Toxicología. equipo 1:

•Daniela Elizabeth Cervantes Cisneros.

•Alejandra Morín López.

•Sindy Paz Mendoza.

• LA SANGRE COMO ORGANO DIANA

• LA HEMATOPOYESIS

• TOXICOLOGIA DEL ERITRON

• TOXICOLOGIA DEL LEUCON

• EFECTOS TOXICOS SOBRE LAS

PLAQUETAS Y LA HEMOSTASIA

• EVALUACION DEL RIESGO

La hematotoxicologia estudia los efectos nocivos que las sustancias

químicas extrañas producen en la sangre y en los tejidos hematopoyéticos.

Las consecuencias que tienen las lesiones directas o indirectas infligidas a

las células sanguíneas y a sus precursores son previsibles y peligrosas para

la vida.

Hematotoxicidad primaria:

Es cuando el agente toxico afecta directamente a uno

o varios tejidos o a trastornos generalizados.

Por xenobioticos y fármacos.

Hematotoxicidad secundaria:

cuando el efecto toxico se debe a la lesión de otros

tejidos o a trastornos generalizados.

Es frecuente dada a que la sangre refleja sus efectos

en otros tejidos.

Es la producción de células sanguíneas y tiene lugar

principalmente en la medula ósea del esqueleto axial y de la porción proximal de los miembros.

EL HEMATIE(GLOBULOS ROJOS) • Vehiculo principal del transporte de oxigeno y de dioxido de carbono

• Actuan como portadores o reservorio de los farmacos y sustancias toxicas.

• Xenobioticos- alterar la produccion, la funcion y la supervivencia de estos.

• Efectos: descenso de la masa eritrocitaria circulante, o sea, en una

anemia.

• Los agentes que alteran la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno

producen aumento de la masa de los GR (eritrocitosis).

• Modificacion del volumen del plasma- dificil diferenciar si es anemia o

eritrocitosis.

*Eritrocitosis. Trastorno en el cual aumenta el hematocrito, es decir la proporción de glóbulos rojos

por volumen sanguíneo, debido a un aumento del número de eritrocitos o a una disminución

del plasma sanguíneo.

*Xenobiótico Se aplica a los compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco

frecuente o inexistente debido a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio

*Anemia ocurre cuando hay escasez de glóbulos rojos en la circulación.

Destruccion exagerada de GR – aumento de los reticulocitos

*Reticulocitos son glóbulos rojos que no han alcanzado su

total madurez

Dos mecanismos que producen anemia verdadera:

• La menor produccion de los GR.

• La mayor destruccion de los GR.

Existencia de anemia-parametros habituales de los

recuentos sanguineos completos(RSC), como son:

• Recuento de GR

• La concentracion de la hemoglobina

• hematocrito-

Parametros mas utiles para clasificar una anemia:

• Volumen corpuscular medio (VCM)

• Recuento de reticulocitos

Dos procesos que

contribuyen a

aumentar los

reticulocitos:

1. Mayor destruccion de los GR que provoca un aumento

compensador de GR por la medula osea y del numero de

celulas que la medula vierte a la circulacion.

2. La hiperplasia eritroide compensadora: la medula libera unos

reticulocitos que son mas jovenes, y que, por tanto,permanecen

mas tiempo en la sangre periferica.

• La formación de los hematíes es un proceso continuo

que depende de una multiplicación celular frecuente y

de una elevada tasa de síntesis de la hemoglobina.

• La hemoglobina del adulto(A) es un tetrámero

formado por dos cadenas de globina α y dos cadenas

de globina βunidas cada una de ellas a un grupo hem.

• Los procesos causantes de una disminución de la

síntesis de hemoglobina son bastante frecuentes(

p.ej. Déficit de hierro).

• Los cenobíticos pueden afectar a la síntesis de las

cadenas de globina y alterar la composición de la

hemoglobina que transportan los GR.

• Para la síntesis del hem es necesario que el hierro se

incorpore al anillo de las porfirinas.

• El deficit de hierro suele deberse a carencias alimentarias o a perdidas

excesivas de sangre.

• Cualquier farmaco que favorezca las hemorragias puede aumentar el riesgo

de aparicion de una anemia ferropenica.

• Cuando el cuerpo no tiene suficiente hierro, produce menos glóbulos rojos o

glóbulos rojos demasiado pequeños. Esto se denomina anemia ferropénica.

• Los defectos de la síntesis del anillo porfirinico del hem pueden producir una

anemia sideroblastica, que se caracteriza por la acumulación de hierro en

los eritroblastos de la medula ósea.

• El hierro depositado precipita en las mitocondrias y provoca lesiones

celulares.

• Hay varios xenobioticos que inhiben uno o varios pasos de la síntesis del

hem en los eritroblastos y que provocan anemia sideroblastica.

*La anemia sideroblástica es un trastorno en el que la médula ósea produce sideroblastos anillados

en vez de glóbulos rojos sanos.

*Sideroblastos: Son glóbulos rojos anormales como consecuencia de la acumulación de gránulos de

hierro .

• Todos los elementos hematopoyeticos de la medula proliferan

constantemente para reemplazar las celulas circulantes.

• Esto exige una sintesis activa de ADN y unas mitosis frecuentes.

• Para mantener la sintesis de la timidina que ha de incorporarse al ADN se

necesitan folato(forma anionica del acido folico) y vitamina B12.

• El deficit de folato o de vitamina b12 produce anemia megaloblastica, que

es el resultado de una multiplicacion celular inadecuada.

• En el cuadro 11-2 se citan los xenobioticos que pueden contribuir a la

carencia de vitamina B12 o de folato.

• Muchos agentes antimitoticos que se utilizan en el tratamiento de las

neoplasias malignas inhiben la hematopoyesis, y tambien la eritropoyesis,

de una formacion totalmente previsible.

• Los efectos toxicos sobre la medula osea pueden obligsar a restringir las

dosis de esos agentes.

*La pancitopenia es una condición médica en la que hay una reducción en el número

de glóbulos rojos, glóbulos blancos, así como, de plaquetas en la sangre.

• En el cuadro 11-3 se citan las sustancias quimicas asociadas ala aparicion de anemia

aplasica.

• La anemia aplásica es el

desarrollo incompleto o

defectuoso de las

líneas celulares de la médula

ósea. La anemia aplasica

inducida por fármacos puede

corresponder a una reacción

previsible o anormal a un

xenobiotico.

• Este proceso que amenaza la vida

se caracteriza por una pancitopenia

hemoperiferica con

reticulocitopenia, e hipoplasia de la

medula ósea; además su

mecanismo se desconoce.

ALTERACIONES DE LA FUNCION RESPIRATORIA DE LA HEMOGLOBINA

• La hemoglobina transporta el oxigeno y el dioxido de carbono desde los

pulmones a los tejidos y vicerversa.

• Cada molecula de hemoglobina coopera a esta tarea uniendose al oxigeno y

dando lugar a la conocida foma sigmoide (en S) de la curva de disociacion del

oxigeno(fig 11-2)

EFECTOS HOMOTROPICOS

• Es posible que una de las propiedades homotropicas (intrinsecas) mas

importantes de la hemoglobina sea la lenta pero constante oxidacion del hiero

unido al grupo hem, que pasa asi al estado ferrico paa formar las

metahemoglobina, una sustancia que es incapaz de unirse al oxigeno y de

transportarlo.

• La formacion de metaglobina en los tetrameros de la hemoglobina provoca una

desviacion hacia la izquierda de la curva de disociacion del oxigeno. Fig 11-2

• Al coincidir la menor fijacion de oxigeno con la mayor afinidad por el mismo

puede disminuir considerablemente la liberacion del oxigeno a los tejidos.

Los hematies normales disponen

de mecanismos metabolicos

capaces de reducir el hierro del

hem y devolverlo al estado ferroso.

Si esos mecanismos no funcionan,

la concentracion de

metahemoglobina se eleva y

aparece metahemoglobinemia.

En el cuadro 11-4 se consignan las

numerosas sustancias quimicas

que producen

metahemoglobinemia. La mayoria

de los pacientes toleran niveles

bajos(menor 10%) de metaglobina

sin sufrir manifestaciones clinicas,

pero si esa concentracion se eleva

mas, parece hipoxia tisular que

acaba provocando la muerte.

EFECTOS HETEROTROPICOS.

Hay 3 efectores heterotropicos(extrinsecos) que tienen importancia para la

funcion de la hemoglobina:

• el pH

• la concentracion del 2.3-bisfosfoglicerato eritrocitario ( 2.3-BPG, llamado

anteriormente 2,3- difosfoglicerato),

• y la temperatura.

Cuando desciende el pH disminuye la afinidad de la hemoglobina por el

oxigeno; es decir que la curva de disociacion del oxigeno se desvia hacia la

derecha y favorece el paso del oxigeno a los tejidos.

A medida que el bicarbonato y el dioxido de carbono se equilibran en el

pulmon desciende la concentracion de hidrogeniones, lo cual aumenta la

afinidad de la hemoglobina por el oxigeno y favorece su captacion.

Cuando el 2,3-BPG se une a la

hemoglobina reducida

disminuye la afinidad por el

oxigeno y la curva de

disociacion del oxigeno se

desvia a la derecha. El cambio

de configuracion espacial

inducido por la union del

oxigeno desplaza el sitio de

union del 2,3-BPG y da lugar a

que el 2,3-BPG se separe de la

hemoglobina.

Esto favorece la captacion de

oxigeno y su cesion a los

tejidos. La concentracion del

2.3-BPg se eleva siempre que

hay hipoxmia tisular, pero

puede disminuir cuando existe

acidosis.

La afinidad de la hemoglobina por el

oxigeno disminuye a medida que

aumenta la temperatura corporal. Asi,

el paso del oxigeno a los tejidos

aumenta cuando se realiza ejercicio

fisico intenso y tambien en los cuadros

febriles. Por el contrario, en la

hipotermia, la afinidad por el oxigeno

aumenta y su cesion a los tejidos

disminuye.

• La funcion respiratoria de la hemoglobina tambien se deteriora si se

bloquea el sitio donde el ligando se une a otras sustancias. El monoxido de

barbono tiene poca capacidad de union a la hemoglobina reducida, pero

muestra gran afinidad por ella cuand la hemoglobina se une al oxigeno, con

lo cual la curva de disociacion se desvia hacia la izquierda, y se compromete

el aporte de oxigeno a los tejidos.

• El oxido nitrico, un vasodilatador importante que modula el tono vascular, se

une con avidez al hierro del hem. Los GR pueden modificar la disponibilidad

del oxido nitrico en ciertos territorios del arbolvascular debido a que el oxido

nitrico se fija a la hemoglobina de los eritrocitos.

ALTERACIONES DE LA SUPERVIVENCIA DE LOS HEMATIES

Normalmente, los hematies circulan en la sangre durante unos 120 dias, y en

ese tiempo sintetizan muy pocas protinas porque los hematies circulantes

carecen de nucleo y 1 a 2 dias despues de pasar a la sangre pierden

rapidamente el ARNm residual. Como consecuencia de ello, los hematies

envejecen con el tiempo y acaban siendo eliminados de la circulacion por el

bazo, órgano donde se recupera el hierro que luego sera reutilizado para la

sintesis del hem.

Anemia hemolitica no inmunitaria

Anemias microangiopaticas.

• La fragmentación intravascular de los hematíes da lugar a una anemia

hemolitica microangiopatica.

• El rasgo mas característico de este proceso es la aparicion de

esquistocitos(GR fragmentados) en la sangre periferica.

• La formacion de filamentos o bandas de fibrina en la microcirculacion es el

mecanismo que sele provocar la fragmentacion de los GR.

• Lo fundamental es que los haces de fibrina que interceptan parcialmente

la luz vascular dividen los hematies en fragmentos y les impiden avanzar.

• Cuando se forman vasos sanguineos anormales tambien puede verse una

fragmentacion excesiva de los hematies.

Enfermedades infecciosas

Las enfermedades infecciosas pueden asociarse a un cuadro de hemolisis

importante, debida bien a accion directa sobre los hematies o a un proceso

hemolitico de mecanismo inmunitario. Los agentes del paludismo y de la

babesiosis parasitan los hematies y provocan su destruccion. En las infecciones

por clostridios se liberan toxinas hemolizantes que penetran en la circulacion y

lisan los hematies.

Hemolisis oxidativa

El oxigeno molecular es un elemento quimico que tiene capacidad de reaccion

y que puede llegar a ser toxico; por consiguiente, la funcion respiratoria normal

de los hematies implica la existencia de un estrés oxidativo constante. Hay

varios mecanismo que protegen el hematie de las lesiones oxidativas, como la

NADH-diaforasa, la superoxido dismutasa, la catala y la via de glatation.

En el cuadro 11.5 se recogen los xenobioticos capaces de provocar lesiones

oxidativas a los hematies. Parece que estos agentes potencian las reacciones

reox normales y son capaces de sobrepasar los mecanismos habituales de

proteccion.

• Durante las reaaciones mutuas entre estos xenobioticos y la hemoglobina

se producen radicales lbres que desnaturalizan las proteinas esenciales,

como la hemoglobina, las enzimas dependientes de los radicales tiol y los

componentes de la membrana eritrocitaria.

• Habitualmente se producen lesiones oxidativas importantes cuando la

concentracion d un agente xenobiotico es lo bastante elevada para

sobrepasar los mecanismo de proteccion normales o, con mas frecuencia,

cuando existe un defecto subyacente de esos mecanismos.

• El defecto enzimatico mas frecuente que se asocia a la hemolisis oxidativa

es el deficit de glucosa-6-fosfato deshirogenasa(G-6-PD), un proceso ligado

al sexo que se caracteriza por una actividad disminuida de la G-6-PD.

• Clinicamente suele cursar sin sintomas hasta que los hematies sufren un

estrés oxidativo consecutivo a una infeccion o al contacto con un oxidante

exogeno.

Hemolisis inducida por agentes no oxidantes

Algunos xenobioticos producen hemolisis sin causar lesiones oxidativas

importantes. Por ejemplo, si se inhalan gases de hidruro de arsenico (arsina)

puede aparecer una hemolisis grave acompañada de anemia, ictericia, y

hemogloglobinuria. La intoxicacion por el plomo se asocia a defectos de la

sintesis del hem, acortando la supervivencia de los hematies y hemolisis.

Anemia hemolitica inmunitaria

La destruccion de los hematies por mecanismo inmunitarios se produce

cuando los anticuerpos IgG o IgM reaccionan con los antigenos que el

hematie expresa en su superficie. En el caso de la anemia hemolitica

autoinmune, los antigenos son los componentes intrinsecos de los hematies

del propio paciente. Hsy varios mecanismos que estan implicados en la

union de los anticuerpos a los hematies mediada por los xenobioticos.

Algunos farmacos, como ocurre cn la penicilina, se unen aparentement a la

superficie celular de modo que el farmaco “extraño” actua como un hapteno

y desencadena una respuesta inmunitaria. Los anticuerpos que aparecen en

esta clase de respuesta se unen solamente a los hematies que estan

recubiertos por el farmaco. Otros medicamentos, como la quinidina, se unen

a los componentes de la membrana. Y existe un tercer mecanismo, cuyo

prototipo es la α-metildopa, que da lugar a la formacion de autoanticuerpos

inducidos por el farmaco, y que es imposible dinstinguir de los anticuerpos

que aparecen en la anemia hemolitica auntoinmune idiopatica.

El leucon esta formado por leucocitos, incluidos los granulocitos, que pueden dividirse a su vez en neutrofilos, eosinofilos y basofilos.

Los granulocitos y los monocitos son celulas que tienen un papel importante en las reacciones inflamatorias y la defensa del huesped.

Dentro de la sangre se encuentran los neutrofilos distribuidos en circulación y los que no.

En ciertos procesos, los neutrofilos pueden mostrar signos que indican la existencia de efectos tóxicos.

En la proliferación:

Estos tienen mas riesgos de causar secuelas toxicas

como ocurren en las infecciones: el monómero

del metilmetacrilato que se utiliza en las intervenciones

ortopédicas es un agente citotoxico.

En la función:

El etanol y los glucocorticoides inhiben la fagocitosis y la ingestión de los microbios, por lo que los

superoxidos que son indispensables para destruir los microbios disminuye en

pacientes que ha consumido heroína.

Neutropenia toxica idiosincrásica.

Se caracteriza por una disminución intensa de los

neutrofilos frente a un agente químico. La función

hematopoyética suele recuperarse cuando el agente es eliminado o

depurado.

Me

can

ism

o d

e a

cció

n d

e lo

s ag

en

tes

leu

cem

oge

no

s.

La LMA con mas frecuencia se asocia al contacto con un fármaco o un agente químico seguida por los SMD. Esto constituye una respuesta toxica continuada que se ha relacionado con la existencia de alteraciones genéticas, especialmente con la perdida de una parte o la totalidad del cromosoma 5 y7.

Age

nte

s le

uce

mó

gen

os.

La mayoria de los agentes alquilantes que se emplean en la quimioterapia pueden provocar SMD y LMA. Entre los hidrocarburos aromaticos solo esta demostrada la accion leucemogena del benceno.

La exposicion a dosis altas de las radiaciones gamma o rayos x se ha asociado a la LMA y LMC.

EFECTOS TÓXICOS SOBRE LAS PLAQUETAS Y LA HEMOSTASIA

Sistema de muchos componentes encargado de

impedir las perdidas de sangre donde se

producen lesiones; por la formación de coágulos hemostáticos estables y mantener la sangre circulante en

estado líquido.

Plaquetas

Proteínas del plasma

Células del endotelio vascular

Cuando se alteran o se produce una activación generalizada del sistema, pueden aparecer manifestaciones clínicas de un trastorno de la hemostasia.

El sistema hemostático es objetivo de muchas actuaciones terapéuticas y también la expresión fortuita de los efectos tóxicos de diversos xenobióticos.

Cuando se produce una

lesión vascular, son

esenciales para la formación

de un coágulo hemostático

estable. Plaquetas se adhieren a pared

lesionada

Activación de vía formada por varios factores

Fibrinógeno y otras moléculas adhesivas forman una red

Agregación plaquetaria

Los xenobióticos pueden entorpecer esta reacción plaquetaria y

provocar trombocitopenia o alterar la función de las plaquetas.

Puede deberse a menor producción o mayor destrucción de plaquetas.

Efecto nocivo secundario frecuente de la quimioterapia antineoplásica intensiva.

Es un elemento clínico importante de la anemia aplásica idiosincrásica inducida por los xenobióticos hemorragias mucocutaneas secundarias a la trombocitopenia.

El contacto con los xenobióticos puede causar destrucción

exagerada de las plaquetas mediada por Ac a través de

cualquier mecanismo.

Farmacos (haptenos) se unen a componentes de membrana de las

plaquetas

Respuesta inmunitaria

especifica para el hapteno

Anticuerpo formado se une al hapteno en superficie de

plaqueta recubierta por el Ac.

xenobiótico modifica las

glucoproteínas de la

membrana de las plaquetas.

Proteinas alteradas provocan

formación de anticuerpos

Ac se une al Ag de plaquetas alteradas en presencia del

fármaco

Los elementos del sisntema mononuclear

fagocítico retienen las

plaquetas de la circulación.

Inhibidores pueden afectar la configuración espacial de los

factores

Provocar contacto de neopeptidos con los

factores que han reaccionado con Ac

endogenos.

Fagocitosis de plaquetas recubiertas

por estos factores.

la exposición de epítopos que reaccionan con anticuerpos formados normalmente constituyen un tercer mecanismo capaz de provocar la destruccion de las plaquetas.

TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA

Heparina + factores de coagulación

Neop’eptido Respuesta

inmune

Agregacion de plaquetas

Anula funcion

normal de la heparina

Riesgo de trombosis

aparecen fragmentos de coágulos desprendidos que se enclavan en

las redes capilares y entorpecen la circulación.

Síndrome que se manifiesta bruscamente por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y un fracaso funcional multiorgánico.

Esto suele aparecer después de una enfermedad infecciosa y tras la administración de ciertos fármacos.

Su patogenia parece estar relacionada con un factor coagulante: el factor von Willebrand (FvW) que activa las plaquetas aunque no existan lesiones vasculares significativas.

La PTT adquirida se acompaña de la formación del anticuerpo que inhibe la proteasa responsable de convertir a los multímeros muy grandes del FvW en multímeros mas pequeños, siendo los multímeros grandes los que activan a las plaquetas.

El fracaso multiorgánico y la hemólisis de la PTT se deben a la formación de microtrombos con abundantes plaquetas en toda la extensión de la red vascular.

Se ha observado la aparición de PTT o de otros síndromes similares con los siguientes fármacos: ticlopidina, clopidogrel, cocaína, mitomicina y ciclosporina.

La función de las plaquetas depende de la interacción coordinada de varias vías de respuesta bioquímica.

FARMACOS QUE ALTERAN LA FUNCION PLAQUETARIA

• Antiinflamatorios no esteroideos.

• antibióticos β-lactámicos

• fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular, especialmente los beta-bloqueantes

• psicofarmacos

• anestésicos

• antihistaminicos

• algunos agentes de la quimioterapia antineoplásica.

Algunos fármacos inhiben la vía de la fosfolipasa A2/ciclooxigenasa y la

síntesis del tromboxano A2

Otros productos actúan inmpidiendo la interacción entre

los agonistas y sus receptores.

Como las respuestas plaquetarias dependen de una elevación rápida

del calcio, cualquier agente que dificulte los movimientos de calcio

puede inhibir la funcion de las plaquetas.

A veces, los anticuerpos inducidos por un farmaco se unen a un

receptor especial de las plaquetas e inhiben su función.

Inhibicion de la función plaquetaria

EFECTOS TÓXICOS SOBRE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA

Coagulación.

los coágulos de fibrina se forman gracias a la activación sucesiva de una serie de proteasas de serina que culminan en la formación de la trombina.

La trombina es una enzima multifuncional que convierte al fibrinógeno en fibrina; activa los factores V, VIII, XI Y XIII, la proteína C y las plaquetas, y mantiene influencias reciprocas con diversas células para activar las vías de señalización celular.

Síntesis insuficiente de las proteínas de la coagulación

La mayoría de las proteínas que intervienen en la cascada de la coagulación se forman en el hígado. Cualquier agente que altere la función hepática puede provocar una disminución en la síntesis de los factores de coagulación.

Las pruebas habituales de la coagulacion (TP, TPTa) se pueden utilizar como indicadores de una insuficiencia hepática o un déficit de los factores pro coagulantes.

Los factores II, VII, IX y X dependen, para su síntesis completa, de la vitamina K.

cualquier interferencia con la absorción de la vitamina K en el intestino o la disminución del epóxido de la vitamina K pueden causar un déficit de estos factores y mayor facilidad para las hemorragias.

Depuración excesiva de los factores de coagulación

Las reacciones idiosincrásicas a los xenobióticos consisten en la formación de anticuerpos que reaccionan con las proteínas de coagulación, y en la formación de inmunocomplejos que, rápidamente, son eliminados de la circulación y acarrean un déficit de esos factores.

Factores que resultan afectados con mas frecuencia por los xenobioticos.

FACTOR DE LA COAGULACIÓN XENOBIÓTICO

Trombina Trombina bovina local Adhesivos de la fibrina

Factor V Estreptomicina Penicilina Gentamicina Cefalosporinas Trombina bovina local

Factos VIII Penicilina Ampicilina Cloranfenicol Metildopa Nitrofurazona Fenilbutazona

Factor XIII Isoniazida Procainamida Penicilina Fenitoína Practolol

Factor de von Willebrand Ciprofloxacino Hidroxietil almidón Ácido valproico Griseofulvina Tetraciclina Plaguicidas

Además de incrementar su depuración en la sangre, estos anticuerpos suelen inhibir la

función del factor coagulante.

Los anticoagulantes del lupus son anticuerpos capaces de potenciar los mecanismos pro coagulantes e inhibir el sistema de la proteína C, aumentando con ello el riesgo de trombosis.

Se ha observado la aparición de anticoagulantes lupicos en asociación con la toma de clorpromacina, procainamida, hidralacina, quinidina, difenilhidantoina y durante las infecciones virales.

Anticoagulantes orales.

La ventana terapéutica de los anticoagulantes orales (warfarina) es relativamente pequeña y la respuesta a tales fármacos varía mucho de un individuo a otro.

La consecuencia de un efecto anticoagulante insuficiente es el mayor riesgo de tromboembolias, el efecto de una coagulación excesiva es un riesgo más elevado de hemorragias.

Es necesario monitorizar el tratamiento con estos agentes midiendo el TP y expresar los resultados usando el cociente normalizado internacional (INR).

Los anticoagulantes orales se absorben

fácilmente en el tubo digestivo y una vez en circulación se unen a la

albúmina.

Hay varios xenobióticos y alimentos que modifican la respuesta a los anticoagulantes orales.

Los mecansimos que interfieren la acción de estos son:

o Inducción o inhibición de la biotransformación

o Las dificultades para la absorción de la warfarina

o La separación de la warfarina de la albúmina del plasma seguida de aumento de la biodisponibilidad de vitamina K

o Inhibición o reducción del epóxido dela vitamina K que potencia el efecto de anticoagulantes orales.

Se requiere vitamina K para síntesis de osteocalcina, administración prolongada a warfarina, desmineralización ósea.

administración de anticoagulantes, Efectos sobre otros medicamentos

• Necrosis cutánea (warfarina)

• Aparición de trombos en pacientes con deficiencia de prot. C o S

La warfarina puede intervenir en la síntesis de proteínas necesarias para un desarrollo estructual normal.

Warfarina 12 primeras semanas embarazo

Anomalías congénitas

25-30% lactantes expuestos

Formación anormal en el

hueso

Heparina.

Se usa mucho en la profilaxis y tratamiento de tromboembolias venosas agudas.

La principal complicación de su uso son las hemorragias.

Para vigilar el tratamiento con heparinas no fraccionadas se usa la TPTa.

Su administración prolongada aumenta la incidencia de la osteoporosis.

Agentes fibrinolíticos.

Disuelven los trombos anormales convirtiendo el plasminógeno en plasmina, que no se encuentra en estado libre en la circulación, pero la administración del anticoagulante da lugar a plasmina libre y una fibrinólisis generalizada, que se caracteriza por prolongación del TP, TPTa, y tiempo de trombina.

Todo esto aumenta el riesgo de hemorragia.

Para evitarlo, se suelen usar junto con el tratamiento fibrinolítico inhibidores de las plaquetas y heparina.

Inhibidores de la fibrinólisis

Se utilizan para controlar las hemorragias de los pacientes que tienen alteraciones congénitas de la hemostasia, como la enfermedad de von Willebrand.

La aprotinina es un inhibidor polipeptídico natural de las proteasas de serina que tiene propiedades inmunogénicas cuando se administra a los seres humanos.

Es un gran problema evaluar el riesgo que corre un ser humano cuando se expone a un producto

químico nuevo en cuanto a los efectos tóxicos sobre la

hematopoyesis y la integridad funcional de las células sanguíneas

y de los mecanismos de la hemostasia.

pruebas preclínicas en animales

Ensayos clínicos en seres humanos

Animales son examinados en busca de

signos de toxicidad

Ensayos clínicos en humanos midiendo

inumerables parámetros de posibles efectos

tóxicos

Reacciones de igual manera a exposición de xenobióticos

Averiguar toxicidad de sustancia estudiada

En estudios de toxicología preclínica, las pruebas que deban utilizarse para evaluar sangre y médula ósea deben proporcionar datos sobre los efectos que una exposición única o repetida provocan sobre los parametros eritrocitarios, leucocitos, recuento de plaquetas, pruebas de coagulación, morfología de elementos celulares en sangre periférica y examen citológico e histológico de médula ósea.

Además, si es necesario, deben realizarse pruebas dirigidas

específicamente al problema planteado para caracterizar mejor

la capacidad hematotóxica de cualquier agente sospechoso.

Ejemplos de ensayos dirigidos

Recuento de reticulocitos

Preparación de cuerpos de Heinz

Pruebas de anticuerpos asociados a células

Prueba de fragilidad osmótica eritrocitaria

Análisis eritrocinéticos/ferrocinéticos

tinción citoquímica/histoquímica

Microscopía electrónica

Pruebas clonogénicas hematopoyéticas in vitro

Agragación plaquetaria

Concentración de fibrinógeno del plasma

Pruebas de factores de la coagulación

Tiempo de trombina

Tiempo de hemorragia

Factores relacionados con el paciente o población

• Variaciones farmacogenéticas del metabolismo

• Bioinactivación de los fármacos que dan lugar a disminución de la depuración del agente o a la producción de nuevos metabolitos intermedios

• Aparición de antígenos de histocompatibilidad

• Interacciones con los fármacos u otros agentes

• Mayor vulnerabilidad de los precursores hematopoyéticos frente a las agresiones

• Enfermedades previas de la médula ósea

• Defectos metabólicos asociados al agente que predispone a los estrés oxidativos o de otra naturaleza