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Vida Científica COLABORACIONES EN QUÍMICA LAS DROGAS DE DISEÑO FRENTE A LOS MEDICAMENTOS Introducción Nuevos medicamentos son introducidos, en número cada vez más pequeño, después de años de evaluación toxicológica. Carecen de toxicidad aguda aunque hay casos de fármacos retirados del mercado por problemas de toxicidad crónica. ¿Cuántas personas se dedican a crear drogas de diseño (también llamadas drogas de síntesis)? ¿Cuántos recursos invierten? ¿Cómo las diseñan? En el campo del medicamento estos datos son conocidos y la cuantía de dinero y el saber implicados son considerables. ¿Cómo es posible que productos que carecen totalmente de estudios de toxicidad no ocasionen más muertes? Debemos desestimar los casos de impurezas tóxicas (muy frecuentes ya que no hay ningún control de calidad) y de sobredosis, que no se producen con los fármacos. Tipos de moléculas Para discutir esas cuestiones es útil representar las grandes familias químicas que sirven de base a las drogas de diseño [1]. Serán nombradas con las iniciales y los nombres anglosajones, aunque varias de ellas tienen nombres triviales (éxtasis, polvo de ángel, china blanca, eva, droga del amor…), sin utilizar una nomenclatura sistemática. Las hemos clasificado en arilciclohexilaminas (Figura 1), fenetilaminas (Figuras 2-4), indoles (Figuras 5-8), piperidinas (Figura 9) y varios (Figura 10). A pesar de su extensión, las moléculas de dichas figuras representan sólo una pequeña parte de todas las existentes, aunque pretende incluir las más conocidas (las más utilizadas), ya que drogas de diseño, a lo largo de los últimos 50 años, han aparecido varios miles [2]. Tampoco entraremos en problemas legales [3] salvo para recordar que, para prohibir una nueva droga de diseño, se necesita: 1) encontrarla, 2) determinar su estructura [4], 3) estudiar sus propiedades farmacológicas, 4) acudir a las autoridades competentes y 5) prohibirla, proceso que suele llevar unos seis meses, como mínimo. Tiempo suficiente para obtener pingües beneficios y para introducir otra nueva molécula.

2

NMeO

3-MeO-PCP

N

4-MeO-PCP

MeO

N Et

H

Eticyclidine

N Et

H

MeO

Methoxetamine

O

N Pr

H

PCPr

N

PCPY

N

TCPY

S

N Et

H

3-MeO-PCE

N Et

H

Cl

Ethylketamine

O

N Me

H

MeO

Methoxyketamine

O

ArilclohexilaminasDisociativos

N

5PCP

NO

PCM

N

TCP

S

N

3'-DiMePCPY

MeMe

MeO

N

3'-Me-PCP

Me N

4'-Me-PCP

Me

N

PCP

N Me

H

Ketamine

O

Figura 1. Arilciclohexilaminas

3

Psicodélicos Fenetilaminas

MeO

Cl OMe

NH2

2C-C

MeO

Me OMe

NH2

2C-D

MeO

Et OMe

NH2

2C-E

MeO

Me OMe

NH2

2C-GMe

MeO

I OMe

NH2

2C-I

MeO

S OMe

NH2

2C-T-2

MeO

S OMe

NH2

2C-T-4

MeO

S OMe

NH2

2C-T-7

Et iPr Pr

MeO

S OMe

NH2

2C-T-21

FBr

NH2

2C-B-FLYO

O

Br

NH2

Bromo-DragonFLYO

O

MeBr

NH2

OMe

OMe

Me

DOB

I

(R) NH2

OMe

OMe

Me

DOI

Me

(R) NH2

OMe

OMe

Me

DOM

MeO

(R) NH2

OMe

OMe

Me

TMA-2

MeO

(R) NH2OMe

Me

TMA-6

OMe

Cl

N

OMe

OMe

NBOMe-2C-C

H

OMe I

N

OMe

OMe

NBOMe-2C-I

H

OMe Me

N

OMe

OMe

NBOMe-2C-D

H

OMe

Estimulantes

NMe H

Camfetamine

NH

Desoxypipradol Diphenylpronilol

NHHO N

H

Ethylphenidate

OEtONHMe

Me

Methiopropamine

S

Figura 2. Fenetilaminas (1)

4

MeS

NH2

4-MTA

NH2

5-Me-MDA

NH2

5-APB

NH2

6-APB

Me

Me

Me

O

O

O Me Me

O

NHMe

Butylone

Et

O

O

ONHEt

Ethylone

Me

O

O

O

NH2

IAPMe

NHMe

MBDB

Et

O

O

O

O

NH2

MDAT

NHEt

MDEA

Me

O

O

NHMe

Methylone

Me

O

O

O

Me

NH2

MMA

MeO

Me

Me

NH2

MeO PMAMe

NHMe

MeO PMMA

PMEAMe

NHEt

MeO

NHMe

Me

O

O

MDMA

Entactógenos (enpatógenos) Fenetilaminas

NH2

!-PEA

NHMe

METHMe

NH2

Me

O

O

MDA

Figura 3. Fenetilaminas (2) [5]

Estimulantes Fenetilaminas Aminoacetofenonas

N

!-PPP

Me

ONH2

Me

OF

2-Fluoroamphetamine

NH2

Me

O

4-FluoroamphetamineF

N

Et

O H

Me

Buphedrone

NHEt

Me

O

Ethcathinone

NHMe

Me

O

Flephedrone

F

N

Pr

O

MDPV

O

O

NHMe

Me

O

MeMephedrone

NHMe

Me

O

MeO

Methedrone

O

Pr

N

Naphyrone

O

Pr

NHMe

Pentedrone

NHMe

Pr

O

Pentylone

O

O

Figura 4. Fenetilaminas (3)

5

Indoles

ALD-52. Psicodélico

(R)

NAc

N(R)

(Z) HMe

O NEt2

ETH-LAD. Psicodélico

(R)

NH

N(R)

(Z) HEt

O NEt2

AL-LAD. Psicodélico

(R)

NH

N(R)

(Z) H

O NEt2

PRO-LAD. Psicodélico

(R)

NH

N(R)

(Z) H

O NEt2

Me

LSB. Psicodélico

(R)

NAc

N(R)

(Z) HMe

O (R)Me

MeH

(R)

NAc

N(R)

(Z) HMe

O N

LSZ. Psicodélico

Me

Me

Tipo lisergamida

NH

NPr

Pr

DPT. Psicodélico

N

OMe

H

N

5-MeO-DALT. Psicodélico

N

O

Me

O

H

NiPr

iPr

4-Acetoxy-DiPT Psicodélico

N

O

Me

O

H

NMe

Me

4-Aetoxy-DMT.Psicodélico

N

OH

H

NMe

Et

4-OH-MET.Psicodélico

N

OH

H

NMe

iPr

4-OH-MiPT.Psicodélico

N

OMe

H

NH2

5-MeO-AMT. Psicodélico

Me

N

OMe

H

N

5-MeO-DiPT.Psicodélico

iPriPr

N

OMe

H

N

5-MeO-MiPT.Psicodélico

MeiPr

NH

N

DiPT.Psicodélico

iPriPr

Tipo triptamina

NH

Et

NH2

AET. Psicodélico, estimulante, entactógeno

Figura 5. Indoles (1)

6

Indoles Cannabinoides

NIMe

O OMe

N

OAM-630

N

O

MeAM-679

I

N

O

AM-694

I

F

NI

O NO2

AM-1241

I

NMe

NI

O

AM-2233

I

NMe

N

O

MeRCS-4

OMe

Benzoilindoles

NIMe

O

NMe

NI

O

AM-1220

NMe

AM-1221

N

O

NO2N

O

AM-1235 AM-2201F F

N

O

AM-2232 N

N

O

JWH-007Me

MeN

O

Me

JWH-015

MeN

O

JWH-018 Me

Naftoilindoles

Figura 6. Indoles (2)

7

Indoles Cannabinoides Naftoilindoles

N

O

JWH-019 Me

N

O

MeJWH-073

N

O

JWH-081

OMe

Me

N

O

JWH-098

OMe

Me

Me

N

O

JWH-116 Me

EtN

O

JWH-122

Me

Me

N

O

JWH-149

Me

Me

MeN

O

JWH-182

Et

Me

N

O

JWH-193

N

O

JWH-210Me

N

O

Me

N

O

JWH-198

N

O

OMe

N

O

JWH-200

N

O

Et

N

O

JWH-398 Me

Cl

N

O

JWH-424 Me

Br

N

O

MAM-2201

Me

F Figura 7. Indoles (3)

8

Indoles Cannabinoides Fenilacetilindoles

N

O

MeJWH-167

N

O

MeJWH-203

Cl

N

O

MeJWH-204

Cl

MeN

O

MeJWH-250

OMe

N

O

MeJWH-251

Me

N

O

RCS-8

OMe

Adamantoilindoles

N

O

MeAB-001

N

O

AM-1248

NMe

Figura 8. Indoles (4) Piperidinas

MeN N

EtO

alpha-MethylfentanylOpiode

N NEt

O

ParafluorofentanylOpiode F

N NEt

O

3-MethylfentanylOpiode

Me

NMeO

O

EtMPPP. Opiode

NO

EtOpiode

O

NMeO

O

MeOpiode

Figura 9. Piperidinas

9

OMe

OMe N Me

NO24-Nitromethopholine.Opioide

HO

OHNMe

Me

O-Desmethyltramadol.Opioide

(R)(S)

(Z)

OO

Et

Nortilidine.Opioide

NMe

H

4,4-Diphenyl-6-(pyrrolidin-1-yl)-heptan-3-one.Opioide

O

Et

N

Me

Me

HN

Dizocilpine.Disociativo

N

O NH2

Me4-Methylaminorex.Estimulante

H2N

O

OMe Me

NEt2

Dimethocaine.Estimulante

MeMe Me

NH2

Geranamine (DMAA).Estimulante

Sedantes

HO OH1,4-Butanediol

Me OH2-Methyl-2-butanol

Me MeO O

GBL GHV

HO OH

O

MeO O

GVL

Me

N

N Me

O

Me

MeMethylmethaqualone

N

N Me

O

Br

Mebroqualone

N NH H

O O

O

Me

Benzylbutylbarbiturate

N

N

Cl

H O

Br

Phenazepam

N

NSMe

Cl

NNMe

Etizolam

Cannabinoides

OH

OH

MeMeMe

CP 47,497

OH

OH

MeMeCannabicyclohexanol

Me

OH

OH

MeMeMe

CP 55,940OH

OMe

MeMeMe

HU-308

OH

MeO

MeMe

Figura 10. Varios De estructura muy similar a la del Phenazepam, está el Flunitrazepam (Rohipnol®), la droga de las violaciones. La Figura 10 (Varios) contiene estructuras con pocos representantes. Dejando aparte los muy específicos cannabinoides, las demás estructuras son susceptibles de fácil modificación química. En muchos casos es obvia la estructura de la que se partió (Figura 11).

10

OMe

OMe N Me

ClMethopholine.

MeO

OHNMe

Me

Tramadol

OO

Et

Tilidine

NMe

Me

Methadone

O

Et

Me2N

Me

N

O NH2

Aminorex.

H2N

O

O NEt2

Procaine

MeMe Me

NH2

Geranamine (DMAA).

HO OH1,4-Butanediol

OHEthanol

O OGBL GHB

HO OH

O

N

N Me

O

Me

Methaqualone

N

NMe O

Cl

Diazepam

N

NSMe

Cl

OMe

Clotiazepam

N

NSOH

Bentazepam(Tiadipona®)

N NH H

O O

O

Me

Phenobarbital(Luminal®)

profármacometabolismoMe

Me

HN

Dizocilpine.

Figura 11. Precursores de las drogas de la Figura 10. Para la dizocilpina [6] y la geranamina no hemos encontrado fármacos relacionados, a no ser los antidepresivos tricíclicos en el primer caso. Algunos autores hablan de cocaína y fenciclidina [7]. Comentarios 1. Dentro de cada familia, los productos presentan un gran parecido estructural. Se ha sugerido que en el futuro aparecerán más compuestos relacionados con el fentanilo [8]. 2. Los químicos "clandestinos" nunca descubren nuevas cabezas de serie, bien utilizan los productos ya descritos, bien los modifican ligeramente. 3. La casi totalidad de las "cabezas de serie" (Figuras 1 a 9) provienen de la industria farmacéutica. Recuerdan la fase de optimización (lead-optimization): productos que no son desarrollados, pero que figuran en las patentes. 4. Los productos de la fase intermedia de optimización son abandonados por la industria por diversas razones: potencia insuficiente, selectividad escasa, toxicidad aguda, toxicidad crónica, ... La frontera entre el uso de un producto químico, como fármaco o como droga, es borrosa, si bien los primeros buscan curar y los segundos obtener propiedades adictivas gratificantes. 5. Métodos como el uso de las relaciones estructura-actividad (SAR o QSAR), si se publican, son utilizadas para "diseñar drogas de diseño". Así un estudio SAR de Janssen llevó al desarrollo del α-metilfentanilo (china blanca). 6. El gran parecido químico de las drogas de diseño con fármacos en el mercado, es lo que

11

explica su aparente "seguridad". 7. El coste de un fármaco depende más de los gastos necesarios para su descubrimiento y desarrollo, que para su síntesis. Eso explica que el precio de fabricación de las drogas de diseño sea barato. 8. El Presidente Barack Obama ha firmado el 9 de julio de 2012 una ley que ilegaliza todos los derivados sintéticos de marihuana, dos estimulantes y nueve alucinógenos [9]. Algunas consideraciones personales – Habría que modificar la legislación para que las sustancias descubiertas en los laboratorios farmacéuticos con propiedades psicotrópicas no sean conocidas por el público general. – Habría que modificar la legislación para introducir, con más facilidad, como fármacos, nuevas estructuras moleculares, si cumplen dos condiciones básicas: suponer un progreso terapéutico real y tener una estructura original. Una sociedad de riesgo cero es una sociedad paralizada. – Habría que advertir a los investigadores, a través de los comités de ética, del posible mal uso de sus publicaciones [10]. – La inmensidad del espacio de permutaciones (ruleta molecular) hace impensable el agotamiento de las drogas de diseño. Mientras el precio de venta sea muy superior al precio de fabricación, seguirán llegando al mercado productos prohibidos. – Puede ser lícito preguntarse: ¿Debería el Estado controlar la calidad de los estupefacientes? José Elguero Instituto de Química Médica, CSIC Juan de la Cierva, 3, E-28006 Madrid Correo electrónico: iqmbe17@iqm.csic.es Referencias y notas [1] Todas las fórmulas que aquí figuran están en la red, accesibles a todo el mundo. [2] United Nations. Office on Drugs and Crime. Multilingual Dictionary of Narcotic Drugs and

Psychotropic Substances under International Control, New York, 2006. [3] http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/estupefacientesPsicotropos/home.htm [4] Para el establecimiento de la estructura de la "China Blanca" (China White) ver Kram, T.C.,

Cooper, D.A. & Allen, A.C. Behind the identification of China White. Anal. Chem. 53, 1379A–1386A (1981).

[5] Los términos empatógeno y entactógeno son términos usados para designar una subclase de sustancias psicoactivas que producen efectos emocionales y sociales similares a aquellos producidos por el MDMA (éxtasis). El término empatógeno fue introducido, en 1983, por Ralph Metzner para designar los agentes químicos que inducen la sensación de empatía. Entactógeno lo fue por David E. Nichols, como una alternativa a "empatógeno", tratando de evitar la asociación indebida de la misma con la connotación negativa aneja a la raíz griega "pathos" (sufrimiento). Nichols también pensaba que la palabra era limitante, y que no cubría otros usos terapéuticos de los fármacos que van más allá de inculcar sentimientos de empatía. Ambos términos son esencialmente intercambiables ya que se refieren a los mismos productos químicos.

[6] Chang, M.Y., Huang, Y.P., Lee, T.W. & Chen, Y.L. Synthesis of dizolzipine. Tetrahedron 68, 3283–3287 (2012).

[7] Kovacik, P. & Somanathan, R. Clinical physiology and mechanism of dizocilpine (MK-801). Electron transfer, radicals, redox metabolites and bioactivity. Oxid. Med. Cell. Longev. 3, 13–22 (2010).

12

[8] Carroll, F.I., Lewin, A.H., Mascarella, S.W., Seltzman,H.H. & Reddy, P.A. Designer drugs: a

medicinal chemistry perspective. Ann. New York Acad. Sci. 1248, 18–38 (2012). [9] U.S. Criminalizes Designer Drugs, Chem. Eng. News 90, issue 35 (2012). [10] M. L. Jimeno, I. Alkorta, C. Cano, N. Jagerovic, P. Goya, J. Elguero, C. Foces-Foces,

Fentanyl and its analogue N-(1-phenylpyrazol-3-yl)-N-[1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl] propanamide: 1H- and 13C-NMR spectroscopy, X-ray crystallography, and theoretical calculations. Chem. Pharm. Bull. 51, 929–934 (2003).