Domperidona

• Antagonista dopaminérgico subtipo D2 en el cerebro y en el sistema nervioso periférico, incluyendo el tracto gastrointestinal.

• Se relaciona estructuralmente a las butirofenonas.

• Su efecto más notable en el tracto gastrointestinal es el antagonismo de la apomorfina y la dopamina en la función del tracto gastrointestinal.

• El estimulo de los receptores dopaminérgicos inhibe la motilidad gástrica.

• Esto produce gran variedad de efectos como gases post prandiales y dolor, saciedad temprana y nausea y vómitos.

• A diferencia de la metoclopramida la cual tiene efecto tanto central como periférico, la domperidona no produce efectos centrales debido a que no atraviesa la barrera hematoencefálica.

• Dependiendo de la vía de administración, ya sea intramuscular o vía oral, los niveles plasmáticos pico ocurren entre 10 y 30 minutos después de administrada.

• Los niveles plasmáticos pico después de la administración rectal se obtienen en 1 a 2 horas.

• La biodisponibilidad es alta después de la administración intramuscular (90%) y mucho menor después de la administración oral (13-17%). Esto es resultado de la absorción incompleta y un efecto de primer paso con la administración oral.

• La biodisponibilidad del medicamento vía oral esta disminuida al incrementar el pH del estomago con antiácidos.

• Se une a las proteínas plasmáticas y se metaboliza rápidamente a metabolitos inactivos a nivel hepático.

• Después de la administración oral el 32% de la droga se excreta por la orina.

• El 66% de la droga se encuentra en las heces después de la administración oral y la vida media promedio es de 7.5 horas en pacientes sanos.

• En pacientes con disfunción renal severa la vida media se incrementa a 20 horas.

• El 92% de la droga se une a las proteínas plasmáticas.

• La domperidona incrementa la contractibilidad esofágica, aumenta las contracciones antro duodenales, aumenta el peristaltismo pilórico y acelera el vaciamiento gástrico. Los primeros estudios demostraron que el medicamento incrementa el vaciamiento gástrico tanto de líquidos como de sólidos tanto en pacientes sanos como en pacientes con dispepsia.

• A pesar de su poca penetración a nivel central es un potente antiemético porque posee actividad sobre la zona de gatillo localizada en el cuarto ventrículo.

• Se diferencia de los otros agentes proquinéticos porque no posee actividad colinérgica y su acción no es inhibida por la atropina.

Gastroparesia y gastropatía diabética

• La incidencia de síntomas gastrointestinales en pacientes diabéticos va desde 10% hasta un 76%.

• Síntomas: nausea, vómitos, pesadez postprandial, saciedad precoz y dolor abdominal.

• Aproximadamente 1 de cada 3 pacientes diabéticos tienen esta condición sin causa aparente.

• Los agentes proquinéticos son frecuentemente utilizados para tratar la gastroparesia, por dar alivio sintomático en la gran mayoría de los pacientes.

• La etiología de los síntomas parece ser multifactorial: alteraciones en la actividad eléctrica del estomago, relajación alterada del fundus gástrico y redistribución de los alimentos en el antro distendido, perdida de la coordinación antro-duodenal y espasmo pilórico.

• Los efectos de la hiperglucemia sobre la función neuromuscular gástrica indican que las elevación aguda de la glicemia (>200 mg/dl) pueden inducir cambios agudos en el ritmo eléctrico de el estomago lo cual produce nausea y también se inhibe la función motora antral y duodenal.

• La gastropatía diabética presenta síntomas intermitentes y crónicos que pueden interferir con el control de la glicemia por afectar la absorción de nutrientes lo cual puede producir híper o hipo glicemia.

• Actualmente la metoclopramida es el único proquinético aprobado por la FDA en los Estados Unidos. Su utilidad clínica se reduce debido a sus efectos adversos los cuales ocurren en el 40% de los pacientes.

• Cerca del 20% de los pacientes que reciben metoclopramida experimentan efectos centrales como mareos, fatiga, falta de sueño, debilidad.

• Cerca del 10 a 20% de los pacientes tienen reacciones extra piramidales. Pueden presentarse además disquinesia y depresión.

• Se estima que el 80% de pacientes con gastroparesia requerirán terapia a largo plazo con agentes proquinéticos y antieméticos y que el 20% requerirán periodos de soporte nutricional.

• La domperidona es efectiva en el tratamiento de síntomas gastrointestinales moderados a severos independientemente de la condición de vaciamiento gástrico. La literatura indica que la domperidona es un agente útil para mejorar los síntomas producidos por anomalías neuromusculares o eléctricas en pacientes con gastropatía diabética.

• La eficacia a largo plazo de la domperidona no se ha establecido, pero no existe evidencia hasta el momento de que la mejoría clínica disminuya con el uso prolongado de la droga.

Efectos adversos• Puede producir arritmias cardiacas después de la administración endovenosa

de altas dosis, por lo que esta vía de administración ya no es utilizada. • Tiene propiedades electro fisiológicas similares a los anti arrítmicos clase III y

puede prolongar el intervalo QT y predisponer a arritmias ventriculares. • Un intervalo QT > 450 ms en hombres y de 470 Ms en mujeres en un

electrocardiograma de base o la presencia de hipokalemia sostenida contraindica el uso de la domperidona.

• Tiene poca penetración al sistema nervioso central, se presentan pocos efectos extra piramidales los cuales incluyen dolor de cabeza, boca seca, diarrea y ansiedad.

• Puede elevar las concentraciones de prolactina por lo que puede inducir endurecimiento en la región mamaria, galactorrea y alteraciones en la menstruación (amenorrea). Se puede ver, en raras ocasiones, ginecomastia en hombres.

Interacciones

• Alfuzosin: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk C: Monitor therapy

• Artemether: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk X: Avoid combination

• Chloroquine: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk C: Monitor therapy

• Ciprofloxacin: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk C: Monitor therapy

• Ciprofloxacin (Systemic): May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk C: Monitor therapy

• Conivaptan: May increase the serum concentration of CYP3A4 Substrates. Risk X: Avoid combination

• CYP3A4 Inhibitors (Moderate): May decrease the metabolism of CYP3A4 Substrates. Risk C: Monitor therapy

• CYP3A4 Inhibitors (Strong): May decrease the metabolism of CYP3A4 Substrates. Risk D: Consider therapy modification

• Dronedarone: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTc-prolonging effect of Dronedarone. Risk X: Avoid combination

• Gadobutrol: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk D: Consider therapy modification

• Indacaterol: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk C: Monitor therapy

• Ketoconazole: May enhance the QTc-prolonging effect of Domperidone. Ketoconazole may increase the serum concentration of Domperidone. Risk X: Avoid combination

• Lumefantrine: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk X: Avoid combination

• Nilotinib: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk X: Avoid combination

• Pimozide: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTc-prolonging effect of Pimozide. Risk X: Avoid combination

• QTc-Prolonging Agents: May enhance the adverse/toxic effect of other QTc-Prolonging Agents. Their effects can be additive, causing life-threatening ventricular arrhythmias. Risk D: Consider therapy modification

• QUEtiapine: May enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk X: Avoid combination

• QuiNINE: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTc-prolonging effect of QuiNINE. QuiNINE may enhance the QTc-prolonging effect of QTc-Prolonging Agents. Risk X: Avoid combination

• Tetrabenazine: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTc-prolonging effect of Tetrabenazine. Risk X: Avoid combination

• Thioridazine: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTc-prolonging effect of Thioridazine. Risk X: Avoid combination

• Tocilizumab: May decrease the serum concentration of CYP3A4 Substrates. Risk C: Monitor therapy

• Toremifene: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTc-prolonging effect of Toremifene. The risk for potentially dangerous arrhythmias may be increased. Risk X: Avoid combination

• Vandetanib: QTc-Prolonging Agents may enhance the arrhythmogenic effect of Vandetanib. Risk X: Avoid combination

• Vemurafenib: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTc-prolonging effect of Vemurafenib. Risk X: Avoid combination

• Ziprasidone: QTc-Prolonging Agents may enhance the QTc-prolonging effect of Ziprasidone. The risk of a severe arrhythmia may be increased. Risk X: Avoid combination

Review article: clinical implications of enteric and central D2 receptor

blockade by antidopaminergic gastrointestinal prokinetics