Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández.

Dra. Graciela BenServicio de Infectología

Hospital Juan A. Fernández

Este deterioro clínico, conocido como Síndrome de Reconstitución Inmune (SRI) es el resultado de una respuesta inflamatoria exagerada frente a patógenos oportunistas previamente diagnosticados o en incubación

TARV: descenso en la frecuencia de IO y en la mortalidad

Un subgrupo de pacientes con TARV presentan un deterioro paradójico de su estadio clínico, con disminución de la carga viral y aumento de los CD4.

Shelburme SA, Hamill RJ.

The Immune Reconstitution Inflamatory Syndrome. AIDS Rev 2003

Infecciones Oportunistas y Síndrome de Reconstitución

Inmunológica con TARV

SRI: Definición y PrevalenciaInmunopatogénesisSituaciones EspecialesTratamiento del SRIConclusiones

Exagerada respuesta inflamatoria frente a una IO durante la restauración inmunológica con TARV con abrupta caída de la CV y aumento del CD4

Rápida restauración de respuesta inmune patógeno-específica.

Reaparición de hipersensibilidad cutánea Aparición de Respuestas linfoproliferativas Aparición de Ac. Específicos frente al patógeno

Forma Paradojal: IO diagnosticada pre TARV responde

exitosamente inicialmente al tratamiento Se deteriora como resultado directo de la

recuperación inmunológica que se produce luego del inicio del TARV

Forma Enmascarada: IO no fue diagnosticada pre TARV Se recupera la respuesta inmunológica con

el TARV Se produce una respuesta inflamatoria

inusual

Lawn S and Menjies G. Expert rev Anti Infect Ther. 2011

French, M. AIDS. 2004. Haddow L. CID 2009

Patógenos EnfermedadMycobacterium avium Linfadenitis localizada

Mycobacterium tuberculosis Reacción paradojal

TB enmascarada

CMV Retinitis atípica

Retinitis por recuperación inmune

HVZ Zoster

HVS Cutáneo atípico

Encefalomielitis

HCV/HBV Hepatitis

Cryptococcus neoformans Síntomas meníngeos o nuevas localizaciones

JC Virus LMP

HHV-8 (SK) SK enmascarado o reacción paradojal

Muy variable, dependiendo de: diseño del estudio, definición de SIRS, lugar de realización y tipo de pacientes incluidos

El 25% de los pacientes con TARV

Mayor incidencia en pacientes que inician TARV con CD4 bajos (<50 cél/ml)

French M, Lenzo N, John M, et al. Immune restoration disease after the treatment of immunodeficient HIV-infected patients with potent anti-retroviral

therapy. HIV Medine 2000

Estudios retrospectivos: 15-25%

Algunas estudios de IO: >45%

Estudios Clínicos Randomizados: ACTG A 5164 (excluyendo TB): 8% SAPIT (sólo TB): 12%

GESIDA/PNS. Enferm Microbiol Clin. 2008. Zolopa AR. PloS ONE. 2009.

Abdool karim SS. N England J Med 2010.

Análisis retrospectivo

389 pacientes que inician TARV (1998-2004)65 enfermos (16.7%) presentaron SIRSTiempo desde inicio del TARV: 4.6 meses

Más frecuentes: HVZ (26 pacientes) TBC (8 pacientes) Retinitis por CMV (3 pacientes)

Análisis retrospectivo132 pacientes evaluablesIRIS: 33 pacientes (25 casos/100/per/año) HVZ: 8 Otros Herpes: 7 Retinitis por CMV: 5 Enfermedad x MAC: 5 TBC: 1

En 22 (67%) la aparición fue en las primeras 8 semanas de TARV

HIV Medicine 2000

Haddoww L. Plosone. 11/2012

IRIS:

HIV (+) Relación temporal con TARV Aumento de CD4 Disminución CV Presentación con respuesta inflamatoria exagerada Exclusión de: Progresión de IO, Toxicidad, etc

IRIS PARADOJAL: IO que respondió al tratamiento antes del inicio del TARV, y que empeora luego del inicio del TARV

IRIS ENMASCARADO: Enfermedad previa al TARV, pero desarrolla síntomas inflamatorios luego del inicio del TARV


498 ptes 620 eventos, sgto 24 meses CD4: 106 cél. (35-165) CV: 5.0 log (4.4-5.6)

A las 24 sem: CD4: 193 cél. (135-270) CV: 343/423 (81.1%) <50 copias

IRIS: 114 ptes (22.9%)


IRIS: IRIS Paradojal 50/139 (36%)

TB: 15 Cripto: 2

IRIS Enmascarado: 89/139 (64%) TB: 19 Cripto: 2

CD4 Basal: 106 cél./mm (53-165), 9% (5-13)CV Basal: 4.98 log (4.38-7.76)


Características Basales N (%) %Estadío 1 67 13.5

31.1 2 88 17.7

3 280 56.268.9

4 63 12.7

Historia de TB 102 20.5

Criptococosis 8 1.6

SK 7 1.4

Pérdida de peso > 10% 188 37.7

Sudores nocturnos 164 32.9

Fiebre 134 26.9

Tos 191 38.4

Síntomas TB 243 48.8

Diarrea > 4 semanas 104 20.9

HIV AVANZADO CD4 BAJOCARGA VIRAL ALTA

GRAN CANTIDAD DE PATÓGENO O ANTIGENO BACTERIANO

INFECCIÓN DISEMINADA

FUERTE RESPUESTA AL TARV

MARCADO AUMENTO DE CD4Y DISMINUCIÓN DE LA CARGA VIRAL

INTERVALO DE TIEMPO ENTRE EL TTO DE LA IO Y EL INICIO DEL TARV FUE CORTO

EVENTOSEVENTO/

RIESGO

% INCIDENCIA

EVENTOS: DÍAS

DESPUÉS DEL TARV

IRIS 139 114/49822.9

(19.3-26.8)

15(7-48)

INFECCIÓN NUEVA 161 133/49826.7

(22.9-30.8)52 (21-91)

ENFERMEDAD PREXISTENTE(RECAIDA, PROGRESIÓN O PERSISTENCIA DE LOS SÍNTOMAS)

144 112/49822.5 (18.8-

26.2)

16 (7-42)

TOXICIDAD DROGAS 75 70/49814.1 (11.1-17.4)

25 (7-19)

OTROS 101 88/94817.7

(14.3-21)24

(7-62)

196 ptes con 260 IO.21 (11%:CI 7-16%):IRIS Paradojal: 1° año TARV

3 Infecciones Oportunistas más comunes: PCP: 28% Esofagitis Candidiasica: 23% SK: 16%

Incidencia acumulada a un año de IRIS: SK: 29% (12/41) TB: 16% (4/25) Criptococosis: 14% (1/7) MAC: 10% (1/10) PCP: 4% (3/72)

Achenbach a. et al. CID 2012

Mortalidad y morbilidad: más altas en aquellos pacientes con IRIS-SK visceral comparado con otros tipos de IRIS. (100%(6/6) vs 7% (1/15). p<0.1

Pacientes con SK mucocutaneo e IRIS-TB tuvieron gran aumento de CD4 durante los primeros 6 meses de TARV vs aquellos que no presentaron IRIS

Achenbach a. et al. CID 2012

IRIS n NO IRIS n

SK MC

NADIR DE CD4 39 6 51 19

AUMENTO DE CD4 +158 6 +53 19

SK VISCERAL

NADIR DECD4 7 6 62 7

AUMENTO DE CD4 +15 6 +39 7

TB

NADIR DE CD4 78 4 53 21

AUMENTO DE CD4 +261 4 +113 19

CRIPTO

NADIR DE CD4 34 1 5 6


MAC

NADIR DE CD4 1 1 21 8


IRIS: INMUNOPATOGÉNESISLawn S and Menjies G. Expert rev Anti Infect Ther. 2011

Gran expansión de Linfocitos T patógeno específico activados

• CD8• Cél T

Alta carga antigénica de IO por respuesta inmune pobre que no puede controlar la replicación microbiana

Producción de Citoquinas proinflamatorias y chemoquinas

Disminuciónde Cél T reguladoras en n° y función

Rol patogénico de las células de la respuesta inmune innata (macrófagos y neutrófilos)

Presentación clínica con aumento de la

respuesta inflamatoria después del TARV Temprano

Respuesta Inmune

Inadecuada- Intensidad: débil

- Calidad: deficiente

Adecuada- Intensidad: moderada

- Calidad: eficiente

Excesiva-Intensidad: exagerada

- Calidad: hiperactiva

Progreso

de la

enfermedad

Control

de la

enfermedad

Síndrome de

Reconstitución

Inmune

TORMENTA DE CITOQUINAS IFN , TNF , IL-6, IL-10, IL-18MACRÓFAGOS. NEUTÓFILOS

ELEVACIÓN DE TH1

Fiebre LinfadenopatíaEmpeoramiento de la Rx. Tx. > extensión de infiltradosOtras (abscesos fríos)

Inicio TARV (<2 meses)TB extra pulmonarCD4 bajoDisminución >2 log CV con TARV

MODERADO: anti inflamatorios no esteroideos SEVERO: Corticosteroides

De Jong B et al. Annu Rev Med. 2004. . Gardner EM y Connick E. CIDR 2004.. Meintjes G et al. Lancet Infect Dis 2008

The Timing of ART initiation in TB HIV co-infected patients:

Impact on IRIS severity

6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention 20 July 2011

Kogieleum Naidoo; on behalf of Nonhlanhla Yende-Zuma; Nesri Padayatachi; Niraksha Jithoo; Gonasagrie Nair; Sheila Bamber; Santhana

Gengiah; Wafaa El-Sadr; Gerald Friedland; Salim Abdool Karim

Incidencia de IRIS, severidad y evolución 642 pacientes, Durban, SA3 ramas: Inicio de TARV dentro de 4 semanas del

diagnóstico de TB: (Temprano Integrado) Inicio de TARV luego de las 8 semanas de

intensificación del TTO TB:(Tardío Integrado) Inicio del TARV luego de completar el TTO TB:

(Secuencial)

Incidencia de IRIS: Temprano Integrado: 19.5/100/per/año (43) Tardío Integrado: 7.5/100/per/año (18) Secuencial: 8.1/100/per/año (19)

TARV Temprano Integrado

Aumento el 2 veces el riesgo de IRIS (Temp : 15.5 vs Tardío: 7.1/100/per/año)

> severidad: 2/3 > hospitalizaciones (80%) > duración, resolución tardía:

2 veces más alta que en el grupo Tardío, 3 veces más alta que el grupo Secuencial

CD4 <50 cél/mm3, > 5 veces el riesgo de IRIS Requirieron corticoides: 50% de los pacientes Factores de riesgo: bajo CD4 y alta CV

Temprano reduce la mortalidad en un 56% Inicio TARV balance entre IRIS vs Mortalidad

Diagnóstico Diferencial

Fracaso terapéutico: por MDR falta de adherencia a tratamiento interacciones farmacológicas.

Otra patología asociada y coincidente: Infección Oportunista Tumor, ...

Marais S et al. CID 2013


IRIS TB: 8-43%

Rápida restauración de la repuesta inmune específica contra Mycobacterium tuberculosis.

IRIS TB c/compromiso neurológico: 12%

Alta mortalidad: >30%

Manifestaciones neurológicas:• Meningitis• Tuberculoma• Absceso de cerebro• Radiculomielitis• Absceso epidural


IRIS TBM: a los 14 días del inicio del TARV (4-20)

Signos y síntomas:• Cefalea empeoramiento o nueva: 12• Confusión: 6• Dolor cuello/Rigidez: 11• Convulsiones tónico-clónicas generalizadas: 4• Vómitos: 5• Paraparesia: 3• Mioclonías: 1• Movimientos no conjugados de la mirada: 1• Afasia: 1

Características TBM

n %

Síntomas neurológicos

Duración, Mediana días 19

Nauseas/Vómitos 13 81

cefalea 16 100

Alteraciones visuales 6 38

confusión 7 44

Rigidez de nuca 13 81

Foco neurológico 4 25

LCR IRIS TBM

TBM NO IRIS p

PROTEINAS, g/L

DIAG TBM 2.70 1.88 .24

INICIO TARV 1.63 0.94 .03

IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 3.11 0.61 <.001

2 SEM PRESENTACIÓN IRIS 2.62

GLUCOSA

DIAG TBM 0.24 0.47 .01

INICIO TARV 0.51 0.48 .63

IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 0.39 0.53 .05


LCR IRIS TBM

TBM NO IRIS p

NEUTRÓFILOS, N°

DIAG TBM 50 3 .02

INICIO TARV 1 0 .32

IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 42 0 <.001


NEUTRÓFILOS, %

DIAG TBM 36 0 .009

INICIO TARV 1 0 .61

2 SEM PRESENTACIÓN IRIS 9 1 .35

LINFOCITOS

DIAG TBM 218 93 .36

INICIO TARV 110 41 .02

IRIS PRESENTACIÓN 2 SEM POST TARV 177 25 <.001

2 SEM PRESENTACIÓN IRIS 147


1° Estudio prospectivo de IRIS-TBM

TB Extrapulmonar es un factor de riesgo para IRIS-TB

Inicio TARV dentro de las 2 semanas del inicio del TTO TB aumenta el riesgo de IRIS TBM

Corticoides redujo la mortalidad en TBM y Pericarditis TB, probablemente por disminuir la respuesta inmune patológica

IRIS TBM: peor evolución

LCR: aumento de neutrófilos en la presentación de IRISque contribuirían a su patogénesis

Paciente que en evaluación por HCV se detecta HIV+:CD4=210; CV=208.000 copias Rx Tx : normalSe comienza TARV: (TDF+3TC+ EFV

Caso Clínico

Al mes: Adenopatias + fiebreCD4:307; CV> 50; Rx Tx:infiltrado nuevoZN(-), Cultivo (+) TB

Anti-TB Rx +cART

+Prednisone CMV retinitis

Día 0 Día +15 Anti-TB + TARV

1990: 1° reporte en pacientes con AZT monoterapia

Presentación inusual: Linfadedenitis

Recuperación de la respuesta a la PPD (anérgico a fuertemente positivo)

Asociación de estos fenómenos clínicos con aumento de CD4 en sangre periférica

Paciente de 40 años, con antecedentes de PCP y SK CV: >750.000 y CD4: 8. Inició D4T+3TC+LPV/rtv.

A los 2 meses CV: 7272 y CD4: 71 Fiebre, escalofríos, dolor abdominal y diarrea Linfadenopatía abdominal difusa Hepatoesplenomegalia

Falta de respuesta al tratamiento empírico para MAC

Bp Adenopatías Abdominales: ZN+, Cultivo: MAC Tratamiento para MAC + Prednisona 40 mg/día

El paciente mejora paulatinamente con prednisona

1. Prevalencia 10-20% (estudios prospectivos)

2. Síntomas nuevos o empeoramiento o signos extrameningeos a los 30-60 días del inicio del TARV

3. Factores de Riesgo: reconstitución inmunológica

4. Aumento Ag séricos basales en IRIS

5. LCR CQ proinflamatorias: IFN, FNT, IL-6 no difieren entre el 1° episodio de Meningitis y por SRI

6. Histología: criptococo, pero los cultivos pueden ser negativos

7. Manejo: antifúngicos, disminución de la HTE y TARV. Corticoides?

8. Compleja situación clínica con compromiso de vida.

1.00

0.75

0.00

0.25

0 200 400 600 800

0.50

Time to Death (days)

P=0.028Deferred

ImmediateS

urvi

val

SOBREVIDA ESTIMADACURVA DE KAPLAN- MEIER

POR GRUPO DE TARV

TARV Inmediato vs Diferido (10 semanas)

N: 54 pacientes

Mortalidad: 87% TARV inmediato vs 37% diferido (p=0.002)

La mayoría de las muertes en el grupo de TARV inmediato ocurrieron durante el 1° mes, posiblemente por SRI

Retinitis por CMV con el inicio de TARV en pacientes sin antecedentes previos de enfermedad ocular.

Vitritis con inicio de TARV en pacientes con retinitis CMV previa.

Buena respuesta a tratamiento sindrómico.

Mujer 40 años. Naive. CD4: 43 cél/mm. CV: 6 logInternación por compromiso cognitivo y hemiparesia fascio

braquio crural izquierda Múltiples parches, hiperintensas subcorticales, s/efecto de masaInicia Pirimetamina + clindamicina

18 días después del inicio del TARV, empeora, hemiplejía fascio crural izquierda y disartria

CD4: 68 cél (19%). CV: 3.4 log Lesiones hiperintensas con efecto de masa Corticoides: metilpredisona 1 mg/kg

LMP-IRIS

Biopsia de cerebro: LMP Infiltrado perivascular Infiltración del paténquima Predominan: Cél T CD8+ y Macrófagos

Hombre de 45 años. Naive

Internación: síndrome cerebeloso

CD4: 115 cél. (8%). CV: 5.3 log

RNM: lesiones en fosa posterior sin efecto de masa

LCR: Virus JC negativo Pirimetamina +

Clindamicina

Reinternación: 22 días después por empeoramiento del cuadro cerebeloso

CD4: 224 cél. (13%) CV: 2.8 log

RNM: aumento de tamaño de las lesiones con efecto de masa

Se realiza biopsia

Inmunohistoquímica: Virus JC (+) H/E: Infiltrado linfocitario en el tejido cerebral,

> en el área perivascular CD68 y CD3: infiltrados macrofágicos y de cél T

Prevalencia: 10-20%LMP-SRI: características:

Reconstitución Inmune (disminución de CV plasmática con o sin incremento de CD4).

Inflamación tisular Enfermedad clínica enmascarada o paradojal en los

primeros 3 meses. No esperada en el curso natural de la evolución

LMP inflamatoria luego del TARV: TC/RNM: presencia de edema y refuerza con contraste. Patología: infiltrado inflamatorio perivascular (respuesta específica CD8+ VJC)Alta morbimortalidad. Manejo?

SRI Asociado a JCV con infiltrado perivascular de células CD8+

LMP Inflamatoriadespués del TARV

Alta prevalencia de HHV-8 en países africanosAlta prevalencia de SRI-SK (10% en coinfectados HHV-8)Tipos de SRI: Paradojal (31%) y enmascarado (7%)Intervalo entre TARV y SRI-SK: 9-19 semanasPredictores de SRI-SK:

SK pre TARV CV plasmática >100.000 copias/mL HTO: < 30%

Manejo: TARV + tratamiento del SK con quimioterapia sistémica (doxorrubicina, bleomicina y vincristina)

La incidencia de Herpes Zoster aumenta con el inicio de TAR.

Este hecho se correlacionó con el incremento de CD8.

Clínica habitual y respuesta a tratamiento adecuada

Martinez E, Gatell J, Moran Y, Eznar E, Buira E, Guelar A.

Highh incidence of herpes zoster in patients with AIDS soon after therapy with protease inhibitors. Cin Infect Dis. 1998

HVB: Clínica de hepatitis aguda después de 5-12 semanas de inicio de TARV, con

aumento de CV

HVC: Desarrollo de hepatitis, cirrosis o enfermedades relacionadas (crioglobulinemia), después de 1-9 meses de iniciar TARV, con incremento de Ac-HVC y CV

MAC: Linfadenitis. Fiebre. Infiltrados pulmonares. Dentro de 1-2 semanas

CMV: Retinitis y vitritis: Dentro de 1- 2 meses Uveítis, edema macular, formación de membrana

epiretinal, cataratas, papilitis: Dentro de 2 meses-2 años

HZV: Dentro de los 4 meses TB: Fiebre. Infiltrados pulmonares/Derrame pleural.

Adenopatías periféricas y mediastinales. Dentro de 1-6 semanas

Criptococosis: Nuevos síntomas y signos meningeos. GB aumentados en LCR. Dentro de 1 semana-8 meses

Sarcoma de Kaposi: nuevas lesiones en nuevos sitios

HSV: Presentaciones cutáneas atípicas. Encefalomielitis

LMP (Virus JC) HVC y HBV

Tratamiento de las IO: considerar fallo microbiológico, resistencia o toxicidad

Tratamiento del SRI: Moderado: Anti inflamatorios no esteroideos Severo: Corticoides

Otros: drenaje quirúrgico o aspiración con aguja de abscesos fríos

TARV: considerar suspender si hay compromiso de vida

Intensidad leve o moderada: mantener TARV tratar sintomáticamente

Intensidad severa o complicada: Prednisona: 1 mgr/Kgr/día, reducir dosis en 1-2 semanas.

Antiinflamatorios no esteroideos

Corticoides Thalidomida Pentoxifilina Hidrocloroquina

Antagonistas receptores leucotrienos

Inhibidores de Factor de Necrosis Tumoral

Otros

No diferir el TARV en pacientes con enfermedades definidoras de SIDA.Una proporción de pacientes que inician TARV efectivo presentan SRI. Microorganismos más frecuentemente asociados: micobacterias, hongos, virus del grupo herpes. Tumores, SK, y enfermedades autoinmunesSRI: es el resultado de la restauración de la respuesta inmune frente a ag de patógenos específicos causando una severa respuesta inflamatoria

Continuar con TARV y tratamiento de IOAntinflamatorios no esteroideos y corticoidesExperiencia clínica muy limitada con: thalidomida, pentoxifylina, clroquina, Inhibidores de FNT, o antagonistas leucotrienosCirugía o aspiración para drenar abscesosEn pacientes con compromiso de vida, puede ser considerado interrumpir el TARV ?

Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández.

Documents

Transcript of Dra. Graciela Ben Servicio de Infectología Hospital Juan A. Fernández.