El Dolor

El dolor, se origina con la presencia de un estmulo nocivo y provoca una reaccin inmediata de alarma en la persona, y debe preservarse porque es fundamental para el mantenimiento de la vida. En respuesta a un estmulo nocivo sea qumico, trmico, de presin o de cualquier otra caracterstica que pueda provocar dolor, se activan unas terminaciones nerviosas libres llamadas nociceptores, estos van a actuar como receptores de esa informacin nociceptiva, y la van a transmitir al sistema nervioso central a travs de fibras nerviosas de tipo A delta y C en la membrana celular de estas neuronas existen unos receptores que pueden ser canales inicos esto es que modifican el trnsito de iones dentro y fuera de la neurona o receptores metabotrpicos es decir que provocan cambios en la sntesis de protenas citoplasmticas que codifican informacin relacionada con cambios de presin, de temperatura, o de pH, una vez estimulados los nociceptores estos provocaran cambios en la carga elctrica de la membrana neuronal lo que resultara en la propagacin del estmulo nervioso hasta el asta dorsal de la medula all se libera glutamato un aminocido excitador que se unir a un receptor localizado en una neurona postsinaptica que transmitir la informacin hacia los centros superiores del sistema nervioso central llegando al tlamo y a la corteza cerebral, desde estos mismos ncleos superiores se ponen en marcha vas descendentes que llegaran de nuevo al asta dorsal de la medula y liberaran sustancias endgenas inhibidoras que actuaran modulando la transmisin del estmulo, es decir la cantidad de informacin que ser transmitida desde la medula espinal hacia los centros superiores. Cuando la seal nociva es lo suficientemente intensa y duradera se desencadena sin embargo una serie de mecanismos encaminados en principio a preservar y a defender al organismo de esa agresin externa es la llamada respuesta inflamatoria, cuando el organismo recibe seales de la existencia de una agresin externa bien sea una infeccin, un traumatismo o una lesin se produce la activacin de distintas clulas relacionadas con el proceso inflamatorio como son neutrfilos, mastocitos, basfilos que migraran hasta la zona de lesin provocando la liberacin de sustancias proinflamatorias como las citoquinas, la radiquininas, o la histamina, estas citoquinas interactan con la enzima fosfolipasa activndola he iniciando a si la secuencia de liberacin del cido araquidnico, la respuesta ms importante relacionada con la inflamacin se produce con la activacin de la llamada cascada del cido araquidnico, el cido araquidnico es un elemento constitutivo de la membrana celular de todas las clulas del cuerpo humano, cuando se produce una activacin del sistema inmune este cido araquidnico se desprende de la membrana celular al estar libre en el citoplasma es atacado por una serie de enzimas denominadas Ciclooxigenasas, el cido araquidnico al unirse a estas Ciclooxigenazas sufrir modificaciones de su estructura qumica lo que dar lugar a una amplia familia de sustancias denominadas genricamente icosanoides y clsicamente divididas en tres familias los tromboxanos, los leucotrienos, y las prostaglandinas, las prostaglandinas liberadas en respuesta a esta activacin del cido araquidnico provocan una respuesta, inflamatoria generalizada, que afecta a distintos sistemas del organismo desde el sistema cardiovascular, la musculatura lisa, el sistema inmune, el sistema autnomo y en ultimo termino provocaran la clsica respuesta de hipertermia extravasacin edema y dolor que ya conocan los romanos calor, rubor, tumor y dolor, en ciertas ocasiones la inflamacin se transforma en un proceso patolgico en este caso el dolor crnico ha perdido su defensa para convertirse en una entidad que no aporta nada al proceso curativo generalmente al contrario suele ser un freno y que empeora la calidad de vida y aumenta el sufrimiento del paciente.

Desde 1992 se conoce la existencia de almenos dos isoformasde laciclooxigenasa: la COX-1 y la COX-2, ambas participan en la regulacin de la homeostasis con papeles bastantes repartidos, la COX-1 es responsable de la sntesis de prostaglandinas determinantes en la funcin cardiovascular, fundamentalmente antiplaquetaria y antitrombotica y en el tejido intestinal, la COX-2, aun que participa tambin en funciones relacionadas con la homeostasis en el rin , el sistema nerviosos central, el endotelio vascular, el estmago, la prstata y los ovarios juega un papel crtico en la respuesta al dolor, ya que se ha visto que se sobrexpresa, aumentando su expresin hasta 20 veces, cuando se produce un fenmeno doloroso. La estructura qumica de ambas Ciclooxigenasas es extremadamente similar de hecho el centro cataltico donde se produce la transformacin del cido araquidnico en prostaglandinas solo se diferencia en dos aminocidos localizados en la posicin 523, a si donde la COX-1 figura una isoleucina, en la COX-2 figura una valina, esta diferencia que en muchas molculas, podra pasar incluso desapercibida tiene una repercusin determinante en la estructura de estas dos isoenzimas, la estructura tridimensional se modifica dramticamente crendose en la COX-2 un canal hidrofobico ms ancho y dando lugar a la aparicin de un bolsillo inexistente en la COX-1, desde hace ms de cien aos se sabe que es posible bloquear farmacolgicamente la ciclooxigenasa impidiendo la formacin de los eicosanoides y por tanto impidiendo el desarrollo del proceso inflamatorio, es el mecanismo de accin de los antiinflamatorios no esteroideos clsicamente llamados AINE, estos frmacos introducen en el canal hidrofobico de la COX, impidiendo el acceso del cido araquidnico y con ello la formacin de las prostaglandinas.Desde el descubrimiento de la isoenzima dos de la ciclooxigenasa se busc sintetizar frmacos que fueran capaces de bloquear exclusivamente la isoenzima dos responsable fundamental del proceso inflamatorio sin impedir el correcto funcionamiento de la COX-1, a si se crearon los antiinflamatorios no esteroideos selectivos o COXIB, que actan igual que los AINEs tradicionales pero por su estructura qumica solo son capaces de bloquear la COX-2, interactuando con el bolsillo hidrofobico inexistente en la COX-1, hasta el momento se han sintetizado numerosos frmacos selectivos de la COX-2, pudindose agrupar en dos grandes familias en funcin que contengan en su estructura qumica un grupo sulfona o un grupo sulfonamida, por el momento son estos ltimos los derivados sulfonamida y en concreto celecoxib el que ha demostrado un mejor perfil farmacolgico y el nico autorizado y comercializado tanto en Europa como en Estados Unidos.