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Bases moleculares del cáncer DRA. ADRIANA HERNÁNDEZ RIV ASESORES: DR. CARLOS E CUERVO LOZANO DRA. BEATRIZ DE LA FUENTE CORTEZ
Clasificación
de la OMS (2002)
Tumores carJlaginosos
Benignos
Osteocondromas
Condromas (encondromas, condroma perosteal y condroma de
tejidos blandos)
Condroblastoma
Fibroma condromixoide
Malignos Condrosarcoma Osteogénicos
Otros
Clasificación
de la OMS (2002)
Tumores carJlaginosos
Osteogénicos
Benignos
Osteoma osteoide
Osteoblastoma
TCG
Malignos Osteosarcoma
Otros
Clasificación
de la OMS (2002)
Tumores carJlaginosos
Osteogénicos
Otros
Fibrogénico
Fibroma desmoplásico
Fibrosarcoma
FibrohisJocíJco (hisJocitoma fibroso maligno )
Displasia fibrosa
Células redondas -‐ Ewing
Tumor neuroectodérmico primiJvo
Notocordales Cordoma
Vasculares Hemangioma
Angiosarcoma
Origen mixto Leiomiosarcoma, lipoma, adamanJmoma
Principales alteraciones citogenéJcas en tumores músculo-‐esqueléJcas
• Osteocondroma • Tumor benigno más común (35%)
• Alteraciones monoclonales o pérdidas 8q24.1 y 11p 11-‐13 • Genes EXT1 y 2
• Osteocondroma múlJple – autosómico dominante con penetrancia completa • Mutaciones en 8q24 y 11 p 11-‐12
Savola et al. CytogeneJc and molecular geneJc alteraJons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier 2010. 137-‐ 149
• Condromas (encondromas, condroma periosteal y encondromatosis) • Reacomodos de cromosoma 6 y 12q13-‐15
• Encondromatosis (condromatosis múlJple) • Enfermedad de Ollier y Síndrome de Maffucci
• Condroblastomas • CarioJpos diploides • Reacomodos de Cr 5 y 8
Comportamiento agresivo local en tumores carJlaginosos: aberraciones en 6q 12-‐21
Savola et al. CytogeneJc and molecular geneJc alteraJons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier 2010. 137-‐ 149
• Fibroma condromixoide • Reacomodos clonales en Cr 6
• Condrosarcoma
• Sin aberraciones citogenéJcas específicas • Factores de mal pronosJco: presencia de oncogen MYC (8q24)
• Pérdida de 13q factor independiente de metástasis
• Asociación a reJnoblastoma
Savola et al. CytogeneJc and molecular geneJc alteraJons in bone tumors. Bone Cancer. Elsevier 2010. 137-‐ 149
• Osteoblastoma • Sin diferencia citogenéJca del osteosarcoma • Menor número de aberraciones
• Osteosarcoma • Abundantes aberraciones citogenéJcas – amplificaciones genéJcas
• Presencia de p53
• Células pequeñas • Parecido a Ewing sin traslocación t(11;22)
• Osteosarcoma parosteal • Cromosoma en anillo con carioJpo simple
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• HisJocitoma fibroso maligno • Cambio en numero de copias genéJcas que reflejan la agresividad • + 7q22 y q31, 8q21, 9q32 • -‐ 13q21 y q22 • Presencia de MYC
• Fibrosarcoma óseo • + 22q • Sin disJnción genéJca del HFM
• Tumor de células gigantes • Fusiones teloméricas con involucro de 11p, 13p, 15p, 18p, 19p y 21p
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• Sarcoma de Ewing • Único tumor óseo con traslocación específica ya idenJficada
• 85% con t(11;22) (q24;12) à fusión de ESWR1 FL11 • 15% variantes de ESWR1 y fusión de FUS ERG
• Factores de mal pronósJco: + 1q, 8 y 12, -‐ 9p21 y 16q • Presencia de CDKN2A y p53 à pobre respuesta a QT
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Patología molecular del osteosarcoma
Células cancerígenas en osteosarcoma • Teorías sobre el origen de las células de OSA
• Osteoblasto (Dorfman et al) • Potencial pluripotencial de células mesenquimales progenitoras (Riser et al) • Componentes fibrosos y carJlaginosos
• Regulación de vías de señalización • AcJvación aberrante del Wnt con acumulación de B catenina • Formación de complejos que esJmulan los factores linfocíJcos y la familia de factores de transcipción de células T (LEF y TCF) • AcJvación de c Muc, ciclina D1, MMP • Represión de sindecano2 por medio del FoxO3a (modulador de apoptosis y Qt)
Inestabilidad genéJca
• Alteraciones cromosómicas • CarioJpos aneuploides complejos con aberraciones estructurales y numéricas
• Amplificaciones recurrentes con ganancia de copias (1p36, 6p12-‐21, 12q11-‐14)
• Pérdidas (3q13, 8p21, 9p13, 13q14) • Deleción o pérdida de heterocigosidad (LOH) de 3q13 se correlaciona con progresión de la enfermedad y pobre supervivencia
Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier 2010. 213-‐222
Quimotripsis
• Un solo evento cataclísmico resulta en decenas o cientos de reacomodos genéJcos mas que en una alteración gradual del genoma
• Ocurre en 2 a 3% del cáncer
• Pobre supervivencia en los pacientes
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Longitud alternaJva de los telómeros (ALT)
• Células cancerígenas manJenen sus telómeros por 3 vías • acJvación de la telomerasa • Codificacion por telomerasa transcriptasa reversa • Elongación alteraJva de telómeros (2/3 de los casos)
• Mejor respuesta a quimioterapia
Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier 2010. 213-‐222
Disfunción de genes supresores tumorales
• RB1 es el gen inacJvado más común en el osteosarcoma (35%) • Hipótesis del doble golpe de Knudson • Control de la progresión del ciclo celular de G1 a S por regulación de factores de transcripción E2F – fosforilación de Rb1
• Px con reJnoblastoma Jenen 1000x la incidencia de osteosarcoma
Vía del reJnoblastoma
13q
• Proteína involucrada en arresto del ciclo celular e inducción de apoptosis como respuesta al daño del DNA
• UpregulaJon de p21 – inhibe división celular a través de la unión del complejo ciclina D / CDK4-‐6 – lo que evita la fosforilación de RB1
• Aumento de transcripción de BAX à apoptosis • Mutaciones germinales en TP53 à síndrome de Li Fraumeni
TP 53 17p13.1
Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier 2010. 213-‐222
Genes involucrados en metástasis
Separación de células
tumorales de la lesión primaria
Alteración de interacción celular con la
matriz extracelular
Migración local e invasión del microambiente
Intra y extravasación
celular
Ezrin (proteína del citoesqueleto) CD44
Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier 2010. 213-‐222
Mecanismos de resistencia a quimioterapia
• Resistencia a doxorubicina por ABCB1 (MDR1) • Casseses que unen transportadores de ATP (ABC) por medio de flujo de medicamenos
• En invesJgación: inhibición de la P-‐glucoproteína por medio de SiRNA
• Autofagia mediada por HMGB1 • CisplaJno, antraciclina, doxorubicina y metotrexate aumentan la expresión de HMGB1 en px deficientes de p53
• Liberación de citosinas dependientes de acJvación caspasa (IL 1B, IL 18) • Sensabilización de células a cisplaJno.
He et al. Review of the Molecular Pathogenesis of Osteosarcoma. Asian Pac J Cancer Prev 2014. 15 (5967-‐5976)
Avances moleculares y terapéuJcos
• Meta: cambios en células de osteosarcoma y células estromales mesenquimales / vasculatura
• Inhibición oncogénica • InacJvación de MYC (diferenciación y arresto de prolifración celular) • IGF I y II a través de lenJvirus y anJcuerpos monoclonales • PEDF – anJangiogénico
• Quimioresistencia • P-‐glucoproteína MDR1
Harada et al. Molecular pathology of osteosarcoma. Bone Cancer. Elsevier 2010. 213-‐222
• Uso de inhibidores de kinasas dependientes de ciclina • Regulación del ciclo celular y división celular
• RoscoviJna (se une a subunidad catalíJca de proteínas kinasas con target CDK1 y 2
• Buscan inhibir el crecimiento tumoral + mejorar la acJvidad de los qt normales