volúmenes de alrededor de 1.700 mlde HEA 200/0,5 o de HEA 130/0,4 no causan ningunamodificación de las funciones renales en pacientesmayores de 65 años que se han sometido a una inter-vención quirúrgica [89].

Tolerabilidad hepática

Tras el empleo repetido de soluciones de HEA 200/0,6 se han observado descompensaciones ascíticas encirróticos o ascitis en insuficientes renales dializados [90].Con los HEA 200/0,5 ya se habían señalado accidentesidénticos. El almacenamiento tisular muy bajo y transi-torio en la persona con función renal normal pareceincrementarse en el insuficiente renal anúrico. Encambio, el uso único no tiene consecuencias funciona-les, ni siquiera en el cirrótico.

Conclusión

Aunque la persistencia intravascular de HEA seamenor con el HEA 130/04, la existencia de un pruritotan frecuente y los datos recientes de grandes estudiosclínicos confirman la hipótesis según la cual los HEA debajo PM pueden ejercer potencialmente los mismosefectos sobre el riñón que los otros HEA, con más razón


Efectos del almacenamiento tisular de losHEA• No existe almacenamiento tisular de las GFM.• Las moléculas de HEA de alto PM no filtradaspor el riñón se acumulan en los tejidos.• El prurito se relaciona con la acumulación, anivel cutáneo, de las moléculas de HEA.• El prurito, a veces invalidante, aparece variassemanas después de la perfusión.• Los HEA se acumulan en el tejido renal.• La fisiopatología de la toxicidad renal de los HEAes múltiple y no está dilucidada.• El riesgo de insuficiencia renal aguda se hademostrado con todos los HEA, en particular enlos enfermos con lesiones multivisceralesingresados en reanimación.



por cuanto el almacenamiento tisular renal en el animalsería tan importante con un HEA 130/0,4 que con unHEA 200/0,5.

■ IndicacionesEn Francia, por ejemplo, en el contexto de las reco-

mendaciones nacionales para la práctica clínica se hanincluido recomendaciones de especialistas [91]. La com-paración con las recomendaciones anglosajonas pone demanifiesto en éstas una clara preferencia por loscristaloides [14].

En período perioperatorioLas concepciones europeas y anglosajonas respecto a

la conducta para la hidratación y la reposición vascularperioperatoria han ido asemejándose en los últimosaños. Los cristaloides son las soluciones recomendadasen cirugía menor (incluida la cirugía ambulatoria y losmétodos intervencionistas) y media (por ejemplo, lascirugías laparoscópicas) [14, 92].

En cirugía mayor, la reacción inflamatoria, la alte-ración de la microcirculación y el aumento de lapermeabilidad capilar justifican el uso de coloides,además de los cristaloides. En estas cirugías, debido ala alteración frecuente de las funciones fisiológicasprincipales (respiratoria, renal, cardiovascular) y amenudo a la edad avanzada, se recomienda guiar lacorrección de la hipovolemia perioperatoria con ladeterminación de parámetros que reflejen la vole-mia [93]. Siguiendo con el ejemplo de Francia, en2012 se publicarán nuevas recomendaciones naciona-les para el control perioperatorio del paciente operadocon base en estos principios. En ningún estudio se hademostrado una diferencia significativa entre losdistintos coloides artificiales, que pueden escogerse enfunción de las preferencias del equipo o del coste [94].

En reanimaciónNo existen estudios en reanimación en los que se

haya comparado el uso de distintos coloides de síntesisentre sí en el marco de un estudio aleatorizado. Entodos los estudios en los que se evaluaron los coloidesen reanimación se usaron cristaloides (en especial la SSI)como comparación.

Sepsis grave

En reanimación, los efectos adversos de los coloides(fundamentalmente los HEA) sobre la función renaldescritos en el paciente que padece lesiones multivisce-rales, en particular en el transcurso de una sepsis grave,conducen a las recomendaciones internacionales deaconsejar los cristaloides como primera elección y lasgelatinas cuando se desea un coloide, y evitar losHEA [7]. Los últimos estudios también aportan argumen-tos (que aún deben confirmarse) para limitar la cantidadde gelatina en este tipo de pacientes [85].

Traumatología y shock hemorrágico

Ningún estudio clínico humano demuestra una dife-rencia de expansión volémica entre gelatinas y HEA enun contexto hemorrágico de origen traumático o qui-rúrgico. En cambio, en la misma cirugía y en compara-ción con el HEA 130/0,4, la GFM disminuye lasnecesidades transfusionales [60]. Pueden usarse cual-quiera de los dos coloides, siempre que se respeten lasdosis y se tenga en cuenta el riesgo de agravamiento dela hemorragia.

Efectos en la mujer embarazadaCon motivo de la cantidad de accidentes detectados

mediante una encuesta nacional de farmacovigilanciaefectuada en las maternidades francesas, el uso de losdextranos y las gelatinas en la mujer embarazada notiene autorización de comercialización en Francia [95]. ElHEA 200/0,5 no pasa la barrera placentaria en el animal.Un accidente de intensidad moderada con signos bási-camente cutáneos y respiratorios, producido antes deuna cesárea, no tuvo ninguna consecuencia fatal. LosHEA están autorizados en este marco en numerosospaíses. Durante mucho tiempo estuvieron prohibidospor principio, al igual que las gelatinas y los dextranos,pero acaban de conseguir una autorización de comercia-lización de la Agence Française de Sécurité Sanitaire desAliments et Produits de Santé (AFSSAPS) [96].

Uso pediátricoLas especificidades fisiológicas del niño que pueden

repercutir sobre las modalidades de la reposición atañenal niño de menos de 1 mes. La fisiología renal e hidro-electrolítica del niño menor de 2 años y en particular ladel recién nacido ha conducido a una reducción relativade los aportes de cristaloides y a la administración dealbúmina [97, 98]. A pesar de haberse demostrado latolerabilidad renal de una dosis baja de HEA 200/0,5,incluso en el recién nacido [98], sería más lógico usar elHEA 130/0,4, que en la actualidad es motivo de evalua-ción en numerosos estudios [98, 99]. La tolerabilidad enperíodo perioperatorio de una dosis restringida de unos10 ml/kg es buena [99]. Teniendo en cuenta el mayorriesgo de hemorragia observado en cirugía cardíaca y delas dudas respecto a la inocuidad sobre el riñón condosis superiores a 10 ml/kg, es preferible ser prudentes,con más razón si el niño es de corta edad y va a sersometido a cirugía cardíaca [69]. Así, un informe «basadoen la evidencia» recomienda la SSI para «corregir lahipovolemia en primera elección y, cuando son necesa-rias grandes cantidades de solución, por ejemplo en lasepsis, pueden usarse los coloides», sin que se mencio-nen preferencias de tipo [100].

Después del primer año de vida, las recomendacionespara el adulto serían extrapolables al niño [97, 98].


Indicaciones de los coloides• En cirugías «menor y media», los coloides noestán indicados.• En cirugía «mayor», los coloides se usan paraestabilizar el estado hemodinámico y disminuir eluso de los cristaloides.• En cirugía hemorrágica, los coloides, enparticular los HEA, pueden aumentar lahemorragia, por lo que deben usarse conprudencia.• No existe un argumento para privilegiar uno delos coloides para la RV.• Los coloides, en particular los HEA, se usan conprudencia o bien están contraindicados en lospacientes graves en reanimación debido al riesgode agravamiento de una insuficiencia renal aguda.• Los HEA pueden usarse en la mujerembarazada; las GFM están contraindicadas.• Los HEA pueden usarse con prudencia en elniño, en particular en el niño de corta edad.



■ ConclusiónNingún estudio ha demostrado una diferencia evi-

dente entre los distintos coloides artificiales en clínicahumana [94]. Por tanto, en la actualidad no existeninguna razón para aconsejar el empleo de un tipo decoloide artificial preciso, ni siquiera en el niño. Sinembargo, siguen sumándose argumentos a favor de unefecto dependiente de la dosis de los HEA sobre eldesarrollo de prurito y de efectos indeseables sobre lahemostasia y la función renal. Aunque los efectosindeseables de los HEA (sobre todo el riesgo de lesiónrenal y de repercusión sobre la hemostasia) parecen sermenos frecuentes con el HEA 130/0,4, sigue siendoesencial limitar las dosis diarias, tal como indican lasautorizaciones de comercialización.

Los estudios actuales se inclinan por una estrategia nounívoca que asocia los cristaloides (evitando los volú-menes demasiado elevados) a los coloides, HEA ogelatinas, respetando las contraindicaciones de estos doscoloides.

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Y. Blanlœil, Professeur des Universités, praticien hospitalier ([email protected]).A. Roquilly, Chef de clinique assistant.B. Rozec, Praticien hospitalier, chercheur Inserm.K. Asehnoune, Professeur des Universités, praticien hospitalier.C. Lejus, Professeur des Universités, praticien hospitalier.Service d’anesthésie-réanimation chirurgicale, Hôpital G. et R. Laennec, boulevard Jacques-Monod, 44093 Nantes cedex 01, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo original: Blanlœil Y., Roquilly A., Rozec B., Asehnoune K., Lejus C.Colloïdes ou solutés macromoléculaires de remplissage vasculaire. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Anesthésie-Réanimation,36-735-A-10, 2011.

Disponible en www.em-consulte.com/es

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