Dr. Segundo GallardoJefe del Servicio de Cardiologfa del Hospital Central de la PNP

El sistema renina-angiotensina (SRA) es un regulador im-portante de la fisioloqia cardiovascular en el ser humano,que cumple 25 anos de propuesto por primera vez. Jun-to con el sistema nervioso adrenerqico, la funcion renal,las hormonas que retienen y que eliminan sodio, y el in-greso de sodio, el SRA desempefla un papel crucial en elcontrol de la presion arterial y se presenta como elemen-to clave para la comprcnsion medica de la homeostasiscardiovascular. Sin embargo, se ha demostrado que elSRAesta mucho mas distribuido en el cuerpo de 10 que se con-sidero al principio. Sus componentes se han descubiertoen localizaciones diversas aparte de los rinones y de lasangre, y hay muchos datos que sugieren un papel fisio-loqicamente importante a estos sistemas locales.

FISIOLOGIA Del SRA

La renina (descubierta hace 100 arios) es una proteasaacida sintetizada y secretada por las celulas yuxtaglomeru-lares del rifion en respuesta a diversos estimulos. Se sin-tetiza inicialmente como preprorrenina, que es conver-tida a nivel renal y del plasma en enzimas adivas.

Los fadores que controlan la liberacion de renina son:

• Variacion de la presion arterial• Aporte de sodio a la macula densa• Actividad del sistema nervioso adrenerqico• Angiotensina II• Concentracion serica de potasio• Estimulacion betaadrenerqica• Prostaglandinas renalesUna vez en la circulacion, la renina actua sobre su sustra-to, el anqiotensinoqeno (una globulina alfa II sintetizadapor el hiqado), para producir el decapeptido angiotensi-na I. No sabemos si la renina tenga alguna otra accion,aparte la de generar la angiotensina I a partir de

anqiotensinoqeno. Ademas, tanto el desangiotensin-I-angiotensin6geno como elangiotensin6geno mismo, sonhomoloqos de un tipo de inhibidores de proteasa serica,esta propiedad puede tener importancia en la regula-cion de la renina.

La angiotensina Ies fisioloqicarnente inactiva. Sin embar-go, es transformada por la enzima conversora (cininasa IIo enzima convertidora de la angiotensina = ECA) en eloctapeptide angiotensina II.Esta Ultimaes una vasopreso-ra extraordinariamente potente, que tambien estimula lasecrecion de aldosterona por las suprarrenales. Adernas,la angiotensina IIejerce cierta accion directa de retencionsodica a nivel renal. Por ultimo, la angiotensina II supri-me parcialmente la secrecion de renina por accion direc-ta sobre las celulas yuxtaglomerulares. En algunos tejidos,la angiotensina IIes convertida en el heptapeptido angio-tensina III, que tarnbien es bioloqicamente activa.

A pesar de los grandes conocimientos obtenidos en losultimos anos aun no se comprende del todo la interaccionentre peptidos natriureticos y el SRA, sobre el sistemacardiovascular, su estructura, funcion, homeostasis pre-sion/volumen, asi como la influencia de su manipulacionsobre la hipertension arterial (HTA) y la falla cardiaca.

~n rtis 1998; 1: 51-78

, .,. '

Sistemas renina-angiotensina

Sitios de aecten de la angiotensina IIrelacionados con el subtipo de receptor AT1

ORGANO EFECTO• Vasos sanguineos

• Musculo liso

Contraccion

HipertrofiaHiperplasia de la intima

Constriccion de las arteriolasaferentes/eferentes

Liberacion de Aldosterona

Liberacion de Catecolaminas

ContractibilidadHipertrofia

Liberacion de la hormona antidiureticaSed

• Rinon

• Corteza Adrenal

• Medula Adrenal

• Miocardio

• Cerebro

Angiotensina /I: Receptores y accionesLos receptores de la angiotensina II se diferencian endos subtipos: ATI y AT2. Estos han sido c1onados e iden-tificados como siete proteinas transmembranosas.

El receptor ATlle permite a la angiotensina IIlos efectosde estimulaci6n simpatica, vasoconstricci6n, Iiberaci6ndea1dosterona y estimulaci6n de la proliferaci6n celular. Seha encontrado que la angiotensina II puede inducir mi-graci6n celular y mitosis de las celulas musculares Iisasvas-culares, y aumento de la sintesis del colaqeno tipo Iy IIIenla pared vascular (incluso coronarias) y en el miocardio.

EIreceptor AT2 Ie permite a la angiotensina II los efec-tos de vasadilataci6n, disminuci6n del crecimiento celu-lar y participaci6n en los mecanismos de la apoptosiscelular (muerte celular controlada); sin embargo, aun sedesconocen muchas de sus funciones.

La angiotensina IItambien esta involucrada en los proce-sos de aterosclerosis y en los procesos de remadelaci6n yreparaci6n del miocardio luego de un infarto cardiaco.

EI6xido nitrico (ON) local antagoniza a la angiotensina IIcon respecto a la tasa de filtraci6n glomerular (TFG). Lainhibici6nde la sintesis del ON, a1teraeste balance y poten-cia las acciones de la TFG dependientes e independien-tes de la angiotensina IIen la vasculatura preglomerular.

Se ha encontrado que la angiotensina II, junto con laendotelina-l, estimula la sintesis de proteina en la ma-triz y mitogenesis en las celulas mesangiales, 10cualles

Dconfiere una participaci6n activa en la patoqenesis de la

• glomerulosclerosis.I

r-J:rtn~rtis 1998; 1: 51-78

I

Cuando el SRA es activado por la deprivaci6n de sadioen la dieta, empleo de diureticos, falla cardiaca, isque-mia de miocardio, la angiotensina IItiene el control ge-neral del f1ujoarterial de las arterias coronarias. Ademas,la angiotensina II puede influenciar sobre los cambiosmorfol6gicos de las arterias coronarias en los estadoscr6nicos, tales como hipertrofia de la capa media arte-rial, hiperplasia de la intima y fibrosis perivascular.

Actividad ubicua de la angiotensina /I

Se comprende la actividad ubicua de la angiotensina IIpor dos razones fundamentales. En primer lugar, haydos SRA, uno local y otro circulatorio; y, en segundolugar, las acciones biol6gicas de las proteinas G relacio-nadas con los receptores angiotensina II.

EIdesarrollo molecular de los receptores de la angioten-sina II ha dejado evidencia que la angiotensina IIpuedeactuar en diferentes niveles y expresar diversas funcio-nes sequn el receptor de la celula efectora.

SISTEMAS LOCALES DEL SRA

EI estudio del SRA ha permitido apreciar la existenciade sistemas locales en varios tejidos. La c1onaci6n delgen de renina en varias especies ha permitido el estudiodel nivel de mensaje de renina y de transcripci6n gene-tica en varios tejidos. Aunque en diversos tejidos puedehaber varias enzimas que no son renina capaces de ge-nerar angiotensina I 0 angiotensina IIa partir del sustra-to renina, tambien es absolutamente seguro que la pro-

Angiotensina II

AT 1 receptor

.Vasoconstriccion'Hipertrotia dela capa media

• Estimulacionsimpatica• Liberacion denoradrenalina• Liberacion devasopresina

• Accioninotropica• Constriccioncoronaria• Hipertrofiaventricularizquierda

1Aumenfo de la resistencia periferica Aumento del volumen ellracelular

lElevacion de la presion sanguinea

lDano de organos blanco

Gallardo S

pia renina existe en muchas de estas localizaciones. Seha serialado la presencia de renina en celulas yuxtaglo-merulares de rinon, corteza suprarrenal, qlandules sali-vales, celulas de musculo liso arterial, celula endotelialvascular, cerebro, celulas de neuroblastoma cultivadas,intestinos y en el miocardio.

La vasoconstriccion pudiera estar mediada por la interac-cion de angiotensina IIcon receptores del musculo vascu-lar,0por una accion paracrina sobre nervios vecinos, causade un aumento de liberacion de catecolaminas. Es posibleque la renina 0 la angiotensina IIobtenidas del plasma 0,

de hecho, la angiotensina IIsecretada por celulas museu-lares lisasdel endotelio 0 vasculares, intervengan en la re-qulacion del tono vascular, en la suprarrenal y en el ce-rebro, podria explicar lasdenominadas actividades de inhi-bidores de la ECA no mediadas por renina. Los efectoshipotensores inicialesde los inhibidores de laECA son pro-porcionales a laconcentracion de renina en elplasma. Peroesta comprobado que no 10 son los efectos a largo plazo.

Asi pues, los inhibidores de la enzima conversora soneficaces en disminuir la presion arterial en pacientes conactividad plasmatica normal 0 baja de renina. Este nota-ble resultado corresponde bien a la posibilidad de que lainhibicion de la enzima conversora interrurnpa sistemasde renina-angiotensina locales en la pared vascular y enla glandula suprarrenal.

Se ha ofrecido otras explicaciones para las actividadesno mediadas por renina de los inhibidores de la enzi-ma conversora, incluyendo efectos sobre el metabo-lismo de bradiquininas y prostaglandinas. En algunoscasos estos efectos pueden tener importancia fisiolo-gica. Sin embargo, el hecho de que los peptide inhibi-dores de renina y los anticuerpos monoclonalesantirrenina tambien parecen tener accion cardiovas-cular independiente de la actividad de la renina plas-matica circulante, sugiere que sistemas locales de re-nina-angiotensina intervienen fisioloqicamente en al-gunas circunstancias.

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Sistemas renina-angiotensina

En estudios recientes, se ha descubierto renina en pre-paraciones celulares enriquecidas de miocitos cardiacos,y se ha demostrado par la tecnica de hibridacion Northernla presencia de ARNm de renina en estas preparacio-nes. Adernas, se ha demostrado que en cultivos de teji-do, los bloqueadores de la via de calcio disminuyen elcontenido cardiaco de renina. Esto, naturalmente, per-mite suponer la existencia de un sistema local de reninaen el corazon. AI respecto es importante sefialar que lapropia renina puede ser captada de la sangre hacia elinterior del corazon y la pared arterial. Asi pues, cuandohablamos de componente de un sistema local de renina-angiotensina hay que distinguir muy bien los componen-tes captados de la sangre de los sintetizados localmente.Se comprueba que algunos tejidos sintetizan los compo-nentes del sistema, y captan uno u otro de ellos de la san-gre, mientras que en otros lugares, en condiciones fisio-loqlcas diferentes, se observa captacion, pero no sintesis.

Los posibles papeles fisiol6gicos de los sistemas localesde renina-angiotensina son multiples. En el rinon, la re-gulacion del tono arterial eferente es un determinante po-deroso de la funcion renal, y puede guardar relacion pa-tol6gica con la glomerulosclerosis diabetica, En el rinonse ha demostrado que las celulas yuxtaglomerulares sin-tetizan no solo renina, sino tambien angiotensina II, lacual, sintetizada localmente, tambien puede pasar a la san-

J:nn rtis 1998; 1: 51-78

gre para aumentar las concentraciones de esta hormonaque llegan a la arteriola eferente. Un fenomcno similar seobserva en la suprarrenal, donde pueden descubrirse tantoangiotensina como renina, en la corteza. Ademas, estu-dios en que se utilizan lineas de celulas tumorales de Ley-dig sugieren que la hormona luteinizante puede estimularla sintesis tanto de renina como de angiotensina IIpor lascelulas de Leydig, al paso que aumenta la secrecion deesta Ultima hormona, pero no de la primera. La angio-tensina generada en el testiculo podria regular el riegosanguineo testicular, asi como tener otras funciones.En el cerebro, un sistema local de renina-angiotensina pu-diera tener acciones multiples. Se ha descubierto ARNmde renina en tejido cerebral, cuando menos por un grupode investigadores, y otro ha descubierto en el cerebrorenina inmunorreactiva. Tambien se ha descubierto an-giotensin6geno en el cerebro; por tanto, parece proba-ble la existencia de un sistema cerebral de renina-anqio-tensina con efectos importantes sobre la presion arterialy el equilibrio hidrico. En el corazon, puede muy bien ocu-rrir que la angiotensina IIproducida localmente actue demanera paracrina estimulando la liberacion de catecola-mina por las terminaciones nerviosas autonomas, 0 ac-tuando de manera directa sobre los propios miocitos. Estasituacion deja en desventaja a los inhibidores de la ECAen su rol antihipertensivo y de cardioproteccion, y masbien permite una mejor performance a los antagonistasde receptores AT! de la angiotensina II.Muchos datos sugieren que, sola 0 junto con catecola-minas, la angiotensina IIpuede provocar hipertrofia mio-cardica y vascular. En todo caso, es muy posible que laproduccion local de renina, y particularmente de angio-tensina II,tenga una participacion importante en la regu-lacion de la distribucion sanguinea en los tejidos. Otrosautores han sefialado la pasibilidad de que la propia reninaefectue diversas funciones intracelulares. Consideran estetipo de accion hormonal de naturaleza "intracrina", paradistinguirlo de la endocrina (sistemica), paracrina (queafecta celulas vecinas) y autocrina (que afecta receptoresexternos de la celula de sintesis). Mediante analisis conangiotensina tritiada se Ie ha localizado en nucleos y mi-tocondrias de miocitos del ventriculo izquierdo.Diferente al SRA circulante, los sistemas tisulares localesenvian sefiales paracrinas 0 autocrinas. Asi, la accion tisu-lar local de la angiotensina II(in situ) puede tener un ran-go muy limitado de accion porque su produccion ydifusionpuede verse muy limitadadebido a losagentes proteoliticoscircundantes y/o a que sus receptores especificos ya noexisten mas alla de su pequerio radio de accion.

Gallardo S

VIAS NO ECA DE LAAllHemos revisado la formaci6n de la angiotensina IIa par-tirde la angiotensina I, por mediaci6n de la ECAj sin em-bargo, los informes acerca de que la inhibicion cronicade la ECA, mediante los inhibidores ECA comunes, noreducia del todo los niveles circulantes de la angiotensi-na II, enfoco el interes de los investigadores, sobre lasendopeptidasas tisulares que producen angiotensina II.

De modo que la existencia de vias independientes de laECA (viasno-ECA) para la formacion de la angiotensinaIIgenera discusion acerca del rol antihipertensivo de losinhibidores de la ECA, debido a que la produccion deangiotensina IIpor la via no-ECA mantiene su actividadvasopresora.

Se ha clonado la quimasa cardiaca, con una gran afini-dad par la angiotensina Ipara convertirla en angiotensinaII, que es muy resistente a los inhibidores de la ECA. Estaangiotensina IIquimasa-dependiente, se ha encontradoen losventriculos cardiacos, arterias coronarias y pulmo-nares, higado, piel, estomaqo, intestinos, utero y mas-

tocitos. De otro lado, tambien se ha encontrado que otrasenzimas como la catepsina G, tambien puede transfor-mar la angiotensina I en angiotensina IIde manera inde-pendiente a la ECA. Asimismo, se ha encontrado que laangiotensina II puede generarse directamente de la re-nina, sin transformarse previamente en AI, por accionde proteasas no selectivas como la tonina, la calicreina,el activador del plasmin6geno celular y la catepsina G.

EISRA y la angiotensina II, de vias ECA y no-ECA, tie-nen importante actividad en la remodelacion cardiacapostinfarto y en la promocion de crecimiento vascular yventricular. Cuando ocurre una exposicion prolongadaa los inhibidores de la ECA, las vias no-ECA contribu-yen al mantenimiento de los niveles de la angiotensinaII, 10 cual se opone alas acciones antihipertensivas y car-dioprotectoras de estas. De modo que la admimstracionde antagonistas de receptores de la angiotensina II (vg.valsartan) no solo actuaria contra la angiotensina II cir-culante y local, dependientes de la ECA, sino tambiencontra la angiotensina IIgenerada por las vias no-ECA,logrando asi una mejor respuesta terapeutica.

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Sistemas renina-angiotensina

Angiotensinogeno• Activador delplasminogenotisular

• CalikreinaProrenina Renina• Tonina• Plasmina• Catepsina G• Elastasa

• Enzimano renina

• Activador delplasminogenotisular

• Catepsina G• Tonina

Angiotensina I

lno-EcA• Catepsina• Ouimasa

ECA

Angiotensina II

mI

Actividad fisiopatologica del SRA

EI SRA se activa en estados caracterizados por dismi-nucion de volumen, hipotension 0 ambas, y es supri-mido en estados caracterizados por replecion de volu-men e hipertension. Esto, que ocurre en sujetos nor-males, sucede tambien en circunstancias fisiopatolo-gicas, aunque en este caso el sistema puede ajustarsea un nivel mas alto 0 bajo de actividad que 10 que co-rresponderia al hombre normal en condiciones fisio-logicas comparables. Por ejemplo, la HTA renovascu-lar es un trastorno mediado en gran parte por renina.Aunque se ha visto que en la HTA renovascular intervie-nen el sistema nervioso adrenerqico y una secrecioninadecuada de sustancias renales vasodepresoras, 10cierto es que la renina desempefla un papel importan-te en la genesis y conservacion de la HTA renovascular.

La retencion de sodio resultante de la disminucion defiltracion glomerular, hipersecrecion de aldosterona yefectos renales directos de la angiotensina II, es un fe-nome no concomitante de la HTA renovascular. Estaretencion de sodio produce un componente secunda-rio de volumen para la HTA, asi como una tendenciaa amortiguar la secrecion de renina elevada. Por tan-to, los pacientes suelen mostrar actividad normal derenina plasmatica, en vez de aumentos de la misma.Existe una relacion reciproca entre el volumen intra-vascular y la secrecion de renina en personas que su-fren HTA renovascular, al igual que en individuos nor-males.

.inn rtis 1998; 1: 51-78

Esta relacion entre volumen intravascular y secrecion derenina se debe a que la secrecion de esta Ultimaesta me-diada en parte por el balance s6dico. Por tanto, la me-dicion de la actividad plasmatica de renina debe in-terpretarse en relacion al ingreso de sodio, que se valorautilizando la orina de 24 horas. Por ejemplo, en pacien-tes con hiperaldosteronismo primario, la hipersecrecionde aldosterona suprim cronicamente la sintesis de reni-na: actividadesplasmaticas de renina bajas 0 indetectables,junto con un volumen intravascular relativamente aumen-tado. Sin embargo, en muchos casos, sobre todo los re-sultantes de hiperplasia suprarrenal bilateral, la renina nose suprime espectacularrnente originando dificultadesparael diaqnostico. De todas maneras, en la mayor parte delos casos el paciente con HTA renovascular esta hiperre-ninemico, y el enferrno con HTA mineralocorticoide sue-Ie ser hiporreninemico en proporcion al ingreso s6dico.Existe una extraordinaria relacion entre el SRA plasmati-co y la enfermedad coronaria, habiendose observado unaestrecha relacion entre SRA e infarto agudo de miocardio(lAM),10 cual sustenta un eventual manejo preventivo dellAM. No hay aun una evidencia consistente que impliquea la renina circulante, independientemente de la presionarterial, en la patoqenesis de la enfermedad coronaria.

Referencias bibliograficas1. Nicholls MG. Ikram H (ed). The RAS and the heart. Heart 1996; 76 (SuppI3): 32. DzauV. 25 aniversario de la hip6tesis de la renina. 70 Sesi6n Cientifica de la AHA.Orlando, noviembre 1997.

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4. Schenermann J. Juxtaglomerular cell complex in the regulation of renal salt ex-cretion. Am J Phisiol1998; 274: 263-79.