El núcleo autoorganizado
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LA VIDA INTERIOR DEL GENOMA • Introducción Para abordar esa cuestión, junto con investigadores del nuevo campo de la bióloga celular gen6mica, estamos estudiando la disposición de los cromosomas , y los genes que albergan, en el espacio tridimensional del núcleo, así como el efecto de esa organizaci6n en su funcionamiento . Mediante nuevas técnicas de obtenci6n de imágenes tridimensionales que nos permiten desentrañar el interior de la célula viva, hemos descubierto un ecosistema tremendamente dinámico. En el núcleo, los cromosomas interaccionan fí sicamente con cromosomas vecinos, los gene s de esos cromosomas migran a dis tintos lugares nuc lea res seg ún su comet ido y las moléculas que re gu lan la acti vi dad gé nica se co ngre ga n en bulliciosas centralitas. Los hallazgos recientes nos ofrecen conocimientos de primera mana sobre la función del genoma en el mantenimiento de nuestra salud y el origen de algunas enfermedades, entre ellas ciertos tipos de cáncer; también pueden dar lugar a nuevos métodos para el diagnóstico de enfermedades. Los recientes progresos son el resultado de descubrimientos llevados a cabo en la década de los ochenta. Por aquel entonces, se sabía que los cromosomas suf ría n una intensa condensaci6n durante la divisi6n celular, mie ntr as que cuando realizaban sus funciones normales, los cromosomas parecían laxos como espaguetis en un bol. Esta imagen muy imaginativa fue la que dio lugar a la teoría anterior a los 80, denominada como la teoría del bol de espaguetis que afirmaba que los cromoso mas se alojaban en el núcleo como los espaguetis en un bol, sin orden ni sentido. Th eodor Boveri rechazó el «modelo de los esp agu etis» par a def inir la organización de los cromosomas. Basándose en estudios de un gusano cilíndrico que infecta a los caballos, dedujo que aunque los cromosomas experimentan cambios de tamaño y forma durante la vida de una célula, cada uno de ellos ocupa una región distinta y bien definida en el núcleo. Denominó «territorio cromosó micos» a las regiones habitadas por los distintos cromosomas, pero esta teoría, la pio nera en su campo , que do relegada por hab er se reali zad o con gusanos. Posteriormente los hermanos T homas y Christoph Cremer desarrollaron un método para marcar y visualizar el material genético de una pequeña región del núcleo. A principios de los ochenta, demostraron que cuando un rayo laser incide sobre el ADN en una de te rminada regi ón del nú cleo, solo unos pocos cromosomas resultan marcados. Si el ADN nuclear se hallase tan amontonado como se creía, cada pulso de rayo laser habría incidido sobre un numero mucho mayor de cromosomas. Años después, los investigador es perfeccionaron un para marcar y visualizar cromosomas enteros. Mediante la técnica de «pintado cromos6mico» se añadía un marcador fluor escente a secuencias de let ras del ADN de cromosomas individuales. Cada cromosoma se marcaba con una moléc ula fluoresc ent e di st inta para po der determina r su ubicac ión. Es tos es tudio s demostraron claramente que los cromosomas se presentaban en el nucleó como entidades discretas, ocupando un espacio separado de los demás.
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LA VIDA INTERIOR DEL GENOMA
• Introducción
Para abordar esa cuestión, junto con investigadores del nuevo campo de la
bióloga celular gen6mica, estamos estudiando la disposición de los cromosomas,y los genes que albergan, en el espacio tridimensional del núcleo, así como elefecto de esa organizaci6n en su funcionamiento.
Mediante nuevas técnicas de obtenci6n de imágenes tridimensionales quenos permiten desentrañar el interior de la célula viva, hemos descubierto unecosistema tremendamente dinámico. En el núcleo, los cromosomasinteraccionan físicamente con cromosomas vecinos, los genes de esoscromosomas migran a distintos lugares nucleares según su cometido y lasmoléculas que regulan la actividad génica se congregan en bulliciosascentralitas.
Los hallazgos recientes nos ofrecen conocimientos de primera mana sobre
la función del genoma en el mantenimiento de nuestra salud y el origen dealgunas enfermedades, entre ellas ciertos tipos de cáncer; también pueden darlugar a nuevos métodos para el diagnóstico de enfermedades.
Los recientes progresos son el resultado de descubrimientos llevados a caboen la década de los ochenta. Por aquel entonces, se sabía que los cromosomassufrían una intensa condensaci6n durante la divisi6n celular, mientras quecuando realizaban sus funciones normales, los cromosomas parecían laxos comoespaguetis en un bol.
Esta imagen muy imaginativa fue la que dio lugar a la teoría anterior a los80, denominada como la teoría del bol de espaguetis que afirmaba que loscromosomas se alojaban en el núcleo como los espaguetis en un bol, sin orden ni
sentido. Theodor Boveri rechazó el «modelo de los espaguetis» para definir la
organización de los cromosomas. Basándose en estudios de un gusano cilíndricoque infecta a los caballos, dedujo que aunque los cromosomas experimentancambios de tamaño y forma durante la vida de una célula, cada uno de ellosocupa una región distinta y bien definida en el núcleo. Denominó «territoriocromosómicos» a las regiones habitadas por los distintos cromosomas, pero estateoría, la pionera en su campo, quedo relegada por haberse realizado congusanos.
Posteriormente los hermanos Thomas y Christoph Cremer desarrollaron unmétodo para marcar y visualizar el material genético de una pequeña región delnúcleo.
A principios de los ochenta, demostraron que cuando un rayo laser incidesobre el ADN en una determinada región del núcleo, solo unos pocoscromosomas resultan marcados. Si el ADN nuclear se hallase tan amontonadocomo se creía, cada pulso de rayo laser habría incidido sobre un numero muchomayor de cromosomas.
Años después, los investigadores perfeccionaron un para marcar y visualizarcromosomas enteros. Mediante la técnica de «pintado cromos6mico» se añadíaun marcador fluorescente a secuencias de letras del ADN de cromosomasindividuales. Cada cromosoma se marcaba con una molécula fluorescentedistinta para poder determinar su ubicación. Estos estudios demostraronclaramente que los cromosomas se presentaban en el nucleó como entidades
discretas, ocupando un espacio separado de los demás.
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• Afinidad entre cromosomas
Ahora sabemos que cada cromosoma tiende a ocupar un lugar en el núcleoy que se organizan de forma inteligente, más o menos cerca del núcleo o de lamembrana nuclear lo que permite a los mismos ser más o menos activos.
Cada cromosoma tiene un conjunto de cromosomas vecinos, con los quesiempre coincide cuando se trata de células del mismo tipo y en el mismo estadode desarrollo. Así podemos afirmar que el lugar que ocupan es diferente en cadamomento y situación en la que se encuentre la célula así como en cada tipo decélula se da un tipo de “vecindad cromosómica”.
Este tipo de organización da lugar a asociaciones entre cromosomas queson propias en cada momento de la vida funcional de la célula.
Diferentes descubrimientos han puesto de manifiesto una sencilla reglasobre la manera en que la posición de un gen influye en su propia función: confrecuencia, los genes situados en la periferia del núcleo son inactivos.
¿Habrá algo en las regiones externas del núcleo que favorezca el
silenciamiento génico?Uno de los primeros indicios de que podría ser así se remonta a los años
treinta, cuando se observó que la periferia del núcleo se hallaba revestida deheterocromatina.
La heterocromatina representa una forma de cromatina con unenrollamiento muy compacto, una disposici6n que tiende a evitar que lasproteínas que leen los genes accedan al ADN subyacente.
Este hecho se comprobó cuando en 2008 investigadores movieron genes desu posición habitual y los fijaron a la pared nuclear, lo que dio como resultado elsilenciamiento de los genes anclados.
El interior del núcleo, por su parte, también podría contribuir a la función delos cromosomas y genes, cuya actividad se necesita de forma rápida y frecuente.
Esa zona aporta conjunto de conglomerados proteicos, las fabricas detranscripción . Entre ellos se incluyen las polimerasas, así como factores detranscripción de proteínas que se unen a las regiones reguladoras de los genes yponen en marcha las polimerasas.
Esta idea se basaba en estudios anteriores donde se había propuesto laexistencia de partes en el núcleo como podría ser el nucléolo donde de formaconjunta se transcribían conjuntamente cientos de genes de forma simultánea.
• Influencias en la salud
Se ha demostrado que la ubicación de los genes en el núcleo tienerelevancia en el desarrollo normal y la salud.
Ejemplos llamativos de este hecho serían;
- La reorganización génica durante el desarrollo embrionario en las célulasmadre. (Desarrollo de laminopatías)
- En algunos tipos de cáncer resulta claro el papel crucial de la posicióncromosómica. (Mala recombinación cromosómica en procesos de síntesis de ADNen núcleos de transcripción genera procesos tumorales como se ha demostrado)
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• El núcleo autoorganizado
El enigma fundamental de la biología celular genómica es saber lo quedetermina la posición de un gen o de un cromosoma en el núcleo.
Para explicar como los genes y los cromosomas saben posicionarse dentrodel núcleo han propuesto la idea de una autoorganización de la posición nuclear,donde la localización de los genes y de los cromosomas en el interior del núcleosurge como resultado de su actividad y no está determinada por ningúnmecanismo de organización externo.
Cuando el gen de una célula diferenciada se activa en respuesta a una señalciertas moléculas desenrollan el ADN condensado en el gen y su alrededor yhacen esa zona más accesible a la maquinaria transcripcional. . En un núcleoautoorganizado, esta relajación permitiría la formación de un bucle de cromatinaque sobresaldría de la heterocromatina ubicada en la periferia. El bucle errantemerodearía por nuevas regiones del núcleo y acabaría estableciendo contactocon una fábrica de transcripción.
Aunque los genes se desplazan poco, cada uno de ellos contribuye a que sucromosoma alcance su lugar definitivo en la célula. Por lo tanto un cromosomaque contenga en su mayor parte genes inactivos se vera empujado hacia lasregiones mas represivas de la periferia nuclear, mientras que un cromosoma conuna mayoría de los genes activos será arrastrado hacia el centro del núcleo.
Para comprobar tal predicción obtuvieron células precursoras de la sangre yprovocaron su maduración. Las células se recogieron en distintos momentos y semidió en varios miles de genes su actividad. Al mismo tiempo, determinaron laposición de los cromosomas donde se albergan los genes. El resultado es que loscromosomas que contenían en mayor número de genes cuya actividad variaba almadurar las células fueron los que mas se desplazaron.
El método Hi-C es una técnica revolucionaria que permite obtener en pocotiempo una instantánea de la arquitectura tridimensional del genoma al enlazarquímicamente todas las regiones cromosómicas que se hallan en contacto en elnúcleo. Mediante esa técnica pronto se podrá determinar la localización del oscromosomas en núcleos de distintos tejidos, a diferente tiempos y sometidos acondiciones diversas. Esto nos permitirá adquirir nuevos conocimientos sobre elefecto de la organización nuclear en la función de la célula y el modo en que sualteración puede contribuir a la enfermedad.
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