DOS FORMAS DE PRESENTACIÓN DOS FORMAS DE PRESENTACIÓN DEL INSULINOMADEL INSULINOMA

María Calatayud MIR 4 Endocrinología

H.U.12 de Octubre

Carmen Bernal

Med.Adjunto Endocrinología H.U. 12 de Octubre

CASO 1CASO 1 Varón 80 años. AP: HTA. Miocardiopatía hipertrófica de VI. DL. Paludismo a los 22 años. FA Permanente. Trastorno bipolar. TTO: Tranxilum 5mg/12h. Sertralina 1comp/d Enalapril5 mg/12h. Adiro 100mg/24h. Zocor 1 comp/d AF: Sin interés.

CASO1CASO1 Hª ACTUAL: Ingreso en planta de Cardiología por

FA lenta a 40lpm:• Implantación de MP VVI. • Interconsulta a Endocrinología por

hipoglucemias en ayunas. Glucemias capilares 30mg/dl y venosas 40 mg/dl

• Diagnóstico de IRC. Traslado a planta de Endocrinología

para estudio de hipoglucemias.

CASO 1CASO 1

Debilidad y sudoración leves que ceden con la ingesta 1-2 veces/mes desde hace 3 años. No interfiere con su vida diaria.

La clínica aparece mientras realiza algún esfuerzo físico.

Ganancia ponderal de 10Kg.

CASO 1CASO 1 E. FÍSICA:• P:69Kg; T:162cm; IMC:26.29Kg/m2.• C y C: no bocio.• AC: arrítmica a 65lpm.• AP: MVC.• ABD: sin hallazgos.• MMII: Hiperpigmentación 1/3 distal.

CASO 1CASO 1 P. COMPLEMENTARIAS: SS, SO y COAG: normal. BQ: Cr 1.7 mg/dl, GB 87mg/dl, resto normal. ESTUDIO HORMONAL:• IGF-I 153ng/ml; GH 2.33 ng/ml.• T4L 1ng/dl; TSH 2.3 mcUI/ml• Cortisol basal 12.9 mcg%.• Glucosa 36mg/dl, Insulina: 8.1 mUI/ml

(Inmunoquimioluminescencia); Péptido C 3.56 ng/ml. • Cromogranina A 263.6ng/ml(19.4-98.1ng/ml);

Somatostatina 10.4 pmol/L(<16pmol/L);VIP 26.3 pmol/L(<30pmol/L); Glucagon 160pg/ml(59-177 pg/ml); PPP 54.8 pmol/L(<100pmol/L);Serotonina 44ng/ml(40-400ng/ml); Insulina 9.6mU/ml (IRMA).

CASO 1CASO 1

0.499 1.62 < 2.0 3672.00

0.355 3.01 6.3 4366.00

0.333 1.55 < 2.0 4160.00

------------- 1.97Hemolizado 5354.00

------------- 1.32Hemolizado 4348.00

0.316 2.5 5.3 5242.00

0.245 2.4 4.3 9136.00

0.188 1.9 2.0 8430.00

0.409 2.19Hemolizado 6524.00

0.051----------------------18.00

0.120 1.8 4.0 15012.00

0.044 2.73 5.4 95 06.00

No se detecta 7.36 33.8 74 00.00 h

B-Hidroxi-Butirato mmol/L

Peptido C ng/ml

Insulina µUI/ml

Glucosa mg/dl

Horas ayuno

•TEST DE AYUNO:

CASO 1CASO 1

42 mg/dl.30 minutos

-----------20 minutos

-----------10 minutos

Glucosa (Laborat. de Urgencias)

Horario

negativasSulfonilureas en orina

negativasSulfonilureas en sangre

0.788 mmol/LB-Hidroxibutirato

•INYEC. 1mg GLUCAGÓN:

•AL FINALIZAR TEST:

CASO 1CASO 1 P.IMAGEN:2. TC Abdominal helicoidal.3. PET-TC con 18F-FDG: no captación

pancreática ni hepática.4. Octreoscan: no captación.5. Eco-endoscopia.

CASO 1CASO 1 JUICIO CLÍNICO: Hipoglucemias e hiperinsulinismo

endogéno. Probable TNE: Insulinoma. PLAN:4. Valoración de tratamiento quirúrgico.5. Diazóxido 50mg/12h VO.

CASO 1CASO 1 EVOLUCIÓN:2. Pancreato-esplenectomía distal.3. Anatomía patológica.4. TC control:

• no evidencia de recidiva. • Lesiones hepáticas sin cambiosAngiomas.

5. Desaparición de los episodios de hipoglucemia.

6. Pendientes estudio genético para MEN1.

CASO CASO 22 Mujer 29 años. AP:3. Hiperrreactividad bronquial.4. Estrés postraumático.5. CIN grado II intervenida en 2003.

TTO:7. Flixonide 8. Plusvent

AF: Sin interés.

CASO 2CASO 2 Hª ACTUAL:• Atendida en domicilio por agresividad y

conducta inapropiada. Glucemia capilar 24mg/dl. Traslado en ambulancia psiquiátrica.

• En SU glucemia plasmática 40mg/dl.• Ingreso en Endocrinología.

CASO 2CASO 2 Astenia, episodios bruscos de

somnolencia y desconexión del medio desde hace 1año. Más acentuados en los 2 últimos meses.

Ligera ganancia de peso. No triada de Whipple. Estudiada por especialista en

endocrinología: 5. No hipoglucemia ni hiperinsulinemia bioquímicas.6. SOG normal.7. TC abdominal normal.

CASO 2CASO 2

SS y COAG: Normal. BQ: GB 41mg/dl. Resto normal. HR. TIROIDEAS:T4L 0.9ng/dl; TSH

4.2mcU/ml. Anti Tg y AntiTPO (-).

CASO 2CASO 2

E. FÍSICA: P:70Kg; T:169cm; IMC:24.5Kg/m2. Cy C: no bocio. ACP: normal. ABD y MMII: sin hallazgos

CASO 2CASO 2 Muestra venosa en ayunas: Glucosa 41mg/dl, Insulina 12.8mU/ml, Péptido C 3.38ng/ml.

Muestra venosa con síntomas de hipoglucemia: Glucosa 37mg/dl, Insulina 12.5mU/ml, Péptido C 3.36ng/ml. Beta

hidroxibutirato 0.080mmo/L.

Muestra suero y plasma remita a “Reference Laboratory” con glucemia capilar 55mg/dl:

Insulina (IRMA) 23.8mU/ml; Serotonina 266ng/ml(80-450ng/ml); Glucagón 84pg/ml(59-177pg/ml); PPP 44.7pmol/l(<100pmol/l), Cromogranina A 60.7ng/ml(19.4-98.1).

Sulfonilureas y biguanidas en sangre y orina: negativas.

CASO 2CASO 2

P.IMAGEN:2. TC ABDOMINAL.• RMN ABDOMINAL:Lesión de 17mm en cola del

páncreas hipervascular.

INTERCONSULTAS: Psiquiatría: Episodio disociativo recurrente

en el contexto de hipoglucemia. Neurología:

– Lesión temporal izquierda: Quiste aradnoideo.– EEG: Posible actividad anómala bitemporal

fundamentalmente izquierda; no se confirma en 2º estudio.

CASO 2CASO 2 J.CLÍNICO: Hipoglucemias con sintomatología de

neuroglucopenia e hiperinsulinismo endógeno.Probable TNE: Insulinoma.

PLAN:– Traslado a planta de Cirugía para

tratamiento quirúrgico.

CASO 2CASO 2 EVOLUCIÓN:2. Pancretectomía distal.3. ANATOMÍA PATOLÓGICA.4. Desaparición de los episodios de

hipoglucemia.5. Pendientes de estudio genético para

MEN1.

DEFINICIÓNDEFINICIÓN Tumor que se desarrolla a partir de las

células beta del islote de Langerhans en el páncreas

Secreta insulina

Causa más frecuente de hipoglucemia por hiperinsulinismo endógeno en adultos.

EPIDEMIOLOGÍAEPIDEMIOLOGÍA• Incidencia:4 casos/millón hab/año • Edad media:47 años (8-82 años)• Sexo: mujeres 60%, varones 40%• Esporádicos 92%, Familiares 8% (MEN-1)• Localización:

• Intrapancreáticos 100%• 1 caso publicado de carcinoma de cérvix

productor de insulina

ANATOMÍA PATOLÓGICAANATOMÍA PATOLÓGICA

• Benignos (91 %) :– Adenomas solitarios (80%) – Adenomas benignos múltiples (2-10%) :

suelen asociarse a MEN 1• Malignos (9%):

– Carcinomas solitarios 6% – Tumores malignos múltiples 3%

TAMAÑOTAMAÑO Son tumores pequeños

– 90% <2 cm– 30% <1 cm

Glover et al. Endoscopic UltraSound. Gut, 1992, 33, 108-110

Distribución por tamaños de insulinomas

CLÍNICACLÍNICA Hipoglucemia en ayunas

– Síntomas neuroglucopénicos

– Síntomas adrenérgicos:

Hambre– La ingesta contínua puede enmascarar la hipoglucemia

– Pueden existir hipoglucemias nocturnas (pesadillas...) al interrumpirse la ingesta de hidratos de carbono durante el sueño

– Es frecuente la ganancia de peso

12%Crisis tónico-clónicas

53%Inconsciencia o amnesia

80%Confusión o alteración del comportamiento

85%Combinaciones variables de diplopia, visión borrosa, sudoración, palpitaciones, debilidad

Incidencia (%)Manifestaciones

CLÍNICACLÍNICA Ganancia de peso:

– Aumento de ingesta

– Efecto anabólico de la insulina

DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO

Retraso en el diagnóstico:> 50% son diagnosticados a los 5 años del comienzo de síntomas

Métodos diagnósticos:1.Diagnóstico bioquímico: TEST DE AYUNO.

Diagnóstico de localización.

Diagnóstico bioquímicoDiagnóstico bioquímico((ObjetivoObjetivo))

Demostración de HIPERINSULINISMO ENDÓGENO ( insulina y péptido C inapropiadamente elevados) durante un episodio de hipoglucemia (triada de Whipple)

Diagnóstico bioquímicoDiagnóstico bioquímico(Diagnóstico diferencial)(Diagnóstico diferencial)

No se detecta

No se detecta

No se detecta

Se detecta

No se detecta

Se detecta

No se detecta

No se detecta

Aumento

Aumento

Disminución

Aumento

Aumento

Aumento

Disminución

Aumento

Aumento

Aumento

Aumento

Aumento

•Insulinoma

•Facticia por SU

•Facticia por insulina exógena

•Autoinmune

Anticuerpos antiinsulina

sérica

Sulfonilurea sérica y en

orina

Proinsulina plasmática

Péptido C plasmático

Insulina plasmática

Etiología

Tabla 1

Diagnóstico bioquímicoDiagnóstico bioquímico((MétodosMétodos))

TEST DE AYUNO.

OTROS: Prueba de supresión del péptido C con

insulinas exógenas. Test de estímulo con glucagón,

tolbutamida y calcio.

Test de ayuno Test de ayuno Objetivos:

– Confirmar la existencia de hipoglucemia.– Comprobar la existencia de hiperinsulinismo.– Si existe hiperinsulinismo, comprobar si es endógeno.

Criterios diagnósticos– Datos de hiperinsulinismo endógeno (tabla 2)– Betahidroxibutirato < 2.7 mmol/l– Proinsulina > 25% de la insulina total– Aumento de glucemia tras glucagón > 25 mg/dl– Sulfonilureas/ metiglinidas (-) en orina

– Indice insulina (μUI/ml)/glucosa (mg/dl) (I/G) > 0.3– Indice insulina/glucosa corregido de Turner ( índice

I/G – 30) >50

Diagnóstico de localización IDiagnóstico de localización I1. Métodos no invasivos:

– Ecografía (S< 65%)– TC – RMN (S 85-95%): Superior a TC para lesiones

pequeño tamaño y MTX.– Octreoscan: 46% Insulinomas benignos captan.

Mayor captación en malignos. – PET:F-FDG (baja S); mejores resultados con F-

DOPA,...– Ecografía endoscópica(S 94%, E> 95%): mayor S

para tumores localizados en cabeza pancreática.

Diagnóstico de localización IIDiagnóstico de localización II

Métodos invasivos preoperatorios Indicados ante hiperinsulinismo bioquímico y dudas en dx localización mediante técnicas no invasivas.

– Muestreo venoso portal selectivo tras punción transhepática percutánea (S= 70-100%)– Arteriografía selectiva(S= 60%)– Arteriografía selectiva con inyección intraarterial de

calcio(S= 88-89%; 100% en tumores de cabeza pancreática): dx lacalización y demostración de funcionalidad.

Métodos invasivos intraoperatorios– Palpación bimanual pancreática + ecografía

intraoperatoria ( S=95%). Útil en lesiones múltiplesdeterminar técnica quirúrgica.

TratamientoTratamiento Tratamiento inmediato de episodios

hipoglucémicos Tratamiento etiológico:

1. Quirúrgico: de elección. 2. Médico.

Tratamiento etiológicoTratamiento etiológicoCirugía ICirugía I

• Técnicas quirúrgicas: Enucleación del insulinoma Pancretectomía distal Intervención de Whipple

(pancretaoduodenectomía) Pancreatectomía total. Enucleación del insulinoma dominante +

pancreatectomía subtotal (MEN-1)

Tratamiento médico ITratamiento médico I Indicaciones:

– Rechazo, contraindicación o fracaso de la cirugía

– Enfermedad metastásica

Modificaciones dietéticas:– Ingesta cada 4 horas.– Hidratos de carbono de absorción lenta

(almidones, pan, patata, arroz)

Tratamiento médico IITratamiento médico II

Fármacos:– Diazóxido– Antagonistas del calcio (Verapamilo)– Difenilhidantoína– Prednisona (dosis altas)– Octreótido

MEN-1MEN-1(Hiperparatiroidismo primario, tumor de islotes pancreáticos, (Hiperparatiroidismo primario, tumor de islotes pancreáticos,

adenomas hipofisarios)adenomas hipofisarios)

10% de Insulinomas son por MEN-1 80 % son Adenomas múltiples Aparece en un 10-20% de los casos de

MEN-1 Puede tener secreción plurihormonal Edad media de diagnóstico: 30 años Sexo: mujeres 53%

MEN-1MEN-1

Indicaciones de screening:Todos los sujetos con un tumor

endocrino mayor asociado a:

Tham, Ulla, Lindgren et al. Clinical Testing for Mutations in MEN1 Gene in Sweden: a Report on 200 Unrelated Cases. J Endocrinolol Metab 2007; 92:3389-3395.

1. Familiar de 1ªgeneración con TE.2. Diagnóstico con <30 años edad3. Tumores pancreáticos múltiples o hiperplasia paratiroidea.

BIBLIOGRAFÍABIBLIOGRAFÍA Service. Hipoglucemic disorders. N Engl J Med 1005; 332:1144-1152. Herder, Bruno et al. Well-Differentiated Pancreatic Tumor/carcinoma: Insulinoma.

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insulinomas. European J Endoc 1998;139:371-377. Wiesli, Brändle et al. Insulin determination by specific and unspecific immunoassays in patientes

with insulinoma evaluated by the arterial stimulation and venous sampling test. European J Endoc 2004; 151:123-126.

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pancreatc neuroendocrine tumors or multiple endocrine neoplasia type 1. European J Endoc 2003; 148:39-43.

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Tham, Ulla, Lindgren et al. Clinical Testing for Mutations in MEN1 Gene in Sweden: a Report on 200 Unrelated Cases. J Endocrinolol Metab 2007; 92:3389-3395.

Glover et al. Endoscopic UltraSound. Gut, 1992, 33, 108-110. Dizon et al. Neuroglycopenia with Insulinoma. The American Journal of Medicine March 1999. Vol. 106:

307-310.

Agradecimientos:

Elena García.

Guillermo Martínez