l intento de conseguir curar o prevenir la enfermedad Alzhei-

mer parecía hace unos diez años tan des-cabellado como la jamás imaginada aven-tura de los molinos de viento del ingenio-so hidalgo (1). Sin embargo, a cinco o seisaños del centenario de la descripciónprinceps de Alois Alzheimer, el empeñose antoja ya como una utopía alcanzable.La poderosa Alzheimer’s Associationamericana ha puesto ya en circulación eleslógan de lograr “a world withoutAlzheimer's disease” porque confía ylucha por una solución biológica (farma-cológica) de la misma. Este año PeterWhitehouse, figura legendaria en elmundo y la cultura Alzheimer, ha publica-do un artículo bajo el título aparentemen-te escandaloso de " The end ofAlzheimer's disease (2). Los dos grandesinterrogantes que buscan aún respuestason el cómo y el cuándo dando por sobre-entendido que existe la posibilidad deerradicar esta espantosa enfermedad.

Denis Selkoe, uno de los popes de la“nueva ciencia Alzheimer” (titular de por-tada de Time Magazine de julio de 2000 ),afirma que está emergiendo un nuevoparadigma diagnóstico (el primer paso paratener éxito en esta empresa) y terapeúticooriginado por el avance crucial que se haproducido en el conocimiento de las fun-ciones y disfunciones de los productos degen implicados en el Alzheimer (3). Diceliteralmente : “...el grado actual de progre-so científico y la verosimilitud de nuevosensayos clínicos en un futuro cercano fun-damentan la opinión de que los éxitosprácticos pueden llegar antes de lo que unopodría pensar”.

En un futuro ¿próximo? es probableque las personas de 50 años o más van atener la oportunidad de conocer, si lo dese-an, sus respectivos perfiles de riesgo espe-cifíco para padecer esta enfermedad enaños posteriores. Tal evaluación predictiva,diseñada según el modelo actual de estima-ción de riesgo de sufrir grave ateroesclero-

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Cómo y cuándo se curará la enfermedad de Alzheimer

J.M. Martínez Lage

Unidad Clínica de Trastornos de Memoria. Departamento de Neurología y Neurocirugía. Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra

“... porque ves allí, amigo Sancho Panza, dondese descubren treinta o pocos más desaforados

gigantes, con quien pienso hacer batalla y qui-tarles a todos las vidas [...]

¿Qué gigantes? - dijo Sancho Panza[ ... ] aquellos que allí se aparecen no son gigantes sino molinos de viento...”

(Don Quijote de la Mancha, Parte I, capítulo VIII)

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sis, ha de incluir la valoración de antece-dentes familiares de demencia alzheimeria-na o no, la consideración de factores gené-ticos predisponentes para Alzheimer, elestudio de imágenes cerebrales estructura-les y funcionales detectoras de lesiones pa-renquimatosas presintomáticas, la determi-nación de diversos biomarcadores de estaenfermedad como, por ejemplo, los nivelesde amiloide beta42, proteina tau, glicofor-mas de acetil y butirilcolinesterasa, etc, enlíquido cefalorraquídeo y quizá en sangre(4) y, sin la menor duda, la realizaciónperiódica de exámenes neuropsicológicos(¡chequear la memoria¡). El paradigmadiagnóstico preclínico precisará el refrendoepidemiológico de base poblacional en per-sonas mayores intelectualmente sanas bienfenotipadas y bien genotipadas para asegu-rar primero de forma cruda y luego conmayor certeza el riesgo real individual.Resulta evidente que las personas con unriesgo calculado de un 90-100% de contra-er esta enfermedad han de ser los primeroscandidatos para recibir, previo consenti-miento informado, los tratamientos pre-ventivos con uno o más de los agentes quebrevenente se comentan a continuación.

Wolfe (1) señala que es necesario superarcinco fases antes de cantar victoria sobre elAlzheimer o cualquier otra enfermedadneurodegenerativa : conocimiento neuro-patológico pleno, descubrimientos genéti-cos exhaustivos, explicación cabal biológicamolecular y celular, aplicación oportuna dela bioquímica y química médica y finalmen-te desarrollo correcto de fármacos. Día adía se están completando las cuatro prime-ras. El inicio de la quinta parece inminente.

El péptido amiloide beta u oligómero esel mayor responsable de esta enfermedad.No es lo mismo el amiloide que el péptidodel cual está hecho como no es lo mismoel vapor que el agua (5). Por tanto, el obje-tivo número uno en la prevención o cura-ción del Alzheimer es impedir o retirar eldepósito extraneuronal de tal péptidoactuando sobre su proteina precursora(APP) anormalmente procesada en esta

enfermedad. Es decir, hay que contrarres-tar los enzimas patológicas que cortan estamacromolécula patológicamente como sonla beta y gammasecretasa. Las mutacionesen el gen de la APP y en los genes de laspresenilinas causan por sí solas enferme-dad de Alzheimer aunque tal etiopatogeniaocurre solamente en un 1% de los enfer-mos con esta afección. Las presenilinasestán implicadas en el procesamiento de laAPP y de Notch así como en la señaliza-ción del receptor de Notch. El desarrollode inhibidores de gammasecretasa -algu-nos ya en Fase I de ensayo clínico- hanpermitido conocer que los dos aspartatostransmembrana de las presenilinas puedenformar parte de un lugar activo pococomún intramembranoso (1). Así que laproblemática terapeútica antiamilode estáahora a nivel de la enzimología buscandoinhibidores de secretas con propiedadesfarmaceúticas idóneas.

El enfoque inmunoterápico, la famosavacuna tan cacareada estos días en losmedios de comunicación, consiste en laadministración de una forma sintética delpéptido amiloide beta (AN-1792) semejan-te al natural que se deposita en el cerebrocon Alzheimer. Así se obtiene una respues-ta inmunitaria anti-amiloide beta que puedeevitar la formación de nuevas placas neurí-ticas o purgarlas de tal péptido si yaexistían. Está iniciándose el ensayo clínicode Fase II de demostración de eficacia clí-nica de esta vacuna en más de 300 enfer-mos ligeramente afectados cuyos resultadosse conocerán dentro de unos 15 meses.

Hay otros muchos intentos en marchacon otros compuestos que tratan de frenarla progresión, hasta ahora inexorable, de laenfermedad: anti-neuroinflamatorios, neu-rotrofinas, estrógenos, inhibidores gluta-matérgicos, antioxidantes, ginkgo biloba,estatinas, etc. (7). Sobre la base de que eldepósito del péptido amiloide beta desenca-dena los mecanismos de apoptosis activan-do caspasas, se buscan también inhibidoresde éstas para impedir la muerte neuronal (8).Esta muerte neuronal tan masiva en esta

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enfermedad parece que comienza con ladegeneración de las terminales nerviosas, unproceso que ha venido en llamarse sinapto-sis. Si esto es así, cabe pensar que los fár-macos inhibidores de la acetilcolinestera,que están en uso ahora para el tratamientodel Alzheimer y que han recibido la bendi-ción del exigente National Institute forClinical Excellence (9), podrían actuar nosolo como reforzadores colinérgicos sinotambién como neuroprotectores sinápticos.

La enfermedad de Alzheimer, sí no seconsigue su conquista en las próximasdécadas, se convertirá en un problema desalud pública mucho más grave en todoslos sentidos y en todas las vertientes que elcáncer y la enfermedad cardiovascular apartir del año 2025, dado el crecimientoexponencial de su incidencia y prevalencia,en paralelo con el envejecimiento de lapoblación. Por eso se la está atacando conpoderosas armas biológicas como se haintentado sintetizar aquí. Llegarán otrasmás procedentes de la neurogenómica, dela administración dirigida al cerebro de pro-teinas recombinantes (10) y de la neuro-

regeneración a partir del caudal de las célu-las madres neurales que providencialmentecontiene el cerebro humano adulto (11).

No hay otro camino para combatir estapavorosa enfermedad que marchar consentido interdisciplinar, internacional eintegrador. He sido testigo de que Navarraha dado pasos de cierta relevancia en estaandadura y con esta intención. La Univer-sidad de Navarra y la Facultad de Medici-na, su Clínica Universitaria, el Area deNeurociencias que se ha creado bajo laégida del Profesor Jose Masdeu y suUnidad de Trastornos de Memoria quedirige con brío la Dra. Teresa Gómez Islapueden poner al servicio de nuestraComunidad Foral ortodoxia, ortopraxia,investigación, desarrollo e innovación quela coloquen en puestos de cabeza dentrodel concierto de la comunidad científica ydel progreso social para eliminar estaenfermedad que destruye el cerebro, cari-caturiza cruelmente a las personas mayo-res, crucifica a las familias y rompe la eco-logía de la sociedad. Recordad a Bacon :launión hace la fuerza.

BIBLIOGRAFÍA

1. Wolfe MS. Secretase tar-gets for Alzheimer's disease:identification and therapeuticpotential. J Medicinal Che-mistry 2001; 44 :2039-2060.

2. Whitehouse PJ. The endof Alzheimer disease. Alzhei-mer Dis Assoc Disord 2001;15: 59-62 (editorial).

3. Selkoe DJ. Alzheimer'sdisease: genes, proteins, andtherapy. Physiological Reviews2001; 81: 741-766.

4. Small DH. Biomarkersof Alzheimer's disease: bridg-ing the gap between basic sci-ence and clinical practice. JAlzheimer's disease 2001; 3:257-259.

5. Terry RD. An honorablecompromise regarding amyloidin Alzheimer disease. AnnNeurol 2001; 49: 684.

6. Schenk DB, Seubert P,Lieberburg I, Wallace J. Beta-peptide immunization. A possi-ble new treatment for Alzhei-mer disease. Arch Neurol 2000;57: 934-936.

7. Martínez Lage JM, Mar-tínez-Lage P, Moya M. Haciala prevención de la enfer-medad de Alzheimer. En:Envejecimiento cerebral yenfermedad. JM MartínezLage, V Hachinski (eds).Madrid, Triacastela 2001, pp.157-173.

8. Marx J. New leads onthe “how” of Alzheimer's.Science 2001; 293: 2192-2194.

9. O'Brien JT, Ballard CG.Drugs for Alzheimer's disease.Cholinesterase inhibitors havepassed NICE's hurdle. BMJ2001; 323: 123-124.

10. Aebischer P, Ridet JL.Recombinant proteins forneurodegenerative diseases:the delivery issue. TRENS inNeuroscience 2001; 24: 533-540.

11. Armstrong RE, BarkerRA. Neurodegeneration : a fail-ure of neuroregeneration . Lan-cet 2001; 358: 1174- 1176.