EPILEPSIA Y HERENCIAPediatría

Dr. Sergio Graham

EPILEPSIA

Sócrates, Empédocles, Platón, Moliere, Julio César, Dostoievski, Van Gong, Lord Byron, Napoleón, Carlos V, Alfred Nobel, Lenin y Guadalupe Victoria; tenían algo en común: padecían epilepsia en alguna de sus formas

EPILEPSIA

Proviene del latín: Ser sobrecogido bruscamente o tomado desde

arriba

OMS: “afección crónica de etiología diversa, caracterizada por crisis recurrentes debido a una descarga excesiva de neuronas cerebrales, con pérdida o no de la conciencia, asociadas a diversas manifestaciones clínicas y paraclínicas, que puede ocurrir a cualquier edad”

EPILEPSIA

Uno de los trastornos neurológicos más frecuentes en el mundo, superado por la enfermedad vascular cerebral

1% población mundial. Aprox 50 millones En México 1 millón en 2007 El INNyN prevalencia de epilepsia de 18

casos por cada 1 000 habitantes, la SS 12 casos por cada 1 000 habitantes en el año 2001

Mortalidad del 4%

EPILEPSIA

El 77% se inicia en la infancia, enfermedad de inicio temprano

El 33% después de los 12 años Etiologías de epilepsia temprana:

traumatismo neonatal, anoxia y sufrimiento fetal

Cuando un consanguíneo tiene diagnóstico de epilepsia tiene 1.5 a 5 veces más predisposición que la población en general

EPILEPSIA

La herencia de la epilepsia no sigue un patrón mendeliano clásico, y el riesgo de adquirirla sigue un patrón multifactorial

En gemelos monocigóticos la concordancia no es del 100%

El riesgo de transmitirla es mayor cuando es la madre quien la padece (Impronta genómica o mitocondrial)

Heterogeneidad clínica Pleomorfismo

LOCIGeneralizadas Idiopáticas Cromosoma

Epilepsia Mioclónica Juvenil 6p11

Epilepsia mioclónica juvenil asociada con ausencias

1p

Epilepsia mioclónica juvenil clásica y EMJ con ausencias

15q

Epilepsia de ausencias de la niñez clásica 8q24

Epilepsia de ausencias de la niñez que evoluciona a EMJ

1p

Epilepsia pura gran mal del despertar (region HLA)

6p

Epilepsia Generalizada Idiopática 8q24, 3p, 6p

Convulsiones neonatales familiares benignas 20q, 8q

Convulsiones infantiles familiares benignas 19q

Convulsiones Febriles Familiares 8q13-21, 19p

LOCI

Mioclónicas progresivas

Epilepsia mioclónica progresiva (EMP1 o Unverricht-Lundborg)

21q

Lipofucinosis neuronal ceroidea tipo juvenil (CLN3) 16p

Enfermedad de Gaucher juvenil 1q21-q31

Síndrome de mioclonías con manchas rojo cereza(sialidosis tipo I)

10q

Epilepsia mioclónica con fibras rojas rotas (MERRF) mitocondrial

DNA

LOCI

Parciales idiopáticas

Epilepsia frontal nocturna autosómica dominante 20q

Epilepsia del lóbulo temporal con síntomas auditivos 10q

Epilepsia autosómica dominantecon focos variables 18q

GENÉTICA DE LAS EPILEPSIAS

Epilepsias heredadas de caráter autosómico dominante: Epilepsia del lóbulo temporal familiar

(cromosoma 10) Epilepsia mioclónica juvenil (cromosomas 6 y 15) Epilepsia de ausencia en la infancia (croms 1, 3,

5, 6 y 8) Genes codificadores de canales iónicos

neuronales del sodio, potasio, cloro y calcio. Genes codificadores de los receptores para

acetilcolina y GABA. Otros genes con funciones aún no

claramente definidas: EFHC1 y LGI1

SCN1B Subunidad B-1 de los canales neuronales

de sodio disparados por voltaje Fase inicial de la despolarización de la membrana sináptica

potenciales de acción Cromosoma 19q13 GEFS+: Epilepsia Generalizada con Convulsiones Febriles

plus Convulsiones febriles simples o complejas típicas > 6 años Convulsiones afebriles Tónico-clónico generalizadas Autosómico dominante Penetrancia de hasta 60%

Raro: ausencias, mioclonías o crisis parciales, puede presentarse en forma muy severa como la Epilepsia Mioclónica-Astática o la Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia (EMSI)

SCN1A

Subunidad α-1 de los canales neuronalesde sodio disparados por voltaje

GEFS+2 Cromosoma 2q21-q33 Fenotipo heterogeneo

KCNQ2 Y KCNQ3

Miembros 2 y 3 de la subfamilia KQT de los canales de potasio dependientes de voltaje

Cromosoma 20q13.3 Convulsiones Neonatales Familiares Benignas

Ambos sexos por igual Crisis el segundo o tercer día de vida, para desaparecer

alrededor de la sexta semana Generalizadas y con componentes tónico-clónicos 10% síndromes epilépticos clásicos en la edad adulta Patrón de herencia autosómico dominante

Convulsiones Infantiles Familiares Benignas Entre los cuatro y ocho meses de edad Convulsiones en salvas Mayor preponderancia de manifestaciones focales

CLCN2

Canales de Cloro disparados por voltaje tipo 2

Epilepsia idiopática generalizada Cromosoma 3q26 Ausencias Típicas de la Niñez, las Ausencias

Juveniles, la Epilepsia Mioclónica Juvenil y la Epilepsia Generalizada Tónico-Clónica con crisis al despertar

Mantiene las concentraciones basales de cloro intracelular necesarias para que pueda ocurrir la actividad inhibitoria del neurotransmisor GABA

CROMOSOMA 6

Contiene aprox 1900 genes 170 millones de pares de bases Enfermedades asociadas a mutaciones:

Ataxia espinocerebelosa Diabetes Hperplasia adrenal congénita por deficiencia de

21-hidroxilasa Epilepsia

EMJ 1 Hemocromatosis Síndrome de Zellweger

EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL

Síndrome epiléptico generalizado idiopático Epilepsia mioclónica más frecuente: 10 % de

todas las epilepsias Antecedentes familiares de epilepsia Locus en el brazo corto del cromosoma

6(6p21.3)23 La EMJ «clásica»: mioclonía al despertar,

crisis convulsivas de gran mal y EEG con polipunta-ondas de 4 a 6 ciclos por segundo que se presentan en la adolescencia

EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL

Brazo largo del cromosoma 15 (15q14) Cromosoma 18 Las manifestaciones clínicas se inician entre

los 12 a 18 años Afectan ambos sexos por igual Crisis mioclónicas, tónico-clónicas

generalizadas y ausencias típicas

EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL

Crisis mioclónicas: sacudidas musculares breves, aisladas o agrupadas que afectan principalmente miembros superiores de forma bilateral

No se acompañan de pérdida de la conciencia.

Generalmente se manifiestan por las mañanas, al despertar o unos minutos más tarde

EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL

42% mioclonías asimétricas o unilaterales Crisis tónico-clónicas generalizadas 90% al

despertar El examen neurológico y el intelecto son

normales Factores precipitantes: privación de sueño, el

estrés y el consumo de alcohol y fotoestimulación

EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL

El EEG de vigilia puede ser normal o presentar descargas generalizadas de punta-onda y polipunta-onda

Pueden observarse paroxismos con predominio focal en uno y otro hemisferio que pueden conducir a errores diagnósticos de epilepsia parcial

El EEG de sueño muestra en todos los pacientes las anomalías paroxísticas

Estudios neuropsicológicos sugieren disfunciones en el lóbulo frontal

EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL

En espectroscopia por resonancia magnética se observan concentraciones reducidas de N-acetil aspartato en la región prefrontal

Tratamiento de elección: ácido valproico Lamotrigina empleada en monoterapia o

asociada al ácido valproico Benzodiazepinas (clonazepam o clobazam)

son alternativa terapéutica

EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL

Tálamo y el núcleo reticular: marcapasos para las descargas anormales

Regulación circadiana en el número de las descargas: niveles intermedios de vigilancia, durante el sueño lento, en etapas de transición del sueño

Antagonistas GABA disminuyen las descargas de espigas

ATAXIAS CEREBELOSAS AUTOSOMICO DOMINANTES

Enfermedades con diversos fenotipos Ataxia Disartria Dismetría Temblor intencional acompañado de diversos

grados Ganglios basales, troncoencéfalo, medula

espinal, nervio óptico, retina y nervio periférico

Clasificación fenotípica que no corresponde con los hallazgos moleculares

ATAXIAS CEREBELOSAS AUTOSOMICO DOMINANTES Herencia autosómica dominante Alteración molecular:

SCA 1 expansión de un trinucleótido CAG mas de 39 veces en el cromosoma 6. La edad de inicio se correlaciona con el nº de repeticiones. Transmisión paterna fenómeno de anticipación

SCA 3 (MJ) expansión de un trinucleótido CAG mas de 64 veces en el cromosoma 14

SCA 6 mutación en el mismo gen que la migraña hemipléjica familiar y la ataxia episódica tipo 2: CACNL 1A4 situado en el cromosoma 1