EFERMEDADES RARAS

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Descripción general de diversos tipos de enfermedades raras que cursan con estrés oxidativo

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EFERMEDADES RARAS04/03/15INTRODUCCIN Y GENERALIDADESEnfermedad rara: enfermedad de baja frecuencia (de baja prevalencia). Afecta a un nmero limitado (en Europa, menos de 1 de cada 2000 ciudadanos; en USA, 1 de cada 1500; Japn, 1 de cada 2500). Depende del lugar de que se trate. Ejemplo: el bola es enfermedad rara en Espaa pero no en frica.Tipos de enfermedades raras: entre 6000-8000 enfermedades raras. En Espaa alrededor de 3mll de personas las padecen. Hay muchas personas con enfermedades raras.Caractersticas generales: Aparecen con baja frecuencia Gran nmero y diversidad de desrdenes y sntomas que varan no slo de enfermedad a enfermedad, tb dentro de la misma enfermedad. La misma condicin puede tener manifestaciones clnicas diferentes de una persona a otra; y hay gran diversidad de subtipos de la misma enfermedad. La mayor parte son muy invalidantes y crnicas en muchos casos, lo cual supone un consumo de recursos para los stas de salud importante. Adems, pueden generar minusvalas mltiples en una misma persona (por ejemplo, si la enfermedad est relacionada con el DNA).Origen: El 80% son de causa gentica (monognicas y polignicas) 20% cnceres raros (todos los cnceres infantiles son enfermedades raras), alergias, enfermedades infecciosas, intoxicaciones (aceite de colza mezclado con aceites de combustibles, ver), auto-inmunes y causas desconocidas.Caractersticas: Enfermedades crnicas graves la mayor parte de ellas. Manifestacin en el nacimiento, durante infancia o edad adulta. La mayora se diagnostica en nacimiento o durante infancia. Muchas ER no tiene tto efectivo (se refiere a etiolgico, sobre la causa de la enfermedad; si es de base gentica es muy difcil tratarlo etiolgicamente; y muchas veces se desconoce la fisiopatologa de la enfermedad). Por ello, la mayora de tto son sintomticos. Muchas ER no disponen de unas nociones bsicas apropiadas sobre el cuidado. Cada vez se sabe ms, gracias a las asociaciones formadas de las respectivas ER. En muchos casos se necesitan de trabajadores sociales, entre otros, no slo de mdicos Muchas con peligro de muerte.Son, en general, crnicas y degenerativas, el 65% graves e invalidantes. Se caracterizan por: Comienzo precoz en la vida. Importante diagnosticarlo pronto. Dolores crnicos Dficit motor, sensorial o intelectual Casi el 50% de pronstico vital en juego.Curiosidades: la ER ms rara es la de Refsum (en su forma infantil) y las de mayor prevalencia es la espina bfida y sndrome de Down.Clculo de prevalencia: ver diapositivaMedicamento hurfano: aquellos que la industria farmacutica no va a producir porque no es negocio. Son medicamentos que sirven para curar o mejorar el pronstico de la enfermedad pero no se comercializa por no ser rentables econmicamente para quien lo fabrica. En la UE hay unos 80 frmacos reconocidos de este tipo que curan enfermedades. En Espaa slo hay 40 disponibles de estos 80. Desde la Comisin Europea y EMEA hay algunos incentivos para favorecer la disponibilidad de estos medicamentos.Marco sociolgico: Nmero limitado de pacientes Pacientes dispersos geogrficamente Pacientes sin diagnstico (sin gen candidato, sin test diagnstico,...). Hay ER que se han descrito recientemente o an no, con lo cual, si el mdico no conoce no puede diagnosticarlo. Escasez de conocimiento.Principales problemas de quienes padecen una ER: Falta acceso al diagnstico Falta a la informacin y de conocimiento cientfico. Problemas de integracin social, laboral y escolar. Falta de apropiada calidad del cuidado de salud. Alto coste de medicamentos, si existen; y del cuidado.Problemas institucionales: Falta de polticas sanitarias especficas para ER Dificultades en la asistencia sanitaria (falta especializacin, diagnstico, ttos inadecuados, prdida confianza en el sta sanitario). Investigacin escasa y dispersa en los laboratorios de la UE.Objetivos de la UE: Mejorar reconocimiento Etc Estrategia de ER en el sistema nacional de salud: diapoEL CIBERER: diapo

09/03/15DEFICIT ALFA-1 ANTITRIPSINAOrgenes:Descrito en 1963 por Laurell y Erikson. Desarrollaron una tcnicapara hacer proteinogramas en papel para aplicarlo en el diagnstico. Pusieron a punto una tcnica y recibieron alrededor de 1500 muestras de diferentes pases. De ellas, en 5 haba en una seccin del proteinograma una prdida de una banda. Miraron la historia clnica de esos 5 pacientes y vieron que se caracterizaban por el desarrollo de un enfisema temprano (en edad, 35-40 aos) y adems tenan antecedentes en miembros de su familia. Por tanto, establecieron las ppales caractersticas clnicas de la enfermedad (ver pdf).Alfa-1 antitripsina: Inhibidor serin-proteasas Se sintetiza ppalemente en hepatocitos. Inhibe la elastasa secretada por los neutrfilos. Si la elastasa llega al pulmn, produce varios problemas. El dficit de la alfa se produce porque se acumula en el hepatocito dando lugar a inflamacin crnica (puede producir cirrosis y cncer heptico) y adems al no llegar al pulmn, la elastasa no es inhibida, dando lugar a los distintos problemas (enfisema). Inhibidor de proteasas ms abundante Reactante de fase aguda. Tras proceso inflamatorio, infeccioso y tumoral, sus niveles aumentan hasta 5 veces, lo cual hace que a la hora del diagnstico suponga un problema, porque hay retraso de diagnstico al no ser detectado como su forma normal, se confunde con proceso inflamatorio, tumoral o infeccioso.Gentica y biologa: Herencia autosmica co-dominante Muy polimrfico: + de 100 alelos identificados 14q32.1: proteasa inhibitor locus (SERPIN) Alelos PI: M (normal) S y Z (alelos deficientes. El Z es el de peor pronstico (alelos ZZ)Plegamiento y actividad:Cuando estn las mutaciones, se van produciendo polmeros de molculas de alfa-1 que quedan retenidos en el hepatocito e impide que salga al exterior. Problema en el hgado por acumulacin y en pulmn por no llegar e inhibir la elastasa.Grfica niveles alfa y tipos Pi:Mayores niveles de tipo MM, menor de MS y solapamiento elevado con MM. Conforme se elevan las Z, aumenta el riesgo de enfermedad pulmonar y/o heptica. Los ZZ, entre el 80-100% con este fenotipo acaba desarrollando la enfermedad pulmonar/heptica. La interaccin entre medio ambiente y el gen es elevado, pues con un fenotipo ZZ y un fumador, la enfermedad se dispara. Los null-null son pacientes que no expresan la protena. Por debajo de unos 100mg en serum, hay problema igualmente, independiente del fenotipo.Origen de la mutacin:Parece, segn estudios poblacionales, que todo empez en la pennsula escandinava. A partir de las difernretes migraciones de los vikingos, fueron transmitiendo la mutacin.Epidemiologa: Problema del infradiagnstico, comn en las enfermedades raras. Sin diferencia de sexo En Espaa hay 7mll alelos S, 1mll de Z, etc. slo hay diagnosticados un 0.10% de los casos esperados.Diagnstico: recomendaciones, en casos de EPOC Adultos broquiectasias Familiares cosanguneos de pacientes diagnosticados Etc...Modo de diagnstico: si niveles normales, muy probable que no haya dficit; si son inferiores a valor de referencia, se pide un fenotipo (proteinograma). Si son valores menores del 35% de normalidad y el fenotipo es ZZ, esta claro. Si salen otros fenotipos se determina el genotipo. Si estan por arriba del 35%, si el fenotipo corresponde a uno de los mayoritarios, pues ya esta, si no son esos se hace el genotipo.Tratamiento: Similar a la EPOC: broncodilatadores y esteroides Administracin de AAT exgena: intravenosa, inhalacin (hay ensayos clnicos en la actualidad) o terapias para inhibir la elastasa Nuevas terapias: gnicaPROYECTOS CON DAATTERAPIA GNICA DAAT: experimento realizado por el invitado Disearon herramientas para terapia gnica: transferir genes a las clulas (ratones) utilizando lpidos y polmeros catinicos, evitando usas virus para no introducir genoma vrico que no se sabe dnde se va a introducir. A partir de un plsmido (pTG7101, el ms eficiente) se hicieron una serie de modificaciones eliminando la mayor cantidad posible de DNA extrao para introducirlos en las clulas. En las distintas curvas dosis-respuesta se estableci la dosis de plsmido ptima para el tratamiento. En ratones funcion muy bien. Se est intentando con cerdos. Otro sistema: introducir el plsmido libre de liposomas y polmeros, lo que se conoce como inyeccin hidrodinmica.Estrs oxidativo y DAAT: otro proyectoSi la balanza es favorable para ROS, se produce estrs oxidativo y los radiales libres se unirn a lpidos, DNA, protenas, etc., oxidndolas y dando lugar a la base del estrs oxidativo.No obstante, algo de estrs oxidativo es necesario en nuestras clulas, para determinados procesos, como por ejemplo, la defensa de algunas infecciones bacterianas.Hay diferentes fuentes de estrs oxidativo (mitocondria, procesos inflamatorios, polucin, humo de tabaco, etc.)El estrs oxidativo est implicado en muchas enfermedades, pero en el AAT todava no estaba descrito. Se saba que causaba problemas hepticos y pulmonares. En su proyecto de investigacin se pidi informacin de pacientes diagnosticados de DAAT (problemas de infradiagnstico y gran variabilidad en la gravedad del enfisema). Contaban con evidencias (pdf).Vieron un artculo de un grupo chileno que metan elastasa en el pulmn del hmster y de la rata. El hmster desarrollaba un enfisema muy severo pero la rata no. Se plantearon que si puede que est pasando lo mismo en los pacientes, si gente desarrolla enfisema ms grave y otros menos, independientemente del fenotipo. Podra ser por el estrs oxidativo.Pacientes con un fenotipo tienen mayor estrs oxidativo que otros con el mismo fenotipo? Haba diferente comportamiento en el ciclo de glutatin entre la rata y el hsmter. Por tanto, colaborando con diferentes servicios de pediatra en Valencia, obtuvieron muestras de pacientes nios diagnosticados con DAAT, en ppio sanos (criterios de inclusin) y excluyeron otros con diferentes caractersticas que aumentan o modifican el estrs oxidativo (pdf). En la tabla se ven las pruebas y caractersticas que confirman que son nios clnicamente normales y que