El transporte de colesterol y la esteroidogénesis por el cuerpo lúteo

Abstracto

La síntesis de la progesterona por el cuerpo lúteo es esencial para el establecimiento y

mantenimiento del embarazo precoz. Reglamento de la esteroidogénesis lútea puede

ser dividido en tres grandes acontecimientos; luteinización (es decir, la conversión de

un folículo ovulatorio), la regresión lútea, y el embarazo inducido lútea mantenimiento /

rescate. Mientras que los factores que controlan estos eventos y dictan los productos

finales finales de esteroides son muy variadas entre las diferentes especies, la

composición del cuerpo lúteo (luteinizado células de la teca y de la granulosa) y las

enzimas y proteínas implicadas en la ruta steroidogenic son relativamente similares

entre todas las especies . Los factores clave que intervienen en la esteroidogénesis

lútea y varias nuevas observaciones interesantes con respecto a la regulación de la

función androgénica lútea se discuten en esta revisión.

Introducción

El carácter efímero del cuerpo lúteo (CL) lo hace aún más notable que este tejido es

capaz de sintetizar más de 40 mg de progesterona en el ser humano sobre una base

diaria [ 1 ]. Para lograr esta hazaña la maquinaria steroidogenic dentro de las células

de la CL debe ser altamente eficiente. Debido a la importancia de progesterona para el

éxito reproductivo, la regulación de su síntesis por tejido lútea ha sido bien estudiado

en una variedad de especies [ 2 - 4 ]. Sin embargo, mientras que la síntesis y la

esencialidad de la producción de progesterona luteínica es consistente entre todos los

mamíferos euterios, el tejido luteal puede también producen andrógenos, estrógenos,

20α-hidroxiprogesterona, y progestinas 5α-reducido todos los cuales varían

dramáticamente través de diferentes especies [ 5 - 7 ]. Además, la singularidad de la

CL como un órgano endocrino es también evidente por los diferentes mecanismos

mediante los cuales se produce la regresión del cuerpo lúteo y por los mecanismos

específicos de las especies usadas para mantener la secreción de progesterona del

cuerpo lúteo si sobreviene un embarazo [ 8 ]. Este concepto es claramente evidente

cuando la producción trofoblástica de la gonadotropina coriónica en primates se

compara con los mecanismos empleados en ungulados, que modulan uterina

producción y / o secreción de prostaglandina F2a.

La regulación de la producción de esteroides por la CL varía notablemente de

diferentes especies. En seres humanos, monos y rumiantes la CL es dependiente en

gran medida de la hormona luteinizante derivada de la pituitaria (LH) que actúa a

través de la cAMP / proteína quinasa A vía [ 2 ]. Por el contrario, en roedores y

conejos, está bien establecido que la prolactina y estradiol son hormonas luteotrófica

críticos [ 9 ]. Además de los efectos directos de las hormonas luteotrófica en las

células lútea través de la interacción con sus respectivos receptores, LH y las otras

hormonas luteotrófica modular la síntesis lútea de factores de crecimiento, citoquinas,

y otros factores que a su vez influyen función de las células lútea [ 10 , 11 ] .

Comprensiblemente, la regulación del crecimiento y regresión CL es un proceso único

en comparación con otros tejidos androgénica y esto era mejor descrito por I.

Rothchild en su tratado sobre "La regulación del cuerpo lúteo mamíferos" [ 12 ]. Llega

a la conclusión de que la producción de progesterona lútea ocurre relativamente

autónoma; un sistema clásico de retroalimentación negativa visto en los otros tejidos

endocrinos no funciona en el CL y al final de la fase lútea, a pesar de la pituitaria-

soporte, el CL se somete a la disminución de regresión y la secreción de progesterona.

En 1996, el Dr. Rothchild actualiza su hipótesis y llegó a la conclusión de que la

progesterona no sólo puede estimular pero también puede ser directamente

involucrados en el proceso de luteólisis [ 13 ]. Por lo tanto, la capacidad de cambiar de

la esteroidogénesis por la CL es uno de los aspectos más importantes de la fisiología

lútea.

Células esteroidogénicas dentro del cuerpo lúteo de la mayoría, pero no todas las

especies se pueden dividir en dos subpoblaciones de células basadas en el tamaño y

su célula folicular putativo de origen (tecal o granulosa) [ 14 ]. Además de las

diferencias morfológicas brutos, el fenotipo bioquímico y molecular de estos dos tipos

de células varía a lo largo de la fase / embarazo luteal al igual que la proporción de

estas células que componen el cuerpo lúteo [ 15 ]. Aislamiento de células grandes y

pequeños en una variedad de especies ha indicado que las células grandes exhiben la

mayor producción de esteroides basal y son menos o no sensible a la adición de LH,

mientras que las pequeñas células lútea se unen LH a un alto grado y responden con

aumentos pronunciados en la síntesis de progesterona [ 4 , 15 ]. Numerosas críticas

han descrito: 1) las diferencias entre los tipos de células lútea, 2) el papel de los

factores de LH y luteotrófica incluyendo aquellos asociados con el embarazo en la

regulación de la función lútea, y 3) cómo lútea regresión se postula para proceder. En

este minireview, nos centraremos en los avances en la comprensión de la función

androgénica lútea recientes, la comparación de los primates a otras especies.

El transporte de colesterol hacia y dentro de las células lútea

El primer reto para cualquier célula productora de esteroides incluyendo células lútea

es la obtención del colesterol precursor. Si bien, las células lútea pueden producir

colesterol de novo , este método de obtención de colesterol normalmente juega un

papel menor en el tejido normal funcionamiento como se evidencia por los bajos

niveles de la reductasa de HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de la velocidad en

la ruta biosintética del colesterol, y la falta relativa de las otras enzimas de la

biosíntesis de colesterol [ 16 ]. Por defecto entonces, los principales mecanismos para

la obtención de colesterol son ya sea la endocitosis de lipoproteína rica en colesterol

de baja densidad (LDL) o de la captación selectiva de ésteres de colesterol de

lipoproteína de alta densidad (HDL).

Ya sea LDL o HDL sirve como la fuente de colesterol para la esteroidogénesis lútea

parece ser especies dependientes con ratones, ratas, y los rumiantes utilizando HDL y

humano, macacos rhesus y porcino utilizando principalmente LDL [ 17 ] y las

referencias en él. En ratones, la clonación del receptor scavenger BI (SR-BI) aclaró el

mecanismo de absorción de esterol HDL e indicó que este receptor media la captación

selectiva de ésteres de colesterol de HDL [ 18 ]. Deleción dirigida del gen SR-BI

demostró que los ratones hembra eran estériles y exhibió reduce los niveles de lípidos

en la CL como se mide por tinción con aceite rojo O, lo que sugiere una reducción en

el almacenamiento de éster de colesterol [ 19 ]. Sin embargo, el descenso de la

fecundidad no podía atribuirse a la reducción de la producción de esteroides, como

perfiles endocrinos fueron normales, lo que sugiere que de novo síntesis de colesterol

puede haber aumentado en estos animales para rectificar la falta de entrega de HDL.

Un papel para las tiendas de HDL y / o colesterol endógeno en la esteroidogénesis

lútea primate también se puede prever en las horas inmediatamente después de la

aparición del pico de LH a través del proceso de la ovulación [ 20 ]. Primero, las

células de la granulosa preovulatorios exhiben una acumulación de éster de colesterol,

sin embargo, la fuente de este colesterol no se conoce [ 21 ]. En segundo lugar,

niveles muy bajos de LDL se encuentran en el fluido folicular humano [ 22 - 24 ],

mientras que los niveles de líquido folicular de HDL son similares a los niveles en

suero [ 23 , 24 ]. En tercer lugar, los cultivos de corta duración (2 h) de las células lútea

aisladas de los folículos macacos periovulatorio a los 12, 24, y 36 h después del pico

de LH demostraron que estas células no fueron sensibles a la inclusión de LDL o

colesterol (control) en el medio [ 25 ]. Todas estas observaciones sugieren que la HDL

y / o una fuente endógena de colesterol juega un papel en la esteroidogénesis por

luteinizante principios de células de la granulosa. Estos datos contrastan los de

cultivos a largo plazo de la granulosa-luteína humana y células de mono lútea donde

se sabe que la LDL a ser crítico para la producción de progesterona por las células

aisladas y HDL es ineficaz [ 17 , 26 ]. Además de la captación selectiva de ésteres de

colesterol de HDL, captación selectiva de ésteres de colesterol de LDL por el tejido

gonadal También se ha demostrado [ 27 ]. La importancia de la captación selectiva de

colesterol de HDL o LDL, ya sea en el tejido luteal primate queda por determinar, al

igual que el mecanismo que acciona los incrementos iniciales en el almacenamiento

de colesterol celular lútea.

Procesamiento del complejo pozo revestido LDL / receptor de LDL-clathrin ha sido

bien descrita, mientras que la posterior comprensión de tráfico de colesterol LDL

derivado dentro de la célula no está tan lejos avanzada [ 28 ]. El estudio de la C (APN)

Trastorno neurovisceral Niemann-Pick ha proporcionado una cierta penetración en

este complejo proceso. Esta enfermedad se caracteriza por una mutación en la

proteína (NPC-1) que es responsable para el tráfico intracelular de colesterol LDL y los

resultados derivados de la acumulación de colesterol no esterificado en los lisosomas

y complejo de Golgi [ 29 ]. Tratamiento de células de fibroblastos con niveles

farmacológicos de la progesterona se utiliza comúnmente para inducir el fenotipo

NPC-1. Curiosamente, el alto nivel de progesterona que se utiliza para inducir el

fenotipo en otras células está bien dentro de los niveles que se pueden observar en las

células lútea. Así, las células lútea deben haber ya sea adaptado un mecanismo para

evitar este efecto regulador de la progesterona en la proteína NPC-1, o lútea células

podrían utilizar los altos niveles de progesterona para elevar el colesterol libre en un

mecanismo de retroalimentación positiva y de ese modo producir más progesterona.

En las células de la granulosa-luteína humanos (recogido 27 h aumento post-LH),

NPC-1 se localiza en un subconjunto de los lisosomas y NPC-1 que contienen

vesículas que se distribuyen en el citoplasma en un patrón aleatorio claramente

diferente de los de colesterol libre y gotas de lípidos neutros citoplasmáticos [ 30 ]. En

los únicos estudios de NPC-1 en las células lútea post-ovulatorios, Gervy et al. han

demostrado que la expresión de NPC-1 en células de cerdo lútea parece ser hasta

reguladas por cAMP tratamiento y que cuando se luteinizado células de la granulosa

porcinas preovulatorios in vitro no hubo un aumento progresivo de NPC-1 y la

expresión de la proteína [ 31 , 32 ]. Además, observaron que en el tejido luteal

temprana (post ovulación 24 hr) las células de la teca teñidas con mayor intensidad

que las células de la granulosa. Estos resultados contrastan los de Watari et al., Quien

no pudo demostrar un efecto de 8-Br-cAMP en la regulación de la NPC-1 de expresión

en la granulosa-luteína células humanas [ 30 ]. Esto parece ser una diferencia

específica de la especie y de expresión analiza en otras especies se justifica, como es

el análisis más exhaustivo de la regulación de la NPC-1 en los tejidos lútea humanos.

Fenotipos clínicos y bioquímicos similares para un segundo gen independiente,

llamado NPC-2 sugieren que las dos proteínas pueden interactuar o función

secuencialmente dentro de una vía común [ 29 ]. No se ha informado de NPC-2 de

expresión y caracterización en el tejido lútea.

Colesterol existe en dos formas en las células y las lipoproteínas del plasma, es decir,

libre de colesterol y ésteres de colesterol. El colesterol libre es el sustrato precursor

para la esteroidogénesis. Los ésteres de colesterol, por otra parte, consisten en

colesterol esterificado a través del grupo 3β-hidroxilo a los ácidos grasos

poliinsaturados o a sulfato, que está catalizada por la acil microsomal coenzima A:

colesterol aciltransferasa (ACAT). Recién sintetizados ésteres de colesterol se

acumulan dentro del retículo endoplasmático rugoso y Bud fuera en forma de gotas de

lípidos citoplasmáticos; la abundancia de este último es una característica clave de las

células lútea. Presente en citoplásmica gotitas de lípidos y partículas de lipoproteínas,

los ésteres de ácidos grasos de colesterol pueden ni reemplazar el colesterol libre

como ingrediente estructural de la membrana plasmática ni servir como sustratos

directos para la producción de esteroides. Ésteres de colesterol que se encuentra en

gotitas de lípidos citoplásmicos son hidrolizados por una enzima extralysosomal,

neutral éster de colesterol hidrolasa (NCEH), también conocida como hormona lipasa

sensible debido a su actividad está estrechamente regulada dentro de los tejidos

esteroidogénicos por hormonas trópicas incluyendo FSH, LH y hCG [ 28 ] y las

referencias en él. Tanto ACAT y NCEH no están regulados dinámicamente en las

células lútea, y por lo tanto no limitan la esteroidogénesis.

La producción de progesterona lútea

Inmediatamente después de que se conozcan los pico de LH (o la administración de

hCG) los niveles de progesterona en suero para rápidamente (30 min) aumentar [ 20 ].

La rapidez de esta respuesta sugiere que la mayoría de las enzimas y proteínas

necesarias para la síntesis de progesterona debe estar presente en las células o se

inducen rápidamente. La falta de la dotación completa de la maquinaria enzimática

apropiada en las células de la granulosa de primates y células de la granulosa de

varias otras especies [ 25 , 33 , 34 ] apunta a las células de la teca luteinizante como la

posible fuente de este aumento inmediato en la síntesis de progesterona. Además, la

limitada vascularización de las células de la granulosa antes de la ovulación en la

mayoría de las especies teóricamente no sólo limitar la capacidad secretora de la

granulosa, sino también la capacidad de estas células para obtener el colesterol

precursor (HDL o LDL) a través de la vasculatura. Lútea células aisladas de tejidos

lútea humanos tempranos expresan y contienen niveles elevados de enzimas

androgénica [ 35 ], incluyendo la proteína de regulación aguda de esteroidogénesis

(StAR), una proteína crítica implicada en la esteroidogénesis [ 36 ]. El examen de las

concentraciones de progesterona lútea tejido en primates demostrado que los tejidos

de la fase lútea temprana tenían esteroides / mg similar o más de tejido en

comparación con tejidos mediados lútea fase [ 37 ], a pesar de que la secreción lútea

(según lo indicado por los niveles circulantes de progesterona) no es máxima hasta

varios días después, coincidiendo con la maduración de la red vascular [ 38 - 40 ]. El

establecimiento de un suministro vascular inadecuada para el cuerpo lúteo se postula

a tener ramificaciones significativas en la secreción de esteroides después en la fase

lútea también [ 40 ].

Biosíntesis de progesterona sólo requiere dos pasos enzimáticos; la conversión de

colesterol en pregnenolona, catalizada por P450 de escisión de la cadena lateral

(P450scc) situado en la membrana mitocondrial interna, y su posterior conversión a la

progesterona, catalizada por 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) presente

en el retículo endoplasmático liso (SER) . Curiosamente, en luteinizante células de la

granulosa y teca, tanto en la mitocondria y la SER sufren cambios drásticos en la

organización y el aumento de la cantidad concurrente con aumentos dramáticos en la

síntesis de progesterona celular. Sin embargo, los mecanismos que impulsan esta

reorganización orgánulo y la formación en las células lútea y el impacto que estos

cambios tienen en la función lútea no se entienden completamente.

El examen de la expresión P450scc en el tejido luteal primate indica que la expresión

general de esta enzima permanece elevada y relativamente constante durante toda la

fase lútea [ 35 , 41 ]. La secreción de progesterona por las células lútea aisladas

pequeñas y grandes ovinos tratados con el exceso de sustrato de colesterol en la

forma de moléculas de colesterol hidroxilados que miden la actividad P450scc

directamente también indican que P450scc no se limita en esta especie [ 42 , 43 ].

Además, en la rata, la expresión de P450scc sigue siendo elevada en CL no recibir

apoyo luteotrófica y después de los niveles de progesterona en suero comenzará a

disminuir, lo que sugiere que P450scc no es el factor limitante en la secreción de

progesterona en la rata CL así como [ 33 ]. Curiosamente, las células de la granulosa

mono recogieron antes de la oleada de LH, contenida P450scc ARNm pero no exhiben

actividad P450scc (medida por la conversión de 25-hidroxicolesterol a la progesterona)

[ 25 , 44 ]. Estos estudios sugieren que las células de la granulosa o bien todavía no

han adquirido la proteína P450scc y / o los socios de transferencia de electrones

necesarios (es decir, adrenodoxina / reductasa adrenodoxina). Por ejemplo, en tejidos

de la placenta humanos hay evidencia de que los niveles de adrenodoxina / reductasa

límites andrenodoxin actividad de P450scc [ 45 ]. Por el contrario, la utilización del

colesterol de alguna manera se puede bloquear en estas células. Después de hCG

estimulación de las células de la granulosa-luteína mono (12 horas después de la

hCG) exhibió una disminución en los niveles de mRNA P450scc, coincidente con

mayores niveles de actividad P450scc [ 25 , 44 ]. A partir de entonces, de la granulosa

luteína conversión de célula de 25-hidroxicolesterol a la progesterona se cayó

dramáticamente a las 24 y 36 h. Por el contrario, las concentraciones de progesterona

sérica en estos monos después de exhibir un ~ 25 veces aumento del 12 por

tratamiento inicial horas después de hCG, se mantuvo en esos niveles a las 24 horas

antes de aumentar de nuevo en 36 horas [ 25 , 44 ]. En general, los experimentos

citados sugieren que P450scc no es limitante en la secreción de progesterona del

cuerpo lúteo, con la posible excepción de las primeras etapas de la luteinización. Se

necesitan más estudios para resolver whetherP450scc es un factor limitante durante

este período crítico temprano.

El inicio y la regulación de la expresión 3β-HSD exhibe una amplia variación entre las

distintas especies [ 34 ]. En el cuerpo lúteo humano, se observa la expresión de 3β -

HSD ser mayor durante la fase luteal temprana y luego disminuye por la mitad de la

fase lútea, donde permanece en la fase lútea tardía, a menos que se estimularon con

hCG [ 35 ]. Conversión de pregnenolona a la progesterona por las células de la

granulosa macacos recogidos antes de la oleada de LH indicó que estas células

contienen cantidades significativas de actividad 3β-HSD, antes de la in vivo la

biosíntesis de la progesterona [ 25 ]. El aumento de expresión 3β-HSD mRNA por las

células de la granulosa macacos 12 h después in vivo del tratamiento hCG fueron

seguidos por una disminución transitoria de la expresión 3β-HSD a las 24 h, seguido

de un lugar a un nivel intermedio por 36 horas después del tratamiento hCG [ 44 ].

Además, los aumentos dramáticos en la secreción de progesterona por tanto las

células lútea ovina pequeños y grandes fueron observados después de la incubación

con pregnenolona, lo que sugiere de nuevo que 3β-HSD no es limitante [ 42 , 43 ]. Por

lo tanto, similar a la P450scc, 3β-HSD no parece ser limitante de la velocidad en la

biosíntesis de la progesterona luteínica. De hecho, el consenso de un gran número de

estudios en primates y en otras especies indican que el paso crítico en la secreción de

la progesterona luteínica es el movimiento del colesterol desde el exterior a la

membrana interna mitocondrial [ 3 , 4 , 15 , 44 ].

Descubrimiento de proteína reguladora aguda esteroidogénica

Desde el descubrimiento de la proteína reguladora aguda esteroidogénica (StAR), la

proteína que regula el movimiento de colesterol desde el exterior a la membrana

mitocondrial interna, el foco de muchos estudios ha sido en su regulación y función en

lútea y otros tejidos [ 46 ]. Antes de la aparición de LH, estrella está prácticamente

ausente de las células de la granulosa que son incapaces de metabolizar y sintetizar la

progesterona a partir de precursores de colesterol [ 44 , 47 , 48 ]. Por el contrario, la

estrella se encuentra en altos niveles en las células de la teca periovulatorio que son

capaces de sintetizar andrógenos a partir del colesterol. Estos puntos se ilustran muy

bien en un folículo preovulatorio humana recogida durante la subida inicial del pico de

LH y immunostained para Star proteína (Figura (Figura 1). 1 ). Expresión de las

transcripciones estrella y proteína fue mayor en fase temprana y mediados lútea CL

antes de disminuir en la fase lútea tardía [ 49 , 50 ]. En la CL humana, la teca-luteína y

células de la granulosa-luteína exhibido marcada heterogeneidad en las

concentraciones de proteína StAR, con células de la teca luteína expresar mayores

niveles de estrellas que las células de la granulosa-luteína, independientemente de la

etapa de la fase lútea [ 49 ]. Expresión de StAR celular Theca luteína fue mayor en la

primera fase lútea, moderada en el mediano y menos en la fase lútea tardía, mientras

que las células de la granulosa-luteína mostraron expresión de StAR moderado en el

tejido lútea temprana, los niveles aumentaron en mitad de la fase lútea CL y la

disminución expresión en los tejidos de la fase lútea finales [ 49 ]. Inmunodetección de

estrellas en las células de la granulosa-luteína no fue homogénea, como las células

adyacentes a la cavidad central contenían mayores cantidades de la estrella, que los

que están cerca de la cápsula [ 49 ]; Se desconoce la causa y la importancia de esta

tinción diferencial.

Figura 1

Figura 1. Inmunolocalización de proteína de estrellas en un tejido folicular periovulatorio humano. La teca (t) y de la

granulosa (g) y las células de la granulosa luteinizado (LG), convenientemente marcados. Tinción estrellas positiva se

detecta como la tinción marrón (DAB) y el tejido se contratiñeron...

La administración de hCG para mujeres aumentó preferentemente StAR celular

niveles de expresión de ARNm y de proteína-teca luteína en mitad de la fase luteal CL,

mientras causando sólo un incremento moderado en la expresión de células de la

granulosa luteína en-mediados fase lútea CL [51 ]. CG tratamiento humano durante la

fase lútea tardía causó un aumento pronunciado tanto en la expresión génica de

células de StAR theca- y granulosa luteína. Estas en vivo los resultados en las mujeres

confirman observaciones anteriores en monos y en vitro resultados con lútea células

aisladas, y demuestran una respuesta dependiente de la edad de la CL de hCG [ 52 ,

53 ]. En especies donde luteolisis está bien establecida como sea conducido por

uterina prostaglandina F2a, se ha demostrado que la administración exógena de este

compuesto luteolítico para causar una disminución pronunciada en Star expresión de

genes [4, 54 ]. Así, la pérdida de expresión estrella al final de la fase lútea puede jugar

un papel clave en la disminución en la biosíntesis de la progesterona luteínica.

Regulación transcripcional de la expresión génica de estrellas en tejidos lútea

Los primeros estudios que examinan la esteroidogénesis demostraron que la síntesis

de proteínas se requiere para hormonal / cAMP estimulación de la secreción de

esteroides [ 55 ] y sus referencias. De hecho, la pérdida de la proteína StAR, tras el

tratamiento con cicloheximida engranado bien con esta siendo la proteína crítica. Las

investigaciones posteriores, sin embargo, indicaron que no sólo se inhibió la síntesis

de proteínas estrellas, así que era de StAR expresión del ARNm, lo que sugiere que la

esteroidogénesis estrella y, por tanto, estaba regulada principalmente a nivel

transcripcional [ 56 ] y sus referencias. La identificación y esclarecimiento de los

factores de transcripción que se unen al promotor estrella ha sido un área de

investigación activa [ 56 - 58 ]. Dado que el promotor de StAR humano carece del

elemento de respuesta a cAMP descrito recientemente (CRE) observado en el ratón [

59 , 60 ] y porque evidencia que apoya un papel para CRE-activación de la proteína de

unión de la actividad transcripcional de StAR humano también es deficiente, otras

familias de factores de transcripción han sido evaluados [ 58 ].

Steroidogenic factor 1 (SF-1 / Ad4BP / NR5A-1), un miembro de la superfamilia de

receptores nucleares, confiere tanto basal como AMPc dependiente de la capacidad

de respuesta a muchos de los genes que codifican enzimas esteroidogénicas [ 61 ].

Asimismo, todos los promotores StAR examinados contienen sitios de unión SF-1, y

en todos los casos, excepto en el ratón se muestran estos sitios para ser esencial para

ambos (cAMP) y la regulación basal inducida por hormonas [60, 62 - 66 ]. El método

por el cual SF-1 sitios de unión confieren cAMP-respuesta y los factores reguladores

implicados en SF-1 función (es decir, ligandos, fosforilación, coactivators [67 - 69]) no

se entiende completamente. Uno de los temas de confusión con SF-1 fue la

observación de que células de la granulosa y células lúteas sólo expresan

mínimamente esta proteína antes y después del pico de LH. Recientemente, Lui et al.,

[70 ] demostró que el hígado del receptor homólogo-1, (LRH-1, CPF / FTF / hB1F /

NR5A-2), un receptor nuclear de hormonas estrechamente relacionado que comparte

mecanismos y especificidades de unión con SF ADN idéntico -1 [ 71 ], estuvo presente

en las células de la granulosa antes del pico de LH. Por otra parte, LRH-1 mostró un

aumento pronunciado en la expresión después del pico de LH y permaneció en niveles

altos en el tejido luteal de rata, siempre y cuando la biosíntesis de la progesterona fue

elevada. Recientemente, Falender et al., [ 72 ] confirmó la expresión exclusiva de

folicular LRH-1 a las células de la granulosa de ratón y la regulación al alza de LRH-1

en las células lútea roedores. Debido a la marcada diferencia en el promotor de ratón y

de rata con respecto a SF-1 función, que será interesante para determinar si la

expresión de la estrella en la rata / tejido lútea primate está regulada por LRH-1 y si

esto ocurre en el modelo de ratón.

Los humanos y roedores StAR, promotores de genes también contienen cis elementos

que respondan a las proteínas CCAAT / potenciador de unión (CEBP) que han

demostrado para regular tanto basal y dependiente de cAMP StAR, la expresión de

genes [ 57 , 64 , 73 , 74 ]. Promotor análisis también ha indicado que más de

expresión de CEBP y SF-1 tuvo un efecto sinérgico sobre la actividad del promotor de

StAR dependiente de AMPc [ 73 ]. LH y cAMP análogos aumentan β CEBP nucleares

(CEBPB) los niveles de luteína-granulosa células humanas [ 73 ] y en las células de la

granulosa ratón luteinizados in vivo (es decir, el protocolo de estimulación PMSG /

hCG) [ 75 ]. La capacidad de CEBPB para regular el promotor de StAR sugiere que

esta proteína puede ser el potencial de estrella factor regulador que se pierde después

del tratamiento de las células con cicloheximida.

La identificación de un sitio GATA en el promotor de la estrella llevado a los

investigadores a probar por su influencia en la estrella actividad promotora [ 64 , 74 ].

Ensayos de movilidad electroforética y promotor análisis de StAR demostraron un

papel positivo para GATA-4 en basal y la actividad del promotor de StAR dependiente

de cAMP. Desde GATA-4 se expresa constitutivamente en las células de la granulosa

ratón, parece que este factor de transcripción probablemente única función en un

permisiva frente a una función obligatoria en la inducción hormonal de la estrella de la

transcripción de genes. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que GATA-4

se activa por fosforilación después de la estimulación hormonal trófico y esto se

correlaciona con la activación Star [ 76 , 77 ]. Además, estos autores demostraron que

GATA-4 y CEBPB cooperan para mediar cAMP estimulación del promotor STAR.

Aunque los experimentos descritos anteriormente se han reducido el número de

candidatos que median la actividad cAMP regulado de la Iniciativa StAR promotor, los

detalles de cómo estos factores actúan individualmente o en concierto aún no se han

aclarado y el papel que estos factores juegan en la esteroidogénesis lútea, sobre todo

en los dos diferentes tipos de células lútea queda por determinar.

Numerosos estudios han demostrado que, además de los principales reguladores

hormonales de la función de la célula esteroidogénica, paracrinos y autocrinos factores

influyen de StAR expresión de genes [ 44 ], [ 55 ] y las referencias en él. Algunos de

estos factores amplifican la expresión de StAR gen (por ejemplo, IGFs) y otros

disminuyen la expresión (por ejemplo, TGF, TNF). Los mecanismos por los que estos

factores actúan para controlar los niveles de la estrella, por lo general, no se han

dilucidado, pero puede abarcar los mecanismos de transcripción, así como post-

transcripcional. Curiosamente, la progesterona fue recientemente demostrado tener un

efecto estimulante sobre la expresión de genes de estrellas en un ratón línea de

células de Leydig (MA-10) a través de un mecanismo aún por determinar [ 78 ]. Este

mecanismo no requiere receptores de progesterona clásicos como MA-10 células

carecen de este receptor [ 78 ]. Esta observación es de particular interés para los que

estudian el cuerpo lúteo, como Rothchild predijo que la producción de progesterona

por el CL era capaz de estimular su propia síntesis ya en 1981. La posterior

identificación de los receptores de progesterona en el tejido lútea primates [ 79 ]

proporciona un mecanismo plausible para que esto ocurra, y este hallazgo reciente

sugiere otro mecanismo a través del cual la progesterona es capaz de modular su

propia síntesis.

Modificación postraduccional de la estrella y la interacción con otras proteínas

Star fue originalmente identificado como una fosfoproteína y la mutación de un sitio de

fosforilación serine195 conservado traducido en reducción de aproximadamente el

50% en la producción de esteroides [ 80 ]. La fosforilación de la estrella se postula a

desempeñar un papel en el movimiento o la orientación de la estrella a la membrana

mitocondrial externa. Esta hipótesis está apoyada por la observación experimental de

que una deleción N-terminal de la estrella, que carece de la secuencia de

direccionamiento mitocondrial cuando se combina con una mutación S195A, no

presenta diferencia en la síntesis de pregnenolona en comparación con el "tipo

salvaje" N-62 proteína StAR, [ 81 ]. Esto contrasta la reducción> 60% en la síntesis de

pregnenolona detectado con el mutante S195A de longitud completa en comparación

con la proteína de tipo salvaje. Actualmente, el papel de la estrella de la fosforilación

en función lútea queda por determinar.

El mecanismo por el cual STAR es capaz de aumentar la transferencia de colesterol

desde el exterior a la membrana mitocondrial interna ha sido objeto de muchas

investigaciones [ 81 , 82 ]. Los diferentes puntos de vista sobre si la actividad Star

requiere una interacción con otras proteínas, como el receptor de benzodiazepina de

tipo periférico (PBR) existen [ 15 , 83 , 84 ]. Los niveles de PBR y estrellas en las

pequeñas y grandes células lútea ovina aislados no diferían cuando se expresa sobre

una base de proteína por mg, sin embargo, las grandes células lútea exhibieron 3

veces más endozepine, el ligando natural para PBR [ 15 ]. El mecanismo por el cual

endozepine influye PBR y / o interacción PBR con la estrella no se conoce, sin

embargo, recientemente se demostró que la estrella y PBR pueden estar

estrechamente asociados en las membranas mitocondriales [ 85 ]. La comprensión de

cómo estas dos proteínas interactúan en el tejido lútea, así como determinar el papel

endozepine juega en movimiento colesterol que queda por esclarecer.

Producción lútea de otros esteroides

La distribución de células tecales y la proporción de estas células dentro del cuerpo

lúteo varían dramáticamente para diferentes especies. En el primate CL, muchas de

las pequeñas células de la teca / lútea permanecer asociado con el árbol vascular y

algunas de estas células mantienen su fenotipo androgénica como es evidente por la

intensa inmunolocalización P450-17α y la biosíntesis de andrógenos en la cultura [ 6 ,

86 ]. En los primates, la CL también conserva su capacidad de secretar estrógeno

durante toda la vida lútea; algunas de las grandes células de la granulosa /-luteína en

el primate contienen P450aromatase, lo que indica que el primate CL puede retener el

modelo de dos células foliculares de la biosíntesis de estrógenos durante la fase lútea

[ 86 ]. Curiosamente, la secreción de estrógenos por el ovario primate no parece

esencial para el embarazo como el reemplazo de progesterona en las mujeres y los

monos ovariectomizadas solo mantiene el embarazo. Aunque el papel exacto de la

secreción de estradiol lútea es desconocido, se postuló originalmente para estar

involucrado en la luteólisis en el primate, donde el proceso de luteolytic es

independiente de la interacción uterino. Mientras que el efecto luteolytic local del

estrógeno se ha descontado en gran medida, la presencia tanto de α y β del receptor

de estrógeno dentro del tejido luteal primate apoya un papel local para este esteroide

en función lútea [ 87 ]. La expresión de la aromatasa por lútea células disminuye

durante la fase lútea tardía paralela a la disminución de la biosíntesis de estrógenos

lútea [ 3 ]. Recientemente, se demostró que la progesterona promover la supervivencia

de las células lútea de rata mediante la inhibición de la apoptosis y la estimulación de

la síntesis de luteal androstenediona celular [ 88 ]. Curiosamente, la síntesis de la

androstenediona en ratas también mantuvo la función lútea y el aumento de la

biosíntesis de la progesterona [ 89 ]. La localización de los receptores de andrógenos y

receptores de estrógeno en el cuerpo lúteo de primates y roedores apoya un papel

estos esteroides en función lútea local [ 37 , 90 ]. La identificación de genes aguas

abajo de estos factores de transcripción será importante aclarar cómo estas hormonas

regulan la función lútea.

Conclusión

Nuestra comprensión de la esteroidogénesis lútea en especies de primates ha logrado

avances significativos desde el descubrimiento de la estrella y su posterior

caracterización de células de la granulosa luteinizante y tejidos lútea. Si bien es claro

que la estrella está involucrado en la esteroidogénesis lútea, los factores que lo

controlan síntesis en el tejido lútea sólo ahora están comenzando a ser investigada.

Una de las observaciones más interesantes de Rothchild hace más de 20 años era

que la secreción de progesterona por el tejido lútea apareció para perpetuar su propia

síntesis. El posterior descubrimiento de que el tejido lútea contenía receptores de

progesterona que podrían mediar esta respuesta progesterona apoyado esta hipótesis.

Sin embargo, las observaciones más recientes de que la progesterona puede

estimular la estrella misma transcripción de genes, y que la progesterona / andrógenos

son capaces de mantener la función lútea en la rata (que carece de un receptor de

progesterona clásica) apoya esta hipótesis original, así como proporcionar una posible

explicación para este fenómeno. Recientes avances técnicos combinados con el gran

grupo de investigadores interesados en la comprensión de cómo el cuerpo lúteo de un

número diverso de especies se desarrolla y funciona, promete proporcionarnos

muchos descubrimientos emocionantes adicionales con respecto a la esteroidogénesis

lútea en un futuro próximo.

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