Obesidad en el paciente diabético

“CURSO INTERNACIONAL DE ACTUALIZACIÓN EN OBESIDAD” “CONGRESO DE ENFERMEDADES CRÓNICAS NO TRANSMISIBLES” 9 de Septiembre del 2014

Vital Statistic: Vital Statistic: Waist CircumferenceWaist Circumference

Dra. Imperia E. Brajkovich M. Medicina Interna-Endocrinologìa

Profesor Titular y ex-Jefe de Catedra

Servicio de Medicina Interna B

Hospital Universitario de Caracas

Universidad Central de Venezuela

Presidente de FLASO

Director de EIM Venezuela

Presidente de SVEM

Ex-presidente de AVESO (Venezuela)

Agenda

• Fisiopatologia

• Guia Clinicas de tratamiento

• Farmacos para obesidad

• Como escoger el tratamiento para diabetes

• Nuevos farmacos

• Cirugia bariatrica

• Conclusiones

Fisiopatologia

PP = Péptido Pancreático

PYY = Péptido YY

GLP1 = glucagon like peptide 1

OXM = Oxintomodulina

CCK = Colecistokinina

Expert Rev Clin Pharmacol. (Feb) 2010; 3 (1): 73

Modulación Neuro-Humoral del Balance Energético

Péptidos Entero - Insulares

•Incretinas = GLP-1 y GIP

• No Incretinas Insulina

Grelina

PYY

Modulación Neuro-Humoral del Balance Energético

Péptidos Entero - Insulares • No Incretinas 1. Insulina 2. Grelina 3. PYY

• Incretinas = GLP-1 y GIP

EMBS = estimated metabolic body size

500

400

300

200

100

0 0 1 2 3 4 5

Acci n de la Insulina (mg/kg EMBS por min)

Se

cre

ci

n d

e In

su

lina

( m

U/ m

L )

DM2

GAA

TGN

ITG

No progresan

Progresan

TGN TGN

TGN

95% CI

Adapted from Weyer C, et al. J Clin Invest . 1999;104:787-794.

beta de compensar las demandas de insulina

A c c i n d e l a I n s u l i n a

S e

c r e

c i

n I

n s u

l i n

a

Progresión a diabetes refleja la falla de la célula

ó

ó

ó

ó

Modulación Neuro-Humoral del Balance Energético

Cummings DE et al. J Clin Invest 2007; 117: 13 Vetter ML et al. Ann Intern Med 2009; 150: 94

Péptidos Gastro-Intestinales – No Incretinas

2. Grelina: • Favorece el balance calórico + • Secretada en el fundus gástrico e intestino proximal • con el ayuno / posterior a la ingesta • Concentración inversamente proporcional al peso corporal • Efectos Hipotálamo = apetito / gasto energético Islotes pancreáticos = secreción de insulina Hipófisis = secreción de hGH Diferenciación Preadipocitos Adipocitos

Modulación Neuro-Humoral del Balance Energético

Péptidos Gastro-Intestinales – No Incretinas

3. PYY • Secretado por las Células L del Intestino distal • Efecto mediado por receptores en el SNC y SNP • Saciedad = • Vaciamiento gástrico = • Ingesta calórica =

Ballantyne GH et al. Obes Surg 2006; 16: 651 Vetter ML et al. Ann Intern Med 2009; 150: 94

Modulación Neuro-Humoral del Balance Energético

Péptidos Entero - Insulares • No Incretinas 1. Insulina 2. Grelina 3. PYY

• Incretinas = GLP-1 y GIP

Células K

Células L

Células L

(ileon y colon)

Proglucagon

GLP-1 [7–37]

GLP-1 [7–36 NH2]

Células K

(Duodeno y yeyuno)

ProGIP

GIP [1–42]

Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940.

GLP-1 y GIP son sintetizados y secretados por el Intestino en respuesta a la ingesta de alimentos

* * *

*

* *

Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.

TGN (n=33)

Diabetes tipo 2 (n=54)

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

Tiempo (min)

GL

P-1

(p

mo

l/L

)

*

p < 0,05

Niveles de GLP-1 disminuyen en DM2

El Octeto final

Aumento de la

producción hepática

de glucosa

Disminución de la

captación de glucosa

HIPERGLUCEMIA

Incremento en la

lipólisis

Disminución de

secreción de insulina Disminución

efecto incretina

Incremento en la

secreción glucagon

Incremento en la

reabsorción de glucosa

Disfunción

neurotransmisores

Guias de tratamiento

Efectos a largo plazo del ejercicio en pacientes con DM

• Captación basal de glucosa

• Respuesta del M. esquelético a la insulina.

• la glucemia en ayunas /post-prandial.

• la capacidad oxidativa de grasa en el M.E.

• la hemoglobina glucosilada (A1c).

Tipo de Ejercicio

Intensidad Duración por Semana

Frecuencia

Aeróbico (Caminar, correr, ciclismo, nadar)

MODERADO: 40-59% VO2/ FC b 55-69% FC max VIGOROSO: 60-84% VO2/FCb 70-89% FC max

210 min total 125 min total

No mas de 2 días consecutivos SIN EJERCICIOS

Fuerza y Resistencia ( Tensión progresiva de Grupo musculares cortos y largos)

MODER A VIG: 8-10 Ejercicios 2-4 sets 8-10 repeticiones 1-2 min intervalo

60 min total incluidos en los Aeróbicos

2 o mas veces a la semana

Como escoger el hipoglicemiante adecuado ???

1. Eficacia

2. Seguridad

3. Efectos colaterales

4. Caracteristicas del paciente

5. Precio

1. Edad y IMC 2. Reciente diagnostico ,cuantos años de diagnostico 3. Mal control metabólico previo 4. tto adecuado y su cumplimiento 5. Tendencia a la cetosis (Enfermedad intercurrente) 6. Contraindicaciones a orales (Insuf.Renal o Hepatica) 7. Barreras para insulinizar ( paciente y medico) 8. Perdida de peso involuntaria o ganancia de peso? 9. Ha tenido hipoglicemias….las percibe???

Heterogeneidad de la DM2 Antec. familiares

Genética

Edad al Dx..

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

(Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)

Más riguroso

Menos

riguros

Actitud del paciente y esfuerzo esperado por el pte

Riesgos potenciales asociados con la hipoglicemia o otros efectos adversos

Duración de la

enfermedad

Expectación de vida

Comorbilidades

importantes

Complicaciones

vasculares

establecidas

Recursos, sistema de

salud local

Aproximación al manejo del

paciente con hiperglicemia

Chlorpropamida

Glibenclamida

Metformina

Insulina

Convencional

Cam

bio

de P

eso (

kg)

Años desde la randomización

10

0

2.5

5

7.5

0 3 6 9 12

–2.5

UKPDS (34). Lancet 1998: 352:854–65.

Ganacia de Peso con el tratamiento

Lean et al. Diab Met 1990;7:228-233.

• 1kg peso perdido se asocia a incremento de sobrevida en 3–4 meses

• 10kg peso perdido predice restauración del 35 % de la expectativa de vida

Reducción de Peso puede incrementar la expectativa de vida en pacientes con DM2

95% CI

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Otras consideraciones:

●La mayoria de los pacientes con DM tipo 2 tienen sobrepeso/obesidad (≥80%)

Peso:

●Cambios de estilo de vida

●Metformina

●DPP4 inhibidores (peso neutro)

●GLP-1 agonistas del receptor

●Cirugia Bariatrica?

●Orlistat

Terapia antihiperglucémica en la DMT2: recomendaciones generales

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Farmacos para obesidad

• El 35 % de los pacientes recibiendo el medicamento deben haber perdido un mínimo de 5% del peso corporal, comparado con el peso al inicio del ensayo • Ese grupo debe incluir al menos el doble de individuos que el número de pacientes que lograron una pérdida de peso similar en el grupo placebo • Alternativamente, el tratamiento debe resultar en una pérdida de un 5% del peso corregido vs placebo

• Peso: Absoluta = > 10 % del peso inicial Relativa = doble ó > 5 % que placebo

• duradera de peso ( > 12 meses ).

• de grasa = > 80 % de la pérdida total de peso

• % de respondedores = Doble que el placebo

• Seguridad y seguridad aceptable a largo plazo (2 anos)

• Mejoría de las comorbilidades y calidad de vida FDA Washington DC Sept/96: 5. Division of Metabolic and Endocrine

Drugs Products. Guidance for the clinical evaluation of weight-control

drugs

Fármacos Antiobesidad. Evaluación de la eficacia (FDA) USA y (CHMP-EMEA) Europa

500 -1000 Kcal/día en la dieta

0,5 – 1 Kg/sem

7 – 10% peso en 6 meses

Al menos 10% peso al año

Continuar la perdida de peso si es necesario y evitar la reganancia

Lancet 2005;365:1415–28.

Obes Res 1998;2(Suppl 6):51S–209S

Circulation 2004;109:551–6

Am J Med. 2002;113:255–95

Diabetes 2004;53:2087–94

Manejo de la Obesidad. Metas

Orlistat

1. Aprobada en 1999

2. Aprobada para adolescentes (Edad ≥ 12 años). Única

con estudios a 4 años

3. Metanalisis: Produce un promedio de pérdida de peso sustraído del placebo de 2,7 Kg al ano

Int J Obes 2003;27:1437

Enterocito

TG=triglicérido; MG=monoglicérido; AcG= Acido graso

Luz Intestinal

Orlistat TG

TG

Micela

MG

AcG

LIPSTATINA (Streptomyces toxyricini)

Mecanismo de acción de Orlistat

Hollander PA. et al: Diabetes Care. 2003;26:784 -790

Placebo

Pramlintide 90 ug BID

Pramlintide 120 ug BID

0 1 2 3 4 5 6

- 2.1

- 5.8

p < 0.001

Placebo Lorcaserin

Var

iaci

ón

de

Pe

so (

Kgs

)

J. Pharmacol. Exp. Ther 2008; 325 (2): 577 Bryson A, et al Br. J. Clin. Pharmacol 2009; 67(3), 309 Expert Rev Clin Pharmacol 2010; 3(1): 73

≥5% ≥10%

50

40

30

20

10

0

20.3

47.5

7.7

22.6

% d

e p

acie

nte

s co

n

Pé

rdid

a d

e p

eso

Estudio Fase III de 1 año de duración (extensión a 2 años)

159, 41 , 24 semanas, Edad= 40 años. IMC= 38,0

Datos de Arena®

Datos de Orexigen®

Cual fármaco escoger como tratamiento cuando hay obesidad?

Peso con drogas

Ganancia de

peso: SU

TZD Insulina

Perdida

de peso: Metformina

Amilin A. incretina A.

Peso neutral:

Metformina Amilin A.

IDPP-4

Farmacos Incremento de peso Mecanismos

Sulfonilurea/ Glinidas

0.7 a 2.6 Kg ↓glucosuria, ↑ apetito

TZD 3 a 4.8Kg Efecto de clase,↓ GV vs ↑GSCT

Insulina 3 a 5 Kg/1er año Reganancia del edo.catabolico, efecto anabolico,↑ lipogenesis, hipoglicemias, genetica,

Litium,valproato Dislipidemia, prediabetes

Accion similar a insulina,

Antipsicoticos Anticonvulsivantes, Antidepresivos

5 a 10Kg ↑ apetito, dulces y grasa, interfieren balance energetico, alteracion de la tasa metabolica en reposo

Mac.Farlane Hipertension 2009 Ridderstrale et al.: Intern Med 2006, 259:314

Farmacos que incrementan peso

Cambios en el peso durante tratamiento intensivo

ADVANCE ACCORD VADT ORIGIN

Cambios en peso en (kg)

Brazo intensivo

–0.1 +3.5 +7.8 to 11.0

1.6 kg

Brazo estandard

–1.0 +0.4 +3.0 to 4.0 -0-5 Kg

Skiler, et al. Circulation 2008;Dec 17

ORIGIN trial Gerstein et al NEJM june 2012

Adaptado de Wandurraga E, Aschner P: Diabetes 2008;57 (Suppl.1):2064-PO.

Eficacia del tratamiento DM2

Tto al final n

T.Ev. años

Peso ∆ kg

HbA1c (5)

Grupo Droga Inic. Final ∆

D&E 37 3.2 -2.1 7.4 6.5 -1.0

Mono-terapia

Todas* 119 3.7 -0.6 8.3 6.8 -1.5

MTF 72 3.3 -2.1 7.9 6.6 -1.2

SU* 44 4.3 +1.81 8.82 7.23 -1.7

Combo oral 161 7.74 -0.3 9.35 7.26 -2.16

Insu-lina**

+ oral 108 10.47 +2.28 10.69 7.910 -2.710

sola 75 10.611 +2.412 11.113 8.113 -3.014

500 DM2 que ingresaron ACD 2004-07. 59% muj., ẋ 61 años (35 a 93). HbA1c

inicialfinal ẋ 5.2 meses (94% ≤6 meses).

1<0.05 vs. D&E y <0.005 vs. MTF, 2<0.05 vs. D&E y MTF, 3<0.0005 vs.MTF, 4<0.0005 vs. Monoter, 5<0.0005 vs. Monoter,

6<0.05 vs. Monoter, 7<0.05 vs. Combo oral,8<0.005 vs. Combo oral, 9<0.0005 vs. Combo oral, 10=0.05 vs. Combo oral. 11<0.05 vs. Combo oral, 12<0.0005 vs. Combo oral, 13<0.0005 vs. Combo oral,14<0.05 vs. Combo oral.

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012

Terapia inicial

Monoterapia: Metformina

Si hay intolerancia

SU, Gli, Glip, GLP-1, Pio, Ac

Terapia antihiperglucémica en la DMT2: recomendaciones generales

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012]

Intermedia bajo

Peso neutro Muy raro

alto

Obeso/sobrepeso, adulto mayor, con riesgo de

hipoglicemias

Inhibidores de DPP-4 (oral)

Mejora la secreción de

insulina en células- β en

respuesta a hiperglucemia

y suprime secreción de

glucagon de las células ,

Diabetes Care April 19, 2012

Terapia antihiperglucémica en la DMT2: recomendaciones generales

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012]

Obeso, no catabolico, gluco o lipotoxico

Alto Baja

Baja peso Efectos GI Alto costo

Análogos de GLP-1 (parenteral)

Mejora la secreción de insulina en

células- β en respuesta a

hiperglucemia y inhibe secreción de

glucagon de las células , retarda el

vaciamiento gástrico y aumentan

saciedad y disminuye la apoptosis

Diabetes Care Publish Ahead of print, published online April 19, 2012

Variación de Peso (6.5 años)

Glargina (n = 6264)

Estándar (n = 6273)

P

Δ de peso desde aleatorización

1.6 kg (3.5 lbs) -0.5 kg (1 lb) <0.001

Origin NEJM 2012; 367: 319

Menos ganancia de peso con Detemir vs. Glargina en DM2

Cam

bio

de p

eso (

kg)

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

* p = 0.004

NPH pm

Detemir pm

Glargine pm

Philis-Tsimikas 2006 20 semanas

Riddle 2003 24 semanas

Glargine pm

Detemir pm

0.7

1.6

Otros tratamientos!

•El riñon tiene un rol importante en el metabolismo de la glucosa • •Contribuye entre el 20% al 25% de la glucogenesis

•Filtra y reabsorbe a nivel del tubulo proximal aproximadamente 180 mg/dia de glucosa

•Lo hace via transportador SGTL2

La glucosa plamatica es reabsorbida por el tubulo proximal El inhibidor de SGLT2 bloquea la reabsorción, aumentando la excreción de glucosa urinaria

Eficacia de Dapagliflozin como Add-On a Metformina (102 sem.) en DM-2 no controlados con sólo

Metformina (P-988)

Lifford, L. et al: ADA 2011, Poster 988

Resultados en la semana 102

Promedio Ajd. Δ desde la LB(SE)*

PBO +MET DAPA 2.5mg +MET DAPA 5mg +MET DAPA 10mg +MET

HbA1c, % 0.02 (0.11) -0.48 (0.10) -0.58 (0.10) -0.78 (0.09)

GPA, mg/dL -10.4 (3.6) -19.3 (3.2) -26.5 (2.8) -24.5 (2.7)

Peso, kg -0.7 (0.5) -2.2 (0.5) -3.4 (0.4) -2.8 (0.4)

% Pts con ≥1 evento de hipoglicemia †

5.8 3.6 5.1 5.2

* Análisis Longitudinal de mediciones repetidas . Excluye datos post-rescate. †Incluye datos post-rescate.

Cirugia Bariatrica

• 1) ver tabla anexa

• 2) debe haber equipo multidiciplinario

• 3) debe ser considerado tempranamente cuando

no hay un buen control con el tratamiento habitual para reducir complicaciones cronicas.

Posición del IDF para indicación de cirugía bariátrica 2011

1. Cambios en el estilo de vida la piedra fundamental del tratamiento

2. Adecuada seleccion de los tratamiento orales e insulina y manejo de dosis

3. En caso de necesitar otros farmacos ej.antipsicoticos debe de trabajarse en equipo

4. Uso de farmacos para obesidad combinado con los tratamientos hace necesario e ajuste de dosis

5. Cirugia bariatrica debe de ser indicada en las etapas tempranas

INTERVENCIÓN INTENSIVA PARAMODIFICACIÓN DEL ESTILO DE VIDA

INTERVENCIÓN MÍNIMA

GRACIAS!!!!...por su hospitalidad y amistad