Dr. Matías Oleastro - Facultad de Medicina - … · Desde el año de vida dificultad en la...

Dr. Matías Oleastro

Servicio de Inmunología

Hospital Nacional de Pediatría

“Prof. Dr. Juan P. Garrahan”

Cuidad Autónoma De Buenos Aires

Neo-Ag

Barreras naturales

T I E M P O

INFECCIÓN – SISTEMA INMUNE

INMUNIDAD INNATA

Neo-Ag

Barreras naturales

NEUTRÓFILO

LINFOCITO NK

MACRÓFAGO

C3CAM

T I E M P O

SISTEMA COMPLEMENTO


INMUNIDAD INNATA

Neo-Ag

Barreras naturales

INMUNIDAD ADAPTATIVA

MACRÓFAGO

LINFOCITO B

YYY

PLASMOCITO

T I E M P O

Ac


NEUTRÓFILO

LINFOCITO NK

C3CAM

SISTEMA COMPLEMENTO

INMUNIDAD INNATA

Neo-Ag

Barreras naturales

INMUNIDAD ADAPTATIVA

MACRÓFAGO

LINFOCITO B

LINFOCITO T

YYY

LINFOCITO TEFECTOR

PLASMOCITO

T I E M P O

Ac


NEUTRÓFILO

LINFOCITO NK

C3CAM

SISTEMA COMPLEMENTO

SISTEMA INMUNEHematopoyesis

Médula ósea

Glóbulos rojos

Glóbulos Blancos

Plaquetas

Linfocitos

Monocitos

Eosinófilos

Basófilos

Neutrófilos

CIRCULACIÓNy/o TEJIDOS

TBNK

Célula

pluripotente

hematopoyética

SISTEMA INMUNE

Hematopoyesis

Médula ósea

Glóbulos rojos

Glóbulos Blancos

Plaquetas

Linfocitos

Monocitos

Eosinófilos

Basófilos

Neutrófilos

CIRCULACIÓNy/o TEJIDOS

TBNK

SISTEMA INMUNEComponentes y funciones

• Sistema Fagocítico Bacterias intracelulares

Hongos

Micobacterias

• Linfocito NK Células infectadas por virus

Células malignas

• Sist. Complemento Bacterias extracelulares

• Linfocito B Bacterias extracelulares (piógenas encapsuladas)

Virus (Enterovirus)

• Linfocito T Virus

Hongos

Bacterias intracelulares (Gram negativas)

Micobacterias

Protozoos

SISTEMA INMUNEComponentes y funciones

SISTEMA INMUNEAlteraciones

AUTOINMUNIDAD INMUNODEFICIENCIASHIPERSENSIBILIDAD

Secundarias

- Prematurez - Malnutrición / Deficiencias vitamínicas / minerales

- Enfermedades Metabólicas (Diabetes, otras)

- Enfermedades Autoinmunes (LES, otras)

- Enfermedades Hemato-oncológicas (linfomas, leucemias,

mieloma, otras)

- Infecciones (HIV, CMV, EBV, Varicela, Sarampión, Rubéola

congénita, TBC, etc.)

- Anormalidades cromosómicas (Sd Down, Sd 18q, otras)

- Drogas Inmunosupresoras

- Medicamentos / Drogas (Fenitoina, carbamazepina, otras)

- Radiación

- Entidades con pérdida proteica

- Esplenectomía - Alcoholismo- Injuria / Trauma / Quemaduras- Hipotermia

SISTEMA INMUNEAlteraciones

AUTOINMUNIDAD INMUNODEFICIENCIASHIPERSENSIBILIDAD

Secundarias

Primarias

ENFERMEDADES QUE RESULTAN DE

DEFECTOS PRIMARIOS DEL

SISTEMA INMUNE

Más de 200 entidades bien definidas

Gran mayoría son enfermedades

HEREDITARIAS

MONOGÉNICAS

Frecuencia 1 : 5- 10.000 nacidos vivos

EDAD DE PRESENTACIÓN

0 - 1 año 40 %

1 - 5 años 40 %

5 - 16 años 10 %

> 16 años 10 %

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Generalidades

Sexo

Relación M : F

1,5 - 2 : 1

Mayor susceptibilidad a infecciones

- A una amplia variedad de gérmenes

- Restringido a un sólo tipo de germen

Mayor incidencia de malignidad

Mayor incidencia de autoinmunidad / inflamación

Manifestaciones NO inmunológicas / sindromáticas


Generalidades

1) Deficiencias Combinadas (linfocito T y B)

2) Deficiencias Predominantes de Anticuerpos (linfocito B)

3) Defectos Congénitos del Fagocito (número y/o función)

4) Deficiencias del Sistema Complemento

5) Otros Síndromes Bien Definidos de IDP

6) Enfermedades por Desregulación Inmune

7) Defectos de la Inmunidad Innata

8) Desórdenes Autoinflamatorios


ClasificaciónFrecuencias

60 %

15 %

10 %

2 %

10 %

Paciente 1

♦ Varón de 2 años 6 meses

♦ MC Fiebre, tos catarral y decaimiento

♦ EF Febril

Rales crepitantes en campo pulmonar derechoNo se palpan ganglios linfáticosAtrofia amigdalina

Paciente 1



♦ EF Febril


♦ Antecedentes Personales

Embarazo, parto y p neonatal sin particularidades

9 meses Conjuntivitis purulenta persistente

14 meses OMA supurada OD. ATB VO Mejoría

18 meses OMA supurada OI: ATB VO Mejoría

2 años Bronquitis purulenta. ATB VO

Paciente 1



♦ EF Febril








♦ Vacunación completa, bien tolerada

♦ Antecedentes heredo-familiares

Padres sanos, no consanguíneos

Tío (rama materna) fallecido a los 5 años por sepsis. Con antecedentes de OMA recurrente

Paciente 2

♦ Varón de 8 años

♦ MC OMA supurada bilateral persistente

♦ EF Afebril

Amigdalina hipertróficasPequeños ganglios cervicales palpables Supuración timpánica bilateralResto sin particularidades

Paciente 2



♦ EF Afebril

Amigdalina hipertróficasPequeños ganglios cervicales palpablesSupuración timpánica bilateralResto sin particularidades


Embarazo, parto, P neonatal sin complicaciones3 años: Varicela de buena evolución6 años: Bronquitis purulenta. ATB VO 6 ½ años: Neumonía intersticial

Rash morbiliforme

Paciente 2



♦ EF Afebril




Rash morbiliforme7 años: PTI (MO normal, Tto Deltisona, recuperación)

Vacunación completa, bien tolerada

Paciente 2



♦ EF Afebril







Padres sanos, no consanguíneosHermano 5 años sano

Paciente 3

♦ Niño de 4 años 2 meses

♦ MC: Bronquitis purulenta

♦ EF : Febril,

Peso P3 Talla P10Amigdalina normalesTos productivaRales gruesos diseminadosAbdomen distendido

Paciente 3



♦ EF : Febril,



Embarazo, parto P neonatal sin particularidades

Desde los 2 años: OMA supuradas recurrentes uni y bilateralesA los 3 años: Sinusitis persistente Desde el año de vida dificultad en la ganancia ponderal


Padres sanos, no consanguíneosHermana 6 años sano

MANIFESTACION PRINCIPAL

INFECCIÓN BACTERIANA RECURRENTE DE VÍAS AÉREAS

Conjuntivitis Otitis media Sinusitis

Bronquitis Neumonías


De los Pacientes

INMUNODEFICIENCIAS DE ANTICUERPOS






MANIFESTACIONES ADICIONALES

Otras infecciones

Artritis séptica

Meningitis bacterianas, viral crónica (EV)

Sepsis

• BACTERIAS St pneumoniae

H influenzae

St aureus

Mycoplasma pneumoniae

Pseudomona






MANIFESTACIONES ADICIONALES

Otras infecciones

Artritis séptica

Meningitis bacterianas, viral crónica (EV)

Sepsis

Diarrea persistente / crónica

Fenómenos autoinmunes

Artritis, alopecía, vasculitis, celiaquía, citopenias hemáticas, hepatitis

Malignidad Linfomas, leucemias


Sistema Del Linfocito B

Inmunidad Mediada Por Anticuerpos

Inmunidad Humoral

Pro B Pre B B maduroB inm

INMUNIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS

Desarrollo linfocito B – Respuesta inmune

CD19

CD20

BCRY

Pro B Pre B

Célula plasmática

IgM

B inm

Ac

Ac

Ac



B

Pro B Pre B

Célula plasmática

IgM

B inm

Ac

Ac

Ac



B

Linfocito T CD4 activado Linfocito B

CD40L CD40

AID UNG

T

IgM

IgG

IgA

IgE

T

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac



Pro B Pre B B inm B

Célula plasmática

IgM

IgG

IgA

Y

+ complemento

linfocitoT

NeutralizaciónMicroorganismos extracelulares y

sus toxinas

Opsonización

Citotoxicidad

Fagocito

YY

YY

YY

YY

Y

YRECONOCIMIENTO

YY

ELIMINACIÓN ANTIGÉNICA

BACTERIAS PIÓGENAS EXTRACELULARES(ENCAPSULADAS)

ENTEROVIRUS


Linfocito B - Anticuerpos

INMUNIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOSEvaluación Diagnóstica

IgM

IgG

IgA

IgE

T

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac



Pro B Pre B B inm B

Célula plasmática

Dosaje de Inmunoglobulinas séricas

IgG IgA IgM

Tabla de referencia de VN por edades

Valores normales de inmunoglobulinas en sangre mg/ml

EDAD IgG IgA IGM

Recién nacido 1031 ± 200 2 ± 3 11 ± 5

1 - 3 meses 430 ± 119 21 ± 13 30 ± 11

4 - 6 meses 427 ± 186 28 ± 18 43 ± 17

7 - 12 meses 661 ± 219 37 ± 18 54 ± 23

13 - 24 meses 762 ± 209 50 ± 24 58 ± 23

25 – 36 meses 892 ± 183 71 ± 37 61 ± 19

3 – 5 años 929 ± 228 93 ± 27 56 ± 18

6 – 8 años 923 ± 256 124 ± 45 65 ± 25

9 – 11 años 1121 ± 235 131 ± 60 79 ± 33

12 – 16 años 946 ± 124 148 ± 63 59 ± 20

Adultos 1158 ± 305 200 ± 61 99 ± 27

De Steihm E. R. And Fudemberg H. H. Serum levels of Immunoglobulins in health and disease. A survey. Pediatrics 1966; 715 -727

Técnica de diffusion Radial.

Media ± desvío estandar


IgM

IgG

IgA

IgE

T

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac



Pro B Pre B B inm B

Célula plasmática

Recuento de linfocitos B en sangre (% y Nº)

Tablas de referencia de VN por edades

CD19

CD20

Subpoblación

linfocitariaCordón 1 – 6 m 6 – 12 m 12 – 24 m 24-36 m 36 -80 m 80- 210 m

CD19 (%)10

(8-13)

28

(23-32)

18

(15-30)

18

(15-24)

16,5

(14-22)

13,5

(11-18)

13,5

(10-16)

CD19 (Nº)409

(263-764)

1550

(1080-2144)

1554

(900-1540)

984

(756-1260)

882

(648-178)

510

(411-658)

346

(278-481)

%: Porcentajes, Medianas y p25 – 75

Nº: Números absolutos/mm3, Medianas y P25 – 75

Laboratorio de Inmunología del Hospital Garrahan


IgM

IgG

IgA

IgE

T

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac



Pro B Pre B B inm B

Célula plasmática

MEDICIÓN DE ANTICUERPOS

- Naturales: Isohemaglutininas

Anti a - Anti b

- Específicos: Pos vacunación

• Toxoide tetánico

• HVA, HVB, varicela

• Neumococo

Pos infecciosos

• ASTO, Varicela, HVA

• Neumococo

IgM

IgG

IgA

IgE

T

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac

Ac



Pro B Pre B B inm B

Célula plasmática

COOPERACION T - B

Expresión CD40L, CD40

Secuenciación genes: CD40L, AID, UNG

Pro B Pre B B

IgM

IgG

IgA

IgE

B inm

T

AcAcAc

AcAcAc

AcAcAc

AcAc

AGAMAGLOBULINEMIAS► Ligada al sexo (XLA)

► Autosómica recesiva

Cuadro de sospecha Diagnóstica Forma XLA

- Varón menor de 5 años de edad

- Otitis, sinusitis, bronquitis, neumonías

- Niveles de IgG, IgA e IgM por debajo de 2 DS para la edad

- Linfocitos B (CD19) menores al 2 %

- Antecedente por rama materna de familiar varón con

diagnóstico o sospecha de XLA

Célula plasmática

INMUNIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOSDeficiencias

Pro B


btkIga

m

l5BLNKLRRC8

AGAMAGLOBULINEMIAS► Ligada al sexo (XLA)

► Autosómica recesiva

Cuadro de sospecha Diagnóstica Forma XLA

- Varón menor de 5 años de edad


- Niveles de IgG, IgA e IgM por debajo de 2 DS para la edad

- Linfocitos B (CD19) menores al 2 %

- Antecedente por rama materna de familiar varón con

diagnóstico o sospecha de XLA

Pro B Pre B B

IgM

IgG

IgA

IgE

B inm

T

AcAcAc

AcAcAc

AcAcAc

AcAc

INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE

- Varón o mujer mayor de 2 años

- IgG por debajo de 2 DS para la edad

- Marcado descenso de IgA o IgM

- Linfocitos B por encima del 2 %


- Deficiente formación de Ac

(isohemaglutininas y/o posvacunal y/o posinfección)

- Exclusión de otras posibles causas de hipog

Célula plasmática


Pro B Pre B BB inm

T

ICOS

BAFF-R

TACI

CD19

INMUNODEFICIENCIA COMÚN VARIABLE

- Varón o mujer mayor de 2 años

- IgG por debajo de 2 DS para la edad

- Marcado descenso de IgA o IgM

- Linfocitos B por encima del 2 %


- Deficiente formación de Ac

(isohemaglutininas y/o posvacunal y/o posinfección)

- Exclusión de otras posibles causas de hipog


Pro B Pre B B

IgM

IgG

IgA

IgE

B inm

T

AcAcAc

AcAcAc

AcAcAc

AcAc

Célula plasmática

SÍNDROME DE HIPER IgM

Cuadro de sospecha Diagnóstica

- Varón o mujer


- IgG e IgA por debajo de 2 DS para la edad

- IgM en niveles normales o elevados para la edad

- Número normal de linfocitos B

Particularidades para la forma ligada al sexo:

- Varón

- Infección por Pn jiroveci, Cryptosporidium, parvoviris B 19

- Neutropenia intermitente o crónica

- Colangitis esclerosante

- Antec por rama materna de familiar varón con diagnóstico

o sospecha de síndrome de hiper IgM


Linfocito T CD4 activado Linfocito B

CD40L CD40

AID UNG

T

Pro B Pre B B

IgM

IgG

IgA

IgE

B inm

T

AcAcAc

AcAcAc

PlasmaSecreción

AcAc

Célula plasmática

DEFICIENCIA EN IgA

- Varón o mujer mayor de 4 años de edad


- Alergia, fenómenos autoinmunes (Enf celíaca)

- IgA sérica menor a 7 mg/dl

- IgG e IgM normales o elevadas para la edad


Paciente 1

Paciente 1

♦ Varón de 2 años 6 meses: Neumonía


♦ EF Febril








♦ Vacunación completa, bien tolerada


Padres sanos, no consanguíneos

Tío (rama materna) fallecido a los 5 años por sepsis. Con antecedentes de OMA recurrente

EVALUACIÓN INMUNOLÓGICA

Dosaje de Igs séricas (mg/dl)

IgG: 120 IgA: 5 IgM: 10

Linfocitos CD19: 0 %

g

DIAGNÓSTICO

Agamaglobulinemia ligada al sexo

Análisis mutacional

- Paciente: Mutación gen BTK

- Madre: Mutación heterocigota gen BTK

Paciente 2



♦ EF Afebril







Padres sanos, no consanguíneosHermano 5 años sano


IgG: 230 IgA: 10 IgM: 45


IgG anti varicela: NegativaAc anti toxoide tetánico: 0,02 UI/LIsohemaglutinina anti B: 1/1 (A+)


DIAGNÓSTICO

Inmunodeficiencia Común Variable

Paciente 3



♦ EF : Febril,



Embarazo, parto P neonatal sin particularidades

Desde los 2 años: OMA supuradas recurrentes uni y bilateralesA los 3 años: Sinusitis persistente Desde el año de vida dificultad en la ganancia ponderal


Padres sanos, no consanguíneosHermana 6 años sano


IgG: 1150 IgA: 7 IgM: 105


DIAGNÓSTICO

Deficiencia en IgAEnfermedad Celíaca


AGA, EMA, tGT IgA: negativos

tGT IgG: Positivo

• Medidas higiénicas y cuidados generales

• Terapia supletoria con GGEV

INDICACIONES

• Antibioticoterapia preventiva continua

INDICACIONES

• Modificación calendario de vacunación

• Controles periódicos ORL

Odontológicos

Neumonológicos

Gastroenterológicos

INMUNODEFICIENCIAS DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS

Tratamiento

HISTORIA DE UNA FAMILIA 1

11 años


ANTECEDENTES PERSONALES

Embarazo controlado, sin complicaciones. Serologías negativas

RNT PAEG Período perinatal sin complicaciones

Vacunación BCG y Anti-HVB





10 días Control salud normal – Lactancia materna






40 días Candidiasis oral Cuidados







2 meses Vacunación Nuevamente candidiasis oral Tratamiento








2 ½ meses Diarrea – Candidiasis persistente








2 ½ meses Diarrea – Candidiasis persistente

3 meses Persiste la diarreaFiebre, tos y taquipnea

Consulta a la guardia del hospital

EXAMEN FÍSICO

- REG Tº axilar 38,5 ºC

- Peso Pc 3 Talla Pc 10

- Palidez cutáneomucosa - Ausencia de lesión por BCGCandidiasis oral

- Hígado palpable a 1 cm del RC, altura conservada

- Polo de bazo palpable, altura conservada

- Ausencia de ganglios linfáticos superficiales, amígdalas atróficas

- Taquipnea, tiraje intercostal, escasos rales finos bilaterales

- Taquicardia, soplo sistólico, hemodinámicamente compensada

- Osteoarticular y neurológico sin particularidades

PRIMEROS ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

Rx de Tórax: Marcado infiltrado difuso bilateral predominio apical

Hemograma: Leucocitos 13.500 /mL N: 85 % L: 10 % M: 3 % E: 2 %

Hb 6,8 g/dl

Plaquetas 450.000 /mL

Saturación AA: 89 %

pendiente:

Virológico en secreción nasal y MFHemocultivos – CoprocultivoEstado ácido-base

CONDUCTA INICIAL (a 4 hs del ingreso)

Oxígenoterapia

Vía parenteral

Antitérmicos

ATB EV de amplio espectro

Inicia transfusión GRS

EVOLUCIÓN (a 10 hs del ingreso)

Eritrodermia y falla respiratoria Fallece

Informe a los padres

“Cuadro infeccioso (viral?) sistémico severo”

No se solicita necropsia

2 años más tarde



Embarazo controlado, sin complicaciones. Serologías negativasRNT PAEG Período perinatal y neonatal sin complicaciones

Vacunación BCG + Anti-HVB




RN – 3 meses Controles de salud, niño sano




RN – 3 meses Controles de salud, niño sano

3 ½ meses Zona aplicación BCG nódulo eritematoso con úlceraTumoración supraclavicular Tumefacción y dolor miembro inferior izquierdo

Proteinograma electroforético

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS (iniciales)

Hemograma: Leucocitos: 10.400 /mL N: 87 % L: 5 % M: 4 % E: 2 %HB: 7 g/dlPlaquetas: 450.000 /mL

Directo BAARCultivo BCG

• Candidiasis persistente

• Diarrea persistente

• Neumonitis

• Atrofia tejido linfoide

• Linfopenia absoluta (1350/mL)

• Injerto contra huésped

postransfusional

• Infección diseminada BCG

• Atrofia tejido linfoide

• Linfopenia absoluta (520/mL)

• Agamaglobulinemia

Sospecha de Inmunodeficiencia Combinada Severa

3 meses 3 ½ meses


ESTUDIOS

Rx lateral de tórax: Ausencia de imagen tímica

Dosaje de Igs séricas

IgG: 50 mg/dl IgA: < 7 mg/dl IgM: 30 mg/dl

Poblaciones linfocitarias

Linfocitos T CD3: 0 % CD4: 0% CD8: 0 %

Linfocitos B CD19: 0 %

Linfocitos NK CD16/56: 99 %

Inmunodeficiencia Combinada Severa

INMUNODEFICINECIAS COMBINADAS SEVERAS

- IDCS -

Grupo heterogéneo

de enfermedades

que COMBINAN

DEFICIENCIA DE LA INMUNIDAD CELULAR

DEFICIENCIA DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR AC

INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS

Ausencia de linfocitos

Linfocitos no funcionales

Frecuencia: 1 / 75.000 RN

Mortalidad: 100 % < 1 año

ID

COMBINADAS

SEVERAS

(IDCS)

Neutrófilo Eosinófilo

Basófilo Monocito

Macrófago Eritrocito

Plaquetas

Linfocito

T maduro

Linfocito

B maduro

Linfocito

NK maduro

T I M O

Precursor

Linfocito T

MÉDULA

ÓSEA

Precursor

Linfocito B

Precursor

Linfocito NK

CIRCULACIÓN

y TEJIDOS

Progenitor

linfoide común

Célula

pluripotente

hematopoyética

Progenitor

linfoide-mieloide

DESARROLLO DEL SISTEMA INMUNE

T I M OMÉDULA

ÓSEA

PRECURSOR

LINFOIDE

COMÚN

PRECURSOR

LINFOCITO T

MADURACIÓN

LINFOCITO T

MADURO

virgen / naive

ANTÍGENO

EXTRAÑORESPUESTA

INMUNE

ONTOGENIA T

ANTÍGENO

PROPIO

NO

RESPUESTA

INMUNE

TOLERANCIA

SELECCIÓN

PERIFERÍAÓRGANOS LINFOIDES

SECUNDARIOS

DESARROLLO DEL LINFOCITO T

Moléculas involucradas

Cél madura CD8 +

TI

MO

Precursor DNCD4- CD8 -

Cél inmadura DPCD4+ CD8 +

Cél madura CD4 +



TI

MO

SeñalTCR



+SeñalTCR

+

SeñalIL 2 - 7

SeñalIL 2 - 7



Cél madura CD8 +

TI

MO

SeñalTCR



Cél madura CD4 +

+SeñalTCR

+

SeñalIL 2 - 7

SeñalIL 2 - 7

Cél madura CD8 +

TI

MO

SeñalTCR



Cél madura CD4 +

+SeñalTCR

+

SeñalIL 2 - 7

SeñalIL 2 - 7

¿Por qué un niño nace con una IDCS?

TI

MO

SeñalTCR


+

SeñalIL 2 - 7

¿Por qué un niño nace con una IDCS?

Defectos

gc Jak3 IL7Ra

Rag1-2 ArtemisLig IV ADA

Lactante menor de 6 meses con:

Candidiasis recurrente / persistente

Diarrea recurrente / persistente / intratable

Rotavirus, Mycrosporidium – Cryptosporidium, etc.

Neumonitis / neumonía

P jiroveci, CMV, VSR, bacterianas, Etc.

Infección diseminada por BCG

Detención curva ponderal

Atrofia tejido linfoide

Ganglios linfáticos

Amígdalas

Ausencia sombra tímica (Rx)

INMUNIDAD MEDIADA POR CÉLULAS

Proceso Diagnóstico

U R G E N C I A D I A G N Ó S T I C A

Hemograma: Recuento absoluto de linfocitos (tablas)

Linfopenia absoluta

J Pediatr 1997; 130: 378 - 387

Radiografía de tórax

Ausencia de imagen tímica

Dosaje de Igs

A- hipogamaglobulinemia

INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS SEVERASEvaluación

RECUENTO POBLACIONES LINFOCITARIAS

- Linfocito T CD3

CD4

CD8

- Linfocito B CD19

- Linfocito NK CD16 - 56

INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS SEVERASEvaluación

Aislamiento

NO vacunar

Suplemento con GGEV

Tratamiento anti-BCG

Profilaxis P jiroveci C/ TMS

Profilaxis antimicótica C/Fluconazol

Transfusión GRS irradiados (25 Gy)

Trasplante células hematopoyéticas

progenitoras alogeneicas

U R G E N C I A T E R A P É U T I C A


Franco

3 años

Neumonía persistente

6 años 1 a 8 m

HISTORIA FAMILIAR 2

Franco 3 años

MC Neumonía de evolución tórpida (IC Neumonología)

Neumonía vértice derecho de 60 días evolución

ATB VO varios esquemas

Falta de respuesta clínica y radiológica. Endoscopía

Piodermitis

AP Embarazo y parto normales, PN 2890 g

14 m Adenoflemón submaxilar. ATB x 21 días

19 m Piodermitis en miembros inferiores

2 a 6 m Varicela de buena evolución


EF Peso Pc 25 Talla Pc 25

BEG, febril

Piel: piodermitis

Franco 3 años

EF Peso Pc 25 Talla Pc 25

BEG, febril

Piel: piodermitis

Mucosas sanas

Tumefacción y dolor mano izquierda

Ganglios linfáticos de características normales

Hígado 9 cm de altura

Bazo 13 cm de altura

Eupneico, tos seca, rales subcrepitantes finos en

vértice derecho

Resto sin particularidades

Franco 3 años

RNT PAEG

2 a Adenitis cervical

3 a Colitis sanguinolenta

Dx: Enf de Crohn (?)

Inmunnosupresión

3 ½ a Absceso SNC

Fallece

Franco

3 años

Neumonía persistente

·

Aspergillus

Antecedentes Heredo-Familiares

HISTORIA FAMILIAR 2

Leucocitos: 17500/mm3 N: 72 % L: 20 % E: 8 %

Hb: 13 g/dl

Plaquetas: 460000/mm3

Leucocitosis con neutrofilia Se descarta neutropenia

Proteinograma (g/%): PT: 7,6 alb: 3,5 a1: 0,3 a2: 0,9 b: 1,1 g: 1,8

Hipergamaglobulinemia Se descarta hipogamaglobulinemia

Igs séricas (mg/dl) IgG 1 750 692 - 1148

IgA 95 66 - 120

IgM 150 38 - 74

Franco 3 años

IgE 15 UI/ml < 15

Franco 3 años

Cultivo

Serratia marcescens

Agustín

1a 8 m

Fiebre

Hepatomegalia

Franco

Cultivo

Staphylococcus aureus

HISTORIA FAMILIAR 2

Absceso hepático

por St aureus

Adenoflemón

Piodermitis

Neumonía

Osteomielitis

por Serratia

Eosinofilia

Hiper IgG

Sospecha de Deficiencia del Sistema Fagocítico

HISTORIA FAMILIAR 2

Adenitis

Enf Intestinal inflamatoria

Absceso SNC por Aspergillus

O2 dependiente- NADHP oxidasa

2O2 + NADPH 2O- + NADP + 2H+

SOD H2O2

- NO sintetasa (NO)

O2 independiente

- Gránulos (Degranulación)

• Primarios Mieloperoxidasa

(azurófilos) Proteínas catiónicasHidrolasa ácidasLisozima

• Secundarios Colagenasa/elastasa

(específicos) LactoferrinaLisozima

• Terciarios CR1, CR2, CR3

NADHPoxLaminina

X

SISTEMA FAGOCITICO

Neutrófilo – Actividad antimicrobiana

O2 dependiente- NADHP oxidasa

2O2

+ NADPH 2O-

+ NADP + 2H+

SOD H2O2

O2 independiente

- Gránulos (Degranulación)

• Primarios Mieloperoxidasa

(azurófilos) Proteínas catiónicas

Hidrolasa ácidas

Lisozima

• Secundarios Colagenasa/elastasa

(específicos) Lactoferrina

Lisozima

• Terciarios CR1, CR2, CR3

NADHPox

X

X

ENFERMEDAD

GRANULOMATOSA

CRÓNICA

SISTEMA FAGOCITICO

Neutrófilo – Actividad antimicrobiana

Características

Consumo de O2

Emisión de FotonesPoder reductor (O2

-)Poder oxidante (H2O2)

Enfermedad Granulomatosa Crónica

Diagnóstico – Capacidad oxidativa

Hemograma

Recuento neutrófilos normal o neutrofiliaAnemia

ERS - PCR

Elevada

Dosaje de Inmunoglobulinas (PTE, IgG)

Normal o hipergamaglobulinemia

Capacidad oxidativa de PMN

Ausente – francamente disminuida


PRUEBA DE NBT (NitroBlue tetrazolium)

microscopía óptica

PRUEBA DE DHR (DihidroRodamina)

citometría flujo


Proceso diagnóstico

DHR

NBT

NADPH oxidasa

O-2 H2O2

PRUEBA DE NBT(microscopía óptica)

PRUEBA DE DHR(citometría flujo)

Enfermedad Granulomatosa

Crónica


DHR

NBT

NADPH oxidasa

O-2 H2O2



NADPH oxidasa

O-2 H2O2

NBT


Crónica

Diagnóstico – Capacidad oxidativaDHR

DHR

NBT

NADPH oxidasa

O-2 H2O2



NADPH oxidasa

O-2 H2O2

NBT


Crónica

Diagnóstico – Capacidad oxidativaDHR

NADPH oxidasaX

NBT

DHR

PMN estimulados con PMA

Control Normal Paciente con EGC



PRUEBA DE NBT

(microscopía óptica)

Prevensión infección bacteriana = TMP – SMX

Prevención infección micótica = Itraconazol

Interferón g SC (?)

Contraindicación absoluta de BCG

Cuidados personales y ambientales

Tratamiento Enf. Digestiva (5 ASA – Corticoides)

TMO (?)

Terapia génica

Enfermedad Granulomatosa CrónicaCuidados y Tratamiento

• Deficiencias Combinadas (linfocito T y B)

• Deficiencias Predominantes de Anticuerpos (linfocito B)

• Defectos Congénitos del Fagocito (número y/o función)

• Deficiencias del Sistema Complemento

• Otros Síndromes Bien Definidos de IDP

• Enfermedades por Desregulación Inmune

• Defectos de la Inmunidad Innata

• Desórdenes Autoinflamatorios


Clasificación

10 %

SÍNDROME de WISKOTT ALDRICH

VARÓNHerencia ligada al X

Eczema

Sangrado Infecciones

VARÓN

Eczema


Antes del 1º año

Distribución clásica

Leve severo

Hemorrágico

Sobreinfección viral o bacteriana


VARÓN

Eczema


Rto de Plaquetas: 20.000/mm3

VPM: 5 fl

Petequias / equimosis

Epistaxis

Diarrea sanguinolenta


VARÓN

Eczema


Desde primeros meses de vida

Otitis / sinusitis / neumonías recurrentes

MEC - Sepsis

Varicela severa – Infección por HSV

Infección P jiroveci


VARÓN

Eczema


IgG N IgA IgM IgE

Deficiente formación de Ac ante Ag

PLS

Nº de Linfocitos B normal

Linfopenia T progresiva


VARÓN

Eczema


DEFECTO MOLECULAR

Mutaciones en gen WASP - Xp11.23

La proteína WASP se expresa en células hematopoyéticas progenitoras y maduras

Regula la polimerización de actina (citoesqueleto)

Señalización intracelular

Apoptosis (?)


Fallecen 3º década de vida

- Malignidad (Linfomas B EBV+)

- Hemorragias

- Infección severa

PRONÓSTICO


Resumen

Lactante varón con:

Eccema

Manifestaciones de sangrado

Otitis media / sinusitis / neumonías

Trombocitopenia persistente

Microplaquetas

Hipogamaglobulinemia IgM

Linfopenia

± Antecedente heredofamiliar


• Trasplante de CHP

- Donante HLA idéntico Relacionado (Familiar)

No relacionado

- Donante HLA no idéntico Indicaciones precisas

• Terapia génica

CHP transfectadas con vector retroviral con gen WASP

Suplemento con GEV

Profilaxis anti P jiroveci

Cuidados dermatológicos

Contraindicación de AAS

NO esplenectomía


Ataxia cerebelosa progresiva (1 a 2 años)

ATAXIA TELANGIECTASIA

Ausencia reflejos

Apraxia óculo-motor (inhabilidad para mover ojos hacia objetos de interés)

Nistagmus / estrabismo

Disartria

Ataxia cerebelosa progresiva


Telangiectasias óculo-cutáneas (3 a 7 años)

Ataxia cerebelosa progresiva


Telangiectasias óculo-cutáneas

± Manchas color café con leche

± Envejecimiento piel – cabello

Infecciones sino-pulmonares

Otitis / sinusitis / neumonías

a feto proteína

Inmunodeficiencia Celular

Linfopenia T (CD4)

Proliferaciones linfocitarias in vitro

Inmunodeficiencia Humoral

IgG N (con IG2) IgA Au IgM N IgE

Deficiente formación Ac ante Ag PLS

ATAXIA TELANGIECTASIAInmunodeficiencia

Susceptibilidad a las ruptura del ADN

Defectos en los mecanismos de reparación del ADN

ATAXIA TELANGIECTASIAInestabilidad cromosómica

Susceptibilidad a las ruptura del ADN

Defectos en los mecanismos de reparación del ADN

ATAXIA TELANGIECTASIAInestabilidad cromosómica

Bandeo G ± radiación Rupturas cromosómicas

Inversiones – translocaciones: 7 – 14 – 2 – 22

Herencia Autosómica recesiva 1: 40.000 RNV

Gen ATM 11q22.23

Proteína ATM

Función - Activación tras la rupturas de ADN doble cadena con

regulación (fosforilación) de proteínas involucradas en el control del ciclo celular, la reparación del ADN, apoptosis inducida por estrés, transducción de señal.

ATM

Complejo MRNMre11/Rab50/Nbs1

Complejo MRNMre11/Rab50/Nbs1

H2A


Sobrevida: 15 – 20 años

Mortalidad:

- Enfermedad broncopulmonar crónica

(fibrosis progresiva) (30 %)

- Malignidad (30 %)

- Autoinmunidad

- Infecciones (30 %)

- Hemorragia SNC

ATAXIA TELANGIECTASIAPronóstico

Síndrome de Hiper IgE

Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada

Manifestaciones asociadas

AUTOSÓMICO RECESIVOAUTOSÓMICO DOMINANTE

Síndrome de Job

Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada

Rash neonatal

Eccema ≈ atópico

Síndrome de Hiper IgEAUTOSÓMICO DOMINANTE

Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada

Piodermitis


Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada

Piodermitis

Abscesos cutáneos y profundos

Candidiasis cutáneo-mucosa


Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada

Piodermitis

Abscesos cutáneos y profundos

Candidiasis cutáneo-mucosa

Neumonías → neumatocele


MICROBIOLOGÍA

St aureus

St pneumoniae

H influenzae

Gram negativos

Candida – Aspergillus

Pn jiroveci

Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada


Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada


Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada Superior a 2000 UI/ml


Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada

Facie “tosca”


Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada

Facie “tosca”

Anomalías línea media


Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada

Facie “tosca”


Hiperlaxitud ligamentaria


Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada

Facie “tosca”



Escoliosis


Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada

Facie “tosca”



Escoliosis

Anomalías de la dentición


Eccema

Infecciones

Eosinofilia

IgE elevada

Facie “tosca”



Escoliosis

Anomalías de la dentición

Fracturas patológicas / osteopenia



AUTOSÓMICO DOMINANTE

STAT 3

Vías de señalización

IL 6, IL 11, IL 27, IL 31, IL2, IL 7, IL 9,IFN gamma

Otras

Diferenciación osteoblastos / osteoclastos

AUTOSÓMICO RECESIVO

TYK2

AUTOSÓMICO RECESIVO

?

DEFECTOS MOLECULARES

INMUNODEFICIENCIA


Defectos del Sistema fagocítico

Deficiencia de anticuerpos

Deficiencia celular

CUIDADOS Y TRATAMIENTO


Cuidados dermatológicos

Contraindicación de vacunación BCG

Tratamiento quirúrgico de abscesos

Medidas para osteopenia

Profilaxis antibactariana con TMS

Profilaxis antimicótica con Fluconazol

Suplemento con GEV (si deficiencia de Ac)

Cuidados neumonológicos

Infección diseminada por BCG

± Hemocultivos

± Lavados gástricos

± Rx tórax patológica

± Salmonelosis

Recuento PMN normal

Recuento linfocitos normal

Igs normales

Poblaciones linfocitarias normales

Prueba de DHR normal

IL12bR1

MONOCITO/CÉLULA DENDRÍTICA LINFOCITO T

MICOBACTERIA

p35

p40

Susceptibilidad Mendeliana ala infección por Micobacterias

IL12

•

IL12bR1

IFNgR1

IFNgR2

IFNg

STAT1

STAT4


MICOBACTERIA

p35

p40

IL12


•

IL12bR1

CD40 CD40L

IFNgR1

IFNgR2STAT1

STAT4


NEMO

MICOBACTERIA

p35

p40

IL12

IFNg


•

IL12bR1

CD40 CD40L

IFNgR1

IFNgR2STAT1

STAT4


NEMO

MICOBACTERIA

p35

p40X X

X XX

IL12


Defectos génicos

X

IFNg

•

IL12bR1

CD40 CD40L

IFNgR1

IFNgR2STAT1

STAT4


NEMO

p35

p40


Investigaciones

IL12

IFNg

Dosaje

Dosaje

Expresión

Expresión

Función

Expresión

Función

Análisis Mutacional

Análisis Mutacional

•


p35

p40


Tratamiento

ATB NO vacuna BCG

IFNg SCDef IL 12

Def IL12Rb1Def IFNgR parcial

TMODef IFNgR completa

SOSPECHA DIAGNÓSTICA

Diagnóstico precoz

Tratamiento oportuno – Asesoramiento familiar

Morbimortalidad

Dr. Matías Oleastro - Facultad de Medicina - … · Desde el año de vida dificultad en la...

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