Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx

G Model

MEDCLI-2906; No. of Pages 8

Original

Eficacia y seguridad de rituximab en el tratamiento del sındromeantifosfolipıdico primario: analisis de 24 casos a partir de la revision dela bibliografıa

Isaac Pons a, Gerard Espinosa b,* y Ricard Cervera b

a Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistemicas, Servicio de Medicina Interna, Hospital d’Igualada, Igualada, Barcelona, Espanab Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistemicas, Institut d’Investigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clınic, Barcelona, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 13 de octubre de 2013

Aceptado el 23 de enero de 2014

On-line el xxx

Palabras clave:

Rituximab

Sındrome antifosfolipıdico

Sındrome antifosfolipıdico primario

Trombocitopenia

Valvulopatıa

R E S U M E N

Fundamento y objetivo: El sındrome antifosfolipıdico (SAF) se caracteriza por la presencia de anticuerpos

antifosfolipıdicos (AAF) y complicaciones tromboticas y/o obstetricas. Cuando no se asocia a ninguna

otra enfermedad autoinmunitaria recibe el nombre de SAF primario. En algunas ocasiones, el

tratamiento antitrombotico no es suficiente para evitar la recurrencia trombotica, y algunas

manifestaciones clınicas no responden al tratamiento estandar. Rituximab puede ser una alternativa

en estos casos. Nuestro objetivo fue revisar la evidencia cientıfica publicada del uso de rituximab en el

tratamiento del SAF primario.

Pacientes y metodos: Descripcion de un caso propio y revision de la literatura medica con analisis

descriptivo de las caracterısticas demograficas, clınicas, analıticas, terapeuticas y evolutivas de los

pacientes incluidos.

Resultados: Se han identificado 24 pacientes (15 mujeres [62,5%]), con una edad media (DE) de 37,0

(13,4) anos. Las indicaciones de uso de rituximab fueron trombocitopenia (41,7%), afectacion cutanea

(33,3%), afectacion neurologica y valvular cardıaca (12,5%), anemia hemolıtica (8,3%) y afectacion

pulmonar y renal (4,2%). El anticoagulante lupico fue positivo en el 72,7% de los casos, los isotipos IgG e

IgM de los anticuerpos anticardiolipina en el 75 y 50%, respectivamente, y los anticuerpos anti-b2GPI

(IgG e IgM) en el 80%. Trece (54,1%) pacientes recibieron 2 dosis quincenales de 1.000 mg de rituximab,

10 (41,7%) 4 dosis semanales de 375 mg/m2, y uno (4,2%) 8 dosis semanales de 375 mg/m2. Once (45,8%)

pacientes presentaron una respuesta clınica completa, 7 (29,2%) una respuesta parcial y 6 (25%) no

experimentaron ningun cambio sustancial. Cuatro pacientes con mejorıa clınica presentaron una

reduccion en el tıtulo de los AAF, y en uno, los valores no cambiaron. Un paciente sin respuesta clınica los

mantuvo positivos. Existio una disociacion clınico-analıtica en un par de casos.

Conclusiones: Los datos obtenidos evidencian un posible beneficio potencial de rituximab en el

tratamiento de alguna de las manifestaciones clınicas del SAF primario, como la trombocitopenia, la

afectacion cutanea y la afectacion valvular cardıaca.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Efficacy and safety of rituximab in the treatment of primary antiphospholipidsyndrome: Analysis of 24 cases from the bibliography review

Keywords:

Rituximab

Antiphospholipid syndrome

Primary antiphospholipid syndrome

Thrombocytopenia

Heart valve disease

A B S T R A C T

Background and objective: Antiphospholipid syndrome (APS) is characterized by the presence of

antiphospholipid antibodies (aPL) and thrombotic and/or obstetric manifestations. Patients without

another associated autoimmune disease are considered to have primary APS. Some patients develop

thrombosis recurrence despite anticoagulant treatment and some clinical features do not respond to

standard therapy. Rituximab may be an alternative in these cases. We review the published scientific

evidence on the use of rituximab in the treatment of primary APS.

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: gespino@clinic.cat (G. Espinosa).

Como citar este artıculo: Pons I, et al. Eficacia y seguridad de rituximab en el tratamiento del sındrome antifosfolipıdico primario:analisis de 24 casos a partir de la revision de la bibliografıa. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.034

0025-7753/$ – see front matter � 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.034

I. Pons et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx2

G Model

MEDCLI-2906; No. of Pages 8

Patients and methods: Description of a case and review of the literature with descriptive analysis of the

demographic, clinical, and immunologic features, treatment and outcome of patients.

Results: We identified 24 patients (15 women [62.5%]), with a mean age of 37.0 � 13.4 years. The reasons

for the use of rituximab were thrombocytopenia (41.7%), skin involvement (33.3%), neurologic and heart

valve involvement (12.5%), hemolytic anemia (8.3%) and pulmonary and renal involvement (4.2%). Lupus

anticoagulant was present in 72.7% of the cases, the IgG and IgM isotypes of anticardiolipin antibodies in 75

and 50%, respectively, and the anti-b2GPI (IgG e IgM) antibodies in 80% of patients. Thirteen (54.1%) patients

received 2 doses of 1,000 mg of rituximab fortnightly, 10 (41.7%) 4 doses of 375 mg/m2 weekly and one (4.2%)

8 doses of 375 mg/m2 weekly. Eleven (45.8%) patients presented a complete clinical response, 7 (29.2%) a

partial response and 6 (25%) did not respond to rituximab. Four patients with clinical improvement

presented with aPL titer decrease and in one patient, aPL levels did not change. In one patient without clinical

response, aPL remained positive. A clinical-immunologic dissociation existed in 2 additional cases.

Conclusions: The results obtained suggest a possible potential benefit of rituximab in the treatment of

some clinical manifestations of primary APS such as thrombocytopenia, skin and heart valve

involvement.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion

El sındrome antifosfolipıdico (SAF) se caracteriza por laasociacion de trombosis y/o morbilidad obstetrica y la presenciapersistente de anticuerpos antifosfolipıdicos (AAF) circulantes enplasma, como el anticoagulante lupico (AL), anticuerpos anti-cardiolipina (AAC) y/o anticuerpos dirigidos contra proteınasespecıficas, como la b2-glucoproteına I (b2GPI)1. La manifestacionclınica mas frecuente es la trombosis venosa profunda (TVP),mientras que el accidente cerebrovascular (ACV) es la manifes-tacion mas prevalente de las trombosis arteriales. Las perdidasfetales (precoces y tardıas), la prematuridad y la preeclampsia sonlas manifestaciones obstetricas mas frecuentes2.

Cuando el SAF aparece en pacientes sin ninguna enfermedad debase se denomina SAF primario. El lupus eritematoso sistemico(LES) es la enfermedad autoinmunitaria con la que se asocia conmayor frecuencia.

El tratamiento del SAF trombotico se basa en el control de losfactores de riesgo vascular, el acido acetilsalicılico como trombo-profilaxis primaria y el tratamiento anticoagulante a largo plazocomo tromboprofilaxis secundaria3.

Existen una serie de manifestaciones no incluidas en loscriterios clasificatorios, como la trombocitopenia o la afectacionvalvular, de las que se desconoce el tratamiento especıfico; por otraparte, a pesar del tratamiento anticoagulante, un grupo depacientes presenta recurrencias tromboticas. En estos casos, sehan postulado diversas estrategias terapeuticas alternativas,entre las que se encuentra rituximab4. Se trata de un anticuerpomonoclonal quimerico humano con actividad contra la proteınaCD20 que se encuentra en los linfocitos B naive, maduros y dememoria. En el contexto de las enfermedades autoinmunitarias,la unica indicacion aprobada por las agencias reguladoras delos medicamentos es la artritis reumatoide refractaria a farmacosmodificadores de la enfermedad o agentes antifactor de necrosistumoral a5.

Dos estudios prospectivos, aleatorizados y doble ciego nolograron demostrar la eficacia de rituximab en pacientes con LEScon actividad moderada6 o con nefropatıa lupica7. En el sentidoopuesto, la evidencia de estudios observacionales apoya el papel derituximab en el tratamiento de pacientes lupicos graves orefractarios8.

La experiencia del uso de rituximab en el tratamiento del SAF,en comparacion con otras enfermedades autoinmunitarias, eslimitada. En los casos de SAF primario, incluso anecdotica9–19. Unarevision del ano 2008 incluyo 6 casos de SAF primario, 6 casos deSAF asociado a LES y un caso de SAF catastrofico tratados conrituximab20. Un estudio reciente en fase II ha demostrado suseguridad y eficacia en el tratamiento de algunas manifestacionesclınicas no incluidas en los criterios clasificatorios del SAF21.

Como citar este artıculo: Pons I, et al. Eficacia y seguridad de rituxianalisis de 24 casos a partir de la revision de la bibliografıa. Med Cl

El objetivo de este trabajo es realizar una revision de laevidencia cientıfica disponible del uso de rituximab en el SAFprimario. Ademas, se describe un caso propio de SAF primario querecibio tratamiento con rituximab.

Pacientes y metodo

Recogida de datos

Se realizo una busqueda bibliografica a partir de la base de datosde PubMed MEDLINE hasta mayo de 2013 para identificar todoslos casos publicados de SAF primario que han recibido rituximab.Las palabras clave que se cruzaron son antiphospholipid syndrome yrituximab. No se establecieron limitaciones de idioma ni en cuantoal diseno de los estudios, incluyendo casos aislados, series de casos,cohortes y estudios controlados.

Se incluyeron los artıculos donde se describen pacientes conSAF primario que han recibido tratamiento con rituximab. Se revisola bibliografıa de los artıculos incluidos para encontrar la totalidadde los casos. Los artıculos en formato de revisiones y los quedescriben pacientes con LES u otras enfermedadesautoinmunitarias asociadas o SAF catastrofico se excluyeron deltrabajo.

De los artıculos incluidos se recogieron, si estaban disponibles,los datos demograficos, clınicos, de laboratorio, los AAF y su tıtulo,el recuento de linfocitos CD19+ pretratamiento y postratamiento,los tratamientos previos y los concomitantes, la lınea detratamiento y la dosis de rituximab, la evolucion clınica y analıtica,el tiempo de seguimiento y los efectos adversos del tratamiento. Ladefinicion de respuesta completa o parcial es la que se describe encada artıculo. Todos estos datos se introdujeron en una base dedatos que se diseno para este trabajo.

Dado que la determinacion de los AAF en los diferentes estudiosse realizo mediante distintas pruebas comerciales, en losresultados se hace referencia al mantenimiento, negativizacion opositivizacion de los mismos antes y despues del tratamiento conrituximab.

Los resultados de las variables continuas se han presentadocomo medias � desviacion estandar (DE), y las variables categoricas,como porcentajes.

Resultados

Caso clınico

Se trata de una mujer de 49 anos con SAF primariodiagnosticado a raız de una muerte fetal en el cuarto mes degestacion y un ACV isquemico protuberancial derecho. El perfil deAAF mostro una doble positividad (AL y AAC de isotipo IgG).

mab en el tratamiento del sındrome antifosfolipıdico primario:in (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.034

83

49

34 no cu mplían criterios de

incl usión

32

15 revisiones sin descripción de casos

2 casos de SAF no tratados con

rituximab

12

15 artículos con casos de SAF

asociado

5 artículos con casos de SAF primario c on criterios de SAF catastrófic o

Figura 1. Diagrama de flujo de los estudios incluidos en la revision.

SAF: sındrome antifosfolipıdico.

Tabla 1Caracterısticas demograficas, clınicas y analıticas de los pacientes

Numero (%)

Sexo (V/M) 9/15 (35,5/62,5)

Edad (media � DE) 37,0 � 13,4

Diagnostico previo de SAF primario 20 (83,3)

Manifestaciones clınicas previas

Trombosis 17 (70,8)

Morbilidad obstetrica 7 (29,2)

Indicaciones del uso de rituximab

Trombocitopeniaa 10 (41,7)

Afectacion cutanea 8 (33,3)

Afectacion neurologica 3 (12,5)

Afectacion valvular cardıaca 3 (12,5)

Trombosis 2 (8,3)

Anemia hemolıtica graveb 2 (8,3)

Afectacion pulmonar 1 (4,2)

Afectacion renal 1 (4,2)

Datos de laboratorio

Anticoagulante lupico 8/11 (72,7)

AAC IgG 9/12 (75,0)

AAC IgM 5/10 (50,0)

Anti-b2GPI IgG 4/5 (80,0)

Anti-b2GPI IgM 4/5 (80,0)

AAC: anticuerpos anticardiolipina; anti-b2GPI: anticuerpos anti-b2-glucoproteına

I; DE: desviacion estandar; M: mujer; SAF: sındrome antifosfolipıdico; V: varon.a Definida como plaquetas < 100 � 109/l.b Definida como hemoglobina < 7,0 g/l.

I. Pons et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx 3

G Model

MEDCLI-2906; No. of Pages 8

Ademas, habıa presentado epilepsia en la adolescencia y unatrombocitopenia autoinmunitaria previa al diagnostico de SAF,refractaria a corticoides y que habıa requerido esplenectomıa.Posteriormente, habıa seguido tratamiento con prednisona12,5 mg/dıa, azatioprina 100 mg/dıa, acenocumarol, calcio, vita-mina D y pravastatina.

Sus cifras habituales de plaquetas estaban alrededor de40 � 109/l. Para llevar a cabo la esplenectomıa y una histerectomıapor prolapso uterino recibio de forma preventiva inmunoglobu-linas intravenosas (IGIV) en dosis de 25 mg diarios durante 5 dıas,sin aumento significativo de la cifra de plaquetas.

En los siguientes meses, la paciente requirio 3 ingresoshospitalarios por diatesis hemorragica coincidiendo con unempeoramiento de la trombocitopenia, hasta 17 � 109/l, que norespondio al aumento de la dosis de corticoides ni a una nuevaadministracion de IGIV. Finalmente, se decidio iniciar tratamientocon rituximab a dosis de 375 mg/m2 semanales durante 4 semanas,sin incidencias ni efectos adversos. En el momento de laadministracion de rituximab, los AAC eran negativos, pero el ALse mantenıa positivo. La cifras de plaquetas despues de la primeradosis del farmaco era de 9 � 109/l, y despues de la tercera dosis, de24 � 109/l. Una vez finalizado el tratamiento, las plaquetas semantuvieron en torno a 15-18 � 109/l durante los 12 mesessiguientes, aumentando a 45 � 109/l a los 18 meses de segui-miento. En los controles sucesivos se han mantenido siempresuperiores a 50 � 109/l, y son de 78 � 109/l a los 96 meses deseguimiento. Desde el punto de vista clınico, no ha vuelto apresentar equimosis ni hemorragias macroscopicas, y con eltratamiento anticoagulante oral no ha presentado recurrenciatrombotica. La dosis de corticoides se pudo descender hastasuspenderla a los 36 meses del tratamiento con rituximab. Los AAC,negativos antes de rituximab, se han mantenido ası durante elseguimiento. El AL, presente al iniciar el tratamiento conrituximab, se negativizo a los 60 meses de administrar estefarmaco y se ha mantenido negativo hasta el momento actual.

Pacientes

La busqueda bibliografica identifico 83 artıculos con lascondiciones antes mencionadas, de los que, en base a la lecturade los resumenes, se descartaron 34 por no ajustarse a los criteriosde seleccion (no tener ninguna referencia al tratamiento conrituximab del SAF). Un analisis mas exhaustivo de los 49 artıculosrestantes selecciono los 32 que incluıan casos de SAF tratados conrituximab, descartando 17 por tratarse de revisiones sin des-cripcion de casos (n = 15) o de casos que no recibieron tratamientocon rituximab (n = 2) (fig. 1). Finalmente, se identificaron32 artıculos con 47 casos de SAF tratados con rituximab, pero15 artıculos se descartaron por incluir solo casos de SAF asociado,y 5 que, a pesar de incluir casos de SAF primario, cumplıan criteriosde SAF catastrofico, variante de la enfermedad que estaba excluidade esta revision. De los 12 artıculos seleccionados, solo uno era unestudio controlado, mientras el resto fueron series de casos odescripcion de casos aislados.

Caracterısticas generales y manifestaciones previas

Finalmente se identificaron 24 pacientes con SAF primariotratados con rituximab. De estos, uno es el caso descrito en estetrabajo, 12 son casos publicados de forma aislada9–19, y 11forman parte del estudio que ha evaluado la seguridad y eficaciade rituximab en el tratamiento de algunas manifestacionesno incluidas en los criterios clasificatorios de SAF21 (RITAPS).Las principales caracterısticas demograficas, clınicas yanalıticas de los pacientes con SAF primario estan descritasen la tabla 1.

Como citar este artıculo: Pons I, et al. Eficacia y seguridad de rituxianalisis de 24 casos a partir de la revision de la bibliografıa. Med Cl

En 4 pacientes (16,7%), la clınica que motivo el tratamiento conrituximab aparecio al inicio de la enfermedad. Trece pacientes(54,2%) ya habıan presentado complicaciones tromboticas previa-mente, 3 (12,5%), complicaciones obstetricas, y 4 pacientes (16,7%),ambas. En 2 pacientes el inicio del SAF primario cumplıa criteriosde SAF catastrofico.

Indicaciones y dosis de rituximab y farmacos concomitantes

Las indicaciones para el uso de rituximab estan descritas deforma global en la tabla 1, y para cada paciente, en la tabla 2. Latrombocitopenia con clınica de diatesis hemorragica presente en10 (41,7%) pacientes, y la afectacion cutanea, en 8 (33,3%), fueronlas indicaciones clınicas mas frecuentes. La afectacion cutaneacorrespondio a 6 casos de ulceraciones/necrosis cutanea y 4 casosde livedo reticularis/vasculitis liveloide (en 2 de los pacientescoexistıan ambos tipos de lesiones). La afectacion neurologica fueel motivo de tratamiento en 3 (12,5%) pacientes, en forma de

mab en el tratamiento del sındrome antifosfolipıdico primario:in (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.034

Tabla 2Indicacion del tratamiento, evolucion clınica y tiempo de seguimiento

Autor y referencia Indicacion Evolucion Seguimiento (semanas)

Erkan et al.21 Trombocitopenia, alteracion cognitiva RP 52

Erkan et al.21 Trombocitopenia NR 24

Erkan et al.21 Alteracion cognitiva RC 24

Erkan et al.21 Ulceras cutaneas (vasculitis liveloide) RC 52

Erkan et al.21 Ulceras cutaneas (pioderma gangrenoso) RC 24

Erkan et al.21 Trombocitopenia, valvulopatıa NR 24

Erkan et al.21 Valvulopatıa RC 120

Erkan et al.21 Ulceras cutaneas (pioderma gangrenoso) RC 52

Erkan et al.21 Ulceras cutaneas (pioderma gangrenoso) RP 24

Erkan et al.21 Alteracion cognitiva NR 24

Erkan et al.21 Valvulopatıa RC 82

Camacho-Lovillo et al.9 Necrosis cutanea RC 96

Scheiman Elazary et al.10 Hemorragia alveolar RP 96

Sciascia et al.11 Trombocitopenia RC 42

Tsagalis et al.12 Sındrome nefrotico, livedo reticularis RC 108

Adamson et al.13 Accidente isquemico transitorio RC 32

Ruckert et al.14 Trombocitopenia, anemia hemolıtica, afectacion cutanea RP 120

Chalam et al.15 Trombosis (senos venosos cerebrales) RC 36

Ames et al.16 Trombocitopenia NR 48

Rubenstein et al.17 Trombocitopenia RC 48

Rubenstein et al.17 Trombocitopenia RC 164

Trappe et al.18 Trombocitopenia, afectacion cutanea RP 40

Erdozain et al.19 Anemia hemolıtica RP 40

Caso descrito Trombocitopenia RP 356

NR: no respuesta; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial.

I. Pons et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx4

G Model

MEDCLI-2906; No. of Pages 8

deterioro cognitivo. Tres de los pacientes (12,5%) presentabanafectacion valvular cardıaca, de los que disponemos de datos de 2de ellos, uno con vegetacion aortica y engrosamiento de la valvulamitral y otro con engrosamiento de la valvula mitral. En 2 (8,3%)pacientes la indicacion del tratamiento fueron las complicacionestromboticas, un caso con ACV transitorio a pesar de tratamientoanticoagulante correcto y un paciente con trombosis bilateral delos senos sigmoides venosos cerebrales, con papiledema bilateralsecundario. Dos (8,3%) pacientes presentaban anemia hemolıticaautoinmunitaria sintomatica con valores de hemoglobina de 2,8 y6,3 g/l, en uno de ellos, asociada a trombocitopenia (sındrome deEvans). La afectacion pulmonar, en forma de hemorragia alveolar yhemoptisis, y la afectacion renal, en forma de sındrome nefrotico einsuficiencia renal aguda, se encontraban presentes en un paciente(4,2%) cada una de ellas.

En la tabla 3 estan descritas las pautas de administracion derituximab, los farmacos previos usados y el tratamiento concomi-tante. En 7 (29,2%) pacientes, rituximab formo parte de la primeralınea de tratamiento, 2 casos de afectacion cutanea (uno de los cualeshabıa respondido previamente a rituximab 6 meses antes), 2 casosde afectacion valvular cardıaca, 2 de afectacion trombotica y un casocon alteracion cognitiva. Del resto de pacientes, en 11 (45,8%) seadministro como segunda lınea y en los 6 restantes (25%) despues deal menos 2 lıneas previas de tratamiento.

La pauta de administracion de 2 dosis de 1.000 mg quincenalesfue la mas utilizada, en 13 (54,1%) pacientes. De estos, 11 formabanparte del estudio RITAPS21 y recibieron 1.000 mg de paracetamoloral, 50 mg de difenhidramina oral y 100 mg de metilprednisolonaintravenosa unos 30-60 min antes de cada infusion, segun elprotocolo. El duodecimo paciente recibio 500 mg de metilpredni-solona intravenosa el dıa previo a cada infusion. Un unico paciente(4,2%) recibio 8 dosis semanales de 375 mg/m2 y los 10 restantes(41,7%) recibieron 4 dosis semanales de 375 mg/m2. De estosultimos, 2 recibieron dosis suplementarias. Uno de ellos recibio 2dosis mensuales de 375 mg/m2, basandose en el protocolo usadoen la crioglobulinemia mixta, y el otro, cuando ya habıan pasado 3meses, recibio 2 dosis quincenales de 1.000 mg por aumento de lostıtulos de AAC de isotipos IgG e IgM, a pesar de no presentarsintomatologıa. Asimismo, un paciente tratado con 4 dosis de

Como citar este artıculo: Pons I, et al. Eficacia y seguridad de rituxianalisis de 24 casos a partir de la revision de la bibliografıa. Med Cl

375 mg/m2 semanales recibio metilprednisolona de forma coad-yuvante.

Como tratamientos previos de la indicacion que motivo el usode rituximab, 4 (16,7%) pacientes (2 con afectacion cutanea, unocon alteracion cognitiva y otro con anemia hemolıtica) recibieronsolo tratamiento con corticoides. Un (4,2%) paciente con trombo-citopenia y alteracion cognitiva recibio corticoides de formaconjunta con gammaglobulina anti-D, y otro (4,2%), con clınica detrombocitopenia y afectacion valvular cardıaca, recibio, junto conlos corticoides, agonistas del receptor de la trombopoyetina. Cinco(20,8%) pacientes recibieron, previamente a rituximab, corticoidese IGIV. De estos, 4 presentaban trombocitopenia (uno de ellos conafectacion cognitiva concomitante y otro con anemia hemolıtica,que recibio ciclofosfamida asociada a rituximab) y el quinto tenıaafectacion cutanea ulcerosa. Ademas de corticoides e IGIV, un(4,2%) paciente tambien recibio tratamiento con azatioprinadebido a trombocitopenia refractaria. En un (4,2%) paciente conafectacion cutanea y renal, el recambio plasmatico fue eltratamiento de eleccion previo a rituximab. Los 4 casos restantes(16,7%), donde rituximab no fue la primera lınea de tratamiento,recibieron varios inmunodepresores. El caso con afectacionpulmonar recibio prednisona, azatioprina, metilprednisolona, IGIV,ciclofosfamida y recambios plasmaticos. Tres casos con trombo-citopenia recibieron previamente prednisona, azatioprina, metil-prednisolona, IGIV, ciclosporina A, vincristina y ciclofosfamida enuno de ellos, recambio plasmatico, IGIV, ciclofosfamida, vincris-tina, dexametasona y azatioprina en otro, y corticoides, vincristina,IGIV y ciclofosfamida en el tercer caso.

Como tratamiento antitrombotico, 13 (54,2%) pacientes reci-bieron medicacion anticoagulante, 4 (16,7%) antiagregacion y 4(16,7%) la combinacion de ambos. Un caso estaba en tratamientocon prednisona oral y tacrolimus por un trasplante renal previo.

Respuesta clınica a rituximab y seguimiento

El curso evolutivo de los pacientes en base a las manifestacionesclınicas que motivaron el uso de rituximab y el tiempo deseguimiento se describen en la tabla 2. La media de seguimientofue de 72,0 � 71,7 semanas (intervalo 24-356 semanas).

mab en el tratamiento del sındrome antifosfolipıdico primario:in (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.034

Tabla 3Pautas de rituximab, farmacos previos y tratamiento concomitante

Autor y referencia Pauta de rituximab Tratamientos previos Tratamiento concomitante

Erkan et al.21 1.000 mg quincenales (�2) C, IGIV HCQ, AAS

Erkan et al.21 1.000 mg quincenales (�2) C WAR

Erkan et al.21 1.000 mg quincenales (�2) C ASA, WAR

Erkan et al.21 1.000 mg quincenales (�2) C HCQ, WAR

Erkan et al.21 1.000 mg quincenales (�2) C, IGIV WAR

Erkan et al.21 1.000 mg quincenales (�2) C, TPO HCQ, WAR

Erkan et al.21 1.000 mg quincenales (�2) Noa WAR

Erkan et al.21 1.000 mg quincenales (�2) Noa HCQ, WAR

Erkan et al.21 1.000 mg quincenales (�2) C AAS

Erkan et al.21 1.000 mg quincenales (�2) Noa HCQ, AAS

Erkan et al.21 1.000 mg quincenales (�2) Noa AAS

Camacho-Lovillo et al.9 375 mg/m2 semanales (�4) C, CFM, HBPMa C, HBPM, IGIV

Scheiman Elazary et al.10 1.000 mg quincenales (�2) C, AZA, IGIV, CFM, RP WAR

Sciascia et al.11 375 mg/m2 semanales (�4)b C, IGIV WAR

Tsagalis et al.12 375 mg/m2 semanales (�4)c RP AAS, HBPM

Adamson et al.13 1.000 mg quincenales (�2) AZAa AAS, WAR

Ruckert et al.14 375 mg/m2 semanales (�4) C, IGIV No

Chalam et al.15 375 mg/m2 semanales (�4) Noa No

Ames et al.16 375 mg/m2 semanales (�4) C, AZA, IGIV, CsA, VIN, CFM HBPM

Rubenstein et al.17 375 mg/m2 semanales (�4) C, RP, IGIV, CFM, VIN, AZA WAR

Rubenstein et al.17 375 mg/m2 semanales (�4) C, VIN, IGIV, CFM No

Trappe et al.18 375 mg/m2 semanales (�4) C, IGIV HBPM

Erdozain et al.19 375 mg/m2 semanales (�4) C C, TAC, WAR

Caso descrito 375 mg/m2 semanales (�4) C, AZA, IGIV ACE

AAS: acido acetilsalicılico; ACE: acenocumarol; AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida; C: corticoides; CsA: ciclosporina; HCQ: hidroxicloroquina; HBPM: heparina de bajo

peso molecular; IGIV: inmunoglobulinas intravenosas; TAC: tacrolimus; TPO: agonista del receptor de la trombopoyetina; VIN: vincristina; WAR: warfarina.a Casos en los que rituximab constituyo la primera lınea de tratamiento.b Nueva administracion posterior de 375 mg/m2 mensuales � 2.c Nueva administracion de 1.000 mg quincenales � 2 a los 15 meses.

I. Pons et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx 5

G Model

MEDCLI-2906; No. of Pages 8

De forma global, y de acuerdo con el criterio de los autores decada artıculo, 13 (54,2%) pacientes lograron una respuesta clınicacompleta con el tratamiento con rituximab. En detalle, se trata de4 pacientes con afectacion cutanea en forma de necrosis, vasculitisliveloide y/o pioderma gangrenoso, que presentaron una resolu-cion total de las lesiones. De estos, uno presento una recidivaclınica con la misma afectacion en la semana 36 de seguimiento.Tambien experimentaron una respuesta completa un pacientecon ACV transitorio a pesar de tratamiento anticoagulante sinnueva clınica trombotica durante el seguimiento, y un caso conafectacion renal y normalizacion de los valores de proteinuria. Laresolucion de la trombosis de los senos sigmoides con recupe-racion de la agudeza visual en un paciente, la resolucion de laalteracion cognitiva en otro caso, y el aumento de la cifra deplaquetas > 150 � 109/l en 3 pacientes con trombocitopenia sonotros casos con respuesta clınica completa. Destacan 2 casoscon afectacion valvular cardıaca pertenecientes al estudio deErkan et al.21, donde no hubo cambios al finalizar las 52 semanasde seguimiento del estudio, pero en ambos casos se describe unaresolucion completa en las semanas 82 y 120, respectivamente.

Siete (29,2%) pacientes presentaron una respuesta parcial altratamiento con rituximab. Cuatro de ellos, con trombocitopenia,mantuvieron un numero de plaquetas entre 50 y 150 � 109/l, y 2,con anemia hemolıtica, valores de hemoglobina entre 9 y 12 g/l. Unpaciente con afectacion cutanea en forma de pioderma gangrenosopresento una mejorıa parcial de las lesiones. Finalmente, elpaciente con hemorragia alveolar y hemoptisis grave experimentouna respuesta parcial, sin nuevos episodios de hemorragia alveolardifusa, pero sı episodios de hemoptisis leve.

Cuatro (16,7%) pacientes no experimentaron ningun cambiosustancial con el tratamiento. Se trata de 3 casos con tromboci-topenia, donde, despues del tratamiento, las plaquetas persistıanpor debajo de 50 � 109/l, y un caso con alteracion cognitiva.

El porcentaje de respuesta en funcion de la indicacion deltratamiento fue muy variado. La respuesta completa fue del 100%en los 2 casos tratados por complicaciones tromboticas, mientras

Como citar este artıculo: Pons I, et al. Eficacia y seguridad de rituxianalisis de 24 casos a partir de la revision de la bibliografıa. Med Cl

que en la afectacion cutanea 5 (62,5%) pacientes tuvieron unarespuesta completa, y 3 (37,5%), una respuesta clınica parcial.Existio una gran variabilidad en la respuesta de la afectacionneurologica: un (33,3%) caso con respuesta completa, otro (33,3%)con respuesta parcial y un tercero (33,3%) sin respuesta. En elseguimiento a largo plazo de los 3 casos con afectacion valvularcardıaca, un (33,3%) paciente no respondio y 2 (66,7%) presentaronuna respuesta completa. El unico caso con afectacion pulmonartuvo una respuesta parcial, y el paciente con afectacion renalpresento una respuesta completa. Los 2 pacientes con anemiahemolıtica experimentaron una respuesta parcial (100%), y en elcaso de la trombocitopenia, 3 (30%) pacientes experimentaron unarespuesta completa, 4 (40%) una respuesta parcial, y otros 3 (30%)no tuvieron una respuesta significativa.

Comportamiento de los anticuerpos antifosfolipıdicos con rituximab

La evolucion de los AAF antes y despues de rituximab sedescribe en la tabla 4. La titulacion de los AAF en el momento deltratamiento con rituximab solo se ha podido obtener a partir de losdatos de los diferentes trabajos en 11 de los 24 pacientes para elAL, 12 para los AAC IgG y 11 para los AAC IgM, y solo en 5 pacientespara los anti-b2GPI. Antes de la administracion de rituximab, el ALera positivo en 8 (72,7%) pacientes, los AAC IgG en 9 (75%) y losAAC IgM en 5 (45,4%). La positividad para los anti-b2GPI IgG e IgMse confirmo en 4 (80%) de los 5 pacientes a los que se les determino.

El comportamiento de los AAF despues de rituximab solo estabadisponible en 9 pacientes. Un primer caso con AAF negativos yrespuesta clınica completa (necrosis cutanea) no experimentovariaciones en sus valores. El paciente con afectacion pulmonartenıa tıtulos de AAF positivos (AL, AAC y anti-b2GPI) desde suinicio como SAF catastrofico hacıa 12 meses; 6 meses despues delepisodio los anti-b2GPI se normalizaron, pero los AAC se habıanincrementado de forma sustancial. Un caso con positividad previapara AL y los isotipos IgG de AAC y anti-b2GPI (desde la clınicade inicio, hacıa 9 anos) recibio rituximab para el tratamiento de

mab en el tratamiento del sındrome antifosfolipıdico primario:in (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.034

Tabla 4Titulacion inicial de anticuerpos antifosfolipıdicos y evolucion del perfil analıtico en funcion de la respuesta clınica

Autor y referencia Titulacion inicial de AAF Evolucion clınica Titulacion final de AAF

Camacho-Lovillo et al.9 AL, AAC, anti-bGPI (�) RC AL, AAC, anti-bGPI (�)

Scheiman Elazary et al.10 AL, AAC, anti-bGPI (+) RP AAC ", anti-bGPI #Sciascia et al.11 AL, AAC IgG, anti-bGPI IgG (+) RC AL, AAC IgG, anti-bGPI IgG #, AAC IgM, anti-bGPI IgM (�)

Tsagalis et al.12 AAC IgG IgM (+) RC AAC IgG, IgM #Adamson et al.13 AAC IgG (+) RC AAC IgG (+)

Ruckert et al.14 AL (�), anti-bGPI (+) RP Anti-bGPI IgG, IgM #Chalam et al.15 AL, AAC IgG (+) RC ND

Ames et al.16 AL, AAC IgG IgM (+) NR AAC IgG, IgM (+)

Rubenstein et al.17 AL, AAC IgG (+) RC ND

Rubenstein et al.17 AL, AAC IgG (+) RC ND

Trappe et al.18 AL, AAC, anti-bGPI (+) RP AAC IgM (�), AAC IgG, anti-bGPI IgG, IgM (+)

Erdozain et al.19 AL, AAC IgM (+), AAC IgM (�) RP ND

Caso descrito AL (+), AAC IgG IgM (�) RP AL (�), AAC (�)

AAF: anticuerpos antifosfolipıdicos; AL: anticoagulante lupico; AAC: anticuerpos anticardiolipina, anti-b2GPI: anticuerpos anti-b2-glucoproteına I; ND: no disponible; NR:

no respuesta; RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; ": incremento de los tıtulos; #: disminucion de los tıtulos.

I. Pons et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx6

G Model

MEDCLI-2906; No. of Pages 8

trombocitopenia refractaria, con respuesta clınica completa ydescenso de los tıtulos de AAF, sin llegar a la negativizaciondurante las 42 semanas de seguimiento. La positividad de AAC en elcaso con afectacion renal experimento un descenso (los AAC IgM senegativizaron) durante los primeros 15 meses de seguimiento;posteriormente, los tıtulos se incrementaron, sin traduccionclınica, motivo por lo que se repitio el tratamiento con rituximaby se logro una negativizacion de los 2 isotipos a los 10 dıas definalizar el mismo. El paciente con afectacion trombotica a pesar detratamiento anticoagulante presentaba tıtulos elevados y persis-tentes de AAC IgG, y siguieron manteniendose elevados despuesdel tratamiento y la buena respuesta clınica. En el paciente contrombocitopenia y anemia hemolıtica que presentaba anti-b2GPIIgG e IgM, la respuesta parcial se acompano de su negativizacion alos 4 meses. En un caso de trombocitopenia refractaria, el AL y losAAC IgG e IgM se siguieron manteniendo positivos. Un paciente conpositividad para AL y los 2 isotipos de AAC y anti-b2GPI recibiorituximab como tratamiento de la trombocitopenia; previo altratamiento los isotipos IgM fueron disminuyendo, sin un aumentosustancial de las plaquetas. Al finalizar el tratamiento, los anti-b2GPI IgG e IgM y el AAC IgM se negativizaron; 6 meses despuesdel tratamiento, los anti-b2GPI eran positivos de nuevo y el AACIgM se mantenıa negativo. En el caso descrito, a pesar de tenerregistrada positividad previa a AAC IgM, los AAC fueron negativosen el momento de recibir rituximab y se mantuvieron ası duranteel seguimiento. El AL, presente al iniciar el tratamiento conrituximab, se negativizo a los 60 meses de este y se ha mantenidonegativo hasta el momento actual.

Recuento de linfocitos CD19+ previo y posterior al tratamiento con

rituximab

Este dato estuvo disponible solo en 2 de los 24 pacientes. Elprimero de los casos13 presento una respuesta clınica completa ylos linfocitos CD19+ disminuyeron del 13,7% del total de linfocitosal 0,1% a las 2 semanas de la primera dosis de rituximab, y al 0,0% alas 2 semanas de la segunda dosis. En el segundo caso16, sinrespuesta clınica significativa, el recuento inicial de linfocitosCD19+ fue de 591 � 109/l y siguio un comportamiento erraticodespues de la administracion de las distintas dosis de rituximab.Inicialmente disminuyeron (204 � 109/l tras la primera dosis y160 � 109/l tras la segunda), para posteriormente aumentar(405 � 109/l despues de la tercera dosis, 223 � 109/l despues dela cuarta dosis de rituximab y 280 � 109/l a los 6 meses de finalizarel tratamiento).

Tambien se realizo dicho recuento en los 11 pacientes delestudio RITAPS21, pero su resultado se describe como unamedia � DE, que incluye tambien el resto de pacientes (n = 8) que

Como citar este artıculo: Pons I, et al. Eficacia y seguridad de rituxianalisis de 24 casos a partir de la revision de la bibliografıa. Med Cl

forman parte del estudio y no cumplıan criterios clasificatorios deSAF, por lo que no podemos analizar su evolucion.

Efectos adversos del tratamiento con rituximab

Lamentablemente tampoco podemos analizar los efectossecundarios del tratamiento en los 11 pacientes del estudioRITAPS21, porque se describen de forma conjunta con el resto depacientes (n = 8) que forman parte del estudio y no cumplıancriterios clasificatorios de SAF. En los 13 pacientes restantes conSAF primario tratados con rituximab solo se describe un unico casocon efectos adversos tras la administracion del mismo, consisten-tes en 2 ingresos hospitalarios por neutropenia transitoria y porneumonıa, respectivamente.

Discusion

Rituximab, usado como farmaco de primera eleccion en untercio de los pacientes, presento una buena respuesta clınica en loscasos con complicaciones tromboticas, afectacion cutanea yvalvular cardıaca, y en menor intensidad en la anemia hemolıticay la trombocitopenia. Su papel en las variaciones de los tıtulos deAAF es mas controvertido.

El papel patogenico de los AAF se ha demostrado en modelosanimales, donde su presencia incrementa la formacion de trombosen la circulacion arterial y venosa22. Ademas, existe evidencia delpapel que los linfocitos B desempenan como responsables de laproduccion de estos autoanticuerpos. La subpoblacion de linfocitosB que expresan CD5 en su superficie se asocia a la presencia deAAF23. En este sentido, no existen estudios publicados acerca de ladeplecion de linfocitos B con farmacos como rituximab en modelosanimales de SAF. Sin embargo, 2 estudios han analizado eltratamiento modulador de los linfocitos B en modelos murinosde SAF24,25, y un tercer trabajo se ha centrado en el bloqueo desenales coestimuladoras, como el antıgeno-4 asociado al linfocito Tcitotoxico26.

Sin un ensayo clınico aleatorizado que lo apoye, la evidencia dela eficacia de rituximab en el SAF primario se basa en descripcionesde casos y series de casos descritos en la literatura medica. En larevision previa publicada, Erre et al.20 analizaron 12 pacientes conSAF tratados con rituximab, de los que 6 tenıan un SAF primario(todos ellos incluidos en nuestra revision). En estos, se constatouna mejorıa o resolucion de todos los casos con trombocitopenia(5 pacientes), mejorıa de la vasculopatıa cerebral en un paciente,recuperacion de la anemia hemolıtica en 2 casos y solo una unicarecidiva trombotica en forma de TVP a los 36 meses de seguimiento(8 pacientes).

mab en el tratamiento del sındrome antifosfolipıdico primario:in (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.034

I. Pons et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx 7

G Model

MEDCLI-2906; No. of Pages 8

El efecto de rituximab sobre los AAF y la respuesta clınica escontrovertido. Varios autores han descrito en pacientes con SAFtratados con rituximab una estrecha correlacion entre el descensode los tıtulos de AAF y la correccion de la trombocitopenia11,18 o laprevencion de la aparicion de nuevas trombosis12. En este sentido,tambien se ha relacionado la falta de respuesta clınica y elmantenimiento de tıtulos elevados de AAF16, lo que se podrıaconsiderar como un fracaso terapeutico de rituximab. En sentidocontrario, tambien se han descrito pacientes en los que, a pesar deuna buena respuesta clınica, la titulacion de los AAF no se hamodificado13. En el ensayo clınico reciente de Erkan et al.21 sobre laseguridad y eficacia de rituximab en el tratamiento de lasmanifestaciones no incluidas en los criterios clasificatorios delSAF, se plantea que este farmaco puede resultar efectivo en elcontrol de algunas de las manifestaciones, sin que se identifiquencambios sustanciales en los tıtulos de AAF. El escaso numero depacientes con determinacion de AAF posterior al tratamiento en lapresente revision no permite extraer conclusiones definitivas alrespecto, pero de forma mayoritaria parecen guardar unacorrelacion entre la respuesta clınica y un descenso en la titulacionde todos o parte de los AAF.

En los 2 casos donde se describe el recuento de linfocitos CD19+,los resultados en relacion con la respuesta clınica son dudosos. Enun caso existio una correlacion entre la deplecion linfocitaria y larespuesta clınica completa13, mientras que en el otro la ausencia derespuesta clınica coincidio con un recuento oscilante de linfocitosCD19+.

A partir de los resultados de la presente revision, se podrıaplantear un posible beneficio potencial de rituximab en eltratamiento de casos refractarios de SAF primario o, al menos,en el de algunas de sus manifestaciones clınicas. De estas, latrombocitopenia ha sido la indicacion mas frecuente del usode rituximab, con un intervalo de respuesta variable: 30% derespuestas completas, 40% de respuestas parciales y 30% sinmejorıa significativa. Este hallazgo concuerda, o mejora, las tasasde respuesta a rituximab en los pacientes con purpura trombo-citopenica idiopatica27. La afectacion cutanea, segunda indicacionen frecuencia, tambien parece tener una muy buena respuesta(62,5% de respuestas completas y 37,5% de parciales). A pesar delescaso numero de pacientes (2 casos), tambien se ha observado unabuena respuesta en los casos de trombosis (100% de respuestascompletas) y en el seguimiento a largo plazo de la afectacionvalvular cardıaca (66,7% de resoluciones). En cambio, con laevidencia actual, rituximab ha demostrado escasa eficacia en loscasos con SAF y deterioro cognitivo21.

Este trabajo presenta algunas limitaciones, como su caracterretrospectivo y la gran heterogeneidad de las causas de pres-cripcion de rituximab y las diferentes pautas de administracion, lostiempos de seguimiento y de valoraciones de la respuesta tantoclınica como serologica. Cabe tener en cuenta tambien el numeroreducido de pacientes que se han identificado y la imposibilidadde poder obtener todos los datos de cada caso, el posible sesgo deseleccion por el que se tiende a publicar solo aquellos casos conresultados satisfactorios, y la coexistencia de otros farmacosinmunodepresores en el tratamiento, que hace que sea difıcilestablecer el papel real de rituximab en estos enfermos. Ademas,todos los artıculos revisados, excepto uno, son casos aislados oseries de casos.

La etiologıa multifactorial de la trombosis en los pacientes conAAF y el conocimiento parcial de los mecanismos por los que estosinducen la trombosis y demas manifestaciones clınicas son lasprincipales barreras para el desarrollo de nuevos farmacos para elSAF. No obstante, es posible que el enfoque terapeutico anti-trombotico pueda ser sustituido en el futuro por un enfoqueinmunomodulador mas centrado en los mecanismos patogenicos,y no en el efecto de los AAF28.

Como citar este artıculo: Pons I, et al. Eficacia y seguridad de rituxianalisis de 24 casos a partir de la revision de la bibliografıa. Med Cl

A pesar de todas las limitaciones mencionadas anteriormente,los datos obtenidos en este trabajo evidencian un posible beneficiopotencial de rituximab en el tratamiento de alguna de lasmanifestaciones clınicas del SAF primario, como la trombocitope-nia y la afectacion cutanea. Queda por ver la asociacion entre loscambios clınicos y las variaciones en los tıtulos de AAF. En estesentido, son necesarios ensayos clınicos aleatorizados para poderestablecer el verdadero papel de rituximab en el tratamiento delSAF primario. Dadas las dificultades para llevar a cabo un estudiode este tipo, hay que alentar a los clınicos a comunicar suexperiencia en este campo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

Bibliografıa

1. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al.International consensus statement on an update of the classification criteriafor definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4:295–306.

2. Espinosa G, Cervera R. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syn-drome. Curr Opin Pulm Med. 2008;15:413–7.

3. Scoble T, Wijetilleka S, Khamashta MA. Management of refractory anti-phos-pholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2011;10:669–73.

4. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipidsyndrome. Lancet. 2010;376:1498–509.

5. Rosman Z, Shoenfeld Y, Zandman-Goddard G. Biologic therapy for autoimmunediseases: An uptodate. BMC Med. 2013;11:88.

6. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, Latinis KM, Oates JC, et al.Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemiclupus erythematosus. The randomized, double-blind, phase II/III systemiclupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum. 2010;62:222–33.

7. Rovin BH, Furie R, Latinis K, Looney RJ, Fervenza FC, Sanchez-Guerrero J, et al.Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupusnephritis. The lupus nephritis assessment with rituximab study. ArthritisRheum. 2012;64:1215–26.

8. Ramos-Casals M, Soto MJ, Cuadrado MJ, Khamashta MA. Rituximab in systemiclupus erythematosus: A systematic review of off-label use in 188 cases. Lupus.2009;18:767–76.

9. Camacho-Lovillo S, Bernabeu-Wittel J, Iglesias-Jimenez E, Falcon-Neyra D,Neth O. Recurrence of cutaneous necrosis in an infant with probablecatastrophic antiphospholipid syndrome. Pediatr Dermatol. 2013;30:e63–4.

10. Scheiman Elazary A, Klahr PP, Hershko AY, Dranitzki Z, Rubinow A, Naparstek Y.Rituximab induces resolution of recurrent diffuse alveolar hemorrhage in apatient with primary antiphospholipid antibody syndrome. Lupus. 2012;21:438–40.

11. Sciascia S, Naretto C, Rossi D, Bazzan M, Roccatello D. Treatment-induceddownregulation of antiphospholipid antibodies: Effect of rituximab alone onclinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome. Lupus.2011;20:1106–8.

12. Tsagalis G, Psimenou E, Nakopoulou L, Laggouranis A. Effective treatment ofantiphospholipid syndrome with plasmapheresis and rituximab. Hippokratia.2010;14:215–6.

13. Adamson R, Sangle S, Kaul A, Hughes GR, D’Cruz DP. Clinical improvement inantiphospholipid syndrome after rituximab therapy. J Clin Rheumatol. 2008;14:359–60.

14. Ruckert A, Glimm H, Lubbert M, Grullich C. Successful treatment of life-threatening Evans syndrome due to antiphospholipid antibody syndrome byrituximab-based regimen: A case with long-term follow-up. Lupus. 2008;17:757–60.

15. Chalam KV, Gupta SK, Agarwal S. Rituximab effectively reverses papilledemaassociated with cerebral venous sinus thrombosis in antiphospholipid antibodysyndrome. Eur J Ophthalmol. 2007;17:867–70.

16. Ames PR, Tommasino C, Fossati G, Scenna G, Brancaccio V, Ferrara F. Limitedeffect of rituximab on thrombocytopaenia and anticardiolipin antibodies in apatient with primary antiphospholipid syndrome. Ann Hematol. 2007;86:227–8.

17. Rubenstein E, Arkfeld DG, Metyas S, Shinada S, Ehresmann S, Liebman HA.Rituximab treatment for resistant antiphospholipid syndrome. J Rheumatol.2006;33:355–7.

18. Trappe R, Loew A, Thuss-Patience P, Dorken B, Riess H. Successful treatment ofthrombocytopenia in primary antiphospholipid antibody syndrome with theanti-CD20 antibody rituximab–Monitoring of antiphospholipid and anti-GPantibodies: A case report. Ann Hematol. 2006;85:134–5.

19. Erdozain JG, Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Aguirre C. Sustained response torituximab of autoimmune hemolytic anemia associated with antiphospholipidsyndrome. Haematologica. 2004;89:ECR34.

mab en el tratamiento del sındrome antifosfolipıdico primario:in (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.034

I. Pons et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx8

G Model

MEDCLI-2906; No. of Pages 8

20. Erre GL, Pardini S, Faedda R, Passiu G. Effect of rituximab on clinical andlaboratory features of antiphospholipid syndrome: A case report and a reviewof literature. Lupus. 2008;17:50–5.

21. Erkan D, Vega J, Ramon G, Kozora E, Lockshin MD. A pilot open label phase II trialof rituximab for non-criteria manifestations of antiphospholipid syndrome.Arthritis Rheum. 2013;65:464–71.

22. Pierangeli SS, Liu SW, Anderson G, Barker JH, Harris EN. Thrombogenic proper-ties of murine anti-cardiolipin antibodies induced by beta 2 glycoprotein 1 andhuman immunoglobulin G antiphospholipid antibodies. Circulation. 1996;94:1746–51.

23. Velasquillo MC, Alcocer-Varela J, Alarcon-Segovia D, Cabiedes J, Sanchez-Guer-rero J. Some patients with primary antiphospholipid syndrome have increasedcirculating CD5+ B cells that correlate with levels of IgM antiphospholipidantibodies. Clin Exp Rheumatol. 1991;9:501–5.

Como citar este artıculo: Pons I, et al. Eficacia y seguridad de rituxianalisis de 24 casos a partir de la revision de la bibliografıa. Med Cl

24. Tincani A, Gilburd B, Abu-Shakra M, Blank M, Allegri F, Ottaviani R, et al.Immunization of naive BALB/c mice with human beta2-glycoprotein I breakstolerance to the murine molecule. Arthritis Rheum. 2002;46:1399–404.

25. Hashimoto Y, Kawamura M, Ichikawa K, Suzuki T, Sumida T, Yoshida S, et al.Anticardiolipin antibodies in NZW � BXSB F1 mice. A model of antiphospho-lipid syndrome. J Immunol. 1992;149:1063–8.

26. Akkerman A, Huang W, Wang X, Ramanujam M, Schiffer L, Madaio M, et al.CTLA4Ig prevents initiation but not evolution of anti-phospholipid syndrome inNZW/BXSB mice. Autoimmunity. 2004;37:445–51.

27. Braendstrup P, Bjerrum OW, Nielsen OJ, Jensen BA, Clausen NT, Hansen PB, et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adult refrac-tory idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2005;78:275–80.

28. Erkan D, Lockshin MD. New approaches for managing antiphospholipid syn-drome. Nat Clin Pract Rheumatol. 2009;5:160–70.

mab en el tratamiento del sındrome antifosfolipıdico primario:in (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.034