Efectividad del Medicamento en la Práctica Clínica...

Efectividad del Medicamento en la Práctica Clínica

Outcomes Clínicos en Infección por VIH

Santiago Moreno Hospital Ramón y Cajal. IRYCIS.

Madrid

• Eficacia

• Tolerabilidad

• Toxicidad

• Calidad de vida

Outcomes en Ensayos Clínicos

• Continuos cambios en el manejo clínico y

terapéutico de la infección VIH

• Cambios en los marcadores de respuesta

• Cambios en los métodos de análisis

Eficacia: Introducción

Las tres etapas del tratamiento de la infección por VIH

Chu and Selwyn, J Urb Health, 2011. 88:556-566

Mayor supervivencia de las personas VIH (+) desde el comienzo del TARGA

Lohse N, et al. Ann Intern Med. 2007;146:87-95.

Pro

babili

dad

de

superv

ivencia

Edad

Pre-TARGA

(1995-1996)

TARGA temprano

(1997-1999)

TARGA tardío

(2000-2005)

Supervivencia de personas con y sin infección por VIH desde la edad de 25 años en Dinamarca, 1995-2005

0

0.25

0.50

0.75

1.00

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

• Epoca inicial: Endpoints “duros”

– Mortalidad

– Progresión a SIDA

– Progresión a SIDA y Mortalidad

Eficacia en Ensayos Clínicos

La era de la monoterapia

(1987-1995)

Fischl et al. Ann Intern Med 1990 Estrato I 200-500 CD4

Análisis de supervivencia: Long Rank

Tiempo hasta Enfermedad Oportunista

ZDV

Placebo

La Epoca Inicial Monoterapia / Biterapia (1987-1995)



Pro

babili

dad

de

superv

ivencia

Edad

Pre-TARGA

(1995-1996)

TARGA temprano

(1997-1999)

TARGA tardío

(2000-2005)


0

0.25

0.50

0.75

1.00

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70


– Mortalidad



• Epoca intermedia: Marcadores sustitutivos (“surrogate”)

– Recuperación inmunológica

– Reducción de la carga viral

– Pacientes con carga viral indetectable (<200-400 c/mL)

– Mortalidad global


Estudio 006 cohorte completa (n= 1266)

<50 copias, IT (perdido = fallo) ICAAC Sep-2000

u

u

u

uu

u

u

u

n

n

n nn

n

n

n

l

l

llll

l

l0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 16 24 36 48 60 72Weeks in Study

Pe

rce

nt

of

Pa

tie

nts

N=N=N=

EFV+ZDV+3TCEFV+IDV

IDV+ZDV+3TC

400 401 405 403 405 369417 417 416 418 416 387406 405 402 410 402 390

# Statistically significant difference between EFV+ZDV+3TC and IDV+ZDV+3TC, p 0.05

EFV+ZDV+3TCEFV+IDVIDV+ZDV+3TC



Pro

babili

dad

de

superv

ivencia

Edad

Pre-TARGA

(1995-1996)

TARGA temprano

(1997-1999)

TARGA tardío

(2000-2005)


0

0.25

0.50

0.75

1.00

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

ZDV ddI ddC

d4T

3TC TDF ABC

FTC NVP EFV

DLV

ETR RPV

SQV

RTV

IDV

NFV APV

LPV

ATV

FPV

TPV DRV

RAL

ENF

MVC

ELV

1987…. ….2014…

Fármacos Antirretrovirales 2014

DTG

78

77

76

STARTMRK RAL (n=281)

CASTLE ATV + RTV (n=440)

ABT 730 LPV/r qd (n=333)

CASTLE LPV/r (n=443)

84

82 THRIVE EFV (n=538)

76 ABT 730 LPV/r bid (n=331)

86

GS-102 ATRIPLA (n=352)

84 ARTEMIS DRV + RTV (n=343)

83 ECHO RPV (n=346)

76 GS-903 EFV (n=299)

82 STARTMRK EFV (n=282)

80 GS 934 EFV (n=244)

78 ARTEMIS LPV/r (n=346)

82 STaR EFV (n=392)

86 STaR RPV (n=394)

86 THRIVE RPV (n=340)

83 ECHO EFV (n=344)

65 KLEAN LPV/r (n=444)

66 KLEAN FPV/r (n=434)

81 SINGLE EFV (n=419)

EFICACIA EN ENSAYOS CLÌNICOS


– Mortalidad








• Epoca actual:



…pero menor supervivencia que la población general


Población general

0

0.25

0.50

0.75

1.00

Edad

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

Pro

babili

dad

de

superv

ivencia


TARGA tardío

(2000-2005)

TARGA temprano

(1997-1999)

Pre-TARGA

(1995-1996)

Las enfermedades no relacionadas con el SIDA son responsables del 50% de las muertes en personas VIH+

Activación inmune e inflamación como causas del envejecimiento prematuro

Desai S, Landay A. Early immune senescence in HIV disease. Curr HIV/AIDS Rep. 2010 Feb;7(1):4-10.


– Mortalidad








• Epoca actual:


• Futuro:

– Desarrollo de eventos no sida

– Marcadores inflamatorios / inmunoactivación


• Eficacia

• Tolerabilidad

• Toxicidad

• Calidad de vida


Study Duration DHHS Preferred

Regimens[1]

Discontinuation

Due to AEs, %

GS934 and

STARTMRK[2,3]

144 + 96 wks EFV + TDF + FTC 5-6

ARTEMIS[4] 96 wks DRV/RTV + TDF/FTC 4

CASTLE[5] 96 wks ATV/RTV + TDF/FTC 3

STARTMRK[3] 96 wks RAL + TDF/FTC 3

1. DHHS. Available at: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf. 2. Arribas JR, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB029. 3. Lennox J, et al. ICAAC 2009. Abstract H-924b. 5. Molina JM, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;53:323-332.

Improved durability likely related to more convenient dosing and improvements in regimen tolerability

Toxicity has improved with newer drugs

ACTG 5257: Cumulative Incidence of

Virologic Failure

Difference in 96 wk cumulative incidence (97.5% CI)

-20 0 -10 10 20

3.4% (-0.7%, 7.4%)

5.6% (1.3%, 9.9%)

-2.2% (-6.7%, 2.3%)

ATV/r vs RAL

DRV/r vs RAL

ATV/r vs DRV/r


Tolerability Failure


-20 0 -10 10 20

13% (9.4%, 16%)

3.6% (1.4%, 5.8%)

9.2% (5.5%, 13%)

ATV/r vs RAL

DRV/r vs RAL

ATV/r vs DRV/r

Favors RAL

Favors DRV/r


Virologic or Tolerability Failure


-20 0 -10 10 20

15% (10%, 20%)

7.5% (3.2%, 12%)

7.5% (2.3%, 13%)

ATV/r vs RAL

DRV/r vs RAL

ATV/r vs DRV/r

Favors RAL

Favors RAL

Favors DRV/r

*Consistent results seen with TLOVR at a 200 copies/ml threshold

1

4

1

12

3

19

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Estudio 903 Pacientes (%) con Lipodistrofia

% p

acie

nte

s c

on

Lip

od

istr

ofi

a

TDF+3TC+EFV

d4T+3TC+EFV

Semana 48 Semana 96 Semana 144

+ Definidas por el investigador

* p < 0.001

*

*

*

*

Gallant JE. JAMA. 2004;292:191-201.

• Ausencia de diferencias estadísticamente significativas entre los componentes INTI y

los componentes INNTI/IP (prueba de exactitud de Fisher)

Pérdida de grasa (%) de las extremidades entre las semanas 0-96

TDF/FTC

+EFV

(n=56)

TDF/FTC

+ATV/r

(n=45)

ABC/3TC

+EFV

(n=53)

ABC/3TC

+ATV/r

(n=49)

Total

(n=203)

≥ 10%

Principal

14,3%

(6,4%, 25,3%)

15,6%

(7,0%, 28,6%)

18,9%

(9,4%, 31,6%)

16,3%

(7,5%, 28,8%)

16,3%

(11,8%, 22,0%)

≥ 20%

Post hoc

8,9% 0% 3,8% 6,1% 4,9%

Sujetos (%) con una pérdida de grasa en las extremidades ≥10% y ≥20% (análisis ITT, variable principal)

McComsey. et al. 17ª conferencia CROI, San Francisco, CA, 2010, presentación 106LB

Subestudio ACTG 5224

De Jesus E et al. Presented at: 49th ICAAC; September 12-15, 2009; San Francisco, CA. Abstract H-1571.

STARTMRK: Body Composition Changes Through Week 48

0

5

10

15

20

25

30

Appendicular Trunk Total

RAL

EFV

Mea

n (

T/-

SD

) %

Ch

ang

e in

Fat

Co

nte

nt

Fro

m B

asel

ine

16.1 17.4

20.5

17.0 18.0

16.9

• Subestudio A5224 (n=269)

– Notificaron ≥ 1 fractura (todas traumáticas) el 5,6% de los pacientes

– Ausencia de diferencias significativas de la tasa de fracturas (prueba de exactitud de

Fisher) o del periodo de tiempo transcurrido hasta la primera fractura (prueba de rango

logarítmico) entre los componentes INTI o los componentes INNTI/IP

• Estudio A5202 (n=1.857)

– Tasa de fracturas del 4,3% (no eran traumáticas el 12,7%)

– Ausencia de diferencias estadísticamente significativas de la tasa de fracturas (prueba

de exactitud de Fisher) y de la incidencia o del periodo de tiempo transcurrido hasta la

primera fractura (prueba de rango logarítmico) entre los componentes INTI o los

componentes INNTI/IP

TDF/FTC+ EFV

(n=464)

TDF/FTC+ ATV/r

(n=465)

ABC/3TC+ EFV

(n=465)

ABC/3TC+ ATV/r

(n=463)

Total

(n=1857)

% con ≥ 1 fractura 4,5% 4,5% 4,7% 3,4% 4,3%

Incidencia por 100 pacientes-años

1,8 1,8 1,9 1,4 1,7

Fracturas óseas

McComsey. et al. 17ª conferencia CROI, San Francisco, CA, 2010, presentación 106LB

Subestudio ACTG 5224

Eventos preespecificados

ABC/3TC TDF/FTC

EFV

(n=465)

ATV/r

(n=463)

EFV

(n=464)

ATV/r

(n=465)

Evento cardiovascular, n (%)

vascular*

29 (6)

2 (<1)

29 (6)

2 (<1)

35 (8) 6 (1)

20 (4)

1 (<1)

Neoplasias no SIDA, n (%) 20 (4) 18 (4) 18 (4) 17 (4)

Alteraciones renales, n (%) 12 (3) 14 (3) 5 (1) 12 (3)

Fracturas óseas, n (%) 22 (5) 16 (3) 21 (5) 21 (5)

*Definidos como arteriopatía coronaria, infarto, isquemia, angina, ictus, episodio isquémico transitorio

o enfermedad vascular periférica

Estudio ACTG 5202: atazanavir/r frente a efavirenz – población global

Darr, E. et al., 17ª reunión CROI, San Francisco, CA, 2010, presentación 59LB.

• Eficacia

• Tolerabilidad

• Toxicidad

• Calidad de vida


Patient Reported Outcomes

• The following patient reported outcomes may be

collected:

– Adherence by Visual Analog Scale

– Quality of Life (QOL) by SF-36 (v2) survey

– HIV Symptoms Index by a 20-item survey

– Perceived Ease of the Regimen for Condition

(PERC) questionnaire

• Also, a Preference of Medication (POM)

questionnaire may be completed

HIV Symptoms Index: Statistically Significant Improvements in Patients Randomised to EFV/FTC/TDF

52

3742 41

32

24

3133

0

10

20

30

40

50

60

Diarrhea or loose bowel movements

Bloating, pain, or gas in the stomach

Changes in the way their body looked

Problems having sex

Baseline Week 48

Per

cen

t ex

per

ien

cin

g H

IV-r

elat

ed s

ymp

tom

HIV Symptom Indices

*p-values compare change from baseline to Week 48 in patients switched to EFV/FTC/TDF

PRIOR PI STRATUM OVERALL

*

* * *

(p = 0.002) (p = 0.002) (p = 0.002) (p = 0.032)

Adapted from Hodder S et al, P 063, HIV 9, Glasgow 2008 ATRIPLA® is not indicated for treatment-naïve patients in the EU

Perceived Ease of the Regimen for Condition (PERC)

% o

f p

atie

nts

wh

o c

on

sid

ered

th

eir

reg

imen

"ver

y ea

sy"

to t

ake

How Easy Did Patients Consider their Regimen?

n = 202 96 199 93 194 93 187 89 178 83 178 86

* = p< 0.001 p-values compare treatment arms at each timepoint

* * * * *

95949492

68

97

8175

7977

7875

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Baseline Week 4 Week 12 Week 24 Week 36 Week 48

EFV/FTC/TDF

SBR


* * * * *

Preference of Medication (POM) Questionnaire in Patients Randomised to EFV/FTC/TDF

64 %

74 %79 % 80 %

85 %

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Week 4 Week 12 Week 24 Week 36 Week 48n = 182 188 185 179 172

n = total number of patients taking the questionnaire

% r

epo

rtin

g t

hat

EF

V/F

TC

/TD

F w

as "

mu

ch

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th

an t

hei

r p

revi

ou

s re

gim

en


• Para tomar decisiones con respecto a tratamiento

antirretroviral se tienen en cuenta resultados

acerca de la eficacia, la toxicidad y el impacto en

la calidad de vida de los fármacos.

• En el momento actual, la mayoría de los

regímenes ofrecen resultados similares en todos

los aspectos y las decisiones pueden venir

condicionadas por otros aspectos (coste).

Outcomes en Infección por VIH

8 años 23 años

39 años*

51 años

*Equivalente a una persona de la misma edad diagnosticada de diabetes

Lohse et al. Ann Intern Med 2007; JAC 2007

Supervivencia a partir de los 25 años

• 4612 pacientes de la cohorte ATHENA • Expected median number of remaining life years from age 25 was 53.1 (IQR 44.9-59.5) years

for the general population (dotte line) and 52.7 (44.2-59.3) years for asymptomatic HIV-infected patients (solid line).

Van Sighem A, et al. AIDS 2010; 24: 1527

Life expectancy of recently diagnosed asymptomatic HIV-infected patients approaches that of uninfected individuals

Muchas Gracias

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