Dra Herrera Revista

Garantía de CalidadConferencia Internacional sobre

Armonización (ICH) Nuevos Desarrollos en Calidad

Temas de Seguridad y Eficacia Vacuna de Rotavirus e

intususcepciónZolpidem y efectos extraños relacionados con el sueñoRituximab: infección cerebral con

riesgo de muerteMetadona para el dolor: alteraciones

cardíacas y respiratoriasLevofloxacina: disglucemia y

trastornos hepáticosDomperidona: trastornos de la

frecuencia y el ritmo cardíacosComplicaciones en la utilización de

cementos óseosMuertes de niños asociadas con

medicamentos para la tos y el resfríoRanibizumab y ACVAumento del riesgo de fracturas:

medicamentos antiepilépticosVasomist® y fibrosis sistémica nefrogénica

Acceso a los medicamentosEl desafío de garantizar medicación

analgésicaImportación y distribución segura de

morfina por vía oral para eltratamiento del dolor en Uganda

Temas de interés actualDesarrollos en eficacia, seguridad y

calidad de productos biológicosTransparencia en el manejo

de medicamentosPrograma de la OMS para la Buena

Regulación de Medicamentos

Uso Racional deMedicamentosUso de la concordancia para mejorar

la adherencia del pacienteCómo influir sobre los profesionales de

la salud para obtener mejores resultados

Clasificación ATC/ DDD Clasificación ATC/ DDD (Provisoria)Clasificación ATC/ DDD (Final)

FarmacopeaInternacionalPropuesta preliminar: fosfato de

oseltamivirPropuesta preliminar: lumefantrinaPruebas de disolución

Publicaciones,Información y EventosRecientesFarmacopea internacional:

cuarta ediciónInforme preliminar: Especificaciones

para Preparaciones FarmacológicasGuía del usuario para micro, pequeñas

y medianas empresas

Denominación ComúnInternacionalRecomendada:Lista 57

Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007 Organización Mundial de la Salud

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007Organización Mundial de la Salud

La 13ª Conferencia Internacional deAutoridades Reguladoras de Medicamentos

(ICDRA) será organizada por la Agencia Suiza deMedicamentos SWISSMEDIC con la

colaboración de la Organización Mundial de la Salud.

La Conferencia tendrá lugaren Berna, Suiza

desde el 16 al 19 de septiembre de 2008.

Puede consultarse información regularmente actualizada en :

http://www.icdra.cho

http://www.who.int/medicines/icdra/en/index/html

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Nuevos desarrollos en calidad

El Comité Directivo de la ICH y sus ExpertsWorkings Groups, (EWGs) - Grupos deTrabajo de Expertos - se reunieron enChicago, Illinois del 21 al 26 de octubre de2006. La OMS, que actúa como observado-ra en la ICH, participó en las discusionesdel Comité Directivo y en diversos Gruposde Trabajo de Expertos con el fin de brindaraportes y de difundir la información másallá de las regiones que conforman la ICH.

Discusión sobre estrategias decalidad de la ICHEl objetivo de la reunión de estrategias decalidad en Chicago fue identificar aquellasáreas de calidad farmacéutica que necesi-tan ser tratadas a nivel de la ICH. A conti-nuación se detallan los temas generalesque pueden tener consecuencias en losEstados pertenecientes a la OMS pero queno son Miembros de la ICH:

•Acuerdos entre reguladores e industriarespecto a perspectivas futuras de cali-

dad relacionadas con los cambios en laevaluación de expedientes, anteceden-tes, inspección de Good ManufacturingPractices – Buenas Prácticas deManufactura- (GMP) y controles de labo-ratorio.

•Los lineamientos de la ICH tienen unefecto globalizador sobre las expectativasreguladoras.

•Es necesario continuar el debate para lle-gar a un acuerdo común de los conceptosdefinidos por los siguientes términos:

Espacio de diseñoCalidad por diseño Flexibilidad reguladora

•Las pequeñas y medianas empresas noseguirán necesariamente el enfoque QbD.

•Es necesario que evaluadores, inspecto-res e industria compartan la misma capa-citación con el objetivo de facilitar la imple-mentación de las normas Q8, Q9 y Q10.

3

Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007

Garantía de CalidadConferencia Internacional de Armonización

International Conference of Harmonization (ICH

La armonización de los requisitos reguladores entre Europa, Japón y los Estados Unidoscomenzó a materializarse como resultado de las conversaciones entabladas conjuntamen-te con la International Conference of Drug Regulatory Authorities -Conferencia Internacionalde Autoridades Reguladoras de Medicamentos- (ICDRA) de la Organización Mundial de laSalud (OMS) en París en 1989 (1). La International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use - ConferenciaInternacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de ProductosFarmacéuticos para uso Humano - (ICH) tuvo origen en una reunión en Bruselas en abril de1990. Los representantes de las autoridades reguladoras y asociaciones industriales deEuropa, Japón y Estados Unidos se reunieron con el fin de planificar una ConferenciaInternacional; también se discutieron las repercusiones y los términos de referencia de laICH. El Comité Directivo de la ICH –constituido en dicho encuentro- se ha reunido desdeentonces como mínimo dos veces al año, y la sede de la reunión ha ido rotando en las tresregiones (1)

•La adopción tripartita de las normas Q8,Q9 y Q10, no supone la propuesta denuevos requisitos reguladores fuera de sí;sin embargo deberían ponderarse susconsecuencias en la evaluación de expe-dientes, cambios posteriores a la aproba-ción e inspecciones.

•En la próxima reunión de GruposExpertos de Trabajo que se realizará enBruselas en mayo de 2007 tendrán lugardiscusiones adicionales en las que debe-rán aclararse los temas siguientes: guíade desarrollo / manufactura para APIs yla implementación de Q8, Q9 y Q10cuando estén finalizadas.

También se hizo una revisión de las guíasexistentes de la ICH. Los avances de losGrupos de Trabajo de Expertos (EWGs) seencuentran resumidos bajo el título de lasguías correspondientes.

Q4B- Aceptación Reguladora deProcedimientos Analíticos y/ oCriterios de Aceptación(Regulatory Acceptance ofAnalytical Procedures and/orAcceptance Criteria, RAAPAC)1

Este documento describe un procedimientopara facilitar la aceptación por parte de lasautoridades reguladoras de procedimientosanalíticos de la farmacopea y/ o criterios deaceptación (APAC)2 para ser utilizado en lastres regiones de la ICH.

El proceso Q4B se enfoca en los siguientes11 Capítulos de Pruebas Generales:

Disolución DesintegraciónUniformidad del contenido Armonizado

paraUniformidad de

Uniformidad de masa Unidades de Dosificación

Volumen extraíbleMateria de PartículasEsterilidadCalidad MicrobiológicaEndotoxinas BacterianasResiduo tras IgniciónColor y transparencia

La armonización de los capítulos generalesde la farmacopea es de especial relevanciapara el trabajo normativo de la OMS en elárea de farmacéuticos debido a que cadauna de las monografías generales afecta aun gran número de productos farmacéuti-cos terminados (Finished PharmaceuticalProducts, FPPs) que pertenecen a la mismaforma de dosificación.Son particularmente importantes las mono-grafías sobre Disolución y Uniformidad deUnidades de Dosificación. Ambas pruebasson ampliamente utilizadas no sólo paracontrol de calidad (QC) sino también para lavalidación de procesos de fabricación.Además la prueba de Disolución es unaherramienta esencial para la detección yevaluación de cambios durante la etapa deldesarrollo farmacéutico y de los estudiosde estabilidad así como para la evaluaciónde las variaciones a la autorización decomercialización (Marketing Authorization,MA) posteriores a la aprobación.

El resultado de este EWG depende de lacontribución realizada por el Grupo deDiscusión sobre la Farmacopea (PDG) –

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007Garantía de Calidad

1.http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA3092. pdf2.El término procedimientos analíticos y/o criterios de aceptación (APAC) se refiere a monografíassobre farmacopea, capítulos sobre pruebas generales, métodos analíticos, y /o criterios asociadosde aceptación.

Pharmacopeial Discussion Group, - quecomenzó a funcionar antes que la ICH y hacontinuado en forma paralela. El trabajoICH Q4B parece trasladarse así de la far-macopea a las monografías generalesarmonizadas de la ICH.

Q8 – Desarrollo Farmacéutico3

Las guías ICH Q1 a Q6 son técnicas; las Q7y Q9-Q10 están orientadas al sistema,mientras que la Q8 es técnica y también decarácter conceptual. El lineamiento central– recomendado para ser adoptado por lastres partes reguladoras de la ICH - “descri-be los contenidos sugeridos para la sec-ción 3.2.P.2. (Desarrollo Farmacéutico) deun expediente presentado ante los regula-dores en formato M4 Documento TécnicoComún (CTD) de la ICH” y también “brindauna oportunidad para presentar el conoci-miento adquirido a través de la aplicaciónde enfoques científicos y de manejo delriesgo de calidad.” “La guía también indicaáreas en las que la demostración de unamayor comprensión de las ciencias farma-céuticas y de procesos de fabricaciónpuede crear una base para procedimientosreguladores flexibles”. Estas tres funcionesen conjunto podrían ser descriptas breve-mente como el camino que va desde eldesarrollo de la formulación, a través de lalínea de base durante el control del proce-so (IPC) y el Control de Calidad (QC) hastala gestión del conocimiento (know-how)del proceso y del producto.

El informe sobre desarrollo farmacéutico hasido un requisito regulador de los expedien-tes presentados para la Autorización deComercialización en la Unión Europea.Sin embargo, la 2ª y 3ª funciones implicanque las autoridades reguladoras de medica-mentos no necesitan ser notificadas trasdeterminadas variaciones a la Autorizaciónde Comercialización posteriores a la aproba-ción si la industria demuestra un conocimien-to del producto y del proceso mayor de loexigido por las especificaciones de QC, deestudios de estabilidad y de los tres lotes devalidación. Para ilustrar este punto, se cita

una definición del lineamiento central Q8:

“Espacio de Diseño: es la combina-ción e interacción multidimensional devariables de información (por ejemplo atri-butos del material) y parámetros del proce-so que han demostrado brindar garantía decalidad. Todo trabajo realizado dentro delespacio de diseño no se considera un cam-bio. Sin embargo, todo movimiento fueradel espacio de diseño es considerado uncambio e iniciaría de rutina un procedimien-to regulador de cambios posteriores a laaprobación. El espacio de diseño es pro-puesto por el solicitante y se encuentrasujeto a la evaluación y aprobación regula-doras.”

La definición sugiere que si atributos críti-cos del producto o variables del procesopueden ser controlados dentro del espaciode diseño, entonces se transforman en nocríticos. Otra interpretación sostiene que lasvariables o atributos críticos permanecensiempre críticos y lo que puede reducirsees el riesgo de calidad del producto y delproceso (posiblemente en gran medida) sitales parámetros son supervisados en línea/on line para apoyar la salida del lote entiempo real.

En la metodología QbD, se evalúan la elec-ción del proceso de fabricación y de losdetalles de cada operación de unidad a losfines de demostrar un alto nivel de com-prensión y de control del proceso.

Los siguientes puntos muestran distintostemas de discusión en la reunión de EWGsobre el Desarrollo Farmacológico Q8 (R1)en Chicago:

•Hay superposición de áreas entre lalínea de base (convencional, tradicional ybásica) y los métodos mejorados deexperimentación del desarrollo farmacéu-tico [extendidos, intensivos, calidad pordiseño (QbD)].

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007 Garantía de Calidad

3.http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA1707.pdf

•El espacio de diseño crea (el efecto de)flexibilidad – reguladora, que incluye ins-pección, y fases operativas- y debe estarcientíficamente fundamentada (causa).•Se discute el desarrollo farmacéuticocomo un concepto de ciclo de vida delproducto farmacéutico terminado (FPP)(la API queda excluida a partir de ahora)en contra de la interpretación habitual deuna pre-formulación, formulación y deactividades que se van agregando pro-gresivamente.

Se espera que la Guía sobre DesarrolloFarmacológico Q8 (R1) se publique despuésde la próxima reunión del Comité Directivode la ICH que tendrá lugar en Bruselas,Bélgica desde el 7 al 10 de mayo de 2007.

Q9 – Manejo del Riesgo deCalidad4

“Esta guía brinda principios y ejemplos deherramientas para el manejo del riesgo decalidad que pueden ser aplicados a diferen-tes aspectos de la calidad farmacéutica.Estos aspectos incluyen el desarrollo, fabri-cación, distribución, inspección y los pro-cesos de presentación/ revisión a lo largode todo el ciclo de vida de las sustanciasfarmacológicas, productos farmacológicos(medicinales) así como biológicos y biotec-nológicos (incluyendo el uso de materiasprimas, solventes, excipientes, materialespara el envasado (packaging) y etiquetadoen productos farmacológicos (medicinales)así como biológicos y biotecnológicos).”

Las normas ICH Q9 esbozan un modelo parael manejo del riesgo de calidad, a saber:

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007Garantía de Calidad

Iniciar Proceso de Manejo del Riesgo

Valoración del Riesgo

Identificación del Riesgo

Análisis del Riesgo

Evaluación del Riesgo

Control del Riesgo

Reducción del Riesgo

Aceptación del Riesgo

Comunicación del Riesgo

Producción / Resultados delProceso de Manejo del Riesgo

inaceptable

Revisióndel Riesgo

Aceptación del Riesgo

Revisión de eventos

acep

tabl

e

4.http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA1957.pdf5.http://www.ich.org/cache/compo/276-254-1.html

Modelo para el Manejo del riesgo de calidad

Herramientas

para el

Manejo

del Riesgo

El Comité Directivo recomendó la aplica-ción de esta Guía, que puede considerarsetambién como una especie de compendio,ya que se presenta un resumen5 comoexplicación adicional de la ICH Q9 tantopara reguladores como para la industria.

Q10 – Sistemas de CalidadFarmacéutica (PQS)El objetivo de esta guía preliminar es esta-blecer una nueva guía tripartita que descri-ba un modelo para un sistema efectivo degestión de calidad para la industria farma-céutica, entendido como el sistema de cali-dad farmacéutica, que:

•Asegure la fabricación de un productofarmacéutico de calidad.•Establezca y mantenga un estado de control.•Facilite el mejoramiento continuo duran-te el ciclo de vida del producto.

Esta guía viene a complementar las BuenasPrácticas de Fabricación (GMP) existentescon elementos efectivos del sistema decalidad farmacéutica, brindando la oportu-nidad de realizar procesos adecuados queresulten en sustancias medicinales y pro-ductos farmacéuticos que reunan de formaconsistente los atributos de calidad desea-dos. De este modo, la Q10 sirve comopuente entre las diferentes regulacionesregionales, ayudando a la industria y a losreguladores a lograr la armonización de lossistemas de calidad farmacéutica. Se espe-ra que esta guía se enfoque en los sistemasde calidad farmacéutica y que complemen-te y facilite la implementación del“Desarrollo Farmacéutico” ICH Q8 y el“Manejo del Riesgo de Calidad” ICH Q9.

El Sistema de Calidad Farmacéutica, Versión 8.0del 26 de octubre de 2006 se completó enChicago como informe preliminar revisado parala segunda fase de la guía, la que se espera sea

finalizada en la próxima reunión del ComitéDirectivo en Bruselas en mayo de 2007.

Resumen

Este artículo describió los avances realiza-dos por los EWGs de la ICH en Chicago,Illinois del el 21 al 26 de octubre de 2006.La discusión sobre la estrategia Q de laICH finalizará en Bruselas en mayo de 2007a los fines de establecer una estrategia decalidad armonizada y un plan de trabajo.Los anexos de la guía Q4 constituyen la víahacia monografías de farmacopea generalarmonizadas internacionalmente. Los con-ceptos basados en el riesgo y fundamenta-dos científicamente se describen en lasguías Q8, Q9 y Q10. La implementación deestas guías tiene la finalidad de ser volunta-ria; sin embargo, en caso de implementar-se, la industria espera lograr flexibilidadreguladora en las variaciones deAutorizaciones de Comercialización (MA)posteriores a la aprobación y durante lasinspecciones de GMP.

Referencia

1. ICH website at http://www.ich.org

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007 Garantía de Calidad

Vacuna de Rotavirus e intususcepción

Estados Unidos de América – LaFood and Drug Administration (FDA) hainformado a los profesionales de la saludsobre 28 notificaciones post-comercializa-ción de intususcepción tras la administra-ción de la vacuna pentavalente a rotavirusvivo por vía oral (RotaTeq®) indicada parala prevención de gastroenteritis a rotavirus.La intususcepción es una patología grave ypotencialmente fatal que ocurre cuando elintestino se bloquea o repliega en su luz.Una porción del intestino se introduce enotra porción cercana causando obstrucciónintestinal (1).

Desde su autorización el 3 de febrero de 2006hasta el 31 de enero de 2007, se han informa-do en los Estados Unidos 28 casos de intu-suscepción en niños pequeños que recibieronRotaTeq®. Los casos sucedieron después delas dosis 1, dosis 2 y dosis 3.Aproximadamente la mitad de los casosocurrieron del día 1 al 21 posteriores a lavacunación con un rango de 0 a 73 días.Dieciséis de los 28 niños con intususcep-ción fueron hospitalizados y sometidos acirugía de intestino. A los 12 restantes seles redujo la intususcepción con enema decontraste o aire. No se informaron muertesa causa de la intususcepción.

El número de casos de intususcepción tras laadministración de RotaTeq® que han sidoinformados a la fecha no supera el númeroesperado según los datos basales de tasasde 18-43 casos cada 100.000 niños por añopara una población no vacunada de niñosentre 6 y 35 semanas. La FDA emitió estainformación con la finalidad de alentar la notifi-cación de casos adicionales de intususcep-ción que pueden haber ocurrido o que ocu-

rran en el futuro después de la administraciónde RotaTeq® y para recordar a los profesiona-les de la salud que la intususcepción puedeser una complicación potencial (2).El Comité Global Asesor de la OMS sobrela Seguridad en la Vacunación (WHO GlobalAdvisory Commitee on Vaccine Safety)había concluido previamente que los datosde ensayos clínicos y los datos preliminaresde notificaciones de eventos adversos en lafase post-comercialización en los EstadosUnidos y en los demás países, no mostra-ron un aumento del riesgo de intususcep-ción posterior a RotaTeq®; el Comité con-cluyó posteriormente que la informaciónrecientemente difundida desde los EstadosUnidos no modifica las conclusiones pre-vias y que se garantiza la monitorización deestos eventos en lo sucesivo (2).

Referencias

1. CBER, 13 de febrero de 2007 enMedWatch, http://www.fda.gov/medwatch y http://www.fda.gov/cber/safety/phnrota021307.htm

2. World Health Organization Statement. http:/ /www.who.int/vaccine_safety/topics/rotavirus/ rotateq_statement/en/index.html

Zolpidem y efectos extra-ños relacionados al sueñoAustralia – Zolpidem (Stilnox®) se pusoa la venta en Australia a finales del 2000para el tratamiento a corto plazo del insom-nio. No tiene relación estructural con lasbenzodiazepinas pero posee una acciónfarmacológica similar. En 2002, el AustralianAdverse Reactions Advisory Commitee(Comité Australiano Asesor sobreReacciones Adversas, ADRAC) llevó a cabouna revisión del primer año de uso deZolpidem y observó que aproximadamenteel 75% de las notificaciones recibidas des-

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Temas de Seguridad y Eficacia

cribían una o más reacciones neurológicaso psiquiátricas, especialmente alucinacio-nes visuales, confusión, depresión y amne-sia (1). Este patrón, no compartido porotros hipnóticos, continua con además alu-cinaciones (104 notificaciones) y amnesia(6) que son ahora los efectos informadoscon mayor frecuencia. Se han descriptoreacciones asociadas con dormir o quedar-se dormido en la mitad de todas las notifi-caciones presentadas. Son de especialinterés dieciséis informes de sonambulismoque describen comportamientos automáti-cos inapropiados o extraños “mientras estádormido” incluyendo comer descontrolada-mente y pintar la casa.

Existen pocas notificaciones sobre sonam-bulismo en la bibliografía, incluyendo unartículo en la conocida revista Time quemencionaba la inminente publicación deuna serie de casos sobre unas pocas dece-nas de personas que, tras haber sido medi-cadas con Zolpidem, desarrollaron incon-trolables impulsos de comer mientras esta-ban dormidos y no lo recordaban al desper-tar (2). Anteriormente se había publicadouna serie de casos con la descripción de 5pacientes que tomaban Zolpidem y experi-mentaron impulsos incontrolables de comerestando dormidos (3).

Dos notificaciones remitidas al ADRAC des-criben esta situación. En una de ellas, unapaciente medicada con Zolpidem aumentó23 Kg. en 7 meses de tratamiento. Sólocuando se la descubrió comiendo frente aun refrigerador abierto mientras continuabadormida pudo solucionarse el problema. Enla otra, un paciente que había experimenta-do un significativo aumento de peso fueencontrado por un pariente sacando comi-da del refrigerador y de las alacenas de lacocina estando dormido. Otros informes alADRAC describen a una paciente que des-pertó con un pincel en la mano después dehaber pintado la puerta de entrada de sucasa estando dormida; a un paciente que,sonámbulo, caminaba alrededor de la casacomo enloquecido; y otras dos notificacio-

nes sugieren la posibilidad de que lospacientes se hayan adormecido mientrasconducían un vehículo.

El ADRAC recomienda a los médicos queestén atentos a reacciones neurológicaspatológicas o psiquiátricas posiblementeasociadas con Zolpidem , incluyendo reac-ciones asociadas con dormir o quedarsedormido. Y que deben alertar a sus pacien-tes sobre la posibilidad de estos efectosadversos, particularmente si van a tomarZolpidem por primera vez.

Extraído del Boletín Australiano sobreReacciones Adversas de Medicamento(Australian Adverse Drug Reactions Bulletin),Volumen 26, Número 1, febrero 2007

Referencias

1. ADRAC. Seeing things with Zolpidem. AustAdv Drug React Bull 2002; 21: 3.

2. Gorman C. Sleeping-pill puzzler. Time2006, May 19.

2. Morgenthaler TI, Silber MH. Amnesticsleep-related eating disorder association withzolpidem. Sleep Medicine 2002; 3: 323-327.

Rituximab: infección cerebralcon riesgo de muerte

Estados Unidos de América – LaFood and Drug Administration (FDA) harecibido notificaciones de la muerte de dospacientes tratados con Rituximab(Rituxan®) para lupus eritematoso sistémi-co (LES). Ambos pacientes desarrollaronleucoencefalopatía multifocal progresiva(PML, en sus siglas en inglés) La PML esgeneralmente mortal y no se conocen trata-mientos efectivos.

Los signos de PML incluyen confusión,mareos o pérdida de equilibrio, dificultadpara hablar o caminar y problemas devisión. El reconocimiento de estos signos

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007 Temas de Seguridad y Eficacia

de advertencia puede ser dificultado por elhecho de que son también síntomas de lasenfermedades de base para las que seprescribe Rituximab.Rituximab es un potente medicamento utiliza-do para suprimir el sistema inmunológico.Actúa bloqueando el efecto de las célulasinmunes específicas en la sangre por un perío-do de seis a nueve meses. Rituximab estáaprobado para ser utilizado sólo en pacientescon linfoma no Hodgkin y para artritis reuma-toide cuando otros tratamientos no han sidoefectivos.

Referencia: MedWatch, 18 de Diciembre,2006. http://www.fda.gov/medwatch.

Metadona para el dolor:alteraciones cardíacas yrespiratorias

Estados Unidos de América: LaFood and Drug Administration (FDA) ha reci-bido notificaciones de muertes y efectoscolaterales potencialmente fatales enpacientes medicados con metadona(Dolophine®). Estos casos han ocurrido enpacientes a los que se les que había pres-cripto metadona por primera vez como tra-tamiento del dolor y en pacientes que hancambiado a metadona después de habersido tratados con otros analgésicos narcóti-cos potentes. Metadona puede provocarrespiración superficial o lenta y peligrosostrastornos de ritmo y frecuencia cardiacasque el paciente puede no percibir.

Prescribir metadona es complejo. La meta-dona sólo se debe recetar en pacientes quepadecen dolor moderado a severo cuando eldolor no disminuye con otros analgésicosno narcóticos. El efecto analgésico de unadosis de metadona tiene una duración dealrededor de 4 a 8 horas. Sin embargo, lametadona permanece en el organismomucho más tiempo, de 8 a 59 horas tras suadministración. La metadona puede acumu-larse en el organismo hasta niveles tóxicos si

se toma muy frecuentemente, si la cantidades muy grande, o si se la administra con otramedicación o suplementos.

Referencia: MedWatch, 27 de Noviembrede 2006. http://www.fda.gov/medwatch.

Levofloxacina: disglucemiay trastornos hepáticos

Canadá: La levofloxacina, comercializadaen Canadá desde 1997, es una fluoroquino-lona de acción antibiótica de amplio espectroindicada para el tratamiento de ciertas infec-ciones bacterianas del tracto respiratorio, deltracto urinario, y de la piel en adultos (1). Enla literatura se han publicado casos de dis-glucemia (2-4) y trastornos hepáticos (5, 6)relacionados con levofloxacina.

Desde 1997 hasta 2006, Health Canadarecibió 22 notificaciones de este país queinformaban de casos de disglucemia pro-bablemente relacionada con levofloxacina.Las reacciones adversas (ARs) incluyeron 1notificación de diabetes mellitus, 2 notifica-ciones de hiperglucemia solamente, 16sobre hipoglucemia solamente y 3 de hiper-glucemia e hipoglucemia combinada.

Se postula que uno de los mecanismos quepodría producir el desarrollo de hipogluce-mia con levofloxacina podría incluir la inhi-bición de los canales de potasio de la célu-la beta pancreática. Esta inhibición ocasio-na la liberación de insulina, la cual a su vez,podría resultar en hipoglucemia (7).La monografia de producto consigna altera-ciones de los niveles de glucemia (1).

Con respecto a los trastornos hepáticos,entre 1997 y 2006, Health Canada recibió 44notificaciones locales sobre trastornos hepá-ticos y de las vías biliares probablementerelacionados con levofloxacina. De estos 44casos, hubo 5 casos de insuficiencia hepáti-ca, 9 de hepatitis y 1 de síndrome hepatorre-nal. Cinco de estos 15 casos de hepatopatí-as fueron mortales. Las 29 notificaciones res-tantes incluyeron reacciones adversas de

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007Temas de Seguridad y Eficacia

aumento en los niveles plasmáticos de enzi-mas hepáticas, hepatitis colestática e ictericia.

Los mecanismos que llevan a desarrollartrastornos hepáticos con levofloxacina noestán bien definidos. Aunque las hepatopa-tías provocadas por fármacos pueden imi-tar todas las formas de enfermedadeshepatobiliares agudas y crónicas, un fárma-co específico generalmente tiene un efectoclínico y patológico y un período de laten-cia característicos cuando se produce unalesión hepática. La mayoría de los trastor-nos hepáticos provocados por fármacosson similares a la hepatitis aguda, a lacolestasis o a tienen una presentaciónmixta (8).

Extraido de Canadian Adverse ReactionNewsletter, Volumen 17(1), Enero de 2007.

Referencias

1. Levaquin (levofloxacin) [monografia de pro-ducto].Toronto: Janssen-Ortho Inc.; 2006.

2. Park-Wyllie LY, Juurlink DN, Kopp A, et al.Outpatient gatifloxacin therapy and dysglice-mia in older adults. N Engl J Med 2006; 354(13):1352-61.

3. Friiedrich LV, Dougherty R. Fatal hypoglyce-mia associated with levofloxacina.Pharmacotherapy 2004; 24 (12): 1807-12.

4. Garon N, Cloutier I. Une hypoglycémie asso-ciée à la lévofloxacine (Levaquin).QuébecPharmacie 2001;48 (1):71-4.

5. Papastavros T, Dolovich LR, Holbrook A, etal. Adverse events associated with pirazinami-de and levofloxacin in the treatment oflatent multidrug-resistant tuberculosis. CMAJ2002;167 (2):131-6.

6. Schwalm JD, Lee CH. Acute hepatitis asso-ciated with oral levofloxacin therapy inhemodialysis. CMAJ 2003;168 (7): 847-8.

7. Saraya A, Yokokura M, Gonoi T, et al.Effects of fluoroquinolones on insulin secretionand à-cell ATP-sensistive K channels. Eur JPharmacol 2004;497 (1): 111-7.

8. Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. ClinInfect Dis 2004;38(Suppl 2):S44-8.

Domperidona: trastornosde la frecuencia y ritmocardíacosLa domperidona es un antagonista periféricode la dopamina estructuralmente relacionadacon las butirofenonas, de propiedades antie-méticas y gastroproquinéticas (1). EnCanadá, la domperidona (Motilium®) secomercializó en 1985 pero no está disponibledesde 2002. Sin embargo, muchas marcasgenéricas están disponibles actualmente.

La domperidona está indicada para el con-trol sintomático de trastornos de la motili-dad del tracto gastrointestinal superior aso-ciados con gastritis crónica y subaguda ygastroparesia diabética. También se puedeutilizar para prevenir síntomas gastrointesti-nales asociados con el uso de agentes anti-parkinsonianos dopaminérgicos (1).Además, se ha sugerido el uso clínico fuerade indicación (off-label) de fármacos anti-dopaminérgicos para producir y mantenerlactancia adecuada en mujeres que ama-mantan (2, 3).

Health Canada ha recibido 9 notificacioneslocales de alteraciones de la frecuencia y ritmocardíacos sospechados de estar relacionadoscon el uso de domperidona. En la bibliografíamédica se han informado casos de prolonga-ción del intervalo QT y de Torsades de Pointesproducidas por dromperidona (4,5). Algunosfactores no relacionados con la droga quepueden estar asociados con la prolongaciónQT incluyen el sexo femenino, la edad avanza-da, bradicardia, cardiopatía y alteracioneselectróliticas (6).

La vía metabólica principal de la domperi-dona es el citocromo P450 3A4. (CYP3A4).Los estudios sobre interacciones handemostrado una marcada inhibición deCYP3A4 por ketoconazol, lo que tuvo comoresultado un incremento en la concentra-ción plasmática de domperidona y un inter-

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valo QT ligeramente prolongado (7). Otrosejemplos de inhibidores de CYP3A4 incluyenlos antibióticos macrólidos, los inhibidoresde proteasa de VIH, los inhibidores selecti-vos de recaptación de serotonina (SSRIs) yel jugo de pomelo (1, 6, 8). El uso combina-do de múltiples fármacos que prolongan elintervalo QT también puede aumentar elriesgo de Torsades de Pointes (9).

Se debe prestar atención a toda interacciónde drogas y a factores clínicos de riesgo quepodrían resultar en una prolongación exagera-da del intervalo QT. Health Canada continúa elmonitoreo de las reacciones adversas sospe-chadas de estar asociadas con el uso dedomperidona y trabaja con los fabricantes dedomperidona genérica para actualizar susmonografías de producto.

Extraído de Canadian Adverse ReactionNewsletter, Volumen 17(1), Enero de 2007

Referencias

1. Motilium (domperidona maleato tabletas)[monografia de productos]. Toronto: Janssen-Ortho Inc., 2001.

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Complicaciones con el usode cementos óseos

Canadá: Se han recibido notificacionesrelacionadas con complicaciones graves,incluso mortales, asociadas con el uso decementos óseos en procedimientos de verte-broplastia y cifoplastia.

La vertebroplastia y la cifoplastia son procedi-mientos relativamente nuevos que se utilizancada vez más en el tratamiento de pacientescon fracturas por compresión vertebral. Losque están a favor de ambos procedimientosaseguran que ofrecen ventajas sobre la terapiaconvencional para el alivio inmediato del dolory para producir la estabilización mecánica delcuerpo vertebral. La vertebroplastia se realizamediante inyección percutánea de cementoen los cuerpos vertebrales con orientaciónfluoroscópica y/ o de tomografía computada.La cifoplastia incluye un intento de expandir lavértebra con un balón inflable antes de lainyección de cemento en el hueso.Actualmente, sólo ciertos cementos óseos depolimetilmetacrilato (PPMA) tienen licencia deHealth Canada para ser utilizados en estosprocedimientos.

Se han informado graves complicaciones aso-ciadas con la utilización de cementos óseosen estos procedimientos. Éstas incluyen:

•Muerte por repentina caída de presiónarterial posiblemente relacionada con laliberación de monómero de PMMA en elsistema vascular;•Extravasación del cemento en el conductoespinal, lo que provoca un déficit neuroló-gico con compresión de la médula espinaly/o de raíces nerviosas;•Fracturas nuevas, habitualmente de

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vértebras adyacentes no tratadas;•Embolia pulmonar del PMMA

Estos eventos adversos pueden resultar encomplicaciones neurológicas que vandesde pérdida motora y sensorial menor aparaplejía. En muchos casos se requiereotra intervención (corrección quirúrgica oterapia de rehabilitación).Internacionalmente, se han informado casosde muertes ocasionadas por una repentinacaída de presión arterial, por embolia dePMMA y otros factores relacionados conenfermedades cardiovasculares preexisten-tes. En este momento, la mayoría de estasgraves complicaciones parecen estar rela-cionadas con la cifoplastia con balón, lo queposiblemente esté relacionado con un mayortraumatismo del cuerpo vertebral en elintento de recuperar su altura.

Con el objeto de minimizar el riesgo, HealthCanada recomienda lo siguiente:

•Se debe contemplar un período de tera-pia conservadora en todos los pacientesque hayan sufrido fracturas osteoporóti-cas agudas del cuerpo vertebral.

•Estos procedimientos deben ser realiza-dos solamente por médicos calificadosque se encuentren ampliamente capacita-dos para realizar vertebroplastia y cifo-plastia.

•Deben utilizarse solamente cementosindicados para procedimientos de verte-broplastia y cifoplastia. Se deben exami-nar y seguir cuidadosamente lasInstrucciones de uso.

•Estos procedimientos deben ser controla-dos con sistemas de imagen de alta calidadpara permitir la detección de fugas dePMMA.

•Controle rigurosamente la presión arte-rial del paciente durante e inmediatamen-te después de los procedimientos; el tra-tamiento de múltiples niveles vertebrales

puede aumentar el riesgo de una repenti-na caída de la presión arterial relacionadacon la liberación de monómero de PMMAen la circulación. No se deben realizartratamientos a más de 3 distintos nivelesvertebrales en una única visita.

Cuando se realizan los procedimientos enpacientes con tumores en la columna vertebralque hayan afectado la pared posterior del cuer-po vertebral se debe realizar un diagnósticocuidadoso y tomar precauciones especiales.

Las fracturas traumáticas en estallido conruptura del cuerpo vertebral posterior repre-sentan una relativa contraindicación para lavertebroplastia o cifoplastia.

Referencias

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8. Medeffect Advisory, 9 de febrero de 2007.http:// www.hc-cs.gc.ca

Muertes de niños asociadascon medicamentos para latos y el resfrío.

Estados Unidos de América: Losmedicamentos para la tos y el resfrío quecontienen descongestivos nasales, antihis-tamínicos, antitusígenos y expectorantesson comúnmente utilizados solos o en aso-ciación para el alivio temporal de síntomasde la infección del tracto respiratorio supe-rior en niños menores de 2 años. Sinembargo, durante 2004-2005, aproximada-mente 1519 niños menores de 2 años fue-ron tratados en salas de urgencia deEstados Unidos por eventos adversos aso-ciados con medicamentos para la tos y elresfrío, incluyendo casos de sobredosis.

En respuesta a las notificaciones de muer-tes de niños tras dichos eventos, CDC y laNational Association of Medica Examiners -Asociación Nacional de ExaminadoresMédicos - (NAME) investigaron en EstadosUnidos las muertes de niños menores de12 meses asociadas con medicamentospara la tos y el resfrío. Se identificó lamuerte de tres niños menores de 6 mesesen 2005, en las cuales los examinadoresmédicos o jueces de instrucción determina-ron que los medicamentos para la tos y elresfrío constituyeron la causa principal.

Los tres niños tenían entre 1 y 6 meses;dos de ellos eran varones. Las muestrassanguíneas obtenidas en la autopsia de lostres niños presentaron en altos niveles de loque parecía ser pseudoefedrina (un des-congestivo nasal). Uno de los niños(paciente 2) había recibido un medicamento

de prescripción y otro de venta libre,ambos con una asociación de fármacospara la tos y el resfrío; los dos medicamen-tos contenían pseudoefedrina. Los otrosdos niños también habían recibido medica-mentos que contenían pseudoefedrina (unorecetado y otro de venta libre). A dos de losniños (pacientes 1 y 2) se les había admi-nistrado con prescripción médica medica-mentos que contenían carbinoxamina (unantihistamínico), aunque ninguno de los dospresentó niveles detectables de carbinoxa-mina en la sangre en el examen de autop-sia. Dos de los niños (pacientes 2 y 3) pre-sentaban en sangre niveles detectables dedextrometorfán (antitusígeno) y acetamino-fen (un antipirético y analgésico).

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11. Morbidity and Mortality Weekly [email protected].

Ranibizumab y ACV

Estados Unidos de América: El fabri-cante de la inyección de ranibizumab(Lucentis®) difundió una nueva informaciónde seguridad a los profesionales de lasalud.

En un estudio en curso (SAILOR) de admi-nistración intra vítrea de Ranibizumab apacientes con degeneración macular neo-vascular (húmeda) relacionada con la edad(AMD, en sus siglas en inglés), un análisis deseguridad programado y preliminar de lacohorte 1 demostró una mayor incidencia deaccidentes cerebrovasculares en el grupoque recibió dosis de 0.5 mg comparado conel grupo que recibió dosis de 0.3 mg. Lospacientes con antecedentes de ACV previostenían mayor riesgo de padecer un acciden-te cerebrovascular.

Referencia: Comunicación de fecha 24de Enero de 2007 de Genentech, Inc.enhttp://www.accessdata.fda.gov/scripts/medwatch/

Aumento del riesgo defracturas: medicamentosantiepiléticos

Australia: Se registró disminución de ladensidad mineral ósea y un posterioraumento en el riesgo de fracturas enpacientes que tomaban de forma prolonga-da medicamentos antiepilépticos inducto-res enzimáticos tales como fenitoína, feno-barbitona y primidona (1). El riesgo esmayor en las mujeres y aumenta con laduración de la exposición. En pacientescon epilepsia pueden existir muchas razo-nes para un aumento en el riesgo de fractu-ras; por ejemplo, convulsiones, falta deexposición a la luz solar y movilidad reduci-da. Las anormalidades en el metabolismodel hueso se observan con mayor frecuen-cia en las personas que toman medicamen-tos antiepilépticos. Las anormalidades bio-químicas incluyen: hipocalcemia, hipofosfa-temia, niveles séricos disminuidos de meta-bolitos biológicamente activos de vitaminaDe hiperparatiroidismo. También se observaaceleración del metabolismo óseo (1).Se postula que los medicamentos que pro-vocan inducción enzimática del sistemacitocromo P450 incrementan el metabolismode la vitamina D3, por lo tanto producen unadeficiencia o insuficiencia de vitamina D yuna reducción de la densidad mineral delhueso. En un estudio de casos y controlesreciente se observó una reducción estadísti-camente significativa de la densidad mineralósea en mujeres mayores de 40 años quehabían estado tomando medicamentosantiepilépticos inductores enzimáticos almenos durante 2 años, pero se trata unestudio reducido y no pudo establecerse ladiferencia de los efectos de cada medica-mento antiepiléptico por separado (2).

El Adverse Drug Reactions AdvisoryCommitee (ADRAC) ha recibido relativa-mente pocas notificaciones de disminuciónde la densidad mineral ósea relacionadacon medicamentos antiepilépticos. Estopuede reflejar un bajo nivel de conciencia-

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ción sobre este importante efecto adversoy el carácter tardío de estos eventos adver-sos, que a menudo ocurren años despuésde comenzar con la medicación.

A los pacientes que toman medicamentosantiepilépticos de forma prolongada se lesdebe recomendar que tengan una exposi-ción solar segura y adecuada, que realicenejercicios de levantamiento de pesas y queeviten otros factores de riesgo como elalcohol y el tabaco para prevenir la dismi-nución de la densidad mineral ósea.En algunos casos puede ser adecuado elcontrol periódico de la densidad mineral delhueso y se debe considerar el uso adicionalde calcio y vitamina D.

Extraído de Australian Adverse DrugReactions Bulletin, Volumen 26, Número 1.Febrero de 2007.

Referencias

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Vasovist® y fibrosissistémica nefrogénica

Unión Europea- El PharmacovigilanceWorking Party (PhVWP) - Grupo de Trabajoen Farmacovigilancia - ha tratado el temade la fibrosis sistémica nefrogénica (NSF, ensus siglas en inglés) asociada con agentesde contraste que contienen gadolinio pararesonancia magnética (MRI).

La fibrosis sistémica nefrogénica es unaenfermedad rara, incapacitante y a vecesmortal que solamente se presenta enpacientes con insuficiencia renal severa.

El Commitee for Medicinal Products forHuman Use (CHMP)- Comité de ProductosMedicinales para Uso Humano - no tieneconocimiento de informes sobre NSF conVasovist®, medicamento autorizado yactualmente comercializado en 13 países dela Unión Europea, pero ha exigido que seagregue en el prospecto una advertencia deseguridad con respecto a los casos de NSFen pacientes con insuficiencia renal severa. Los productos examinados fueron gadodia-mida (Omniscan): ácido gadobénico(Multihance®), gadobutrol (Gadovist®),gadofosveset (Vasovist®), ácido gadopen-tético (Magnevist®), ácido gadotérico(Artirem®, Dotirem®), gadoteridol(Prohance®) y ácido gadoxético(Primovist®).Este tema se tratará más exhaustivamenteen la reunión del CHMP que celebrará enFebrero de 2007.

Referencia: EMEA Public Statement,EMEA/49741/200. 7 de Febrero de 2007.http://www.emea.europa.eu

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Los sistemas de notificación espontánea son útiles para detectar señales de reacciones adversas a medi-camentos relativamente raras, graves e inesperadas. Una señal se define como “información sobre unaposible relación causal entre un acontecimiento adverso y un fármaco, siendo esta relación desconoci-da o previamente documentada de forma incompleta. Habitualmente se requiere más de un único infor-me para generar una señal, dependiendo de la gravedad del acontecimiento y la calidad de la informa-ción”. Todas las señales deben ser validadas antes de tomar decisiones reguladoras.

En la página 19 de esta edición deInformación de OMS de Medicamentos, elDr. Jack Jagwe describe cómo las medidasadoptadas en el Hospice Africa Uganda(HAU) han producido un cambio significati-vo en las vidas de los pacientes ugandesesque sufren dolor.

La OMS estima que anualmente más de 60millones de personas están afectadas deforma adversa por la falta de acceso amedicamentos eficaces contra el dolorenmarcados en la regulación de la UnitedNation Single Convention on Narcotic Drugs(1961)- Convención Única sobre DrogasNarcóticas de las Naciones Unidas - y de laUnited Nation Convention on PsychotropicSubstances (1971) -Convención de lasNaciones Unidas sobre SustanciasPsicotrópicas - Estos dos tratados propor-cionan las bases legales para la prevencióndel abuso de drogas a nivel internacional,juntamente con la United Nation Conventionagainst Illicit Traffic in Narcotic Drugs andPsycotropic Substances (1988) -Convención de las Naciones Unidas contrael Tráfico Ilegal de Drogas Narcóticas ySustancias Psicotrópicas - (1). Durante casi50 años, el foco de atención ha estadopuesto en la prevención del abuso, peroesto ha llevado a medidas demasiadoestrictas o a una implementación inadecua-da de los tratados internacionales de con-trol de drogas en muchos países. Comoconsecuencia, se ha dificultado el usomédico de estas sustancias y en algunoscasos se lo ha prohibido. Se ha informadoque en más de 150 países en vías de desa-rrollo e industrializados, lo que representaalrededor del 80% de la población mundial,a los pacientes se les proporciona un trata-miento para el dolor severamente deficien-te. Por lo tanto, es necesario lograr unequilibrio entre la necesidad médica y losrequerimientos reguladores.

Al no poder utilizar estas sustancias habi-tualmente, los médicos pierden experienciaen la prescripción de medicamentos contrael dolor. Los pacientes que sufren dolorpueden vivir largo tiempo si utilizan la dosiscorrecta de opioides, y no hay pruebas quesus expectativas de vida se acorten. Por elcontrario, liberar a los pacientes del dolorprolonga la calidad, utilidad y duración desus vidas. Según se propone en WHOGuidelines on Cancer Pain Relief (2) -Guíade la OMS sobre el alivio del dolor oncoló-gico- los medicamentos para el dolor pue-den ser eficazmente evaluados y dosifica-dos como parte de un esquema aditivo detratamiento del dolor, (escalera analgésicade la OMS) como se indica a continuación

Nivel 1: (dolor leve) analgésicos no opioides(por ejemplo, paracetamol, AINEs) a loscuales se les puede agregar un adyudantesi es necesario. Si un no opioide ya no con-trola el dolor adecuadamente, se debeagregar un analgésico opioide.

Nivel 2: (dolor leve a moderado) analgési-cos opioides de acción débil (por ejemplo,codeína) a los cuales se les puede agregaranalgésicos no opioides y adyudantes si eldolor persiste o aumenta.

Nivel 3: (dolor moderado a intenso) opioi-des potentes a los cuales se les puedeagregar analgésicos no opioides y adyu-dantes si es necesario.

Si el dolor se incrementa, se debe aumen-tar gradualmente la dosis de opioides hastaque el paciente no sienta más dolor. Ladosis efectiva analgésica de morfina variaráconsiderablemente y va desde solamente 5mg. hasta más de 1000 mg. cada cuatrohoras. La dosis efectiva varía debido avariaciones propias de la biodisponibilidad

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Acceso a MedicamentosEl desafío de garantizar medicación analgésica

sistémica, por lo tanto, la dosis correcta esla dosis que proporciona analgesia efectiva.

La Lista Modelo de MedicamentosEsenciales de la OMS incluye opioides yanalgésicos (3) y respalda su uso dentro delmarco de los derechos humanos y la salud,lo que significa “el derecho de cada uno adisfrutar de los más altos niveles de saludmental y física que se puedan alcanzar”(4).En 2005, se urgió a la OMS a desarrollar elPrograma Acceso a los MedicamentosControlados en consulta con el ConsejoInternacional de Control de Narcóticos(INCB). El Programa intenta mejorar elacceso médico legítimo a todos los medi-camentos controlados por las convencio-nes sobre drogas. La falta de acceso a losmedicamentos controlados no sólo afecta apaíses con bajos recursos, sino también amuchos países de recursos medios y altos.Los países que desean mejorar el accesopueden seguir las recomendaciones estipu-ladas en la publicación de la OMS,Achieving Balance in National Opioids con-trol Policies, Guidelines for Assessment -Lograr un Equilibrio en las Políticas deControl de Opioides, Guías de Evaluación,disponible en Internet en 22 idiomas (5).

Según lo propuesto por la AsambleaMundial de la Salud, es responsabilidad delos gobiernos hacer todo el esfuerzo posi-ble para que los medicamentos contra eldolor estén al alcance de aquellos que losnecesitan. Cada año, 6 millones de perso-nas mueren de cáncer sin recibir la sufi-ciente analgesia y a menudo sin tratamien-to para su dolor. Cerca de la mitad detodos los pacientes terminales de SIDAsufren fuertes dolores. Esto significa quehay muchas personas que sufren doloragudo intenso producido por heridas (porejemplo, accidentes automovilísticos, vícti-mas de la guerra), por infarto de miocardioy pacientes con dolor crónico. Las regla-mentaciones para la obtención de medica-mentos contra el dolor son cada vez más ymás estrictas, y se encuentran comprendi-das en la prevención contra el abuso de

drogas que no contempla adecuadamentelas legítimas necesidades médicas de lospacientes. Sin embargo, está demostradoque la mayoría de las sustancias narcóticasy psicotrópicas llegan a los consumidoresque abusan a través del comercio ilegalmás que por canales farmacéuticos.

Además, se han difundido ideas erróneasbasadas en el miedo injustificado de que lamedicación con opioides puede causardependencia o muerte en los pacientes. Lasola presencia de dependencia física deopioides prescriptos para controlar el dolorno constituye en sí misma un síndrome dedrogo-dependencia o “adicción”. En realidad,es poco común el desarrollo de dependenciaal utilizar una medicación controlada, receta-da con una finalidad médica justificada. Siesto ocurre, se puede tratar de la mismamanera que cualquier otro efecto colateral.

La efedrina y la ergometrina son medica-mentos esenciales utilizados en obstetriciay en el parto que pueden salvar vidas.Aunque no se las utiliza como drogas deabuso, se pueden emplear para sintetizarotros fármacos; y por esa razón, están con-troladas en el marco de la Convención de1988. Lamentablemente, existe informaciónde que estos medicamentos a menudo noestán disponibles cuando más se necesi-tan; por lo tanto, contribuyen a las 250.000muertes maternas anualmente.

El Dr. Jagwe describe con modestia lo quesu organización ha logrado. Sin embargo,no se debe subestimar la importancia quetiene su trabajo, tanto para los ugandesescomo para los muchos otros países quepueden utilizar como modelo el trabajo lle-vado a cabo en Uganda. Los esfuerzosconjuntos de Hospice Uganda Africa y delMinisterio de Salud de Uganda para brindarreglamentaciones y organizar la atención ymedicación contra el dolor de modo tal quepueda llegar a muchos pacientes ha llevadovarios años de un esfuerzo sostenido. Lainnovación del entrenamiento de enferme-ras en la prescripción y administración de

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007Acceso a Medicamentos

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007 Acceso a Medicamentos

El Dr. Jack G. M. Jagwe, FRCP, FRCP (Edin) es Asesor Senior y Propugnador de la PolíticaNacional y Fármacos del Hospice Africa Uganda, Kampala. e-mail: [email protected].

estos medicamentos fue un logro importanteque permitió encontrar una solución parasuperar la escasez de médicos. Una innova-ción similar se ha implementado en el estadode Kerala, India, donde la escasez de asis-tentes farmacéuticos fue superada mediantela cooperación de personas sin formaciónespecializada, que se ofrecieron como volun-tarios para administrar a los pacientes table-tas de morfina en su domicilio.

Referencias

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Cómo se iniciaron loscuidados paliativos

En 1993 con la ayuda de sus amigos delReino Unido, la Dra. Anne Merriman intro-dujo en Uganda el cuidado paliativo basadoen métodos de tratamiento del dolor inten-so originalmente creados en el St.Christopher's Hospice, Londres. Su objeti-vo era aliviar el sufrimiento de personascon enfermedades graves como el cáncer.Con el respaldo de las medidas tomadaspor la Fundación OMS para iniciar un pro-grama de cuidado paliativo y con el apoyopolítico del gobierno, la Dra. Merrimanlogró que se recomiende la disponibilidadde morfina por vía oral.

Como consecuencia de esto, la AutoridadNacional de Fármacos (NDA) registró el usode morfina por vía oral por primera vez en1993 y el gobierno importó sulfato de mor-fina en polvo. El Programa se embarcó enla tarea de educar, entrenar y ofrecer unservicio al pueblo de Uganda. Al principio,se limitó a los casos de dolor agudo onco-lógico. Más tarde, a través de una modifi-cación de las medidas utilizadas para con-trolar el dolor oncológico, el Programa seextendió a la atención de pacientes conSIDA y cáncer producido por contagio deVIH. El Hospice África Uganda (HAU), enKampala, es ahora un centro de saludexcepcional que ofrece manejo clínico deldolor intenso y entrenamiento de profesio-nales de la salud en esta nueva especiali-dad de la medicina paliativa.

Importación y distribución segura de morfina por víaoral para el alivio del dolor en Uganda

Progreso y organización.Los cuidados paliativos son una especiali-dad interdisciplinaria que trata pacientescon enfermedades que disminuyen laexpectativa de vida, como el cáncer o VIH/SIDA. Estas enfermedades han puesto lasalud pública ugandesa en un estado caóti-co. El HAU da al problema del dolor agudoun enfoque holístico, y las intervencionesincluyen medidas de apoyo y atencióndomiciliaria. El HAU colabora con médicos,enfermeras, farmacéuticos, instituciones desalud y encargados de políticas de saludpara llegar al mayor número posible deugandeses que sufren dolor con el objetode mejorar su calidad de vida. Tambiénmantiene fluidos contactos con muchasorganizaciones gubernamentales que ope-

ran en Uganda desde que el gobierno en1986 declaró públicamente por primera vezal VIH/ SIDA como un problema de saludpública, y colabora con organizaciones detratamiento, empresas, organizaciones deasuntos legales y orfanatos.

Se ofrece un servicio clínico que cubre unradio de 20 Km. desde el centro deKampala, y llega hasta los suburbios pobres.El HAU colabora con el hospital principal, elNational Referral and Teaching MulagoHospital, y con otros varios hospitales de laciudad. Aunque brinda atención ambulatoria alos no residentes en Makindye, muchospacientes reciben visitas regulares en susdomicilios.

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Modelo para preparar solución de morfina simple y asequible: Peter en la farmacia.

El HAU ha entrenado a profesionales de lasalud en el arte y ciencia de los cuidadospaliativos desde sus comienzos. Ha dictadoconferencias en facultades de medicina dela Universidad de Makerere, Kampala y en laUniversidad de Ciencia y Tecnología deMbarara. Con el objeto de satisfacer lasnecesidades de docencia e investigación, elHAU ha abierto una sucursal del MbararaMobile Hospice cerca de la Universidad deCiencia y Tecnología en el oeste y el LittleHospice Hoima en un distrito rural marginadode Uganda, para evaluar de qué manera sepueden extender de forma eficaz los servi-cios de cuidado paliativo a las áreas rurales.

Cambiar actitudes y comportamientos

Con el entrenamiento de un número cadavez mayor de profesionales de la salud , loscuidados paliativos están llegando a másprovincias de Uganda.Se ha logrado un gran progreso, no sola-mente en implantar los cuidados paliativos,sino también en poner fin a los mitos, mie-dos e ideas erróneas sobre el uso de morfi-na contra el dolor severo. El esquema tera-péutico de 3 pasos de analgesia de la OMSse ha utilizado en su totalidad para reforzarel manejo del dolor severo por parte de losprofesionales de la salud. El HAU ha incor-porado en sus servicios de tratamiento deldolor oncológico los informes y directivaselaborados por OMS durante muchosaños. Por ejemplo, la OMS declaró en 1986que la morfina es el fármaco elegido paracontrolar el dolor severo y que liberarse deldolor que produce el cáncer es un derechode todo paciente que padece cáncer, sien-do el acceso a la terapia contra el doloruno de los parámetros del respeto a estederecho. La OMS recomienda dicen quepara la mayoría de los pacientes con cán-cer un régimen de tratamiento realista debeincluir el alivio del dolor y los cuidadospaliativos.

El HAU también adopta y pone en prácticalas conclusiones de los documentos del

Consejo Internacional de Control deNarcóticos. En ellas se declara que enmuchos países el consumo de analgésicosopioides continúa siendo extremadamentebajo en comparación con las necesidadesmédicas, y que es una tarea pendiente delos gobiernos tratar este importante déficit.Actualmente, la morfina administrada porvía oral es ampliamente aceptada enUganda como el fármaco de elección parael dolor severo. El HAU enseña que el temi-do mito de la adicción es muy poco comúncuando se utiliza la morfina para la indica-ción contra el dolor severo. Pero HAU tam-bién advierte que puede aparecer adiccióncuando se utiliza la morfina para propósitosno médicos.

Extender la participacióny cooperación

El HAU ha sido invitado a ayudar a otrasnaciones que desean introducir los cuida-dos paliativos en sus países. En algunospaíses de la región subsahariana se ha lle-vado a cabo una activa campaña en favorde la aplicación de los cuidados paliativos,que se están afiazando en Ghana, Malawi,Nigeria República de Tanzania, Sierra Leonay Zambia.

El HAU ha participado en un taller regionalde la región oriental africana para abogarpor el uso de analgésicos opioides. Unmiembro del HAU fue invitado a presentarun artículo conjuntamente con la OMS y elPain and Policy Studies Group (PPSG) -Grupo de Estudio de Políticas y Dolor- en la12ª reunión de la ICDRA llevada a cabo enSeúl, Corea en 2006 y en el Congreso UICCsobre Cáncer en Washington DC, EstadosUnidos para hablar de cómo, trabajandocon el gobierno y personal de enfermeríaen HAU, se demuestra que es posible tratarel dolor en las zonas periféricas de Uganda.

Los proyectos de expansión de los progra-mas de cuidados paliativos tienen actual-mente buenas perspectivas. El personal de

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007 Acceso a Medicamentos

HAU ha producido progresos en la colabo-ración internacional sobre el uso de morfinatrabajando con organizaciones como elGrupo de Estudio de Políticas y Dolor enMadison, Wisconsin, Estados Unidos.Recientemente, un miembro de HAU parti-cipó en un taller sobre ColaboraciónInternacional de Expertos para ayudar a losrepresentantes de Colombia, Nigeria,Panamá, Serbia, Sierra Leona, Uganda yVietnam a desarrollar planes de acción paraintroducir el cuidado paliativo y para hacerque los opioides estén disponibles para suuso. HAU también se ha conectado conotras organizaciones que desean ayudar ala región subsahariana en África a desarro-llar programas de cuidado paliativos. Estosincluyen el National Hospice and PalliativeCare Organization de Estados Unidos(NHPCO), Foundation for Hospices inSubsaharan Africa (FHSSA) -Fundaciónpara Hospicios en el África subsahariana –,Medicines Policy and StandardsDepartment at WHO - Departamento dePolíticas y Estándares de Medicamentos enla OMS-, Instituto Open Society (OSI) yUSAID.

Definir logros

Por medio de una campaña de informacióndirigida a líderes políticos, funcionarios delMinisterio de Salud, responsables de for-mular políticas, profesionales de la salud yal público en general, el programa HAU hafacilitado el acceso al uso de morfina porvía oral para pacientes con cáncer y SIDA,obtenida por el Gobierno de Uganda y pro-porcionada al paciente sin costo. El progra-ma ha logrado influir sobre el gobierno paraque acepte e incorpore los cuidados paliati-vos en el Programa de Apoyo al Sector deSalud como un servicio esencial ofrecidoen todas las instituciones de salud delgobierno.

A pesar de los recursos limitados y muchosobstáculos, el HAU ha logrado entrenar enfer-meras y directivos clínicos al nivel de profesio-nales especializados en el cuidado paliativocertificados por el Ministerio de Salud, estosagentes están autorizados a recetar morfina yotros fármacos para el cuidado paliativo, loque constituye en verdad un logro importanteen la región del África subsahariana. La planifi-cación y la puesta en marcha de las tres acti-vidades anteriormente mencionadas se consi-deran el requisito mínimo recomendado paraque otros países en África alivien el sufrimientode personas que padecen cáncer, VIH/ SIDA yotras enfermedades que reducen la expectati-va de vida.

La epidemia de dolor que actualmenteafecta a África y que se extiende a otrospaíses del mundo producida por el cáncer ypor el VIH/ SIDA se puede tratar con elmanejo simple de los cuidados paliativos yla aplicación del esquema terapéutico pro-gresivo de 3 pasos de analgesia de laOMS. Juntamente con la introducción delos cuidados paliativos, la argumentaciónen favor del tratamiento del dolor, la educa-ción y concienciación pueden desmitificarel miedo a la adicción que se atribuye a lamorfina. De este modo se puede mejorar lacalidad de vida de los pacientes que sufrenestas enfermedades devastadoras.

“El cambio es una ley de la vida: y aquellosque sólo miran hacia el pasado o el presen-te seguramente perderán el futuro”.

Presidente J.F. Kennedy

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Desarrollos en eficacia,seguridad y calidad deproductos biológicos.Los productos médicos biológicos tales comovacunas, hemoderivados, bioterapéuticos, ymétodos diagnósticos asociados salvan vidas,disminuyen el sufrimiento y mejoran la salud,pero esto solamente ocurre si los productos ytecnologías son de buena calidad, seguros, efi-caces, si están disponibles, y son asequibles yutilizados adecuadamente. En muchos países,no se cumplen todas estas condiciones. Esto sedebe a:

•Falta de toma de conciencia de lospotenciales beneficios de los resultadosmédicos y el ahorro económico.

•Falta de voluntad política e inversión pública.

•Presión política y comercial, incluyendola presión ejercida por las entidades queefectúan donaciones.

•Estrategias de suministro y financia-miento fragmentados.

La OMS está trabajando para promover laproducción y el uso de medicamentos bioló-gicos de calidad asegurada en sistemasnacionales de salud. El objetivo del WHOExpert Commitee on BiologicalStandarization (ECBS) - Comité Experto enEstandarización Biológica de la OMS - esestablecer normas y estándares internacio-nales que ayuden a definir productos decalidad asegurada.

Lo más destacado de la reuniónECBS de 2006

•Se estableció un nuevo estándar escritopara las vacunas contra el virus del papi-loma humano.

Esta nueva vacuna tiene potencialidad paraevitar la morbididad y mortalidad provoca-das por ciertos tipos de cáncer cervical. Elnuevo estándar de la OMS allana el caminopara la precalificación de la vacuna.

•Se adoptó un nuevo estándar escritopara la vacuna meningocócica conjugadatipo A.

Aunque en un tiempo los aislados delgrupo A fueron una causa común de laenfermedad meningocócica en todo elmundo, ahora son ante todo los responsa-bles de epidemias recurrentes en los paísesdel "cinturón de la meningitis" de la regióndel África subsahariana. En el caso de unaepidemia grave, disponer de las pautas dela OMS ayudará a los Estados Miembros enla evaluación y acreditación de las vacunascandidatas que actualmente se encuentranen desarrollo.

•Se estableció un nuevo estándar escritoque define las expectativas reguladoraspara la evaluación de la estabilidad de lasvacunas.

Este estándar abre un nuevo camino en laregulación de estudios de estabilidad devacunas. Para promover y obtener expe-riencia en la evaluación de la estabilidad dela vacuna, se llevarán a cabo una serie detalleres a nivel de cada país.

El ECBS aprobó un nuevo proyecto paradesarrollar estrategias de control de laimplementación de las normas y estándaresde la OMS en los Estados Miembros. Seestablecerá un trabajo en red con las auto-ridades nacionales reguladoras y con lasOficinas Regionales de la OMS para super-visar la implementación de los estándaresde medición y escritos de la OMS en losdistintos países. Los resultados de este tra-bajo ayudarán al comité en el desarrollo omodificación de los estándares.

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Temas de interés actual

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007Temas de Interés Actual

Sustancias biológicas: Estándares internacionales y reactivos de referenciaEn su reunión de Octubre de 2006, el Comité Experto sobre la Estandarización Biológica de laOMS agregó las siguientes sustancias al listado precedente. (Estas sustancias son distribuidasy conservadas por el International Laboratory for Biological Standars, National Institute forBiological Standards and Controls, Potters Bar, Herts., EN6 3QG, Inglaterra.)

PREPARACIÓN ACTIVIDAD ESTADOAntígenos y sustancias relacionadas

Vacuna pertussis (célulacompleta)

Poliomielítica, Sabin, tipo 3

Vacuna de la viruela

Antisarampionosa (plasma)

Antipoliomielítica Tipos Serológicos 1, 2 y 3

Alfa –1- antitripsina, plasma

Factor XIII de coagulación,plasma, humano

Proteína C, plasma, humano

Proteína S, plasma humano

40 IU por ampolla

Sin valor asignado

7.3 log 10 unidades/ ml demembrana corioalantoica

formadora de pústulas trassu reconstitución en 0.25ml de agua esterilizada

3 IU por ampolla de anti-cuerpo neutralizante

11, 32 y 3 IU por vial anti-cuerpo neutralizante del

virus de polio tipos 1, 2 y 3respectivamente

243 nmoles (12.4 mg) dealfa-1-antitripsina activa

por ampolla

0.93 IU/ampolla deAntígeno FXIII

0.85 IU/ ampolla de actividad funcional de

proteína C y 0.84 IU/ampolla de antígeno de

proteína C

0.83 IU/ampolla de antíge-no de proteína S total;

0.81 IU/ampolla de antíge-no de proteína S libre de

proteína y 0.77 IU/ ampollade actividad de funcional

de proteína S

Cuarto EstándarInternacional

Preparación de deReferencia de

NeurovirulenciaWHO(SO+2)/III

Segundo EstándarInternacional

Tercer EstándarInternacional

Tercer EstándarInternacional

Primer EstándarInternacional




Antisueros

Hemoderivados y sustancias relacionadas

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007 Temas de Interés Actual

PREPARACIÓN ACTIVIDAD ESTADOCitocinas, factores de crecimiento y sustancias endocrinológicas

Reactivos de diagnóstico

Hormona tiroestimulante,humana, recombinantepara bioensayo

Interleucina 17

Interleucina 18

ADN de Hepatitis B, parapruebas de ensayo deamplificación de ácidonucleico

Plasmodium falciparum, ensangre total para pruebasde ensayo de amplificaciónde ácido nucleico

Pruebas anti virus deInmunodeficiencia humana

Antígeno anti plaquetariohumano 3ª para valoracio-nes de mínima potencia

9.5 IU/ ampolla

10.000 U/ ampolla

10.000 U/ ampolla

5 x 105 IU/vial

5 x 108 IU/vial

Sin unidades asignadas

Sin actividad asignada; sinembargo una dilución de 1en 8 debe definir la especi-ficación de potencia mínimapara detectar anti-HPA-3a


Reactivo de referencia

Reactivo de referencia



Primer Panel de ReferenciaInternacional


Se aprobaron iniciativas estratégicas para lacalidad, seguridad y eficacia de los hemode-rivados y para la calidad de los dispositivosde diagnóstico in vitro relativos a éstosdurante los siguientes cinco a siete años.Se aprobó un proyecto de la OMS sobre“Sueros animales”. Los sueros animalesson decisivos para el tratamiento o preven-ción de un número de enfermedades huma-nas y animales. Éstas incluyen mordedurasde serpientes y otras mordeduras y picadu-ras venenosas, rabia, botulismo, tétano,gangrena gaseosa, difteria, intoxicación pordigoxina y otras intoxicaciones. El diagnós-tico, tratamiento y prevención de los agen-tes de bioterrorismo también puedenrequerir sueros animales específicos.

Se establecieron un total de 16 preparacio-nes de referencia internacional nuevas o dereemplazo para el control de vacunas, pro-ductos bioterapéuticos, hemoderivados ydispositivos de diagnóstico médico in vitroasociados (ver tabla).

Entre ellos, se establecieron materiales dereferencia para el control de vacunas per-tussis de células completas, para la viruelay polio y para la validación de pruebas dediagnóstico de hepatitis B, Plasmodium fal-ciparum y anti VIH. Estos son los calibrado-res principales contra los que se van a con-trastar los estándares de medición naciona-les o regionales.

Se publicó una lista de EstándaresInternacionales y Reactivos de Referenciade las sustancias biológicas en las WHOTechnical Report Series Nº 897, 2000(Anexo 4) -Series de Informes Técnicos dela OMS- y está disponible una versiónactualizada en Internet enhttp://www.who.int/biologicals.

Referencia:Biologicals: http://www.who.int/Biologicals/en/

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Programa de la OMS parala Buena Regulación demedicamentosEn respuesta a la situación actual, y siguiendolos lineamientos de sus Estrategias deMedicamentos (1), la OMS ha iniciado elPrograma para la Buena Regulación deMedicamentos. Establecido a fines de 2004, elobjetivo general del Programa es frenar lacorrupción en la adquisición y regulación demedicamentos a través de la aplicación deprocedimientos transparentes y de la promo-ción de prácticas éticas por parte de los pro-fesionales de la salud y otros agentes involu-crados en el manejo de los productos farma-céuticos.

La OMS admite que la corrupción es un pro-blema enorme, complejo y difícil de abordar. ElBanco Mundial lo identifica como el principalobstáculo para el desarrollo económico ysocial. El Programa de la OMS estimula elemprendimiento de diversas acciones contrala corrupción, a través una tarea de difusiónacerca de las consecuencias negativas de lasprácticas corruptas y de la concienciación delos profesionales de salud pública de losministerios de salud y de las autoridadesnacionales reguladoras de medicamentos.

Una buena regulación tiene particular impor-tancia en el sector farmacéutico debido a susconsecuencias en la salud, el futuro y el bie-nestar de los pueblos. Las prácticas corruptaspueden tener repercusiones en el sector far-macéutico al menos de tres formas:

Consecuencias sobre la saludMalgastar los recursos públicos disminuyela capacidad del gobierno para brindaracceso a medicamentos esenciales debuena calidad, en tanto que aumenta elriesgo de existencia de productos médicosno seguros en el mercado debido a la falsi-ficación de los mismos y/o el soborno afuncionarios.

Consecuencias económicasEl gasto farmacéutico en países con bajosrecursos puede representar hasta el 50%de los costos totales en salud, lo que signi-fica que las prácticas farmacéuticas corrup-tas son extremadamente perjudiciales paralos presupuestos nacionales de salud ypara los consumidores particulares quepagan de sus bolsillos dinero por medica-mentos probablemente ineficaces o a losque luego se les fijará un precio más alto.

Consecuencias en la imagen yconfiabilidad del gobiernoLa incompetencia y falta de transparenciaatenta contra la credibilidad de las institu-ciones públicas y erosiona la confianza dela opinión pública y de las entidades queotorgan donaciones en la capacidad delgobierno para decidir políticas.

Además, el grupo de entidades donantesproporciona subsidios significativos o reali-za contribuciones de medicamentos enespecie para problemas de salud públicosglobales como la alta mortalidad infantil, la

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Transparencia en la gestión de Medicamentos

Se calcula el valor del mercado farmacéutico mundial en más de US$ 500 mil millones, loque hace al sector farmacéutico muy vulnerable a la corrupción y a las prácticas no éticas.Transparency International calcula que en el sector de la salud, en promedio, del 10 al 25%del gasto público en adquisición se pierde debido a la corrupción. También denuncia queen algunos países hasta los dos tercios de los suministros de medicamentos en hospitalesse pierden debido a la corrupción y al fraude. Los recursos que de otro modo podrían serutilizados para comprar medicamentos o para contratar profesionales de la salud que tantose necesitan, son malgastados como resultado de la corrupción, lo que reduce la disponi-bilidad de medicamentos esenciales y puede ser la causa de enfermedades prolongadas eincluso muertes.

proliferación de enfermedades infecciosas yde enfermedades que no han recibido sufi-ciente atención (por ejemplo, Global Fundto Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria –Fondo Global de Lucha contra el SIDA,Tuberculosis y Malaria, la Fundación Bill &Melinda Gates, PEPFAR). Sin embargo,estos esfuerzos corren el riesgo de malo-grarse si esta ayuda vital es malversada porla corrupción del sector público. En últimainstancia, el éxito en la distribución y usode dichos fondos dependerá de una buenaregulación a nivel nacional.

El problema de la corrupción debe serabordado coordinadamente en dos direc-ciones para lograr un resultado.

Se requiere una estrategia a largo plazopara atacar la corrupción en el sector far-macéutico. La experiencia acumulada hastahoy demuestra que para atacar la corrup-ción toda estrategia necesita abordar elproblema en dos direcciones, de formacoordinada:

1. Abordar la corrupción en base a accioneslegales y disciplinarias, lo que consiste gene-ralmente en una reforma legislativa pormedio de la cual se dicten leyes contra lacorrupción, y de la puesta en vigencia deprocedimientos que promuevan la transpa-rencia y responsabilidad, ambos con conse-cuencias punitivas adecuadas en caso deinfracción. Este abordaje “verticalista” intentaimpedir las prácticas corruptas por medio deltemor a las consecuencias legales.

2. Abordar la corrupción desde la perspec-tiva de los valores, con la intención de ele-var la integridad institucional promoviendolos valores morales y los principios éticos.Esta manera de atacar el problema desdelas bases busca motivar a los funcionariospara que actúen éticamente.

Ninguna de estas acciones por separado essuficiente para producir un impacto significativo.

Progresos en la implementacióndel Programa para la BuenaRegulación de Medicamentos El Programa para la Buena Regulación deMedicamentos está diseñado e implemen-tado con un enfoque orientado a modificarlas conductas de los agentes. Con lasherramientas y políticas propuestas sehacen pruebas piloto y se perfeccionan yajustan de acuerdo a la experiencia en cadapaís. El Programa se aplica actualmente enocho países asiáticos del área Pacífico y enun país Latinoamericano. El programa seimplementa por medio de un abordaje entres etapas.

Fase I: Evaluación de la transpa-rencia y potencial vulnerabilidada la corrupción a nivel nacional.Con el objeto de atacar el problema de lacorrupción en el sector farmacéutico, esnecesario evaluar el nivel de transparenciay la potencial vulnerabilidad a la corrupciónde funciones clave en la regulación y adqui-sición de medicamentos. Tras haber obteni-do la autorización del gobierno, investiga-dores locales independientes evalúan lasituación del país utilizando el instrumentode evaluación estandarizado de la OMS (2).Los investigadores nacionales recolectan lainformación combinando un trabajo dedocumentación y de entrevistas semi-estructuradas y la evaluación se enfoca encinco funciones clave del sector farmacéu-tico, concretamente, el registro de losmedicamentos, el control de la promociónde medicamentos, la inspección de esta-blecimientos, la selección de los medica-mentos esenciales, y la provisión de medi-camentos.

Fase II: Desarrollo de una infraestructura ética nacionalLa evaluación del nivel de transparencia yde la potencial vulnerabilidad a la corrup-ción no es un fin en sí mismo. Se trata másdel comienzo de un proceso dirigido aintroducir cambios duraderos que promue-van las prácticas de buena regulación entre

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los profesionales de la salud del sector públi-co farmacéutico. Una vez que se ha evaluadola situación nacional y se han identificado losproblemas, la OMS sugiere desarrollar, pormedio de un proceso de consulta, una infraes-tructura ética nacional que responda a lasnecesidades de cada país por separado. LaInfraestructura Ética de la OMS para la BuenaRegulación en el Sector Público farmacéutico(3) puede servir como referencia para desarro-llar la infraestructura ética nacional.

Fase III: Socializar la infraestructuraética nacionalEs muy importante evitar que una infraes-tructura ética nacional continúe siendo sólootro documento de políticas de medica-mentos desarrollado por unos pocos prota-gonistas clave a nivel central y que no seaampliamente aplicado. La socialización esel proceso por el cual un fundamento éticoy un código de conducta pueden ser apren-didos, internalizados, aplicados y promovi-dos por un grupo de protagonistas clavedentro del sector farmacológico de losministerios de salud, hasta que el procesoesté completamente integrado en la culturainstitucional (4)

Reunión del grupo de participantesAlrededor de 40 participantes que repre-sentan a los países involucrados en elPrograma sobre la Buena Regulación deMedicamentos, el Banco Mundial,Transparency International, las entidadesdonantes (DFID, Gobierno de Australia), y elFondo Global asistieron a una reunión de 2días, del 30 al 31 de Octubre de 2006.

Promover la transparencia y atacar lacorrupción en la regulación y provisión demedicamentos es sin lugar a dudas unaprioridad y un componente fundamental delos esfuerzos que se realizan con el fin deaumentar el acceso a los medicamentosesenciales. Los debates ayudaron aaumentar la toma de conciencia sobre lasgraves consecuencias de la corrupción enel sector farmacéutico y a generar unavisión más clara con respecto a las accio-

nes de las distintas partes que se necesitanpara promover la buena regulación. Las reco-mendaciones de esta reunión incluyeron (1) laaprobación de las líneas de acción estratégicasactuales del trabajo de la OMS sobre la BuenaRegulación de Medicamentos según se descri-bió anteriormente, y (2) el establecimiento de ungrupo internacional de expertos para guiar eltrabajo de OMS sobre este importante tema.

Mirando hacia el futuroEl objetivo se encuentra ahora en consoli-dar los esfuerzos que se están realizandoen los países que ya son parte del progra-ma, y en agregar nuevos países, especial-mente en regiones como África, elMediterráneo Oriental, América Latina yEuropa. La selección de países y activida-des se hará en base a pedidos de losgobiernos en colaboración con las OficinasRegionales de la OMS.

A nivel internacional, se seguirá utilizandola experiencia adquirida en diversos paísespara modificar y adaptar las herramientas ydocumentos de políticas de la OMS paraeste Programa. También se van dirigiresfuerzos a mantener la dinámica generadapor diversos representantes durante laReunión de Octubre, como así tambiénpara reunir recursos adicionales para laexpansión y el mayor desarrollo delPrograma sobre la Buena Regulación deMedicamentos.

Referencias

1. WHO Medicines Strategy 2004-2007:coun-tries at the core.

2. Measuring transparency to improve goodgovernance in the public pharmaceutical sec-tor. Working document, January 2007, enhttp://www.who.int/medicines

3. WHO ethical infrastructure for good gover-nance in the public pharmaceutical sector.Working document, November 2006.

4. WHO guidelines for socializing the ethicalinfrastructure. In preparation

5.http://www.who.int/medicines/areas/policy/goodgovernance/home/en/index.html

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Cómo influir sobre los pro-fesionales de la salud paraobtener mejores resultados

La eficacia de la terapia farmacológicadepende en gran medida de la adherenciadel paciente a la medicación prescripta. Sinembargo, se ha demostrado [1] que la

adherencia del paciente en tratamientos alargo plazo no promedia a veces más del50%. La falta de cumplimiento es un pro-blema multifactorial y el cumplimiento par-cial de la dosis total prescripta es unagrave problema [4]. Aumentando la adhe-rencia se logra a mejorar el tratamiento y amejores resultados en salud pública [5]. Deacuerdo a cálculos realizados en Estados

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Uso Racional de losMedicamentosUso de la concordancia para mejorar la adherencia delpaciente

Una escasa adherencia a las terapias a largo plazo compromete seriamente la efectividaddel tratamiento, convirtiéndolo en un tema crucial de salud pública tanto desde el puntode vista de una mejor calidad de vida como del aspecto económico de la salud. Aumentarla efectividad de la adherencia puede tener consecuencias significativas en los resultadosen salud y las intervenciones que se emprendan podrían proporcionar así un rendimientopositivo de la inversión mediante la prevención primaria y el control de factores de riesgoy la prevención secundaria de condiciones patológicas (1).

Sin embargo, se han realizado estudios que han demostrado que la adhesión del pacientea una medicación a largo plazo puede llegar a ser de tan sólo el 50% y las intervencionesque apuntan a mejorar la adherencia no han demostrado aún ser efectivas. En Suecia sellevó a cabo un proyecto nacional de información de tres años en el ámbito de la atenciónprimaria de salud *. El objetivo fue crear un acuerdo entre los pacientes y prestadores desalud sobre la necesidad de adherencia al tratamiento a través del uso de la concordancia.La concordancia es un enfoque esencialmente diferente al cumplimiento o adherencia:apunta más al proceso de consulta médica que al comportamiento específico del pacien-te, y tiene el valor subyacente de ser un enfoque basado por partes iguales en la toma dedecisiones (2) y en un acuerdo entre el paciente y el profesional de la salud con respecto ala decisión de tomar o no un medicamento, y de cuándo y cómo hacerlo (3).

Al final del proyecto, los grupos objetivo del estudio se habían familiarizado con el mensa-je del proyecto y en particular los médicos aceptaron que el índice de adherencia en tra-tamientos a largo plazo fue bajo. Aunque la totalidad de los prescriptores consideran quela adherencia es una responsabilidad del paciente, también reconocen que sus accionespueden influenciar en gran medida el mejor comportamiento del paciente.

* Kristin Krigsman, NEPI Foundation, Estocolmo, Pia Bastholm Rahmner, Department of DrugManagement and Informatics, Municipalidad de Estocolmo, Rickard Fucks, Inger Nordstrom-Torpenberg. Sune Petterson, and J. Lars Nilsson, NEPI Foundation, Estocolmo. InfluencingHealth Professionals for Better Concordance and Adherence. Dirigir la correspondencia alProfesor J.Lars G. Nilsson, e-mail: [email protected]

Unidos [6,7] el costo de la morbididad y mor-talidad relacionada con fármacos es a menu-do atribuible a una baja adherencia y, en estascircunstancias, hasta dos tercios los fracasosterapéuticos se consideran evitables [8].

Una revisión Cochrane [5] indica que lasactividades para mejorar la adherencia acorto plazo pueden ser relativamente exito-sas, mientras que los métodos para mejorarla adherencia a largo plazo no son tan efi-caces. Debido a la escasez de solucionesefectivas, se ha propuesto que las activida-des para mejorar la adherencia necesitancontinuar por tanto tiempo como sea nece-saria la medicación [5].

Sin embargo, varios informes [2, 3, 9-12]indican actualmente que la concordanciacreada entre pacientes y agentes de saludes una alternativa prometedora a dichasintervenciones. La concordancia se presen-ta como una nueva relación entre pacientesy médicos, enfermeras y farmacéuticos, esdecir, una alianza terapéutica que reconocela importancia de las creencias que sobresalud tienen tanto pacientes como profesio-nales, al tiempo que apunta a evitar malen-tendidos e ideas erróneas.

Las intervenciones para lograr una mejoradherencia han estado generalmente dirigi-das al paciente más que al profesional [5].En el material publicado no se han identifi-cado informes relativos a intervencionesdirigidas a los profesionales de la salud queestén basados en el concepto de la con-cordancia, aunque en el Reino Unido se harealizado un proyecto aún no publicado (3).

El proyectoEl proyecto de influir sobre los profesionales dela salud para obtener una mejor concordanciay adherencia fue realizado con el fin de:

1. Aumentar la toma de conciencia de médi-cos, enfermeras y farmacéuticos sobre lasrazones que provocan una baja adherenciade los pacientes con medicación a largoplazo, y

2. Demostrar cómo la concordancia puedellevar a mejorar la adherencia.Un grupo núcleo de tres médicos, tresenfermeras y tres farmacéuticos elaboró unresumen del proyecto, que se publicó en2001 [13]. Para facilitar la creación de laconcordancia se identificaron los tres obje-tivos siguientes:

• Ver al paciente como un participantedel proceso: cada paciente debe com-partir la responsabilidad y participar acti-vamente en el régimen del tratamiento.

• Al indicar un tratamiento con fármacos orealizar el control del mismo es necesarioidentificar la experiencia del paciente y suactitud hacia la enfermedad y el tratamien-to, y estar seguro de que el pacienteentiende cómo y por qué se deben utilizarlos medicamentos recetados.

• Considerar que cada profesión de lasalud (médicos, enfermeras y farmacéuti-cos) forma parte de un mismo equipo:desarrollar un entendimiento mutuo delas funciones de cada uno, y colaborar yutilizar las competencias de cada profe-sión con la finalidad de mejorar la partici-pación activa del paciente en el trata-miento.

Se afirma que cuando se aplican estos tresobjetivos en cada visita del paciente sepuede lograr una mejor adherencia. [2, 3,9–12].

El grupo objetivo del estudio comprendíacasi 30.000 personas. Aproximadamente8000 médicos de medicina general y medici-na interna representaban un grupo importan-te de prescriptores y expedían el 60-70% detodas las recetas a pacientes ambulatoriosen Suecia. Además, completaban el grupocasi 20.000 enfermeras, entre las del distrito,las que trabajan con pacientes ambulatoriosy las enfermeras de clínicas de salud; y 100farmacéuticos que se especializaban en pro-porcionar información.

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007 Uso Racional de Medicamentos

La importancia de la comunicación Un médico, una enfermera y un farmacéuti-co (el Grupo ABLA) fueron contratados atiempo completo para el proyecto de tresaños de duración, de 2003 a 2005. El pro-yecto comprendía también de un comitédirectivo con miembros de las administra-ciones nacionales de salud y farmacia y deasociaciones profesionales de médicos,enfermeras y farmacéuticos. El objetivo eradifundir, clarificar y discutir el “mensajeABLA”; es decir, que la adherencia a lamedicación a largo plazo es baja pero quese puede lograr una mejor adherencia a tra-vés de la concordancia.

El Grupo ABLA utilizó todos los canales decomunicación disponibles para llamar laatención, incluidos los medios de comuni-cación de noticias y los medios de expre-sión de los profesionales de la salud. Losmiembros del Grupo ABLA fueron entrevis-tados varias veces en televisión y radio yen diarios y revistas. Se creó un sitio Webpara proporcionar información(http:www.abla.se). Se produjeron tambiéndos películas, un video corto (4 minutos)para pacientes y un video educativo másextenso (20 minutos) para personal desalud. El video corto se mostró en su totali-dad en las áreas de clientes de las farma-cias suecas.

También se imprimió material escrito, inclu-yendo un folleto que presentabas pruebascientíficas para apoyar las acciones, y unlibro de texto sobre la concordancia y adhe-rencia destinado a ser utilizado en docenciay educación continuada [14]. Se hicierondiversas conferencias, seminarios y debatescon el público y se organizaron conferenciasnacionales e internacionales para profesiona-les de la salud. Se llevaron a cabo reunionesen las facultades de medicina, enfermería yfarmacia para presentar la concordancia y laadherencia como parte del plan de estudios.

En Suecia, las municipalidades del gobier-no regional son responsables de la admi-nistración de la salud. Los comités de fár-

macos y productos terapéuticos [15] encada una de las 21 municipalidades dieronsu apoyo al proyecto y desarrollaron previa-mente estudios locales para identificar losproblemas de adherencia.

Los progresos del primer añoDespués de un año de funcionamiento, semidió la difusión de la información del pro-yecto basándose en:

•El número de participantes en las confe-rencias y seminarios organizados por elGrupo ABLA;•El número de destinatarios del materialimpreso; y•El número estimado de oyentes enentrevistas en televisión y radio.

Esto proporcionó una estimación del alcancedel mensaje de ABLA que había llegado a lagente o con el cual el público se había fami-liarizado.

En el estudio se evaluó la adherencia delpaciente a reponer un medicamento receta-do en base al análisis de las prescripcio-nes repetidas [16]. Dicha información noestaba disponible antes del proyecto, por loque el estudio fue importante para determi-nar si el proyecto había afectado la adhe-rencia del paciente a la prescripción repeti-da. La información sobre las prescripcionesse recolectó, entre marzo de 2003 y octu-bre de 2005, en farmacias seleccionadas deforma aleatoria. Se definió adherencia satis-factoria a la dispensación para la reposiciónde un mismo medicamento que cubría del80 al 120% del tiempo de tratamiento pres-cripto. Una divergencia entre el tiempo quecubría la medicación dispensada y el tiempode tratamiento prescripto por debajo del20% indicaría una falta de suministro y pau-sas en el tratamiento; y una divergencia demás del 20% reflejaría exceso de suministroo almacenamiento de fármacos [16]. (VéaseTabla 1 en la página 33).

Antes de la finalización del proyecto, sedistribuyó un cuestionario que contenía

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007Uso Racional de Medicamentos

cinco preguntas referentes al uso de fárma-cos y a la adherencia al tratamiento entre1000 médicos de medicina general de 183centros de salud de la municipalidad deEstocolmo, que tiene una población dealrededor de 1.9 millones, lo que representael 21% de la población sueca. (Véase Tabla2 en pág. 34).Al finalizar el primer año del proyecto, elmensaje había llegado a 5600 médicos(70% del grupo objetivo del proyecto), a12.400 enfermeras (62%) y a más de 1000farmacéuticos (100%). Se concluyó que elmensaje de ABLA había alcanzado conéxito a casi todos los grupos a los queestaba dirigido.

Se observó que a algunos médicos les resul-taba difícil aceptar que hasta 50% de suspacientes no habían adherido a los regímenesde medicación a largo plazo. Algunos médi-cos a menudo sostenían que el bajo nivel deadherencia no ocurría entre sus pacientes.Sin embargo, el nivel de escepticismo no fueformalmente medido. Por otro lado, las enfer-meras y farmacéuticos no parecían dudar delos bajos niveles de adherencia.

El Grupo ABLA mantuvo reuniones concomités farmacoterapéuticos suecos con elfin de alentar la implementación de proyectoslocales para evaluar y solucionar problemaslocales de adherencia. Sin embargo, al finali-zar el Proyecto ABLA la propuesta había sidoaceptada solamente por algunos comités.Al comienzo y al final del proyecto se midióla adherencia a la reposición de toda clasede medicamentos recetados utilizados entratamientos a largo plazo (Tabla 1). Enmarzo de 2003, 19 farmacias de distintasregiones de Suecia seleccionadas aleatoria-mente reunieron 6634 copias de recetaspara la reposición de un mismo medica-mento y en noviembre de 2005, 15 de estasfarmacias reunieron 5281 copias. Se deter-minó la adherencia según se describe en laTabla 1 [16]. Los niveles de adherenciasatisfactoria a reponer medicamentos rece-tados, de bajo suministro y de exceso desuministro fueron muy similares entre losdiferentes grupos. Sucedió lo mismo conlos niveles de adherencia a determinadosgrupos de fármacos en particular.

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Tabla 1. Adherencia a la reposición de medicamentos recetados durante el proyecto

Marzo 2003 Octubre 2005

Hombres % Mujeres % Hombres % Mujeres %

Bajo suministro 26 25 25 28

Adherencia satisfactoria a reponermedicamentos 56 56 56 55

Exceso de suministro 18 19 20 17

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Tabla 2. Encuesta de opiniones de médicos generalistas: adherencia y uso de medicamentos

Preguntas de la encuesta % de médicos total o parcialmente de acuerdo

1. Una vez que he recetado un medicamento, es responsabilidad 85 del paciente usarlo correctamente.

2. Es mi comportamiento en relación al paciente lo que determina si el 91paciente usará el medicamento de la manera en que se prescribió.

3. Los medicamentos son mi herramienta más importante en 36el tratamiento de los pacientes.

4. Es fácil averiguar si mis pacientes han adherido al tratamiento. 15

5. Cuento con las herramientas que necesito para hacer el seguimiento del uso de medicamentos por parte del paciente. 19

Se registró un tasa de 42% de respuestasen el cuestionario distribuido entre 1000médicos de medicina general en Estocolmo(Tabla 2). En conclusión, los médicos gene-ralistas reconocieron que su comporta-miento determina la adherencia del pacien-te; sin embargo, también consideran que laadherencia es responsabilidad de los mis-mos pacientes.

DiscusiónLos estudios publicados anteriormente al

Proyecto ABLA identificaron la no adheren-cia a la medicación a largo plazo como unode los problemas más importantes en laterapia farmacológica [13] y en un informereciente de la OMS [1] se hace una revisiónde las evidencias para emprender acciones.Se sostiene además [2,3,9-13] que la tomade decisiones compartida en el proceso deconsulta, es decir, la concordancia, aumen-ta la adhesión. Como el Proyecto ABLA no fue diseñado ofinanciado primariamente como un proyec-to de investigación, algunos de los objeti-

vos fueron difíciles de medir. Durante el tra-bajo preparatorio médicos, enfermeras yfarmacéuticos también pedían con frecuen-cia consejo sobre cómo establecer la con-cordancia, señalando que el concepto nosiempre resultaba fácil de comprender [9].

A los fines de hacer más tangible el concep-to, los tres objetivos especificados incorpo-ran ideas de concordancia, a saber:

• Considerar al paciente como a un partici-pante activo del proceso –cada pacientedebería compartir responsabilidades y par-ticipar activamente en el régimen de trata-miento.

Como el paciente es quien finalmente deci-de si tomar o no la medicación recetada, elprofesional de la salud tiene que tener encuenta la opinión del paciente cuando eva-lúa si los medicamentos van a ser correcta-mente utilizados. Si se logra este objetivoen cada consulta médica, se crean un com-promiso positivo y una responsabilidadcompartida para el tratamiento. El pacientese transforma en un participante activo ycomparte la responsabilidad del régimen detratamiento propuesto durante la consulta.

•Durante la prescripción o el control del tra-tamiento, intente conocer la experiencia yactitud del paciente hacia la enfermedad ysu tratamiento y asegúrese de que elpaciente entiende cómo y por qué debenutilizarse los medicamentos recetados.

Si no hay una comunicación mutua durantela consulta y/ o si los pacientes no sabenpor qué se le han recetado los medicamen-tos, entonces no hay concordancia y pro-bablemente disminuya la adhesión. Sinembargo, si se logra este objetivo en cadaencuentro con el paciente, la experiencia yel conocimiento del profesional de la saludse suma a la experiencia y conocimientodel paciente logrando de este modo la con-cordancia.

•Considere a cada profesional de la salud(médicos, enfermeras y farmacéuticos)

como un socio –desarrolle un entendimientomutuo de las funciones de cada uno, cola-bore y utilice la capacidad de cada uno paramejorar la participación activa del pacienteen el tratamiento.

Ningún grupo profesional tiene todas lasrespuestas y soluciones a los problemas delos pacientes. Con frecuencia el pacienteobra de mensajero entre los diferentesmiembros de las profesiones de la saludcon todos los malos entendidos que estopuede originar. Por lo tanto, un alto gradode colaboración entre las profesiones resul-ta en un beneficio para todos.Las estimaciones basadas en la adherenciaa la reposición del mismo medicamento enbase a registros de prescripciones se con-sideran la medida más confiable de adhe-rencia en grandes grupos de pacientes [17,18]. Debido a que en la bibliografía no semenciona ningún proyecto similar no sepudo realizar una comparación de resulta-dos. Los niveles de adhesión a la reposi-ción de medicamentos prescriptos fueronconstantes durante todo el estudio, lo quepuede indicar que un lapso de 3 años esdemasiado corto para lograr un cambio enel comportamiento de los profesionales dela salud. Sin embargo, la medida fue impor-tante para ilustrar la necesidad de un traba-jo continuado entre los trabajadores de lasalud.

ConclusionesLa introducción del concepto de concor-dancia en la atención primaria de Sueciaresultó ser más lenta de lo esperado. Alfinal del proyecto que llevó 3 años, losmédicos reconocieron que la adherencia esbaja pero aún la consideran una responsa-bilidad del paciente. Sin embargo, los pro-fesionales aceptaron que la forma de actuardel médico representaba una influenciaimportante para la formación de adherenciaen el paciente.

Referencias

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35


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Nivel ATC INN/Denominación común* Código ATC

Nuevos códigos de niveles ATC (además de 5º nivel): Agentes para la degeneración macular relacionada con la edad S01L1

Inhibidores de Calcineurina L04ADInhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) A10BHInhibidores de receptores de Interleucina L04ACRelajantes musculares C05AEOtros medicamentos anti-obesidad A08AXOtros estrógenos G03CXInhibidores del factor de necrosis tumoral alpha (TNF- ) L04AB

1 Para la clasificación completa de S01L, ver Resumen de las principales modificaciones ATC 2 Para la clasificación completa de J05AR, ver Resumen de las principales modificaciones ATC

Nuevos códigos ATC de 5º nivel:Adapalene, combinaciones D10AD53Amifampridina N07XX05Certolizumab pegol L04AB05Dabigatran Etexilato B01AE07Eculizumab L04AA25Fesoterodina G04BD11Fluticasona Furoato R01AD12Glimepirida y pioglitazona A10BD06Hemoglobina glutamer(bovina) B05AA10Haemophilus influenzae B, combinaciones con meningococo C, conjugado J07AG53Ixabepilona L01DC04Lapatinib L01XE07

*N de T.: INN, International Nonpropietary Name o Denominación Común Internacional (DCI).

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Clasificación ATC/ DDD(Anatómico Terapéutico Química / Dosis Diarias Definidas)

Clasificación ATC/DDD (provisoria)

Las siguientes clasificaciones anatómico terapéutico químicas (ATC) y dosis diarias defi-nidas (DDD) fueron acordadas por el WHO International Working Group for DrugStatistics Methodology -Grupo Internacional de Trabajo para la Metodología deEstadísticas de Medicamentos de la OMS- el 30-31 de octubre de 2006. Comentarios uobjeciones a estas decisiones deben ser enviados al WHO Collaborating Centre for DrugStatistics Methodology -Centro de Colaboración para la Metodología de Estadísticas deMedicamentos de la OMS- a [email protected]. Los nuevos códigos ATC y DDDs se consi-derarán finales y se incluirán en la publicación del índice ATC de enero de 2008. La inclu-sión de una sustancia en los listados no implica ninguna recomendación para su uso enmedicina o farmacia. Se puede contactar por e-mail al WHO Collaborating Centre forDrug Statistics Methodology a: [email protected].

Nivel ATC INN/ Denominación común Código ATC

Nuevos códigos ATC de 5º nivel (continuación):Mecasermin rinfabato H01AC05Metformina y pioglitazona A10BD05Metformina y sitagliptin A10BD07Mifamurtida L03AX15Misoprostol G02AD06Nepafenac S01BC10Nilotinib L01XE08Oblimersen L01XX36Pegzerepoetin alfa B03XA03Ramelteon N05CM19Retapamulin D06AX13Rimonabant A08AX01Rotavirus, pentavalente, vivo, reordenado J07BH02Sitagliptin A10BH01Sitaxentan C02KX03Telavancina J01XA03Vapreotide H01CB04Vildagliptina A10BH0 Xenon N01AX15

INN/ Nombre común ATC anterior Nuevo ATC

Cambios de código ATC: (los cambios no se implementarán antes de enero de 2008)

Adalimumab L04AA17 L04AB04Afelimomab L04AA16 L04AB03Anakinra L04AA14 L04AC03Basiliximab L04AA09 L04AC02Ciclosporin L04AA01 L04AD01Daclizumab L04AA08 L04AC01Etanercept L04AA11 L04AB01Gliceril trinitrato D03AX07 C05AE01Infliximab L04AA12 L04AB02Dinitrato de Isosorbide D03AX08 C05AE02Tacrolimus L04AA05 L04AD02Tetrabenazina N05AK01 N07XX06Tibolona G03DC05 G03CX01

Anterior Nuevo Código ATCCambios de nombre ATCAntihemorroidales de uso local Agentes para tratamiento

de hemorroidesy fisuras anales de uso local C05A

Citocinas e inmunomoduladores Inmunoestimulantes L03ADelapril y bloqueadores de los canales del calcio Delapril y manidipina C09BB12Enalapril y bloqueadores de los canales del calcio Enalapril y lercanidipina C09BB02

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007Clasificación ATC/ DDD

Anterior Nuevo Código ATC

Cambios de nombre ATC (Continuación):

Agentes Inmunosupresores Inmunosupresores L04Agentes Inmunosupresores Inmunosupresores L04ATriglicéridos Omega-3 Triglicéridos Omega-3- incl.

otros ésteres y ácidos C10AX06Otros antihemorroidales Otros agentes para de uso local tratamiento de

hemorroides y fisuras anales de uso local C05AX

Otras citocinas e inmunomoduladores Otros inmunoestimulantes L03AXOtros agentes inmunosupresores Otros inmunosupresores L04AXRamipril y bloqueadores de los canalesdel calcio Ramipril y felodipina C09BB05Agentes Inmunosupresores selectivos Inmunosupresores

selectivos L04AA

Nuevas DDDs:

INN/ Denominación común DDD UNIDAD Vía de Adm. Código ATC

Abatacept 27 mg P L04AA24Alglucosidasa alfa 0.1 g P A16AB07Ácido Carglúmico 0.2 g O A16AA05Insulina (humana) 15 mg Inhalat. A10AF01Lenalidomida 10 mg O L04AX04Hormona Paratiroidea 0.1 mg P H05AA03Ranolazina 1.5 g O C01EB18Rimonabant 20 mg O A08AX01Rotigotina 6 mg TD (parche) N04BC09Tigeciclina 0.1 g P J01AA12Vareniclina 2 mg O N07BA03

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007 Clasificación ATC/ DDD

Nivel ATC INN/ Nombre común Código ATC

Nuevos códigos de niveles ATC (además del 5º nivel):

Agentes para alteraciones vasculares oculares S01LAntagonistas de la angiotensina II y bloqueadores de los canales del calcio C09DBAntivirales para tratamiento de J05ARinfecciones IVH, combinaciones Insulinas y análogos, para inhalación A10AFAgentes para antineovascularización S01LAVacunas para Virus del papiloma J07BM

Nuevos códigos ATC de 5º nivel:Abatacept L04AA24Aliskiren C09XA02Ambrisentan C02KX02Dasatinib L01XE06Deferasirox V03AC03Desvenlafaxina N06AX23Emtricitabina, tenofovirdisoproxil y efavirenz J05AR06Acetónido de Fluocinolona S01BA15Gadofosveset V08CA11Garenoxacin J01MA19Insulina (humana) A10AF01Aire para uso médico V03AN05Nelarabina L01BB07Oxido Nitroso, combinaciones N01AX63Panitumumab L01XC08Virus del papiloma humano (tipos 6, 11, 16, 18) J07BM01

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Clasificación ATC/DDD (Anatómico Terapéutico Química / Dosis Diarias Definidas)

Clasificación ATC/DDD (Final)

Las siguientes clasificaciones anatómico terapéutico químicas (ATC) y dosis diarias defini-das (DDD) fueron acordadas por el WHO International Working Group for Drug StatisticsMethodology en marzo de 2006. Se encuentran vigentes a partir del 1 de octubre de 2006y serán incluidas en la publicación del índice ATC de enero de 2007. La inclusión de una sus-tancia en las listas no implica ninguna recomendación para su uso en medicina o farmacia.Se puede contactar por e-mail al WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodologya: [email protected].

Nivel ATC INN/ Nombre común Código ATC

Nuevos códigos ATC de 5º nivel (continuación):

Virus del papiloma humano (tipos 16, 18) J07BM02Ranibizumab S01LA04Sapropterina A16AX07Telbivudina J05AF11Valsartan y amlodipina C09DB01Vareniclina N07BA03Zidovudina, lamivudina ynevirapina J05AR05Zoster, vivo atenuado J07BK02

INN/ Denominación común ATC Anterior ATC Nuevo

Cambios de código ATC:

Anecortave S01XA16 S01LA02Lamivudina y abacavir J05AF301) J05AR02Pegaptanib S01XA17 S01LA03Tenofovir disoproxil y emtricitabina J05AF301) J05AR03Verteporfin L01XD02 S01LA01Zidovudina y lamivudina J05AF301) J05AR01Zidovudina, lamivudina y abacavir J05AF301) J05AR04

1) J05AF30: nombre de nivel ATC: Combinaciones

Anterior Nuevo Código ATC

Cambios de nombre ATC:

Insulinas y análogos, acción rápida Insulinas y análogos inyectables, acción rápida A10AB

Insulinas y análogos, acción Insulinas y análogos inyectables,intermedia acción intermedia A10ACInsulinas y análogos, acción Insulinas y análogos inyectables,intermedia combinada con acción intermedia combinada conacción rápida acción rápida A10ADInsulinas y análogos, acción Insulinas y análogos inyectables,prolongada acción prolongada A10AE

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007 Clasificación ATC/ DDD

Nuevos DDDs:

INN/ Denominación común DDD Unidad Vía de Adm. Código ATC

Cefditoren 0.4 g O J01DD16Entecavir 0.5 mg O J05AF10Erdosteína 0.6 g O R05CB15Estradiol 7.5 mcg V1) G03CA03Ácido Hidroxibutírico 7.5 g O N07XX04Ibuprofeno 30 mg P C01EB16Ivabradina 10 mg O C01EB17Natalizumab 10 mg P L04AA23Posaconazol 0.8 g O J02AC04Tipranavir 1 g O J05AE09

1) Anillo vaginal (se refiere a la cantidad suministrada per 24 horas)

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007Clasificación ATC/ DDD

C16 H28 N2 O4 , H3 PO4

Masa molecular relativa. 410.4

Nombre Químico. (3R,4R,5S)-4-Acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-1-ciclohexano-1- ácido carboxílico, etil éster, fosfato (1:1)

Descripción. Polvo blanco a blanquecino.

Solubilidad. Completamente soluble en agua.

Categoría. Antiviral.

Almacenamiento. El fosfato de oseltamivir debe conservarse en un recipiente bien cerrado

REQUISITOS

Definición: el fosfato de oseltamivir debe contener no menos de 98.0 % y no más de 101.5% de C16 H28 N2 O4, H3 PO 4, calculado con referencia a la sustancia anhidra.

Fabricación: el método de producción está validado para asegurar que la sustancia sea el(3R, 4R, 5S) enantiómero y que menos de 100 ppm de la impureza etil (2R, 3R, 4R, 5S)-2-azido-4acetilamino-5 amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohexano-1-carboxilato se encuentre presente,cuando un método adecuado como por ejemplo la cromatografía líquida combinada conespectrometría de masas (LC-MS) lo determine. Donde sea necesario, el método de produc-

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International PharmacopoeiaFarmacopea Internacional

Propuesta preliminar para The InternationalPharmacopoeia (Diciembre de 2002)

Fosfato de oseltamivir

ción también está validado para demostrar que el oxido tributil de fosfina no es detectable enel producto final cuando se examina por medio de un método adecuado como por ejemplo lacromatografía gaseosa (GC).

Prueba de identidad

A. Llevar a cabo el examen como se describe debajo en 1.7. Espectrofotometría en la regióninfrarroja. El espectro de absorción infrarrojo se encuentra en concordancia con el espectroobtenido del fosfato de oseltamivir RS o con el espectro de referencia (reference spectrum) delfosfato de oseltamivir

B. Determinar la rotación óptica específica (como se describe en método 1.4) utilizando unasolución de 10 mg/ml y calcular con referencia a la sustancia anhidra; [ ]D 25°C = - 30.7 a – 32.6°.

[Nota de Secretaría: de ser posible, se pretenden incluir pruebas adicionales de identificaciónalternativa. Sin embargo, se observa que oseltamivir no presenta un espectro UV adecuado. Laposibilidad de una prueba de cromatografía en placa fina se encuentra bajo investigación.]

Metales pesados. Utilizar 1.0 g para la preparación de la solución para la prueba según sedescribe en 2.2.3 Prueba límite para metales pesados, Procedimiento 1 y determinar el conte-nido del metal pesado de acuerdo al Método A; no más de 10 g/g.

Ceniza sulfatada (como se describe en método 2.3). No más de 2.0 mg/g.

Agua. Determinar según se describe en 2.8 Determinación de agua por el método de KarlFischer, Método A. Utilizar 1.0 g de la sustancia de prueba. El contenido de agua no debe sersuperior a 5 mg/g.

Sustancias relacionadas. Llevar a cabo el ensayo según se describe en 1.14.4 Cromatografíalíquida de alta resolución (High Performance Liquid Chromatography, HPLC), utilizando las mis-mas condiciones descriptas en Ensayo, usando soluciones (1) (3) y (4).

Inyectar separadamente 15 l de solución (1) (3) y (4) y 15 l del solvente de disolución en elsistema cromatográfico. Examinar el cromatograma blanco para observar picos extraños e igno-rar los picos correspondientes observados en el cromatograma obtenido con la solución (1).

Utilice el cromatograma obtenido con la solución (4) para identificar los picos debidos a lasimpurezas A, B, C, D, E y F. Los picos de las impurezas son eluídos en los siguientes tiemposrelativos de retención en realción al fosfato de oseltamivir (tiempo de retención aproximada-mente 19 minutos): la impureza A aproximadamente 0.16, la impureza B aproximadamente0.17, la impureza C aproximadamente 0.51, la impureza D aproximadamente 0.55, la impurezaE aproximadamente 0.59, la impureza F aproximadamente 1.5. La prueba no se consideraválida a menos que la resolución entre picos debido a las impurezas A y B y la resoluciónentre picos debido a las impurezas C, D y E sea por lo menos 1.0.

En el cromatograma obtenido con la solución (1) el área de cualquier pico correspondiente a laimpureza B cuando es multiplicado por un factor de corrección de 1.4, no debe ser mayor que3 veces el área del pico en el cromatograma obtenido con la solución (3) (0.3 %). El área decualquier pico correspondiente a la impureza C cuando es multiplicado por un factor decorrección de 2.7, no debe ser mayor que 3 veces el área del pico en el cromatograma obtenidocon la solución (3) (0.1 %). El área de cualquier otro pico además del principal no debe ser

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007Farmacopea Internacional

mayor que el área del pico en el cromatograma obtenido con la solución (3) (0.1 %). La sumade las áreas de todos los picos además del principal no debe ser mayor que 7 veces el áreadel pico obtenido con la solución (3) (0.7 %). No prestar atención a cualquier pico con un áreamenor que 0.5 veces el área del pico principal obtenido con la solución (3) (0.05 %).

Ensayo

[Nota de Secretaría: se incluirá una titulación potenciométrica como ensayo alternativo a HPLCsi un método adecuado se encuentra disponible]

Realizar la prueba según se describe en 1.14.4 cromatografía líquida de alta resolución utili-zando una columna de acero inoxidable (25 cm x 4.6 mm) empacada con gel de sílice octilsililpara cromatografía (5 mm).La fase móvil consiste en una mezcla de 620 ml de 0.05 M de fosfato de potasio dihidrogenado(ajustada a pH 6 con hidróxido de potasio (~ 110g/ l TS), 245 ml metanol R y 135 ml acetonitrilo R.

Operar con un nivel de flujo de 1.2 ml por minuto y la temperatura del horno de la columna a50º C. Utilizar un detector ultravioleta a una longitud de onda de aproximadamente 207 nm.

Preparar las siguientes soluciones en el solvente de disolución mezclando 620 ml de agua R,245 ml de metanol R y 135 ml de acetonitrilo R.

Para la solución (1) disolver 50 mg de la sustancia de prueba en el solvente y llevar a 50.0 mlcon el mismo solvente. Para la solución (2) disolver 50 mg de fosfato de oseltamivir RS en elsolvente y llevar a 50 ml con el mismo solvente. Para la solución (3) diluir 1.0 ml de la solución(1) a 100 ml con el solvente y luego llevar 1.0 ml de esta solución a 10 ml con el mismo sol-vente. Para la solución (4) disolver 5 mg de fosfato de oseltamivir para la adecuación al siste-ma RS (conteniendo fosfato de oseltamivir y las impurezas A a F) en el solvente de disolucióny llevar a 5 ml con el mismo solvente.

[Nota de Secretaría: El método para identificar los picos de impurezas se encuentra sujeto aconfirmación.]

Inyectar separadamente 15 l a de solución (1) (2) y (4) y 15 l del solvente de disolución en elsistema cromatográfico. Examinar el cromatograma blanco para observar picos extraños eignorar los picos correspondientes observados en el cromatograma obtenido con la solución(1) y (2). El ensayo no se considerará válido a menos que, en el cromatograma obtenido con lasolución (4), la resolución entre los picos debido a las impurezas A y B y la resolución entrepicos debido a las impurezas C, D y E sea por lo menos 1.0.

Medir las áreas de las respuestas de los picos en los cromatogramas obtenidos con las solu-ciones (1) y (2). Calcular el porcentaje de fosfato de oseltamivir, C16 H28 N2 O4 , H3 PO4.

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007 Farmacopea Internacional

Impurezas

A. Ro 0640951 (N5- ácido acetilcarboxílico)

B. Ro 0640802 (Ácido Carboxílico)

C. Ro 0646661

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D. Ro 0641634 (Metil éster)

E. Ro 0647943 (derivado Isobutil éter)

F. Ro 0640952 (derivado N-5 acetil )

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Masa molecular relativa. 528.9

Nombre Químico. 2-Dibutilamino-1-[2,7-dicloro-9-(4-clorobencilideno)-9H-fluoren-4-il]-etanol (race-mato); CAS Insc. Nº 82186-77-4

[Nota de Secretaría: El nombre y la estructura deben ser verificadas.]

Otro nombre. Benflumetol.

Descripción. Polvo amarillo cristalino.

Solubilidad. Prácticamente insoluble en agua; totalmente soluble en dimetilformamida R yacetato de etilo R; soluble en diclorometano R; ligeramente soluble en etanol R y metanol R.

Categoría. Antipalúdico.

Almacenamiento. La lumefantrina debe mantenerse en un recipiente bien cerrado.

Información adicional: La lumefantrina funde en un rango de temperatura de 128º a 132º C.

REQUISITOS

Definición: La lumefantrina debe contener no menos de 98.5 % y no más de 101.0 % de C30 H32 Cl3NO, calculado con referencia a la sustancia anhidra.

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Propuesta preliminar para The International Pharmacopoeia(Octubre de 2006)

LumefantrinumLumefantrina

Prueba de identidad

Pueden realizarse pruebas A y B o prueba C.

A. Realizar prueba A.1. o prueba A.2. si la detección de UV no se encuentra disponible.

A.1. Realizar la prueba como se describe en 1.14.1 Cromatografía en placa fina, utilizando gelde sílice R6 como sustancia de revestimiento y una mezcla de 40 volúmenes de petróleo livia-no R1, 10 volúmenes de acetato de etilo R y 5 volúmenes de ácido acético glacial R comofase móvil. Aplicar separadamente a la placa 10 l de cada una de las 2 soluciones en aceta-to de etilo R que contengan (A) 5 mg. de la sustancia de prueba por ml y (B) 5 mg deLumefantrina RS por ml. Después de quitar la placa de la cámara cromatográfica, deje que seseque completamente al aire o en una corriente de aire fresco. Examine el cromatograma a laluz ultravioleta (254 nm).

La franja principal obtenida con la solución A corresponde en posición, apariencia e intensidada la obtenida con la solución B.

A.2. Realizar la prueba como se describe en 1.14.1 Cromatografía en capa fina, utilizando gelde sílice R5 como sustancia de revestimiento y una mezcla de 40 volúmenes de petróleo livia-no R1, 10 volúmenes de acetato de etilo R y 5 volúmenes de ácido acético glacial R comofase móvil. Aplicar separadamente a la placa 10 l de cada una de 2 soluciones en acetato deetilo R que contenga (A) 5 mg de la sustancia de prueba por ml y (B) 5 mg de Lumefantrina RSpor ml. Después de quitar la placa de la cámara cromatográfica, deje que se seque completa-mente al aire o en una corriente de aire fresco y exponerla a vapores de yodo hasta que lamancha se haga visible. Examine inmediatamente el cromatograma a la luz del día.

La franja principal obtenida con la solución A corresponde en posición, apariencia e intensidad ala obtenida con la solución B.

B. Disolver aproximadamente 20 mg, pesados con exactitud, en 200 ml de metanol R por sonica-ción durante 15 minutos aproximadamente. Dejar que la solución se enfríe a temperatura ambien-te y diluya cinco veces con metanol R. El espectro de absorción (como se describe en Método1.6) de la solución diluida cuando se observa entre 275 y 325 nm, presenta un máximo de aproxi-madamente 302 nm; la absorción específica (A 1%

1cm ) se halla entre 314 y 348.

C. Realizar el examen según se describe en 1,7 Espectrofotometría en la región infrarroja. Elespectro de absorción infrarrojo se encuentra en concordancia con el espectro obtenido de lalumefantrina RS o con el reference spectrum de la lumefantrina.

Metales pesados. Utilizar 1.0 g para la preparación de la solución para la prueba según sedescribe en 2.2.3 Prueba límite para metales pesados, Procedimiento 3 y determinar el conte-nido de metales pesados de acuerdo al Método A; no más de 20 mg/g.

Ceniza sulfatada (como se describe en método 2.3). No más de 2.0 mg/g.

Pérdida durante el secado: secar por 3 horas a 105º C; no debe perder más de 5.0 mg/g.

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Sustancias relacionadas.

[Nota de Secretaria: el método tentativo propuesto a continuación todavía se encuentra eninvestigación.]Llevar a cabo el ensayo según se describe en 1.14.4 Cromatografía líquida de alta resolución,utilizando una columna de acero inoxidable (12.5 cm x 4.0 mm) empacada con partículas degel de sílice, cuya superficie ha sido modificada con grupos octadecilsilil químicamente liga-dos (5 mm). (Nucleosil 100 es adecuado).

Utilizar las siguientes condiciones para elución en gradiente:

Fase móvil A: 200 volúmenes de reactivo de par iónico, 500 volúmenes de agua R, 250 volú-menes de acetonitrilo R y 50 volúmenes de 1-propanol R.

Fase móvil B: 200 volúmenes de reactivo de par iónico, 100 volúmenes de agua R, 650 volúmenes deacetonitrilo R y 50 volúmenes de 1-propanol R.

Fase móvil C: 100 volúmenes de agua purificada, 100 volúmenes de acetonitrilo R y 400 volú-menes de 1-propanol R.

Preparar el reactivo de par iónico disolviendo 5,65 g de hexanosulfonato de sodio R y 2.75 g de fos-fato de sodio dihidrogenado R en aproximadamente 900 ml de agua R. Ajustar el pH a 2.3 utilizan-do ácido fosfórico (~105 g/l) TS, llevar a 1000 ml y filtrar a través de un filtro de 0,5 m.

Preparar las siguientes soluciones en acetonitrilo R. Para la solución (1) utilizar 0.3 mg de lasustancia de prueba por ml. Para la solución (2) diluir un volumen de la solución (1) adecuadopara obtener una concentración equivalente a 0.3 g de lumefantrina por ml. Para la solución(3) disolver 3 mg de lumefantrina para la adecuación al sistema RS (conteniendo lumefantrinay las impurezas A, B y C) en 10 ml.

[Nota de Secretaría: la disponibilidad de lumefantrina aditivada con las impurezas A, B y C seencuentra bajo investigación.]

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Tiempo Fase Móvil A Fase Móvil B Fase Móvil C Comentarios(min) (% v/v) (% v/v) (% v/v)

0-14 25 75 0 Isocrático14-19 25 a 0 75 a100 0 Gradiente lineal 19-20 0 100 a 80 0 a 20 Gradiente lineal 20-26 0 80 20 Isocrático26-27 0 80 a 30 20 a 70 Gradiente lineal 27-50 0 30 70 Isocrático50-51 0 a 25 30 a 75 70 a 0 Gradiente lineal 51-56 25 75 Reequilibrio

isocrático

Operar con un nivel de flujo de 2.0 ml por minuto. Utilizar un detector ultravioleta a una longi-tud de onda de aproximadamente 265 nm.Inyectar 20 l de la solución (3). Los picos de la impureza son eluídos en los siguientes tiem-pos relativos de retención con referencia a Lumefantrina (tiempo de retención aproximada-mente 10 minutos): la impureza A aproximadamente 0.9, la impureza B aproximadamente 4.3,la impureza C aproximadamente 4.6. La prueba no se considera válida a menos que el factorde resolución entre la impureza A y Lumefantrina no sea inferior a 0.5. Si es necesario, ajustarla cantidad de acetonitrilo en la fase móvil A o ajustar el programa de gradiente.

Inyectar alternativamente 20 l de cada una de las soluciones (1) y (2).

En el cromatograma obtenido con la solución (1) el área de cualquier pico individual corres-pondiente a la impureza C no debe ser mayor que 3.0 veces el área del pico principal obteni-do con la solución (2) (0.3 %). El área de cualquier otro pico de impureza no debe ser mayorque el área del pico principal obtenido con la solución (2) (0.1 %). La suma de las áreas detodos los picos además del principal no debe ser mayor que 3.0 veces el área del pico princi-pal obtenido con la solución (2) (0.3 %). No prestar atención a cualquier pico con un áreamenor que 0.5 veces el área del pico principal obtenido con la solución (2) (0.05 %) y a cual-quier pico que resulte del solvente.

EnsayoDisolver aproximadamente 0.51 g, pesados con exactitud, en 50 ml de ácido acético glacial R1revolviendo por alrededor de 15 minutos y titular con ácido perclórico (0.1 mol/l) VS, determinar elpunto final potenciométricamente según se describe en 2.6 Titulación no acuosa, Método A.Cada ml de ácido perclórico (0.1 mol/l) VS es equivalente a 52.89 mg de C30 H32 Cl3 NO.

ImpurezasSe brinda a modo informativo la siguiente lista de las impurezas conocidas y posibles mostra-das en esta monografía para ser controladas por medio de las pruebas.

A.

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B. y C.

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Se ha estado trabajando en el desarrollo de pruebas de disolución para incorporarlas a deter-minadas monografías sobre tabletas de The International Pharmacopoeia de acuerdo con elenfoque y las prioridades acordadas por el WHO Expert Commitee on Specifications forPharmaceutical Preparations -Comité de Expertos en Especificaciones para PreparacionesFarmacológicas de la OMS.

Se ha propuesto agregar pruebas a las siguientes monografías mediante el 1er Suplemento ala 4ª Edición de The International Pharmacopoeia. El formato de dichas pruebas está realiza-do en base al modelo de la prueba que se agregó a la monografía sobre “tabletas de fenoxi-metilpenicilina potásica” en la Cuarta Edición. También fue incluida en la monografía unaprueba basada en este formato sobre “Tabletas de Isoniazida y Clorhidrato de Etambutol”,cuyo texto final se puede encontrar en: http://www.who.int/medicines/publications/farmacopoeia/mon_tb/en/index.html)

El texto acerca del método “5.5 Prueba de disolución para formas orales sólidas” de la 4º edi-ción de The International Pharmacopoeia se incluye para mayor conveniencia en este docu-mento como Anexo 1.

Tabletas de Fosfato de cloroquinaDisolución. Realizar la prueba según se describe en 5.5 Prueba de disolución para formas ora-les sólidas, utilizando como medio de disolución 500 ml de un buffer de disolución, pH 6.8, TSy centrifugando a 75 revoluciones por minuto. A los 30 minutos, retirar una muestra de aproxi-madamente 10 ml del medio a través de un filtro de línea. Medir la absorción de la muestra fil-trada, diluida adecuadamente de ser necesario, a un máximo de 342 nm. Al mismo tiempomedir la absorción a un máximo de 342 nm de una solución adecuada de difosfato de cloroqui-na RS en el buffer de disolución, pH 6.8, TS utilizando el mismo buffer como solución neutra.

Para cada una de las seis tabletas sometidas a prueba, calcular la cantidad total de fosfato decloroquina, C18 H26 Cl N3, 2H3 PO4, en el medio. La cantidad promedio en la solución no debeser menor que el 85% de la cantidad declarada en la etiqueta. Si la cantidad obtenida parauna de las seis tabletas es menor del 80%, repetir la prueba usando seis tabletas adicionales;la cantidad promedio para las 12 tabletas sometidas a prueba no debe ser inferior al 85%.

Tabletas de Sulfato de cloroquinaDisolución. Realizar la prueba según se describe en 5.5 Prueba de disolución para formasorales sólidas, utilizando como medio de disolución 500 ml de un buffer de disolución, pH6.8, TS y centrifugando a 75 revoluciones por minuto. A los 30 minutos, retirar una muestrade aproximadamente 10 ml del medio a través de un filtro de línea. Medir la absorción a unmáximo de 342 nm de la muestra filtrada, diluida adecuadamente de ser necesario. Al mismotiempo medir la absorción a un máximo de 342 nm de una solución adecuada de sulfato decloroquina RS en el buffer de disolución, pH 6.8, TS utilizando el mismo buffer como soluciónneutra.Para cada una de las seis tabletas sometidas a prueba, calcular la cantidad total de sulfato de

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The International Pharmacopoeia

Pruebas de Disolución

cloroquina, C18 H26 Cl N3 , H2 SO4, en el medio de disolución. La cantidad promedio en la solu-ción no debe ser menor que el 85% de la cantidad declarada en la etiqueta. Si la cantidad obteni-da para una de las seis tabletas es menor del 80%, repetir la prueba usando seis tabletas adicio-nales; la cantidad promedio para las 12 tabletas sometidas a prueba no debe ser inferior al 85%.

Tabletas de Clorhidrato de etambutolDisolución. Realizar la prueba según se describe en 5.5 Prueba de disolución para formasorales sólidas, utilizando como medio de disolución 500 ml de un buffer de disolución, pH6.8, TS y centrifugando a 75 revoluciones por minuto. A los 30 minutos, retirar una muestrade aproximadamente 10 ml del medio a través de un filtro de línea.

1ª Opción

Determinar el volumen del clorhidrato de etambutol, C10 H24 N2 O2 , 2HCl, según se describebajo el título Ensayo.

2ª Opción

Medir la absorción de la muestra filtrada, adecuadamente diluida con un buffer de acetato decobre, pH 5.0, TS (nuevo reactivo) en una proporción de 1:10 o 1:20, dependiendo de la dure-za de las tabletas de clorhidrato de etambutol sometidas a prueba a un máximo de 270 nm. Almismo tiempo, medir la absorción a un máximo de 270 nm de una solución adecuada de clor-hidrato de etambutol RS en un buffer de acetato de cobre, pH 5.0, TS, usando el mismo buffercomo solución neutra.

[Nota de Secretaría: Por favor, comentar sobre cuál de las dos opciones para el método deanálisis se considera más apropiada.]

Para cada una de las seis tabletas sometidas a prueba, calcular la cantidad total de clorhidra-to de etambutol, C10 H24 N2 O2, 2HCl, en el medio de disolución. La cantidad promedio en lasolución no debe ser inferior al 85% de la cantidad declarada en la etiqueta. Si la cantidadobtenida para una de las seis tabletas es menor que el 80%, repetir la prueba usando seistabletas adicionales; la cantidad promedio para las 12 tabletas sometidas a prueba no debeser inferior al 85%.

Tabletas de DoxiciclinaDisolución. Realizar la prueba según se describe en 5.5 Prueba de disolución para formasorales sólidas, utilizando como medio de disolución 500 ml de un buffer de disolución, pH6.8, TS y centrifugando a 75 revoluciones por minuto. A los 30 minutos, retirar una muestrade aproximadamente 10 ml del medio de disolución a través de un filtro de línea.

1ª Opción

Dejar enfriar la muestra filtrada a temperatura ambiente y diluir ..... ml a ........ ml (*) con ácidoclorhídrico (0.01 mol/l) VS [solución (3)]. Determinar el volumen de doxiciclina, C22 H24 N2 O8

según se describe bajo el título Ensayo utilizando la solución (3) en lugar de la solución (1).

2ª Opción

Medir la absorción de la muestra filtrada adecuadamente diluida si es necesario a un máximo

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(*) Tal como figura en el original (N de T)

de 274 nm. Al mismo tiempo, medir la absorción a un máximo de 274 nm de una soluciónadecuada de hiclato de doxiciclina RS en un buffer de disolución, pH 6.8, TS, usando elmismo buffer como solución neutra.

[Nota de Secretaría: Por favor, comentar sobre cuál de las dos opciones para el método deanálisis se considera más apropiada. En caso de utilizar la primera opción, se darán los deta-lles de preparación para la solución (3).]

Para cada una de las seis tabletas sometidas a prueba, calcular la cantidad total de doxicicli-na C22 H24 N2 O8 en el medio de disolución a partir de los resultados obtenidos y del volumendeclarado de C22 H24 N2 O8 en el hiclato de doxiciclina RS. La cantidad promedio en la solu-ción no debe ser inferior al 85% de la cantidad declarada en la etiqueta. Si la cantidad obteni-da en una de las seis tabletas es menor que el 80%, repetir la prueba usando seis tabletasadicionales; la cantidad promedio para las 12 tabletas sometidas a prueba no debe ser inferioral 85%.

Tabletas de IsoniazidaDisolución. Realizar la prueba según se describe en 5.5 Prueba de disolución para formasorales sólidas, utilizando como medio de disolución 500 ml de buffer de disolución, pH 6.8,TS y centrifugando a 75 revoluciones por minuto. A los 30 minutos, retirar una muestra deaproximadamente 10 ml del medio directamente a través de un filtro de línea. Medir la absor-ción a un máximo de 263 nm de la muestra filtrada, diluida adecuadamente de ser necesario.Al mismo tiempo medir la absorción a un máximo de 263 nm de una solución adecuada deisoniazida RS en buffer de disolución, pH 6.8, TS utilizando el mismo buffer como soluciónblanco.

Para cada una de las seis tabletas sometidas a prueba, calcular la cantidad total de isoniazi-da, C6 H7 N3 O, en el medio. La cantidad promedio en la solución no debe ser menor que el85% de la cantidad declarada en la etiqueta. Si la cantidad obtenida para una de las seistabletas es menor del 80%, repetir la prueba usando seis tabletas adicionales; la cantidad pro-medio para las 12 tabletas sometidas a prueba no debe ser inferior al 85%.

Tabletas de MetronidazolDisolución. Realizar la prueba según se describe en 5.5 Prueba de disolución para formasorales sólidas, utilizando como medio de disolución 500 ml de buffer de disolución, pH 6.8,TS y centrifugando a 75 revoluciones por minuto. A los 30 minutos, retirar una muestra deaproximadamente 10 ml del medio de disolución directamente a través de un filtro de línea.Medir la absorción a un máximo de 319 nm de la muestra filtrada, diluida adecuadamente deser necesario. Al mismo tiempo medir la absorción a un máximo de 319 nm de una soluciónadecuada de metronidazol RS en buffer de disolución, pH 6.8, TS utilizando el mismo buffercomo un solución blanco.

Para cada una de las seis tabletas sometidas a prueba, calcular la cantidad total de metroni-dazol, C6 H9 N3 O3 en el medio de disolución. La cantidad promedio en la solución no debeser menor que el 85% de la cantidad declarada en la etiqueta. Si la cantidad obtenida en unade las seis tabletas es menor del 80%, repetir la prueba usando seis tabletas adicionales; lacantidad promedio para las 12 tabletas sometidas a prueba no debe ser inferior al 85%.

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Tabletas de PirazinamidaDisolución. Realizar la prueba según se describe en 5.5 Prueba de disolución para formasorales sólidas, utilizando como medio de disolución 500 ml de buffer de disolución, pH 6.8,TS y centrifugando a 75 revoluciones por minuto. A los 30 minutos, retirar una muestra deaproximadamente 10 ml del medio directamente a través de un filtro de línea. Determinar elvolumen de pirazinamida, C5 H5 N3 O, según se describe bajo el título “Ensayo”.

Para cada una de las seis tabletas sometidas a prueba, calcular la cantidad total de pirazina-mida, C5 H5 N3 O, en el medio a partir de los resultados obtenidos. La cantidad promedio enla solución no debe ser menor que el 85% de la cantidad declarada en la etiqueta. Si la canti-dad obtenida para una de las seis tabletas es menor del 80%, repetir la prueba usando seistabletas adicionales; la cantidad promedio para las 12 tabletas sometidas a prueba no debeser inferior al 85%.

Comentario: buffer

La composición del siguiente buffer de disolución se rectificará a:

Buffer de disolución, pH 6.8, TS

Disolver 6.9 g de fosfato de sodio dihidrogenado R y 0.9 g de hidróxido de sodio R en 800 mlde agua deionizada, ajustar el pH a 6.8 con hidróxido de sodio (~80 g/l) TS y diluir a 1000 mlcon agua.

Se incluirá un nuevo registro de reactivo para:

Buffer de acetato de cobre, pH 5.0, TS

Disolver 55 mg de acetato de amonio R, 200 mg de acetato de cobre (II) R en 800 ml de aguaR, ajustar el pH a 5.00 con ácido acético glacial R y diluir a 1000 ml con agua R.

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Farmacopea Internacional:cuarta edición

Esta nueva edición reúne los textos de loscinco volúmenes separados de la tercera edi-ción. Al preparar esta edición unificada, se hallevado a cabo una revisión de las observacio-nes generales con agregados y rectificacionesa los fines de aclarar la interpretación y facilitarla aplicación de los requisitos al usuario.

Se han revisado algunos aspectos de la dia-gramación y el formato. En la presente edi-ción, todos los textos de monografía se hanincluido en una sección y los textos referen-tes a metodología en otra. Cada una deestas secciones principales están divididasen sub-secciones pertinentes y los textossobre método están numerados con el fin defacilitar la referencia cruzada.

En la cuarta edición se han publicado nue-vas monografías de las siguientes sustanciasantirretrovirales: didanosina, sulfato de indi-navir, mesilato de nelfinavir, nevirapina, rito-navir, saquinavir y mesilato de saquinavir. Seha llevado a cabo la revisión de la monogra-fía actual para sales de rehidratación oral alos fines de ajustarse a la fórmula modifica-da publicada en la 13ª Lista Modelo deMedicamentos Esenciales y en el RecetarioModelo 2004 de la OMS.

Se han actualizado los textos sobre Métodopara incluir, por ejemplo, el texto acerca dela cromatografía líquida de alta resolución[HPLC] que se ha revisado para aclarar algu-nos términos técnicos y para incluir reco-mendaciones sobre el ajuste de las condi-ciones cromatográficas.

Informe preliminar:Especificaciones paraPreparacionesFarmacéuticas

Los consejos y recomendaciones brindadospor este Expert Commitee on Specificationsfor Pharmaceutical Preparations están desti-nados a ser de utilidad a las autoridadesnacionales y regionales y en particular, lasautoridades reguladoras de medicamentos,agencias de adquisición así como importan-tes cuerpos y organizaciones internaciona-les, tales como el Fondo Mundial y UNICEF.Las guías, especificaciones y nomenclaturainternacionales desarrolladas bajo la compe-tencia del Comité de Expertos están al servi-cio de todos los Estados Miembros, organi-zaciones internacionales, agencias de lasNaciones Unidas, esfuerzos de armonizaciónregional e interregional y apoyo a iniciativasimportantes, incluyendo la precalificación demedicamentos, el Roll Back MalariaProgramme y Stop TB (Reducción de laMalaria y Detener TB). Obtener recursospara estas actividades es, por lo tanto, alta-mente costo efectivo.

1. The International Pharmacopoeia. Pruebasde sustancias relacionadas: monografíassobre formas de dosificación (Anexo 1).

2. Lista de International Chemical ReferenceSubstances -Sustancias de ReferenciaQuímica Internacional- disponible (Anexo 2).

3. Guías generales para el establecimiento,mantenimiento y distribución de sustanciasquímicas de referencia (Anexo 3).

4. Procedimiento para evaluar la aceptabili-dad, en principio, de productos farmacéuti-

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Publicaciones, Informacióny Eventos Recientes

cos para su adquisición por las agencias delas Naciones Unidas (Anexo 4).

5. Procedimiento para valuar la aceptabilidaden principio, de laboratorios de control decalidad para su utilización por parte de lasagencias de las Naciones Unidas (Anexo 5).

6. Asesoramiento sobre variaciones de undossier de producto (Anexo 6).

Disponible en: http://www.who.int/medicines

Guía del usuario paramicro, pequeñas ymedianas empresas

La Agencia Europea de Medicamentos hapublicado una guía del usuario para micro,pequeñas y medianas empresas (PyMEs)sobre los aspectos administrativos y de pro-cedimientos especificados en la Regulación(EC) Nº 726/2004, que son de particularimportancia para el funcionamiento en elsector farmacéutico. Su objetivo es facilitarla comprensión de los principales aspectosde la legislación del producto medicinal.Esta guía está estructurada para seguir, enlo posible, las etapas cronológicas del desa-rrollo de un producto medicinal. Se brindaun panorama general de los datos científicosrequeridos para obtener una autorización decomercialización en la Unión Europea (UE).Contiene un resumen de los procedimientosreguladores vigentes para optimizar el desa-

rrollo y obtener una autorización de comer-cialización de la UE.Esta versión inicial de la guía está focalizadafundamentalmente en los requisitos paraautorizar productos medicinales innovadoresde uso humano. Un capítulo sobre el desa-rrollo de productos medicinales veterinariosse encuentra en preparación y se incorpora-rá en la próxima versión de la guía.El alcance de la guía se puede tambiénampliar en una etapa posterior para incluirotros aspectos de interés para las PyMEs,tales como los genéricos, teniendo en cuen-ta la respuesta recibida durante la fase deconsulta que finalizó en marzo de 2007.

La guía no está concebida como un documen-to exhaustivo sino que su objetivo es más bienponer a disposición de las PyMEs las distintasfuentes de información detalladas en todo eltexto con enlaces a información adicional.

Conforme a la nueva regulación, las PyMEstienen ahora acceso a asistencia financiera(en la forma de reducción de tasas y tasasdiferidas) y asistencia administrativa de laagencia, cuyos detalles se encuentran resu-midos en la Sección 2 de la guía. A los finesde facilitar el contacto con la agencia, se haabierto una “Oficina para PyMEs” que sededica a las necesidades específicas de lasempresas más pequeñas.

EMEA. User guide for micro, small andmedium sized enterprises (SMEs). Doc. Ref.EMEA/206798/2006Draft, 31de enero de2007.http://www.emea.europa.eu

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Información OMS de Medicamentos Vol. 21, Nº. 1, 2007Publicaciones, Información y Eventos Recientes

Dra Herrera Revista

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