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ev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2011;4(3):126---143

www.elsevier.es/saludmental

RIGINAL

ficacia de los antipsicóticos de segunda generación en elratamiento de los síntomas negativos de esquizofrenia: unetaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados

osep Darbàa,∗, Agnès Minovesb, Emilio Rojoc, Francesca Jimenezc y Javier Rejasd

Departamento de economía, Universidad de Barcelona, Barcelona, EspanaBCN Health Economics and Outcomes Research, Barcelona, EspanaDepartamento de Psquiatría, Hospital General de Granollers Benito Menni CASM, Granollers, Barcelona, EspanaUnidad Médica, Health Outcomes Research Department, Pfizer Espana, Alcobendas, Madrid, Espana

ecibido el 8 de febrero de 2010; aceptado el 14 de febrero de 2011isponible en Internet el 14 de junio de 2011

PALABRAS CLAVEEsquizofrenia;Antipsicóticos desegunda generación;Eficacia;Metaanálisis;Síntomas negativos;Ensayos clínicosaleatorizados

ResumenObjetivos: Determinar si los antipsicóticos de segunda generación (ASG) son eficaces para eltratamiento de los síntomas negativos de esquizofrenia.Métodos: Se llevaron a cabo dos metaanálisis en los que se utilizó placebo o haloperidol paraestablecer comparaciones. Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos: Pubmed,The Cochrane Central Register of Controlled Trials, Proquest Health and Medical Complete,Science Citation Index Expanded, y Current Contents Connect. La variable medida utilizadafue el cambio de los síntomas negativos, eligiendo un estadístico muestral normalizado (d deCohen) para sintetizar los datos.Resultados: En el metaanálisis controlado con placebo, los tamanos del efecto (d deCohen) que se obtuvieron con amisulprida, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperi-dona y ziprasidona fueron 0,52, 0,34, 0,43, 0,36, 0,40 y 0,46 respectivamente, unosresultados favorables al tratamiento activo respecto al placebo (p < 0,001 en todoslos casos). El metaanálisis controlado con haloperidol solo mostró una tendencia esta-dísticamente significativa favorable a los antipsicóticos respecto al haloperidol (d deCohen = 0,15).

ado de http://www.elsevier.es el 07/10/2011. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Conclusiones: La mayoría de los antipsicóticos (amisulprida, haloperidol, olanzapina, quetia-pina, risperidona y ziprasidona) son eficaces en el tratamiento de los síntomas negativos. Eltamano del efecto fue mayor con la amisulprida y la ziprasidona.© 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (J. Darbà).

888-9891/$ – see front matter © 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.oi:10.1016/j.rpsm.2011.02.005

dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2011.02.005

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mailto:[email protected]

dx.doi.org/10.1016/j.rpsm.2011.02.005

Eficacia de los antipsicóticos de segunda generación en el tratamiento de los síntomas negativos de esquizofrenia 127

KEYWORDSSchizophrenia;Second-generation-antipsychotics;Efficacy;Meta-analysis;Negative symptoms;Randomized clinicaltrials

Efficacy of Second-Generation-Antipsychotics in the treatment of negative symptomsof schizophrenia: A meta-analysis of randomized clinical trials

AbstractObjectives: To determine whether second-generation-antipsychotics (SGAs) are effective fornegative symptoms treatment in schizophrenia.Methods: Two meta-analyses were carried out using placebo or haloperidol as comparators. Thesearch included the following databases: Pubmed, The Cochrane Central Register of ControlledTrials, Proquest Health and Medical Complete, Science Citation Index Expanded, and CurrentContents Connect. The outcome measure used was the change in negative symptoms, choosinga standardized statistic (Cohen’s d) to synthesize the data.Results: In the placebo-controlled meta-analysis, the effect sizes (Cohen’s d) obtained for ami-sulpride, haloperidol, olanzapine, quetiapine, risperidone and ziprasidone were 0.52, 0.34,0.43, 0.36, 0.40 and 0.46, respectively, favoring active treatment against placebo (P < 0.001 inall cases). The haloperidol-controlled meta-analysis only showed a statistically significant trendfavoring antipsychotics over haloperidol (Cohen’s d = 0.15).Conclusions: Most antipsychotics (amisulpride, haloperidol, olanzapine, quetiapine, risperi-done and ziprasidone) are effective in the treatment of negative symptoms. Amisulpride andziprasidone showed higher effect sizes.© 2010 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 07/10/2011. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

Introducción

Los síntomas negativos son característicos de la patologíaesquizofrénica y se asocian con deficiencias importantesde motivación, comunicación verbal y no verbal, afecto yfunción cognoscitiva y social1. Los síntomas negativos dela esquizofrenia son debilitantes y contribuyen a que losresultados y el funcionamiento en la esquizofrenia seandeficientes2. No se conocen bien los mecanismos subyacen-tes de los síntomas negativos. Varias hipótesis indicaban larelación entre los síntomas negativos y las alteraciones enla integración de emociones y la cognición que han sido con-sideradas durante mucho tiempo características distintivasde la esquizofrenia3.

Se ha afirmado que los medicamentos antipsicóticos desegunda generación (ASG) son más eficaces que los antip-sicóticos tradicionales para el tratamiento de los síntomasnegativos, sobre la base de una diversidad de estudios dedistintos disenos y duraciones. Sin embargo, el entusiasmoinicial por los ASG como fármacos potentes para mejorar lossíntomas negativos ha abierto paso al pesimismo relativo queafirma que los efectos de los actuales tratamientos farmaco-lógicos podrían ser, como mucho, modestos4. La descripciónde los ensayos clínicos en este campo debe incluir tanto ladosis usada como la duración del ensayo, debido a la apa-rición de reducciones en los síntomas negativos secundarioscuando la dosis de antipsicóticos tradicionales es baja o laduración del ensayo es mayor5.

El objetivo de este estudio fue investigar la eficacia delos antipsicóticos en el tratamiento de los síntomas negati-vos. La metodología usada fue el metaanálisis y se realizarondos, un metaanálisis en el que se controlaban los ensayoscon placebo y otro con haloperidol. El metaanálisis es un
instrumento con una buena potencia estadística, los resul-tados pueden ser muy concluyentes cuando no se observauna variación notable entre los resultados de los distintosestudios, lo que demuestra también una clara superioridad
ee3a

obre las revisiones tradicionales, que sólo ofrecen cálculosualitativos de los efectos del tratamiento.

rocedimientos experimentales

úsquedae utilizaron las siguientes bases de datos de ensayos clínicosara realizar las búsquedas, sin restricciones por fecha deublicación o tamano de la muestra (N): Pubmed (de 1/1966l 6 de noviembre de 2006), The Cochrane Central Regis-er of Controlled Trials (CENTRAL) (versión actual, últimaúsqueda el 6 de noviembre de 2006), Proquest Health andedical Complete (desde 1971 hasta el 31 de octubre de006), Science Citation Index Expanded (desde 1945 hastal 6 de noviembre de 2006), y Current Contents Connectdesde 1998 hasta el 6 de noviembre de 2006). Tambiéndentificamos estudios por referencias cruzadas de otrosstudios que encontramos en dichas bases de datos. Los tér-inos de la búsqueda fueron «schizophrenia negative trial»«schizophrenia negative trial placebo».

elecciónos estudios incluidos en nuestros análisis fueron ensayoslínicos aleatorizados (ECA) controlados con placebo y conoble enmascaramiento que evaluaban la eficacia de losntipsicóticos que cumplían los criterios siguientes: 1) lauestra del estudio recibió el diagnóstico de esquizofreniatrastorno esquizo-afectivo según los criterios del DSM-IV,SM-III-R o ICD-10; 2) se evaluó y se notificó su efica-ia en los síntomas negativos; 3) artículos en inglés, y 4)os pacientes no recibían más de un antipsicótico durantel ensayo (monoterapia). Se excluyeron de los análisis los
studios con cualquiera de las siguientes características: 1)studios abiertos; 2) población resistente al tratamiento;) con antecedentes de ausencia de respuesta a cualquierntipsicótico y, estudios con pacientes; 4) diagnosticados

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28

on trastorno esquizofreniforme; 5) diagnosticados con tras-orno delirante; 6) con abuso o dependencia de drogas; 7)ue tomaban ansiolíticos, antidepresivos o estabilizadoresel estado de ánimo durante el período de estudio, y 8)nsayos con una duración inferior a seis semanas. Exclui-os también algunos estudios en los que no se facilitabanatos suficientes de variabilidad para nuestro estudio y noe pudo conseguir esta información tras ponernos en con-acto con los autores. Se excluyeron también los estudiosue investigaban indicaciones no registradas o medicamen-os no comercializados. La búsqueda y la selección de losstudios se llevaron a cabo por dos investigadores y, en casoe discrepancia sobre la inclusión de un estudio, se llegó a uncuerdo sobre la inclusión o exclusión mediante el consensoon médicos.

aracterísticas del estudio

l variable medida fue el cambio medio en la puntuaciónntre la medición inicial y la final de los síntomas negativos.odos los datos extraídos sobre la eficacia de los ensayosriginales correspondían a un análisis por intención de tratarITT), lo que significa que se analizaron los datos de todosos pacientes aleatorizados que presentaban al menos unavaluación de eficacia tras la aleatorización. Este tipo denálisis es preferible a un análisis más completo, que incluyeólo los datos de los participantes que terminaron el ensayoque, por tanto, provoca un posible sesgo en los resultados.e utilizó en todos los ensayos la extrapolación de la últimabservación (LOCF), es decir, cuando un paciente se retirabarematuramente del estudio, sus datos se incluían en losnálisis de las mediciones finales extrapolando los datos deu última evaluación.

Existen varias escalas y subescalas para la evaluación deos síntomas negativos de la esquizofrenia. Sin embargo,as escalas más usadas y las que aparecen en los estudiosncluidos en nuestro metaanálisis fueron: SANS (Scale for thessessment of Negative Symptoms, escala para la evalua-ión de los síntomas negativos)6 y SANS summary (la versiónodificada de la escala para la evaluación de los síntomas

egativos)7, que es la suma de las clasificaciones globalese SANS, PANSS-N (sub-escala negativa de la Positive andegative Syndrome Scale, escala del síndrome positivo yegativo)8, y BPRS-R (el factor de retraso de la Brief Psychia-ric Rating Scale, escala breve de evaluación psiquiátrica),ue es la suma de los ítems 3, 13 y 16 de la BPRS9: retrai-iento emocional, retraso motor y afecto aplanado.Entre los artículos encontrados utilizando las bases de

atos mencionadas, se han descartado varios por los moti-os siguientes: 1) tipo de artículo (revisiones, metaanálisis ycercamiento analítico de pautas); 2) evaluación de la efica-ia de medicamentos que no sean antipsicóticos, o 3) estudioe otras enfermedades (que no sean esquizofrenia, p.ej.,rastorno esquizotípico de la personalidad).

íntesis de datos cuantitativos

l metaanálisis comparaba los ASG con el placebo o halope-idol. La diferencia media estandarizada (DME) usada fue elde Cohen10 en ambos metaanálisis. Se eligió un estadísticostandarizado para posibilitar la combinación de resultados

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J. Darbà et al

e distintas escalas que evalúan la misma variable medida.os valores positivos de la DME indican efectos favorablesl antipsicótico y los valores negativos efectos favorables allacebo o haloperidol. Se aplicó un modelo de efectos alea-orios, siguiendo el método de Der-Simonian y Laird11. Estastrategia es preferible a una estrategia de efectos fijos quemplica presuponer que los efectos calculados en los distin-os estudios son idénticos. Para estudiar la heterogeneidadntre los estudios, se usaron el estadístico Q de Cochran12

la prueba I2 13. Se calculó la I2 como I2 = máx (0, 100 * (Q-f)/Q) donde Q es el estadístico de Q de Cochran y df son losrados de libertad (número de estudios-1). Se prefiere la I2 aa prueba de Q, ya que se sabe que la prueba de Q no detectaien la heterogeneidad real cuando se trata de un númeroequeno de estudios, como suele ser el caso de los metaa-álisis. El sesgo de las publicaciones se evaluó mediante lasruebas de Begg y Egger14,15.

Los metaanálisis realizados se estratificaron agrupandoos resultados por fármaco con placebo o haloperidol en losrupos de control, es decir, risperidona frente a placebo ylanzapina frente a haloperidol. Para realizar un metaaná-isis con datos continuos usando la DME, fue necesaria laesviación estándar (DE) del cambio medio para cada grupoe tratamiento. En caso de que los ensayos no aportaransta información y si no fuera posible obtener estos datose los autores, se utilizaron los valores de p para calcular laE media de los grupos experimental y de control. Se utiliza-on intervalos de confianza del 95% y los valores de p < 0,05e consideraron estadísticamente significativos. Todos losálculos se realizaron usando STATA (StataCorp versión 8.2).

esultados

studios excluidos de los metaanálisis

nsayos controlados con placeboras el primer proceso de selección, se seleccionaron 43studios para una evaluación más detallada. De éstos, sexcluyeron cinco estudios porque no indicaban los resulta-os en escalas o subescalas de síntomas negativos, cincoorque su población incluía a pacientes con trastorno esqui-ofreniforme o trastorno esquizotípico de la personalidad,os porque su población era resistente o intolerante al tra-amiento con neurolépticos, dos estudios porque tenían uniseno cruzado, dos estudios porque la duración del ensayoue menor de 6 semanas, y otros dos porque sólo estudiabanedicamentos no comercializados: fananserina y sertindol.n estudio se excluyó porque algunos pacientes recibieronntidepresivos durante el proceso. Por último, tuvimos quexcluir tres estudios porque fue imposible contactar con losutores, que no habían indicado suficientes medidas de laariabilidad de los síntomas negativos.

nsayos controlados con haloperidolras un primer proceso de selección, usando los mismosriterios que en la selección de ensayos controlados conlacebo, se seleccionaron 26 estudios para una evaluación
ás detallada. Se excluyeron 5 de estos estudios porque no
omunicaban los resultados en las escalas de síntomas nega-ivos, otros 5 porque su población incluía a pacientes conrastorno esquizofreniforme y tres porque su población era

Eficaciade

losantipsicóticos

desegunda

generaciónen

eltratamiento

delos

síntomas

negativosde

esquizofrenia129

Tabla 1 Características de los estudios incluidos en el metaanálisis de estudios controlados con placebo

Criterios de inclusiónseleccionados

Duración delensayo(semanas)

Período delavado

Tratamientoy dosis

Pacientes2

(n)Edad de lospacientes(anos)1 media(DE)

Proporción depacientesvarones3

Escalas deresultados

Financiaciónpor la industria

Lecrubier(2006)19

Esquizofrenia crónicacon síntomaspredominantementenegativos SANSsummary ≥ 10 yninguna puntuaciónmayor de 4 en lossíntomas positivos,como «alucinaciones»o «delirios» en PANSS

26 2-9 días Olanzapina 5mg/díaOlanzapina 20mg/díaAmisulprida150 mg/díaPlacebo

70707034

38,1 (11,1)36,4 (10,4)37,8 (11,6)38,2 (9,0)

6074,371,464,7

SANS summary Patrocinadopor la industria

Corrigan(2004)18

Esquizofrenia.≥ 60 en PANSS

6 3-7 días Olanzapina 15mg/díaPlacebo

9385

36,8; intervalo19-6137,2; intervalo19-59

63,472,4

PANSS-N Patrocinadopor la industria

Möller(2004)20

Esquizofrenia residualy síntomas negativosprimarios estables: >3 en 3 o más ítems dePANSS-N, máximo 2ítems < 3 en PANSS-P,> 3 en el ítem 1(afecto aplanado) yen el ítem 6 (falta deespontaneidad yfluidez en laconversación,puntuación de MADRS< 20, escala deSimpson-Angus ≤ 1,0

8 5 vida mitadpero ≤ 7 días

Zotepina 131 ±49 mg/díaPlacebo(dosis flexible)La dosis inicialde zotepina fue25 mgo 50 mg/día, ladosis máximafue225 mg/día

3841

39,8 ± 11,92

42,2 ± 9,92

Todos lospacientes:intervalo18-652

55,32

51,22

PANSS-N(1-7)

Patrocinadopor la industria


130J.

Darbà

etal

Tabla 1 (Continuación)



Período delavado

Tratamientoy dosis

Pacientes2 (n) Edad de lospacientes(anos)1 media(DE)




Arato(2002)35

Pacientes conesquizofrenia crónicaestable que habíanestado hospitalizadosdurante al menos 2meses, ≤ 5 en laescala CGI(marcadamenteenfermo) y notratados previamentecon ziprasidona

52 Hasta 3 días Ziprasidona 20mg/díaZiprasidona 40mg/díaZiprasidona 80mg/díaPlacebo

75727175

NC50,849,848,7

NC727183


Cooper(2000)36

Episodio agudo deesquizofrenia oreagudización deesquizofreniasubcrónica o crónica.≥ 4 (moderadamenteenfermo) en la escalade gravedad de CGI

8 N.◦ Zotepina 300mg/día,reducción a150 mg si esnecesarioClorpromazina600 mg/día,reducción a300 mg si esnecesarioplacebo

535253

39,64136,3

69,877,469,8

SANS total(0-5, 30 ítems)


Cooper bis(2000)37

Esquizofrenia crónicacon antecedentes derecidiva en los 18meses anteriores,puntuación de ≥ 3 enla escala de CGI degravedad

26 N.◦ Zotepina 300mg/día,reducción a150 mg si esnecesarioPlacebo

6158

43 (12,5)2

41,6 (12,4)2

Todos lospacientes:intervalo20-652

65,672,4

SANS total Patrocinadopor la industria


Eficaciade

losantipsicóticos

desegunda

generaciónen

eltratamiento

delos

síntomas

negativosde

esquizofrenia131

Daniel(1999)38

Reagudización de laesquizofrenia otrastornoesquizoafectivo.Puntuación total dePANSS ≥ 60 ypuntuación de almenos 4 en 2 o másítems clave de PANSS(desorganizaciónconceptual, conductaalucinatoria,suspicacia e inusualescontenidos delpensamiento).Puntuación de 3(levemente mejor) omayor (peor) en laescala de mejora deGCI (CGI-I) en elperíodo inicial encomparación con elcribado

6 3-7 díasZiprasidona 80mg/díaZiprasidona 160mg/díaPlacebo

10410391

36,8, intervalo19-6735,8, intervalo18-6537,2, intervalo18-64Todos lospacientes:intervalo 18-67

717468

PANNS-N (1989) Patrocinadopor la industria

Danion(1999)39

Esquizofrenia consíntomas negativosprimarios.SANS ≥ 60 y SAPS ≤50

12 4 semanas Amisulprida 50mg/díaAmisulprida100 mg/díaPlacebo

847483

33,4 (9,6)35,7 (8,5)35,0 (9,9)Todos: 34,7(9,4), intervalo18-60

626763Todos lospacientes: 64


Hamilton(1998)22

Esquizofrenia conreagudización.Puntuación total BPRSanchored ≥ 24(escala 0-6)

24 N.◦

(extensiones)Olanzapina 5 ±2,5 mg/díaOlanzapina 10± 2,5 mg/díaOlanzapina 15± 2,5 mg/díaHaloperidol 15± 5 mg/díaPlacebo

1619271815

33,5 (9,1)◦

40,9 (11,4)◦

34,4 (9)◦

36,1 (11,8)◦

36,1 (8,9)◦

NC SANS resumen Patrocinadopor la industria


132J.

Darbà

etal




Período delavado

Tratamientoy dosis





Arvanitis(1997)24

Reagudización de laesquizofrenia crónica osubcrónica.BPRS ≥ 27 (18 ítems,puntuación 0-6).≥ 3 en al menos 2 ítemsdel grupo positivo deBPRS.≥ 4 (moderadamenteenfermo) en el ítem dede gravedad de laenfermedad de CGI

6 7 días Quetiapina 75mg/díaQuetiapina 150mg/díaQuetiapina 300mg/díaQuetiapina 600mg/díaQuetiapina 750mg/díaHaloperidol 12mg/díaPlacebo

46454949485050

37 (10)38 (9)38 (9)39 (8)35 (10)37 (10)36 (8)Todos: 37,intervalo 18-64

73,681,371,274,570,480,880,4Todos lospacientes: 76

SANS summary Patrocinadopor la industria

Loo (1997)40 Esquizofrenia crónica osubcrónica.Dos de los componentesnegativos de Andreasenpresentes en un gradonotableSANS ≥ 60 y SAPS ≤ 50

26 N.◦ Amisulprida100 mg/díaPlacebo

6971

33 (10)36 (10)Todos lospacientes: 34(10), intervalo18-55

66,775Todos lospacientes: 70.9

SANS No mencionado

Small(1997)23

Esquizofrenia crónica osubcrónica conreagudización.BPRS ≥ 27 (0-6),puntuación ≥ 3(moderada) en al menos2 de los 4 ítems delgrupo de síntomaspositivos de BPRS:desorganizaciónconceptual, suspicacia,conducta alucinatoria einusuales contenidos delpensamiento.Puntuación de ≥ 4(moderadamenteenfermo) en los ítems degravedad de laenfermedad de CGI

6 En Europa: sinfármacodurante almenos 24 horasEn América:placebodurante unmínimo de 2días

Quetiapina 250mg/díaQuetiapina ≤750 mg/día, ≥250 mg/díaPlacebo(dosis flexible)

941

961

961

37 (9)36 (9)38 (10)Todos lospacientes:intervalo 18-65

786967

SANS summaryPANSS-N

No mencionado


Eficaciade

losantipsicóticos

desegunda

generaciónen

eltratamiento

delos

síntomas

negativosde

esquizofrenia133

Zimbroff(1997)17

Esquizofrenia.Puntuacióncombinada de almenos 8 en dossíntomas cualesquierade los síntomaspositivos de BPRS (18ítems) y puntuacionesde menos de 3 encada ítem de AIMS

8 4-7 días Haloperidol 4mg/díaHaloperidol 8mg/díaHaloperidol 16mg/díaPlacebo

65576568

38,139,93938,7Todos: 39,intervalo 18-67

83817678Todos: 78


Beasley(1996)21

Esquizofrenia conreagudización.Puntuación total BPRSanchored ≥ 24

6 4-7 días Olanzapina5 ± 2,5 mg/díaOlanzapina10 ± 2,5mg/díaOlanzapina15 ± 2,5mg/díaHaloperidol15 ± 5 mg/díaPlacebo

6463656865

36 (10)37 (10)36 (10)36 (9)35 (8)Todos:intervalo 18-65

92,387,578,389,991,2

SANScompositeSANS summaryBPRS-R (0-6)


Borison(1996)41

Esquizofrenia crónicao subcrónica conreagudización, BPRS≥ 45 (18 ítems, 1-7) y≥ 4 en al menos 2 delos 4 ítems del grupode síntomas positivosen BPRS:desorganizaciónconceptual,suspicacia, conductaalucinatoria,inusuales contenidosdel pensamiento CGI≥ 4 (moderadamenteenfermo)

6 2-10 díasQuetiapina75-750 mg/díaPlacebo(dosis flexible)

5353

36 (9)37 (8)

Todos:intervalo 18-58

8991

Todos: 91

SANSmodificado



134J.

Darbà

etal




Período delavado

Tratamientoy dosis





Marder(1994)26

Esquizofrenia.60 ≤ PANSS ≤ 120

8 1 semana Risperidona 2mg/díaRisperidona 6mg/díaRisperidona 10mg/díaRisperidona 16mg/díaHaloperidol 20mg/díaPlacebo

636363616464

39,3 (10,9)37,5 (11,1)36,2 (9,8)36,5 (10,4)38,0 (10,0)37,1 (10,2)Todos: 37,4(10,4),intervalo 18-65

85,785,993,882,890,986,4Todos lospacientes: 87,6


Chouinard(1993)27

Esquizofreniacrónica.60 ≤ PANSS ≤ 120(1-7)

8 2-14 días,media 6 días

Risperidona 2mg/díaRisperidona 6mg/díaRisperidona 10mg/díaRisperidona 16mg/díaHaloperidol 20mg/díaPlacebo

242222242122

Todos lospacientes: 37(10), intervalo19-67

Todos lospacientes: 71


AIMS: Abnormal Involuntary Movement Scale; BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale; BPRS-A: BPRS-Anchored; BPRS-R: suma de los ítems retraimiento emocional, retraso motor y afectoaplanado de la BPRS; CGI: Clinical Global Impression; MADRS: Montgomery Asberg Depression Rating Scale (64); NC: no se comunica; PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale; PANSS-N:escala negativa PANSS; PANSS-P: sub-escala positiva PANSS; QLS: Quality of Life Scale; Simpson-Angus Scale (65); SANS: Scale for the assessment of negative symptoms; SANS summary:suma de la SANS global ratings; SAPS: Scale for the Assessment of Positive Symptoms.(0) datos de los pacientes con una medición inicial y al menos una valoración posterior QLS; (1) al inicio; (2) relativo a los pacientes incluidos en los análisis; (3) todos los datos se expresancomo porcentajes.


Eficaciade

losantipsicóticos

desegunda

generaciónen

eltratamiento

delos

síntomas

negativosde

esquizofrenia135

Tabla 2 Características de algunos de los estudios incluidos en el metaanálisis de ensayos controlados con haloperidol

Estudio (ano) Criterios deinclusiónseleccionados


Período delavado

Tratamiento ydosis

Pacientes2





Purdon (2001)25 Esquizofrenia 24 2 días Quetiapina468,2 ± 114.(300-600mg/día)Haloperidol15,5 ± 3,3(10-20 mg/día)

1312

32,7 (7,1)35,3 (7,5)Todos lospacientes:33,9 (7,3)

76,983,3Todos lospacientes: 80


Möller (1997)20 Esquizofreniacrónica osubcrónica≥ 12 en los 4BPRSprincipales(1-7).Síntomasproductivos:desorganiza-ciónconceptual,suspicacia,conductaalucinatoria einusualescontenidos delpensamiento y≥ 4 en almenos 2 deestos ítems

6 7 díasreducido a unmínimo de 1día si serequiriótratamientoinmediato

Amisulprida800 mg/díaHaloperidol 20mg/día(en caso deacontecimien-tos adversossoloamisulprida 600mg/día ohaloperidol 15mg/día)

9494 36 (11)35 (11)Todos lospacientes: 36

6460

PANSS-N No mencionado


136J.

Darbà

etal


Estudio (ano) Criterios deinclusiónseleccionados


Período delavado

Tratamiento ydosis

Pacientes2





Petit (1996)30 Primer episodioagudo deesquizofrenia oreagudizacióndeesquizofreniasubcrónica ocrónica.≥ 4 (moderada-menteenfermo) en lagravedad de laenfermedad deCGI

8 NC Zotepina 300mg/díaHaloperidol 20mg/día(reducido a150 mg parazotepina o10 mghaloperidol aldía, sies necesario)

6162

38,6(18,6-62,8)36 (18,6-62,7)Todos lospacientes:intervalo 18-62

47,668,3

SANS(0-5, escala de30 ítems)

No mencionado

Hirsch (2002)28 Esquizofreniacrónica osubcrónicaestable(DSM-III-R)

28 1 día ZiprasidonaHaloperidol

148153

39,2 (18-64)*

39,4 (18-64)76269


Brook (2005)29 Reagudizaciónde laesquizofrenia otrastornoesquizoafectivosegún loscriterios deDSM-IV y ≥ 40en BPRS

6 NC ZiprasidonaHaloperidol

427138

34,0 (10,5)43,6 (10,5)

66,765,9

Sub-escalanegativa deBPRS


BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale; CGI: Clinical Global Impression; NC: no se comunica; PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale; PANSS-N: escala negativa PANSS; SANS: Scale forthe assessment of negative symptoms;(0) datos de los pacientes con una medición inicial y al menos una valoración posterior QLS; (1) al inicio; (2) relativo a los pacientes incluidos en los análisis; (3) todos los datos se expresancomo porcentajes.

* Media (intervalo).


atam

ayendlSeNede

ElEllradancdycrozaAduaalildsmesspddnqtsda

Sc


Eficacia de los antipsicóticos de segunda generación en el tr

resistente al tratamiento con neurolépticos. Uno de estostres estudios fue el de Breier et al16, cuya población estabaformada por pacientes con una respuesta parcial. Se excluyótambién el estudio de Zimbroff et al17 porque sólo compa-raba el sertindol con el haloperidol. Se excluyó otro estudioporque no indicaba los datos sobre cambios en la puntuaciónde los síntomas negativos, la variable medida. Otro estudiose excluyó porque algunos pacientes recibieron antidepre-sivos durante el ensayo y otro porque no tenía un disenocon doble enmascaramiento, sino sólo un diseno con ciertoenmascaramiento. Por último, fue necesario excluir un estu-dio, tras haberse puesto en contacto con los autores, porqueno se indicaron suficientes medidas de la variabilidad de lossíntomas negativos.

Estudios incluidos en el metaanálisis comparativo entreel placebo y el tratamiento activoEn la tabla 1 se enumeran y se describen los estudiosincluidos en este metaanálisis. En conjunto, 18 artículoscomunicaban eficacia sobre los síntomas negativos; 16 eranestudios con antipsicóticos de primera y de segunda gene-ración: 3 de amisulprida, 6 de haloperidol, 4 de olanzapina,4 de quetiapina, 2 de ziprasidona, 3 de zotepina, 2 derisperidona y uno de clorpromazina (algunos estudios comu-nicaron resultados de más de un antipsicótico). Todos losestudios estaban controlados con placebo, eran aleatoriza-dos, con doble enmascaramiento y monoterapia. La duracióndel período con doble enmascaramiento oscilaba entre 6semanas y un ano. El diagnóstico de esquizofrenia se rea-lizó según el DSM-III-R (manual diagnóstico y estadístico detrastornos mentales) en todos los ensayos, con las excepcio-nes de Corrigan et al18, Lecrubier et al19, Zimbroff et al17, yMöller et al20, que utilizaron el DSM-IV, tanto DSM-III-R comoDSM-IV, y el ICD-10 respectivamente. En la mayoría de losensayos se permitió el uso de medicamentos concomitan-tes para el tratamiento del insomnio, la ansiedad, los SEP(síntomas extrapiramidales) o la acatisia. En cuanto a lasdiferencias de ámbito entre los estudios, algunos incluíansólo a poblaciones hospitalizadas, otros sólo a pacientesambulatorios y otros a ambos tipos de pacientes. Todos losdatos incluidos en el metaanálisis se obtuvieron utilizandoun análisis LOCF por intención de tratar (ITT), lo que significaque los análisis incluían a todos los pacientes aleatorizadoscon una medición inicial y al menos una medición poste-rior. Si un paciente se retiraba del estudio, se extrapolaba laúltima observación y se utilizaba en el análisis de las medi-ciones finales. En el estudio de Möller et al20 un pacientedel grupo de placebo usó prometazina como medicaciónconcomitante. La prometazina tiene efectos anticolinérgi-cos y antes se utilizaba como antipsicótico, pero su efectoantipsicótico es de sólo aproximadamente una décima partedel de la clorpromazina. Aunque Lecrubier et al19 indica-ron los análisis de los datos tanto ITT como por protocolo,sólo se utilizaron en el metaanálisis los datos del análisisITT. En Zimbroff et al17 y Corrigan et al18, no se extraje-ron los resultados del sertindol y el sonepiprazol, ya que elsertindol se retiró del mercado el 2 de diciembre de 1998
debido a un presunto riesgo de arritmia cardíaca y muertesúbita. El sonepiprazol no es eficaz para el tratamiento delos pacientes con esquizofrenia. Beasley et al21 y Hamiltonet al22 publicaron los datos del mismo ensayo, Beasley et
Apsf

iento de los síntomas negativos de esquizofrenia 137

l21 publicaron los resultados de la fase aguda del ensayoHamilton et al22 de la extensión de respuesta del mismo

nsayo. Aunque en Beasley et al21 la eficacia en los síntomasegativos se presentó mediante BPRS-R (factor de retrasoe BPRS), SANS composite y SANS summary, sólo se usaronos datos de una estas escalas en el metaanálisis. Se eligióANS summary para lograr la homogeneidad del grupo descalas usadas en este estudio. Tanto los datos de PANSS-como los de SANS summary de Small et al23 se utilizaron

n el metaanálisis, puesto que correspondían a conjuntose poblaciones distintas. PANSS-N se usó para la poblaciónuropea y SANS summary para la población americana.

studios incluidos en el metaanálisis comparativo entreos ASG y el haloperidoln este metaanálisis se utilizaron los datos de 10 artícu-os que comparaban el haloperidol con un ASG: 2 paraa olanzapina21,22, 2 para la quetiapina24,25, 2 para laisperidona26,27, 2 para la ziprasidona28,29, uno para lamisulprida20 y uno para la zotepina30. Los estudios de Mar-er et al26, Arvanitis et al23, Beasley et al21, Hamilton etl22, y Chouinard et al27 ya se habían incluido en el metaa-álisis de ensayos clínicos controlados con placebo, y cuyasaracterísticas se presentan en la tabla 1. Para los estudiose Purdon et al25, Möller et al20, Hirsch et al27, Brook et al29

Petit et al30, véase la tabla 2. Todos los estudios estabanontrolados con haloperidol, era aleatorizados y monote-apia. La duración del período con doble enmascaramientosciló entre 6 semanas y 6 meses. El diagnóstico de esqui-ofrenia se realizó según el DSM-III-R en todos los ensayos,excepción del de Purdon et al25, que utilizaron el DSM-IV.demás, al igual que en el metaanálisis de ensayos controla-os con placebo, en la mayoría de los ensayos se permitió elso de medicamentos para el tratamiento del insomnio, lansiedad, los SEP o la acatisia. Algunos ensayos incluían sólopoblaciones hospitalizadas, otros solo a pacientes ambu-

atorios y otros a ambos tipos de pacientes. Todos los datosncluidos en el metaanálisis se obtuvieron utilizando un aná-isis LOCF por intención de tratar (ITT), con la excepciónel estudio de Hirsch et al28. El estudio de Purdon et al25

e incluyó en el metaanálisis pese a su pequeno tamanouestral (N = 25). El estudio de Petit et al30 se incluyó en

l metaanálisis. Aunque no se indicaba ninguna informaciónobre abuso o dependencia de fármacos en los pacientes;e incluía una declaración de la exclusión del ensayo de losacientes con abuso o dependencia del alcohol. El estudioe Brook et al29 se incluyó en el metaanálisis aunque no teníaoble enmascaramiento, debido a que todas las evaluacio-es fueron llevadas a cabo por evaluadores que no sabíanue fármaco se había asignado a cada paciente. Véanseambién las notas de Beasley et al21 y Hamilton et al22 quee han mencionado en el apartado anterior sobre los estu-ios incluidos que comparaban placebo con el tratamientoctivo.

íntesis de datos cuantitativos en el metaanálisisomparativo entre el placebo y el tratamiento activo
l combinar los datos de todos los estudios controlados conlacebo, se obtuvo un tamano del efecto global moderado yignificativo (d de Cohen = 0,40; IC 95%: 0,34-0,45; p < 0,001)avorable al tratamiento activo con respecto al placebo

138 J. Darbà et al

F toriol

(npt


igura 1 Diagrama de bosque según el modelo de efectos aleaa tabla 1.

fig. 1). Las pruebas Q e I2 no detectaron una heteroge-eidad importante entre los estudios (Q = 41.27.07; df = 47;= 0,708; I2 = 0%). Además se llevó a cabo un análisis estra-

ificado por fármaco. Para el grupo de la amisulprida se

orl0

s estratificado por medicamento para los estudios incluidos en

btuvo una DME combinada moderada significativa, favo-able al tratamiento activo con respecto al placebo paraos síntomas negativos: d de Cohen = 0,52; IC 95%: 0,35-,69; p < 0,001 (tabla 2) que indica que la media del grupo

Eficacia de los antipsicóticos de segunda generación en el tratamiento de los síntomas negativos de esquizofrenia 139

Tabla 3 Metaanálisis comparativo entre los antipsicóticos y el placebo en el tratamiento de los síntomas negativos

Medicamento N d de Cohen IC 95%a Z p

Límite inferior Límite superior

Amisulprida 485 0,52 0,35 0,69 6,05 < 0,001Clorpromazina 105 0,12 -0,26 0,51 0,63 0,529Haloperidol 692 0,34 0,21 0,48 4,91 < 0,001Olanzapina 686 0,43 0,29 0,56 6,13 < 0,001Quetiapina 666 0,35 0,22 0,48 5,21 <0,001Risperidona 428 0,40 0,25 0,56 5,22 < 0,001Ziprasidona 591 0,46 0,33 0,60 6,59 < 0,001Zotepina 304 0,28 -0,05 0,51 2,36 0,018Global 3957 0,40 0,34 0,45 14,02 < 0,001

ión d

ScLeuAspdppeeclrlCpPur


Z y p son el estadístico y el valor de p para la prueba de significaca Intervalo de confianza del 95% para la d de Cohen.

de amisulprida estaba aproximadamente en el percentil70 del grupo placebo. Se obtuvieron resultados similarescon la ziprasidona: d de Cohen = 0,46; IC 95%: 0,33-0,60;p < 0,001, (tabla 3), así como con el grupo de la olanza-pina: d de Cohen = 0,43; IC 95%: 0,29-0,56; p < 0,001, ylos grupos de la risperidona: d de Cohen = 0,40; IC 95%:0,25-0,56; p < 0,001. Los tamanos del efecto del haloperi-dol y la quetiapina fueron estadísticamente significativosy de leves a moderados: d de Cohen = 0,34; IC 95%: 0,21-0,48: p < 0,001, y d de Cohen = 0,35; IC 95%: 0,22-0,48;p < 0,001, respectivamente. Los resultados del análisis dela zotepina mostraron sólo una tendencia estadísticamentesignificativa, favorable al tratamiento activo con respectoal placebo (zotepina: d de Cohen = 0,28; IC 95%: -0,05-0,51; p = 0,018) tabla 2. Sólo se dispuso de los datos deun ensayo para el análisis de clorpromazina (clorproma-zina: d de Cohen = 0,12; IC 95%: -0,26-0,51; p = 0,529). Laprueba I2 para heterogeneidad muestra el porcentaje devariación total entre los estudios que se debe a la hete-rogeneidad más que a la casualidad. Los resultados de laprueba I2 no revelaron la presencia de una incoherenciaimportante entre las observaciones. Los valores más signi-
ficativos en cuanto a heterogeneidad se obtuvieron en losgrupos de quetiapina y zotepina (I2 = 5,5% e I2 = 4,8%, respec-tivamente), lo que indica simplemente un pequeno grado deheterogeneidad.
sa(t

Tabla 4 Metaanálisis comparativo entre los antipsicóticos de sesíntomas negativos

Medicamento N d de Cohen

Límite in

Amisulprida 188 0,29 0,00Olanzapina 340 0,19 0,02Quetiapina 312 -0,22 -0,40Risperidona 427 0,27 0,12Ziprasidona 130 0,34 0,17Zotepina 123 0,36 0,00Global 2085 0,15 0,04

Z y p son el estadístico y el valor de p para la prueba de significación da Intervalo de confianza del 95% para la d de Cohen.

el tamano del efecto d de Cohen.

íntesis de los datos cuantitativos en el metaanálisisomparativo entre el haloperidol y el tratamiento activoos resultados obtenidos tras combinar las DME de todos losstudios que comparaban los ASG y el haloperidol mostraronna tendencia estadísticamente significativa favorable a losSG con respecto al haloperidol en el tratamiento de losíntomas negativos (d de Cohen = 0,15; IC 95%: 0,04-0,26;= 0,008; tabla 4 y fig. 2). Se detectó un grado importantee heterogeneidad en este análisis global tanto que larueba Q y la I2 (Q = 42,56; df = 23; p = 0,008; I2 = 46,0%),osiblemente debido a diferencias significativas realesn los efectos del tratamiento entre los distintos ASG yl haloperidol. En el subanálisis estratificado, donde lasomparaciones se agruparon por fármaco, se obtuvieronas siguientes conclusiones: En los grupos de ziprasidona,isperidona y olanzapina, se observó una DME significativaeve y de leve a moderada, favorable a los ASG (d deohen = 0,34 [IC 95%: 0,17-0,50; p < 0,001]; 0,27 [0,12-0,42;< 0,001] y 0,19 [0,02-0,37; p = 0,030], respectivamente).or el contrario, en el análisis de la quetiapina se obtuvona DME baja, pero esta vez favorable al haloperidol conespecto a los ASG (d = -0,22 [-0,40-(-0,05)]; p = 0,012). Sólo
e disponía de los datos de un ensayo para el análisis de lamisulprida (d = 0,29 [0,00-0,58]; p = 0,046) y la zotepinad = 0,36 [0,00-0,72]; p = 0,046) (tabla 4). Se repitieronodos estos análisis, excepto el de Purdon et al25, cuyos
gunda generación y el haloperidol en el tratamiento de los

IC 95%a Z p

ferior Límite superior

0,58 2,00 0,0460,37 2,18 0,030

-0,05 2,51 0,0120,42 3,49 < 0,0010,50 3,92 < 0,0010,72 1,99 0,0460,26 2,64 0,008

el tamano del efecto d de Cohen.

140 J. Darbà et al

F torioe

dtS

D

Eetcqdncalm

etdcvaps

tmdcd


igura 2 Diagrama de bosque según el modelo de efectos aleal haloperidol para compararlo con los ASG.

atos no se distribuyeron normalmente debido al pequenoamano muestral, obteniéndose resultados casi idénticos.ólo se han indicado los datos combinados de Purdon et al25.

iscusión

l metaanálisis es un instrumento con buena potenciastadística, pero tiene también algunas limitaciones carac-erísticas de esto tipo de técnicas. En primer lugar, sualidad depende directamente de la calidad de los estudiosue se incluyan y, en segundo lugar, presupone que los datose los estudios siguen una distribución normal, que puedeo ser cierta en los estudios de pequeno tamano muestral15

omo en el caso del estudio de Purdon et al25, que se lesignó poco peso25 y no influyó de manera significativa enos resultados. La potencia estadística del metaanálisis esenor cuando sólo se dispone de unos pocos estudios. Por

iedi

s estratificado por medicamento para los estudios que utilizan

jemplo, el grupo de la clorpromazina del metaanálisis con-rolado con placebo y los grupos de amisulprida y zotapinael metaanálisis controlado con haloperidol sólo contabaon datos de un estudio cada uno. La publicación de nue-os ensayos clínicos aleatorizados sobre la eficacia de losntipsicóticos en los síntomas negativos de la esquizofreniaodría modificar de manera significativa los resultados quee obtengan aquí.

La heterogeneidad, que nos permite obtener resul-ados concluyentes, es otra posible limitación en losetaanálisis14. La heterogeneidad puede deberse a unaiversidad de razones, como a las diferencias en lasaracterísticas de los pacientes entre los estudios, lasiferencias en el diseno del estudio y las diferencias en los
nstrumentos usados para evaluar la variable medida31. Enste metaanálisis existe una variación en las característicase la población (tablas 1 y 2), la duración de los ensayos conntervalos de 6 semanas a un ano y hay pocos estudios que

atam

nsAdpqedllalslqeeesiilrplmm

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aszepdytt

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C

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A

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comunicaran suficientes datos sobre los síntomas negativos,lo que conlleva una mezcla de los resultados de los distintosinstrumentos de evaluación: PANSS-N, SANS y BPRS-R. BPRS-R se utilizó en dos estudios, aunque tiene relativamentemuy poca sensibilidad cuando se utiliza como instrumentoúnico para medir los cambios en los síntomas negativos32. Eneste estudio, en las pruebas de heterogeneidad realizadasen el metaanálisis controlado con placebo no se observóuna heterogeneidad importante, al contrario de los resul-tados que se obtuvieron en el metaanálisis de los estudioscontrolados con haloperidol, donde se detectó un gradoimportante de heterogeneidad, como se muestra en la tabla4. Esto podría deberse a las diferencias reales en los efectosdel tratamiento de los distintos ASG respecto al haloperidol.

El sesgo de publicación puede haber afectado a losresultados, ya que sólo se incluye en nuestro estudio labibliografía publicada en inglés. Con frecuencia los resulta-dos negativos de pequenos estudios tienden a no publicarse yes más probable que los investigadores cuya lengua maternano sea el inglés publiquen sus resultados no significativos enrevistas no escritas en inglés33. Se llevaron a cabo dos análi-sis de sesgo (Begg y Egger), pero no se obtuvieron resultadossignificativos. Sin embargo, se sabe que estas pruebas tienenpoca potencia estadística y, por tanto, no se pudo calcularla magnitud del sesgo de publicación.

Los datos relativos a ocho antipsicóticos distintos se sin-tetizaron en el primer metaanálisis sobre la eficacia deltratamiento de los síntomas negativos de la esquizofreniaen el que se utilizó placebo en el grupo control (antipsi-cóticos típicos: haloperidol y clorpromazina; antipsicóticosatípicos: amisulprida, olanzapina, quetiapina, risperidona,ziprasidona y zotepina). Sin embargo, el análisis de sub-grupos de clorpromazina (como se muestra en la tabla 3)sólo constaba de un estudio por cada grupo, por lo que nosería apropiado extraer conclusiones de los resultados deeste fármaco. Son necesarios más ensayos que evalúen losefectos de la clorpromazina sobre los síntomas negativos ysu inclusión en posteriores metaanálisis. No hemos encon-trado, utilizando nuestra estrategia de búsqueda, ningúnensayo que investigara la eficacia de la clozapina y que cum-pliera con nuestros criterios de inclusión. Los datos relativosa 6 ASG distintos (amisulprida, olanzapina, quetiapina, ris-peridona, ziprasidona y zotepina) se sintetizaron en nuestrometaanálisis sobre la eficacia del tratamiento de los sín-tomas negativos de la esquizofrenia en el que se utilizóhaloperidol en el grupo control.

Los resultados globales que se obtuvieron en el metaa-nálisis que comparaba los antipsicóticos y el placebo,indicaban que algunos antipsicóticos (amisulprida, halope-ridol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona yzotepina) eran eficaces para tratar los síntomas negativos.Los tamanos del efecto de estos antipsicóticos oscilaronentre d = 0,28 y d = 0,52, por lo que, aunque la eficacia esestadísticamente significativa, sólo se obtuvieron tamanosde efecto moderados o bajos. Estos datos no respaldabala idea de que los antipsicóticos de primera generación(APG) sean ineficaces para el tratamiento de los síntomasnegativos. Se observó que el haloperidol tenía una eficaciaequivalente a la quetiapina y que era mejor que la zotepina
para el tratamiento de los síntomas negativos. Sin embargo,los ASG amisulprida, ziprasidona, olanzapina y risperidonafueron más eficaces para el tratamiento de los síntomas
pHe


egativos que el haloperidol. Los resultados globales quee obtuvieron en el segundo metaanálisis indicaban que losSG eran mejores que el haloperidol para el tratamientoe los síntomas negativos. Sin embargo, la DME global eraequena y se detectó alguna heterogeneidad importanteue indica que la eficacia superior depende del ASG usado enl grupo de estudio. Los datos obtenidos en el metaanálisise ensayos clínicos controlados con haloperidol confirmanas observaciones del metaanálisis de los estudios contro-ados con placebo: la superioridad de algunos ASG como lamisulprida, la olanzapina, la risperidona, la ziprasidona ya zotepina respecto al haloperidol en el tratamiento de losíntomas negativos. Además, los resultados del metaaná-isis de los estudios controlados con haloperidol indicabanue éste es más eficaz que el ASG quetiapina, mientras quen el metaanálisis de los estudios controlados con placebo,stos fármacos parecían tener una eficacia equivalente. Sinmbargo, todos los resultados obtenidos en el metaanáli-is de ensayos clínicos controlados con haloperidol debennterpretarse con precaución, ya que el número de estudiosncluidos en este metaanálisis fue relativamente bajo. Otraimitación de este estudio podría ser que, como no se haealizado ningún análisis de la influencia de la dosis de halo-eridol, no está claro si este aspecto podría haber afectadoos resultados, ya que las dosis elevadas de haloperidol hanostrado efectos secundarios, lo que podría desvirtuar lasedidas de eficacia en los síntomas negativos.Los resultados de ambos metaanálisis respaldaban los

btenidos por Davis et al34 que mostraron que tanto la olan-apina como la risperidona eran moderadamente superioreslos APG para el tratamiento de los síntomas negativos.En definitiva pueden extraerse tres conclusiones de

mbos metaanálisis: 1) la mayoría de los antipsicóticos (ami-ulprida, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona,iprasidona y zotepina) son significativamente eficaces paral tratamiento de los síntomas negativos, pero su eficaciaarece depender del producto; 2) la amisulprida y la ziprasi-ona mostraron resultados ligeramente mejores que el resto, 3) se observó una tendencia estadísticamente significa-iva favorable a los ASG con respecto al haloperidol en elratamiento de los síntomas negativos.

inanciación

ste estudio ha sido financiado por Pfizer Espana.

onflicto de intereses

avier Rejas es empleado de Pfizer Espana. El resto de auto-es declara no tener conflicto de intereses.

gradecimientos

os autores desean agradecer a todos los médicos partici-
antes en el estudio, así como a Lisette Kaskens de BCNealth Economics and Outcomes Research su contribuciónn lo que respecta a los objetivos del estudio.

1

B


42

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atam



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Eficacia de los antipsicÃ³ticos de segunda generaciÃ³n en ... · tratamiento de los síntomas...

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