1

EL FUTURO DE LA NANOMEDICINA EN ESPAÑA

IMPACTO DE LA NANOTECNOLOGÍA EN EL CAMPO DE LA CIRUGÍA ORTOPÉDICA Y TRAUMATOLOGÍA. APLICACIONES ACTUALES Y RETOS FUTUROS.

Andrés Díaz Martín

¿Qué “pinta” un traumatólogo hablando de nanotecnología?

2

Areas Prioritarias en las que se debe favorecer el desarrollo de la Nanomedicina y la inversión en I+D en Europa.

1. Patologías con gran prevalencia y que supongan un importante menoscabo en la calidad de vida de los pacientes.

2. Enfermedades con un elevado coste socio-económico para la sociedad.

3. Cuando se espera que la aplicación de la Nanotecnología tenga un notable impacto en el diagnóstico o tratamiento.

Strategic Research Agenda for NanomedicineEuropean Technology Platform. Nov 2006.

Areas Prioritarias en las que se debe favorecer el desarrollo de la Nanomedicina y la inversión en I+D en Europa.

1. Enfermedades cardiovasculares2. Cáncer3. Patología Sistema músculo-esquelético4. Enfermedades Neurodegenerativas y Psiquiátricas5. Diabetes6. Enfermedades Infecciosas

Strategic Research Agenda for NanomedicineEuropean Technology Platform. Nov 2006.

3

“Applications of Nanotechnology in Orthopaedics”

Clinical Orthopaedics and Related Research. March 2007.

“Nanotechnology is being used in orthopaedics, and likely will play a valuable role in future developments…”

Institute of Medical Engineering and Medical Physics and Applied Micro-Nano Technology for Medical-Electronic Systems, Cardiff School of Engineering, Cardiff University, South Wales, UK.

NanotecnologNanotecnologíía / Traumat. Cir Ortopa / Traumat. Cir Ortopéédicadica

Materiales compuestos:Fibras + polímeros (PLLA, PLGA)Nuevos materiales termoplásticosRecubrimientos nanoestructurados

XLPE:Crossfire®

Longevity®

Durasul®

Porous Metal® (Tantalio)Composites:

Oxinium®

Recubrimientos bioactivos:Nanocristales HA

Tratamiento superficies

Recub. Bioglass®

UHMWPEPE XL Hylamer®

Biomateriales implantes

Reparación cartílago articular, nanoestructuras

Norian®

DBX®

BMP-7 (OP 1)Matrices nanotubos de carbono

InjertosSustitutivos

óseos

FuturoPresentePasado

4

NanotecnologNanotecnologíía / Traumat. Cir Ortopa / Traumat. Cir Ortopéédicadica

Terapia proactiva artrosis

Fármacos:Emend® (Aprepitant)

Corticoides en nanoesferas para inyección intraarticularQT dirigida nanopartículas

Terapéutica

Nanocompuestos de nitruros y carburos metálicosCuasicristales

Midas Rex® ,instrumental corte metales recubrimiento nanocristales diamanteHojas carburoSilvaGard® (catéter nano-partículas plata)

Instrumental quirúrgico

Acticoat®, apósitos con nanocristales de plata Silcryst®Apósitos

FuturoPresente

INCAR-Instituto Nacional del Carbón-CSICwww.incar.csic.es MEC

Materiales Nanoestructurados

Los nanocompuestos exhiben propiedades inusuales, como alta resistencia a la fluencia, resistencia al desgaste, alta dureza…El trabajo de investigación se centra en DOS APLICACIONES NOVEDOSAS DE LOS NANOMATERIALES:

El primer campo de investigación se centra en el diseño y desarrollo de una nueva generación de nanocompuestosmetálicos ligeros (MMCs). MMCs con matrices de Al y MG podrían aportar ligereza y una mejora en el comportamiento en servicio de componentes para aplicaciones aeronáuticas y aeroespaciales y para el sector del automóvil…

5

INCAR-Instituto Nacional del Carbón-CSICwww.incar.csic.es MEC

Materiales Nanoestructurados

El segundo campo de trabajo explora la posibilidad de obtener compuestos cerámica-cerámica, cerámica-metal, intermetálicos, aleaciones metálicas que posean estructura de fases modulada en una escala inferior a 100 nm. Estos compuestos nanoestructurados pueden satisfacer funciones altamente especializadas en tecnologías críticas y emergentes, como por ejemplo en implantes ortopédicos (PROTESIS DE CADERA Y DE RODILLA), donde los nanocompuestos cerámicos han demostrado tener un umbral de fractura por lo menos doble al de los materiales cerámicos monolíticos..En tecnología de mecanizado, los nanocompuestos de nitruros y carburos metálicos, así como los recubrimientos nanoestructurados, pueden ser empleados como materiales ultraduros, similares al diamante, para la fabricación de una nueva familia de herramientas de corte.

M. Fernández-Fairén, F.J. Gil-Mur: Nuevos materiales en artroplastia total de cadera. Rev Ortop Traumatol. 2003; 47: 434-442.

L. Meseguer-Olmo, J. Muñoz, A. Bernabeu: Cinemática de crecimiento in vitro de osteoblastos humanos sobre cerámica porosa de hidroxiapatita.Rev Ortop Traumatol. 2006; 50: 224-232.

E. Guerado, A. Díaz-Martín, M.P. Arrabal: Células madre e ingeniería tisular ósea. Bases celulares y perspectivas terapéuticas. Rev OrtopTraumatol. 2003; 47: 362-374.

F.Castillo, S.Suso, P.Fernández: Evaluación del potencial osteogénicode los Polímeros Bioabsorbibles derivados del ácido láctico utilizados como sustitutivos óseos. Estudio experimental en conejos. Rev Ortop Traumatol. 2003; 47: 428-433. (Premio Fundación Mapfre)

6

¿Qué “pinta” un traumatólogo hablando de nanotecnología?

La Nanomedicina no es “ciencia-ficción” en Cirugía Ortopédica y Traumatología

Nanotecnología y Cirugía Ortopédica

A. Nanomateriales en implantesB. Injertos y sustitutivos óseos / cartilaginososC. Nuevo instrumental quirúrgicoD. Apósitos bioactivosE. Nanomedicina. Terapéutica

7

La fabricación a nanoescala exige un nuevo enfoque interdisciplinar tanto en la investigación como en los procesos de fabricación.

Conceptualmente se consideran dos vías de trabajo:

La primera consiste en la miniaturización de los microsistemas (denominado enfoque «de arriba abajo» o «top-down») y la segunda, en imitar la naturaleza mediante el desarrollo de estructuras a partir de los niveles atómico y molecular (denominado enfoque «de abajo arriba» o «bottom-up»). El primero podría describirse como un proceso de ensamblaje, el segundo como un proceso de síntesis.

Nanotecnología y Cirugía Ortopédica

A. NANOMATERIALES EN IMPLANTESB. Injertos y sustitutivos óseos / cartilaginososC. Nuevo instrumental quirúrgicoD. Apósitos bioactivosE. Nanomedicina. Terapéutica

8

Recubrimiento de SuperficiesNanoestructuras Superficie

Los tratamientos de superficie, como la implantación iónica, la pasivación oxidativa o la nitruración, han sido utilizados para incrementar la dureza de las superficies y la resistencia a la corrosión tanto del CoCr como del titanio (Ti), y reducir el desgaste del UHMWPE contrapuesto.Las superficies articulares pueden recubrirse de multicapas, más o menos gruesas, de diferentes cerámicas como el nitruro de cromo o de titanio, la alúmina o la zirconia, el carbono o el diamante amorfo o nanocristalino, con resultados prometedores, y el desgaste del polietileno frente a cabezas así constituidas es entre 10 y 50 veces menor y con un par diamante / diamante el desgaste es todavía mucho menor y su coeficiente de fricción el más bajo de todos los pares comparados.

Oxinium®

El Oxinium es un nuevo material que combina una aleación metálica de zirconio (Zr-2.5NB) con una superficie cerámica (zirconia), que se produce por oxidación. La cerámica en este caso no es un recubrimiento, se trata de un nanocompuesto metal-cerámica

9

Recubrimiento Bioactivos

El material más empleado, dentro de la variedad de formulaciones y compuestos, biocerámicas y biovidrios, es la hidroxiapatita (HA).Los procedimientos de deposición de la hidroxiapatita sobre el sustrato metálico de la prótesis, deposición por electroforesis y sinterizado, chorro de plasma o chorro inflamado, provocan cambios en la hidroxiapatita produciéndose una mezcla de oxihidroxiapatita y fosfato tricálcico y tetracálcico.Se ha comprobado que el hueso crece no sólo en la superficie sino que también penetra en la hidroxiapatita. El efecto osteoinductor se inicia rápidamente tras la implantación, observándose mayor crecimiento óseo y resistencia en sistemas porosos recubiertos con hidroxiapatita respecto a la misma estructura no recubierta.

Tantalio. “Trabecular-metal”®

Los implantes Trabecular Metal están fabricados de tantalio elemental usando una tecnología de deposición por vapor, para crear una nanoestructura metálica porosa similar al hueso esponjoso. La nanotextura cristalina resultante permite la aposición directa de hueso.

10

Polietilenos hiperenlazados“Highly Crosslinked UHMWPE”

El UHMWPE tratado químicamente o irradiado experimenta una rotura de moléculas con la aparición de radicales libres. En ausencia de oxígeno esos radicales tienden a formar enlaces entre sí, acelerando el calor esa reacción de recombinación, pudiendo llevarla hasta la extinción de los radicales libres. Este material es resistente a la oxidación y su desgaste es un 90% menor que el del UHMWPE convencional debido a la reordenación tridimensional de la superficie. En el caso de Durasul® se efectua la irradiación con chorro de electrones, con 9,5 Mrad, a 125° y fusión, durante 2 horas, a 150°. Sin embargo, este método modifica su estructura cristalina con cristalinidad del 45% y una talla del cristal de 20-40 nm. A pesar de que su comportamiento frente al desgaste es muy bueno, con una reducción de más del 95% del mismo, sus propiedades mecánicas se ven comprometidas. Su resistencia a la tracción es un 45% menor que la del UHMWPE convencional, su límite elástico un 17% menor, su fluencia un 50% más grande, y su tenacidad y resistencia a la fatiga también disminuyen sensiblemente, por debajo del UHMWPE convencional y del irradiado en vacío con dosis convencionales.

Materiales Compuestos

Los materiales compuestos («composites»)son materiales multifásicos constituidos por una matriz y un relleno de la misma por fibras, que suelen ser complementarios en cuanto a sus propiedades. Reúnen los atributos positivos de ambos sin sus defectos. Las propiedades mecánicas de un material compuesto dependen en gran medida de la unión que se logre entre la matriz y las fibras.Las posibilidades de estos materiales son ilimitadas. Se han ensayado las fibras de carbono o de poliaramida, y como matriz resinas de polietileno o de epoxi, o termo-plásticos como la polisulfona, la poli-aril-éter-cetona (PEK), la poli-éter-cetona-cetona (PEKK) o la poli-éter-éter-cetona (PEEK).

11

Materiales Compuestos

• Arriba: la matriz de poli-éter-éter-cetona (PEEK) se adhiere íntimamente a las fibras de carbono, constituyendo un auténtico compuesto

• Abajo:el polietileno de ultra alto peso molecular (UHMWPE) no se adhiere a las fibras de carbono, por lo que el material resultante no es un verdadero compuesto.

Nanotecnología y Cirugía Ortopédica

A. Nanomateriales en implantesB. INJERTOS Y SUSTITUTIVOS ÓSEOS /

CARTILAGINOSOSC. Nuevo instrumental quirúrgicoD. Apósitos bioactivosE. Nanomedicina. Terapéutica

12

Nanotubos de carbono en Regeneración Tisular Osea, sustitutivos óseos (hueso artificial), tratamiento de la osteoporosis.

“A Bone Mimic Based on the Self-Assembly of Hydroxyapatite on Chemically Functionalized Single-Walled Carbon Nanotubes”, publicado en junio 2005 en Chemistry of Materials, revista de la Soc Am de Química. La investigación se centra en mejorar la flexibilidad y dureza de los huesos artificiales, búsqueda de nuevos tipos de sustitutivos óseos y avances en el tratamiento de la osteoporosis.Los nanotubos de carbono pueden imitar el papel del colágeno como osteoconductor y soporte para inducir el crecimiento de los cristales de HA. Tratando químicamente los nanotubos, es posible atraer los iones de Ca y promover así el proceso de cristalización sobre el armazón, y al mismo tiempo se mejora la biocompatibilidad de los nanotubos incrementando su solubilidad en agua.La adherencia de los osteoblastos a los nanotubos de carbono, revela que estas nuevas nanoestructuras pueden actuar como osteoinductoras.

REGENERACIÓN ÓSEA

En la reparación de los defectos óseos y cartilaginosos, tiene un futuro prometedor la aplicación de matrices nanofibrosas fabricadas mediante electrospinning que mezclan ácido poliláctico biodegradable (PLA) y nanotubos de carbono, que han demostrado un comportamiento biológico muy favorable, pudiéndose utilizar como transportadores de condrocitos cultivados o de factores de crecimiento óseo.

13

Terapia celular en defectos óseos

Relleno de defectos óseos. Sustitutivos óseos

Características: resistencia mecánica, propiedades osteoconductoras, propiedades osteoinductoras (?), mínima interferencia proceso de consolidación.

Se han diseñado nuevos materiales sustitutivos óseos mediante el depósito de nanocristales de HA sobre fibras sintéticas de un polímero con estructura similar a las fibras de colágeno tipo I en el hueso. Otros compuestos utilizan nano-HA con poliamida produciendo nanocristales de HA de 5-26 nm de diámetro y 30-84 nm de longitud.

• Norian SRS : cemento óseo, HA carbonatada• Calceon 6 : bloques de sulfato cálcico• BoneSource : fosfato cálcico en polvo• BSM : fosfato cálcico inyectable• OrthoDyn : cerámica osteoconductora• ProOsteon : coral marino, carbonato cálcico• Endobon : bloques de HA bovina

14

Futura aplicación de la Nanotecnología: Regeneración cartílago articular

Las lesiones de espesor completo del cartílago articular se reparan con fibrocartílago o tejido fibroso cicatricial.Este tejido que se forma con la reparación es un tejido cicatricial con características diferentes al original, y se produce a medio plazo una artrosis secundaria.La reparación del cartílago NO es, por tanto, un proceso de regeneración completa como la del hueso.

Estructura Cartílago

15

Estructura Cartílago

TRASPLANTE DE CONDROCITOS

16

Defectos osteocondrales. Técnica OATS (mosaicoplastia) o transplante condrocitos cultivados.

En la reparación de los defectos cartilaginosos, tiene un futuro prometedor la aplicación de matrices nanofibrosas 3-D que mezclan ácido polilácticobiodegradable (PLA) y nanotubos de carbono. Han demostrado un comportamiento biológico muy favorable, pudiéndose utilizar como transportadores de condrocitoscultivados y factores de crecimiento.

Nanotecnología y Cirugía Ortopédica

A. Nanomateriales en implantesB. Injertos y sustitutivos óseos / cartilaginososC. NUEVO INSTRUMENTAL QUIRÚRGICOD. Apósitos bioactivosE. Nanomedicina. Terapéutica

17

Nanotecnología y desarrollo de nuevo instrumental quirúrgico

Superficies de corte recubiertas de cuasicristales (con estructura intermedia entre amorfa y cristalina) que permiten afilar las hojas hasta los 20-40 nm de filo. Los cuasicristales también parecen idóneos para aplicarse en las brocas y sierras quirúrgicas. Recientemente, se han dedicado esfuerzos importantes para conseguir uniformidad en el tamaño de los nanocristales incorporados a vidrios, sol-gel y otros compuestos. Se sabe que dichos nanocompuestos exhiben propiedades inusuales, como alta resistencia a la fluencia, resistencia al desgaste, alta dureza, etc. Debido a esto, los materiales nanoestructurados son excelentes candidatos para la fabricación de herramientas de corte. Los nanocompuestos de nitruros y carburos metálicos, así como los recubrimientos nanoestructurados pueden ser empleados como materiales ultraduros, similares al diamante, para la producción de una nueva familia de herramientas de corte.

Nanotecnología y Cirugía Ortopédica

A. Nanomateriales en implantesB. Injertos y sustitutivos óseos / cartilaginososC. Nuevo instrumental quirúrgicoD. APÓSITOS BIOACTIVOSE. Nanomedicina. Terapéutica

18

Apósitos Bioactivos

Se utilizan en Traumatología y Cirugía Plástica apósitos compuestos por tres capas, dos de polietileno cubiertas de plata nanocristalina y, entre ellas, una capa interior absorbente de rayón / poliéster. La plata nanocristalina es una forma física única obtenida tras un proceso industrial de deposición por chorro de vapor. De esta forma, se consigue que los cristales que se formen tengan un tamaño mucho menor que por otros métodos (alrededor de 15 nm) presentando un aspecto arenoso. El proceso de formación de nanocristales no sólo afecta a la estructura física, sino también a las propiedades físico-químicas apareciendo especies atómicas de plata no presentes en otros productos (“clusters” o racimos de átomos de Ag) que dotan al apósito de una potente actividad antimicrobiana. Sólo la plata iónica es activa frente a los microorganismos, por eso el apósito (Acticoat®) debe mantenerse húmedo.

Apósitos con Plata Nanocristalina

19

Nanotecnología y Cirugía Ortopédica

A. Nanomateriales en implantesB. Injertos y sustitutivos óseos / cartilaginososC. Nuevo instrumental quirúrgicoD. Apósitos bioactivosE. NANOMEDICINA. TERAPÉUTICA

• El mayor impacto a corto plazo de la nanomedicina en el campo de la cirugía ortopédica probablemente se produzca en el diagnóstico precoz y el tratamiento específico de los tumores óseos mediante quimioterapia dirigida liberada a través de nanopartículas o nanoesferas. Otra técnica prometedora es la dispersión selectiva en el tumor de nanopartículas de óxido de hierro y la posterior necrosis tumoral por exposición a un campo magnético externo. También se han aprovechado las propiedades paramagnéticas de ciertas nanopartículas en la detección precoz no invasiva de las regiones de incremento de la angiogénesis en tumores óseos “in situ”.

• En el tratamiento sintomático de la artrosis se ha empleado de forma experimental la inyección intraarticular de un corticoide hidrosoluble (betametasona) encapsulado en nanoesferas de 300-490 nm de un polímero biodegradable. Con este método se prolonga la acción antiinflamatoria del fármaco, y desaparece el dolor inducido por los microcristales de esteroides.

20

Futuro tratamiento artrosis: terapia a nivel celular,nanomateriales inteligentes capaces de

controlar los factores del metabolismo del cartílago.

DIAGNÓSTICO PRECOZ.TIPOS DE MARCADORES

IMPLICADOS EN LA ARTROSIS

CARTÍLAGO • Colágeno tipo II Propéptidos de proCol II Degradación de Colágeno II• Agrecano Epítopos de agrecano Síntesis/Degradación agrecano

Condroitín sulfato• Proteínas no Keratán sulfato Degradación POMC

colágenas

MENISCO POMC Degradación POMCPequeños PG Degradación PG

SINOVIAL • Colágeno I y III Propéptidos proCol I y III Síntesis/Degradación Col I y IIIPéptidos Col I y III Síntesis hialuronanoHialuronano

• Proteínas no colágenas Metaloproteinasas de matriz Síntesis y secreción de MMPe inhibidores de estromelisina Degradación POMCPOMC

HUESO • Colágeno tipo I Propéptidos de proCol I Síntesis/ Degradación Col IPéptidos de Col I Síntesis/Degradación BSP• Cross-links de 3-OH Piridina • Osteocalcina

• Proteínas no colágenas Sialoproteína ósea (BSP)Fosfatasa alcalina

proCol I y III: Procolágeno tipo I y III; proCol II: Procolágeno tipo II; POMC: Proteína Oligomérica de la Matriz del Cartílago;MMP: Metaloproteinasas de matriz; PG: Proteoglicanos; BSP: Bone Syaloprotein

21

FUTURO: TRATAMIENTO PREVENTIVO Y PROACTIVO

GENÉTICA EN LA ARTROSIS

• La contribución genética en el desarrollo de la artrosis es de un 65%.

• Mutación en cadena a del colágeno II.

• Mutación en el gen del agrecano.

• Polimorfismo en receptor de Vitamina D.

• Polimorfismos en receptor de estrógenos

LOCUS ASOCIADOS CON ARTROSIS

8q2q23-3511q2q4q6p/6q11q16p/16q2q12-134q26-277p15-21X-cen4q356q12-136p21.32q31

Artrosis tempranaArtrosis nódulosArtrosis en mujeresArtrosis de caderaArtrosis de cadera en mujeresArtrosis de caderaArtrosis en mujeresArtrosis de cadera en mujeresArtrosis IFDArtrosis IFDArtrosis IFDArtrosis IFDArtrosis de caderaArtrosis de cadera en mujeresArtrosis de cadera en mujeresArtrosis de cadera en mujeres

22

“La mejor manera de curar a los enfermos es a través de las partes que producen las enfermedades. Así, en efecto, se aplicará el mejor remedio al origen de la afección”.

Corpus Hippocraticum. Hipocrates de Cos y discípulos. Siglos V y IV a.de J.C.

23

“There’s Plenty of Room at the Bottom”. Richard Feynman. 1959.

Microscopio de barrido de efecto tunel. G.Binnig y H.Rohrer. 1981.

“La Nanomedicina ofrece la oportunidad de centrarse en la raiz de la enfermedad”.

European Technology Platform. 2006.

MUCHAS GRACIASPOR SU ATENCIÓNY SU PACIENCIA

adiazmartin@ono.com