ÁCIDOS BILIARES AGENTES CARCINOGENOS-MITOS Y REALIDADES-

DrC, Mrs. Felipe Neri Piñol JiménezDoctor en Ciencias Médicas

Especialista de II Grado en GastroenterologíaProfesor e Investigador Titular

Master en Enfermedades Infecciosas

2014

ÁCIDOS BILIARES AGENTES CARCINOGÉNICOS

1939 - 40 (Pocas evidencias de su efecto

cancerígeno en el tracto gastrointestinal)

EVIDENCIAS MÁS FUERTE 2000- actualidad

ÁCIDOS BILIARES POR ENCIMA DE LOS NIVELES

FISIOLÓGICOS

DAÑAN CÉLULAS ORGÁNOS GASTROINTESTINALES

FACTOR DE RIESGO IMPORTANTE

ÁCIDOS BILIARES

IMPLICADOS

AGENTES ETIOLOGICOS

CÁNCER EN EL TRATO GASTROINTESTINAL: ESOFÁGO, ESTÓMAGO, INTESTINO DELGADO,

HÍGADO, PÁNCREAS COLON Y RECTO

EFECTOS DAÑINOS

Inducen la formación de radicales libres de oxigeno y de nitrógeno.

Daño del ADN celular.

Estimulación de mutaciones.

Inducen la apoptosis (aceleran o retardan)

ESTUDIOS • Genéticos, experimentales y epidemiológicos:

Cáncer Colorrectal FACTORES MEDIOAMBIENTALES y GENÉTICOS

• 90 % son precedidos por LESIONES PREMALIGNAS • Resultado de un proceso por etapas, lento, durante varios años

Muerte a nivel mundial (cáncer) 7,6 millones (2,8 millones (36 %) Cáncer del TGI

Estómago511549 (H)-288 681 (M)

Intestino delgado (Infrecuente)

Intestino grueso318 798 (H)- 284 169 (M)

Hígado474 215 (H)-205 656 (M)

Vías biliares137 206 (H)-122 185 (M)

Esófago300 034 (H)-142228 (M) sexta década vida.

Durante la secuencia PÓLIPO ADENOMATOSO – ADENOCARCINOMA

hay una acumulación de alteraciones moleculares que conducen a un crecimiento celular anormal y de esta forma, a la formación de

tumor.

EsófagoBernstein H, et al H. Mutat Res. 2005.Dvorak K, et al.. Gut. 2007.Feagins LA, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008.Jolly AJ,et al. Free Radic Res. 2009

EstómagoDixon MF, et al. Gut. 2002Jansen PL. J Hepatol. 2007Maran RR, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2009

Colon/RectoLongpre JM, et al. Apoptosis. 2008Rosignoli P, et al. Eur J Nutr. 2008Yui S, et al. Nutr Cancer. 2008Butler LM, et al. J Cancer. 2009

HígadoSodeman T, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000Gumpricht E, et al. Pediatr Res. 2004Knisely AS,et al. Hepatology. 2006Goodman ZD. Mod Pathol. 2007

Ampolla de Váter, vía biliares y páncreasLagergren J, et al. Gastroenterology. 2001Fischer HP, et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2004Scheimann AO, et al. J Pediatr. 2007Adachi T, et al. J Surg Res. 2006

Receptores (protección de la toxicidad de los AB)

• Nuclear receptor PXR (ácido litocólico actúa como sensor y protector contra el daño toxico sobre el hígado).

• Nuclear receptor SXR/PXR. Detoxificación de los ácidos biliares en la colestasis.

• Vitamina D receptor actúa como sensor de los ácidos biliares en el intestino.

• Ácido biliar nuclear FXR. Protector.

Acciones de los ácidos biliares sobre la Mitocondrias

• Inducen el estrés oxidativo, el metabolismo del ácido araquidónico .

• Provocan perturbación a nivel de la membrana de las mitocondrias.

• La Vitamina E reduces el daño oxidativo de las mitocondria y la hepatoxicidad.

Mutaciones

• Mutación del K-ras .

• Inducción de las caspasas, COX-2, factor NF-kB y AP-1.

• Daño del DNA y retardo de la apoptosis.

• Potencial efecto genotóxico de los ácidos biliares secundarios.

Importante

• Los ácidos biliares ejercen distintos efecto biológicos:

Ácido desoxicólico induce apoptosis ejerciendo un efecto promotor de tumor. Se estudia el efecto quimiopreventivo del ácido ursodexocicolico como agente inhibidor de la proliferación celular. Sales biliares induce la apoptosis de los hepatocitos involucreando la activación de la proteínas C quinasa. Involocrudas en el desarrollo del esófago de Barret y del adenocarcinoma de esófago.

Reflujo duodenogastroesofagico induce adenocarcinoma esofágico.

•Zhao C, Ge Z, Wang Y, Qian J. Meta-analysis of observational studies on cholecystectomy and the risk of colorectal adenoma. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr;24(4):375-81.•Bajor A, Gillberg PG, Abrahamsson H. Bile acids: short and long term effects in the intestine. 2010 Jun;45(6):645-64.•Chiong C, Cox MR, Eslick GD. Gallstones are associated with colonic adenoma: a meta-analysis. World J Surg. 2012 Sep;36(9):2202-9.

MECANISMOS ACTUALES : ACIDOS BILIARES AGENTES ENDOGENOS DE LA CARCINOGENESIS

CONCLUSIONES

6 RAZONES POR LA CUALES LOS ÁCIDOS BILIARES PUDIERAN SER AGENTES PROMOTORES DE LESIONES EN EL COLON

Hay similitud química y estructural entre los ácidos biliares y los hidrocarburos aromáticos policíclicos.

Potencialmente pueden ser transformados en sustancias cancerígenas por los sistemas enzimáticos de la flora bacteriana que, con el tiempo, dañan la mucosa.

Estudios epidemiológicos sugieren una alta correlación entre la dieta y la concentración de AB y el cáncer.

Estudios de carcinogénesis experimental con animales revelan la existencia de una fuerte actividad de los ácidos biliares en el cáncer.

Son potentes inhibidores de la actividad in vitro de la glutation sulfa-transferasa (GST), enzima involucrada en la desintoxicación de carcinógenos exógenos. De ahí que cuando se inhibe esta enzima por los ácidos biliares, se modifica la respuesta del huésped ante los agentes cancerígenos y se favorece la tumorogénesis.

Tienen una alta actividad biológica potencialmente tóxica sobre los procesos celulares y moleculares: son mutagénicos, provocan la ruptura del ADN celular, transforman la actividad normal de la célula y retardan la apoptosis celular (resistencia celular de la apoptosis).

GRACIAS