Discrasias Sanguineas Inducidas Por Farmacos

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UPAGU FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA DISCRASIAS SANGUINEAS INDUCIDAS POR FARMACOS INTRODUCCIÓN Con frecuencia es necesario decidir sobre la seguridad de los fármacos basándose en casos aislados de pacientes que desarrollan un cuadro clínico mientras toman un fármaco. 1 Varios son los factores o limitaciones que explican la dificultad en el diagnostico de las RAM. Una limitación importante sería la que podemos llamar limitación diagnóstica que consiste en que el cuadro clínico de una RAM no se diferencia en nada del que aparece en otras patologías con causas distintas: infecciosas, tumorales, autoinmunes, alérgicas y otras. En la actualidad no existe un método diagnóstico preciso que permita diferenciar una agranulocitosis o una hepatitis causada por un fármaco de las que tienen otro origen. 1 Existe un segundo tipo de limitación que podemos llamar psicológica que se basa en que los médicos tienden a considerar a los fármacos como algo beneficioso; para eso se prescriben. Nos cuesta pensar que los fármacos puedan ser causa de una enfermedad o del empeoramiento de aquella que se pretende tratar. 1 En tercer lugar, existe una limitación de información en la medida en que establecer cualquier relación de causalidad es un proceso complejo que exige interpretar lo ocurrido en un determinado paciente mediante el conocimiento previo aceptado por la comunidad científica. Por ejemplo, en la medicina actual aceptamos la etiología infecciosa de muchas patologías en las que coexisten de forma simultánea unos signos y síntomas clínicos con datos indicativos de la presencia de un determinado germen en el FARMACOLOGÍA II 1 UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO URRELO FACULTAD DE CIENCIAS DE SALUD FACULTAD DE CIENCIAS DE SALUD

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DISCRASIAS SANGUINEAS INDUCIDAS POR FARMACOS

INTRODUCCIÓN

Con frecuencia es necesario decidir sobre la seguridad de los fármacos basándose en casos aislados de pacientes que desarrollan un cuadro clínico mientras toman un fármaco.1

Varios son los factores o limitaciones que explican la dificultad en el diagnostico de las RAM. Una limitación importante sería la que podemos llamar limitación diagnóstica que consiste en que el cuadro clínico de una RAM no se diferencia en nada del que aparece en otras patologías con causas distintas: infecciosas, tumorales, autoinmunes, alérgicas y otras. En la actualidad no existe un método diagnóstico preciso que permita diferenciar una agranulocitosis o una hepatitis causada por un fármaco de las que tienen otro origen. 1

Existe un segundo tipo de limitación que podemos llamar psicológica que se basa en que los médicos tienden a considerar a los fármacos como algo beneficioso; para eso se prescriben. Nos cuesta pensar que los fármacos puedan ser causa de una enfermedad o del empeoramiento de aquella que se pretende tratar. 1

En tercer lugar, existe una limitación de información en la medida en que establecer cualquier relación de causalidad es un proceso complejo que exige interpretar lo ocurrido en un determinado paciente mediante el conocimiento previo aceptado por la comunidad científica. Por ejemplo, en la medicina actual aceptamos la etiología infecciosa de muchas patologías en las que coexisten de forma simultánea unos signos y síntomas clínicos con datos indicativos de la presencia de un determinado germen en el organismo. En realidad, si a esta coincidencia temporal se le confiere rango de causalidad es porque existe todo un conjunto de información en los archivos médicos (información microbiológica, fisiopatológica, epidemiológica, de eficacia de antimicrobianos) que confiere gran valor a esta atribución. En el caso de los fármacos y las RAM no suele existir dicha información y, por lo general, las atribuciones de causalidad que se realizan son especulativas y sujetas a discusión. 1

Durante el proceso de desarrollo previo a la comercialización de un fármaco suelen evaluarse sus efectos en unas condiciones muy controladas (ensayos clínicos) y en una población reducida de pacientes (entre 2.000 y 5.000). Esto hace que antes de la comercialización del fármaco, la probabilidad de identificar efectos adversos infrecuentes sea muy baja. Una vez que el fármaco sale al mercado, el único que puede diagnosticar las RAM graves es el médico en su práctica diaria; sólo cuando notifica su sospecha a la comunidad científica (en forma de notificación a los sistemas

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de farmacovigilancia, o como publicaciones) empieza a existir información en los archivos científicos que puede usarse en futuras atribuciones de causalidad de la RAM a un determinado fármaco. En realidad, el valor prospectivo, en términos de evidencia científica, de las notificaciones de casos aislados es muy reducido. Ello se debe a que resulta imposible, o al menos muy difícil extrapolar, a partir de dicha información, principios que puedan generalizarse y que nos den cierta seguridad de que al efectuar dichas generalizaciones no está sometido a una posibilidad excesiva de error. 1

Diversos estudios han estimado que solo un 10-15% de las RAM severas y un 5% de las leves-moderadas se notifican. Las discrasias sanguíneas representan un pequeño porcentaje del total de reacciones adversas que los médicos notifican de forma espontánea a las autoridades sanitarias; sin embargo, son de gran importancia, ya que son responsables de una gran proporción de las reacciones adversas con desenlace fatal. 1

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1. DEFINICION:

Se trata de un término muy amplio que designa todo trastorno sanguíneo en el que cualquiera de los constituyentes de la sangre es cualitativa o cuantitativamente anormal. Podemos encontrarnos ante discrasias de las células de la sangre (leucemia, anemia o trombopenia), pero también de cualquiera de los componentes sanguíneos (como ocurre por ejemplo en la hemofilia). 2

Son todas las alteraciones hematológicas a nivel de las tres series sanguíneas de manera global (pancitopenia), o en una alteración selectiva de cada una de estas series:

Glóbulos rojos: Anemias Plaquetas: Trombocitopenia Glóbulos blancos: leucocitopenia o agranulocitosis

2. CLASIFICACIÓN:

De acuerdo al concepto de discrasias podemos clasificarlas en las siguientes las cuales son inducidas por medicamentos:

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3. FISIOPATOLOGIA DE CADA UNA DE LAS DISCRACIAS INDUCIDAS POR FARMACOS:

a. ANEMIAS:

Definimos anemia como la disminución de la masa de hemoglobina circulante. Debemos tener siempre presente que la anemia es un hecho clínico (signo) y no una entidad diagnóstica (enfermedad), por lo que siempre debemos buscar y tratar el hecho causal.4

ERITROPOYESIS:

Es el proceso que se corresponde a la generación de los eritrocitos (glóbulos rojos). Este proceso en los seres humanos ocurre en diferentes lugares dependiendo de la edad de la persona.5

Este proceso se aloja durante las primeras semanas de la vida intrauterina en el saco vitelino. Posteriormente, en el segundo trimestre de gestión la eritropoyesis se traslada al hígado y en la vida extrauterina, este proceso ocurre en la médula ósea principalmente de los huesos largos. Hacia los 20 años los huesos largos se llenan de grasa y la eritropoyesis se llevará a cabo en huesos membranosos como las vértebras, el esternón, las costillas y los ilíacos. 5

El proceso se inicia con una célula madre que genera una célula diferenciada para producir eritrocitos que mediante diferentes mecánismos enzimáticos llega a la formación de reticulocitos los cuales tres días después se transforman en hematíes maduros. La vida media de un eritrocito es de 120 días. 5

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REGULACIÓN DE LA ERITROPOYESIS

Debido a que la eritropoyesis es la encargada de reemplazar los eritrocitos destruidos por la hemocateresis, la misma se encuentra fuertemente regulada por mecanismos humorales, donde el principal protagonista es la hormona peptídica "eritropoyetina". 6

La eritropoyetina actúa a través de la estimulación de la diferenciación de las células precursoras eritroides en proeritroblastos, aumentando el número de "unidades eritropoyéticas". La eritropoyetina es secretada principalmente por el riñón (aunque hasta el 10% al 15% puede ser secretada por el hígado). 6

El sensor principal de la hipoxia se encuentra en las células del túbulo contorneado proximal o peritubulares renales. Allí, el grado de hipoxia determina la velocidad de trascripción del ARNm-Epo, y esto determinará los niveles circulantes. La eritropoyetina se

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Fig 1: formación de células sanguíneas

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une a receptores específicos en células precursoras eritroides, inhibiendo la apoptosis y aumentando el número de proeritroblastos en la médula ósea. 6

Si bien el eje riñón-médula ósea no tiene mayor complejidad, los estímulos que favorecen o reprimen la síntesis de eritropoyetina son variados y complejos. Entre los factores sanguíneos se encuentran la concentración de hemoglobina en la sangre (o el hematocrito), la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, y la síntesis de 2,3-BPG. Entre los factores extra-sanguíneos se encuentran el estado de la hematosis pulmonar (determinado por el grado de integridad funcional del pulmón), el gasto cardíaco (y todo lo que lo determina), la integridad y el correcto funcionamiento de la vasculatura y del tejido renal, la presión atmosférica de oxígeno, y la exposición a tóxicos que alteran el transporte y utilización de oxígeno —como monóxido de carbono y cianuro— entre otros. 6

Asimismo, los aumentos patológicos de la Epo pueden responder a estados de hipoxemia (PaO2<80 mmHg), a alteraciones de la función de la hemoglobina, o a producción autónoma de eritropoyetina por neoplasias que la secreten sin resguardo por su regulación fisiológica. 6

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Fig. 2: Esquema representativo de la regulación de la eritropoyesis y los factores que la modifican.

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MEDICAMENTOS QUE PUEDEN PRODUCIR ANEMIAS:

Fármaco Naturaleza de la Toxicidad

Acido ascórbico Anemia hemolitica, en deficiencia de G-6-PD en tratamientos largos.7

Anticonceptivos orales Anemia macrocitica. Resultado de la alteracion de la absorcion/actividad de folatos. 7

Cefalosporinas Anemia hemolítica puede persistir más de dos meses después de suspender el tratamiento. La hemólisis es rara. Son más frecuentes en casos de altas dosis vía intravenosa mantenidas durante más de 2 semanas, en relación a posible mecanismo inmune7

Aspirina Anemia hemolitica .La mayoria de las veces descrito en deficit de G-6-PD, sobre todo asociado a infeccion u otros factores coadyuvantes. 7

Penicilina Resolución después de 3-7 días de suspensión del tratamiento. El riesgo de neutropenia inducida por penicilina se incrementa con el tratamiento parenteral durante más de 2 semanas. 7

Metildopa Reacción autoinmune. Test de Coombs positivo en un 5-25% de los pacientes, dependiendo de la dosis. La hemólisis aparece en menos de un 1%

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Fig. 3: Eritropoyetina y eritropoyesis

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y de forma gradual tras superar los 4meses de tratamiento. Recuperación rápida tras suspensión. 7

Levodopa Anemia hemolítica autoinmune. Los tests de Coombs directo e indirecto son frecuentemente positivos. La hemólisis es rara. La combinación carbidopa-cevodopa también pueden producir hemólisis. 7

Acetazolamida Anemia aplasica. 7

Acido nalidixico Anemia hemolítica en deficiencia de G-6-PD7

Acido valproico Anemia hemolítica, puede ser relacionado con la dosis y mecanismos inmunes7

Cloranfenicol Anemia aplasica, Prevalencia estimada 1/18.000-1/50.000, no se debe confundir con la anemia relacionada con la dosis. La mayoría se presentan después de suspender el tratamiento.Anemia hemolítica: en deficiencia de G- 6- PD7

Diazoxido Anemia hemolítica: en deficiencia de G- 6- PD7

Fenitoina Anemia aplasica7

Fenobarbital Anemia megaloblastica: usualmente responde a la administración de folato. 7

Metimazol Anemia aplasica 7

Nitrofurantoina Anemia hemolítica: en deficiencia de G- 6- PD7

Penicilamina Anemia aplasica: desarrollo lento, toxicidad medular directa7

Primaquina Anemia hemolítica: en deficiencia de G- 6- PD7

Propiltiouracilo Anemia aplasica 7

Quinidina Anemia hemolítica: en deficiencia de G- 6- PD, se describe mecanismo inmune7

Ribaravina Anemia hemoliticaSulfonamidas Anemia hemolítica: en deficiencia de G- 6- PD, también se presenta en otros. En

acetiladores lentos la hemólisis es más frecuente con sulfasalazina. 7

Triamtereno Anemia aplasica: Documentado en enfermos con cirrosis hepática; responde a tratamiento con ácido fólico. 7

Trimetoprim Anemia megaloblastica La mayoría de los casos se presentan a las 1-2 semanas de tratamiento. Acción antifolato más peligrosa en alcohólicos. 7

Vitamina K En deficiencia de G-6-PD. Usualmente requiere que también exista infección u otros factores de riesgo. 7

b. TROMBOCITOPENIA:

La trombocitopenia se define como una disminución en el número de plaquetas y puede expresarse por un tiempo de sangría prolongado. En general se considera que el límite inferior de la cifra de plaquetas es de 150 x 109/l, y a menos que exista una disfunción plaquetaria asociada, hay pocas manifestaciones clínicas entre los límites

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de 50-150 x 109/l. Cuando las cifras oscilan entre 20-50 x 109/l se producen hemorragias espontáneas mínimas (hematomas, petequias, equimosis y epistaxis) y hemorragias posquirúrgicas. Cuando el recuento es inferior a 20 x 109/l, las hemorragias son graves, implicando a las membranas de las mucosas y pudiendo aparecer una púrpura grave.8

La clasificación de los estados trombocitopénicos se basa en la cinética de las plaquetas, a saber: disminución en su producción, destrucción acelerada de las plaquetas y distribución alterada por secuestro (hiperesplenismo). Los fármacos pueden causar Trombocitopenia mediante los dos primeros procesos y los mecanismos envueltos en su aparición son similares a los que tienen lugar en otros acontecimientos adversos, como son agranulocitosis y anemia hemolítica inducidas por fármacos: efecto tóxico directo y reacciones inmunológicas. Cuando existe toxicidad directa disminuye el número de megacariocitos de la médula ósea, lo que difiere de las reacciones inmunes, que provocan una destrucción acelerada de las plaquetas a nivel periférico y un aumento del número de megacariocitos. 8

TROMBOCITOPOYESIS:

La trombocitopoyesis es el proceso de producción de plaquetas, y presenta tanto similitudes como diferencias con la eritropoyesis. La concentración normal de plaquetas en sangre es más variable que para otras células sanguíneas, ya que oscila entre 150 000 y 450 000/mm3 (mediana 300 000/mm3). Las plaquetas permanecen en circulación aproximadamente 10 días, lo que significa que la médula ósea debe producir 1,5 x 1011 trombocitos por día, cantidad que equivale a 10 % de las plaquetas circulantes. 9

Las células GEMM origina colonias de precursores comprometidos que, al igual que para los eritrocitos, se inicia con un alto potencial proliferativo de tipo “explosivo” (BFUMk) que luego decrece a medida que progresa la diferenciación. Los progenitores más inmaduros sólo pueden distinguirse por marcadores de membrana. A diferencia de los proeritroblastos, los promegacariocitos (megacarioblastos) se diferencian por sucesivas replicaciones del ADN sin dividirse en células hijas, con lo cual el número de cromosomas presentes en el mismo núcleo se duplica en cada ciclo. Este fenómeno se llama endomitosis, y origina células con 2, 4, 8, 16, 32 y excepcionalmente 64 veces más ADN que una célula somática (llamadas 2N, 4 N, etc). Al mismo tiempo que aumenta el tamaño del núcleo, se incrementa la cantidad de citoplasma. Por su gran núcleo, estas células se conocen como megacariocitos. Los megacariocitos 8 N y mayores se diferencian, adquiriendo un gran número de gránulos azurófilos, y son los que originan las plaquetas. El proceso de maduración demora 5 días. 9

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Los megacariocitos pueden superar los 100 μm de diámetro; su volumen medio es de 7500 fL, unas 80 veces mayor que el de los eritrocitos. Cada megacariocito origina de 2 000 a 4 000 plaquetas, en proporción a su tamaño: los megacariocitos 32 N producen más plaquetas que los 16 N, y éstos más que los 8 N. 9

Los megacariocitos se disponen próximos a los capilares sinusoidales de la médula ósea, y emiten prolongaciones citoplásmicas que atraviesan el sinusoide. La membrana del megacariocito se invagina y forma una red de túbulos, llamada sistema de demarcación de la membrana. Dicha red divide al citoplasma del megacariocito en pequeños volúmenes, cada uno de los cuales constituirá una plaqueta. Casi todo el citoplasma de un megacariocito forma plaquetas. Los restos del citoplasma y el núcleo son luego fagocitados por el sistema reticuloendotelial. 9

La formación de plaquetas requiere de varias citokinas, como SCF (ligando de c-Kit, factor Steel), interleukinas 3 y 11 y GM-CSF. La hormona que estimula la producción de plaquetas se denomina trombopoyetina y actúa sinérgicamente con las citokinas mencionadas. La trombopoyetina es una glicoproteína de 332 aminoácidos que guarda semejanza con la eritropoyetina y tiene una masa molecular de aproximadamente 38 kDa. Se sintetiza principalmente en el hígado, y en menor medida en el riñón. El bazo y la médula ósea pueden también producir pequeñas cantidades de la hormona. 9

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Fig. 4: Trombocitopoyesis

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La trombopoyetina favorece la sobrevida y proliferación de los precursores de los megacariocitos, ya a partir de las CTP. Además estimula la endomitosis y la maduración de los megacariocitos, la expresión de marcadores plaquetarios (CD41 y CD61) y la liberación de plaquetas a la circulación. Si bien muchas citokinas e incluso la eritopoyetina pueden estimular la trombocitopoyesis, solamente el ligando de c-Kit y la trombopoyetina son imprescindibles. La trombocitopoyesis normal requiere, al igual que la eritropoyesis, el aporte de folato y vitamina B12. 9

Presumiblemente, la secreción de trombopoyetina está sujeta a una realimentación negativa, vinculada a la concentración de plaquetas circulantes, aunque se desconoce la señal precisa que ejerce la regulación. 9

MEDICAMENTOS QUE PUEDEN PRODUCIR TROMBOCITOPENIA

Fármaco Naturaleza de la toxicidad

Acetaminofeno Trombocitopenia. Casos esporadicos de reacciones inmunes.

Carbamazepina Trombocitopenia con una prevalencia estimada en un 2%

Digitoxina Trombocitopenia en casos esporádicos, evidencias de mecanismo inmune.

Diuréticos, tiazidas Trombocitopenias leves frecuentes, raramente severas

Heparina Trombocitopenia de leve a moderada en los primeros días de tratamiento. Más de un 3%· presenta trombocitopenia mediada por mecanismo inmune persistente asociado a un riesgo incrementado de complicaciones trombóticas en un 30-60%

Más frecuente en infusión intravenosa, rara en la administracion subcutánea.

Quinidina Trombocitopenia causada por anticuerpos antiquinidina.

Rifampicina Destrucción periférica de plaquetas por posible mecanismo inmune. Difícil decidir la fuerza de causalidad porque se utiliza en terapia combinada.

Tretaciclinas Purpura trombotica trombocitopenica en 1 de cada 1.600- 5.000 expuestos. Tiempo hasta la aparicion de 22 dias.

Valproato Trombopenia por posible mecanismo inmune. Macrocitosis en un

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18% de pacientes en tratamiento de larga duración.

Acido nalidixico Trombocitopenia, Informes dispersos sólamente, posible asociación a insuficiencia renal en una serie.

Amrinona Prevalencia menor 5% en su uso aparenteral.

Cefalosporinas Rara, de posible origen inmune.

Digoxina Informes dispersos sólamente; evidencias de mecanismo inmune.

Fenilbutazona Se presenta usualmente durante las primeras 4 semanas de tratamiento.

Isoniazida Informes dispersos sólamente; posible reacción inmune.

Metildopa Rara, reacción inmume

Sulfonamidas En deficiencia de G-6-PD

c. LEUCOPENIA:

Leucopenia es la disminución del número de leucocitos totales por debajo de 4.000 - 4.500 /mm³. 10

Según el número de leucocitos que se encuentre disminuido, se habla de:

Neutropenia < 1.000 - 1.500 /mm ... Muchas variedades de condiciones y enfermedades causan neutropenia. 10

Linfopenia < 1.000 /mm³ ... Común en inmunodeficiencias10

Eosionopenia< 50 /mm³ ... se ve en el Síndrome de Cushing y con el uso de ciertos medicamentos (como los corticosteroides10

Monocitopenia < 100 /mm³ ... Presente en anemia aplásica. 10

De todas las condiciones clínicas mencionadas, la neutropenia o agranulocitosis es o puede ser causada por medicamentos.

LEUCOCITOPOYESIS

Se llama leucopoyesis o mielopoyesis al proceso de producción de granulocitos y monocitos. La producción de linfocitos o linfopoyesis se considera por separado. Como ocurre con la eritropoyesis y la trombopoyesis, la leucopoyesis requiere SCF (ligando de c-Kit, factor Steel), GM-CSF e interleukina 3. Estas citokinas actúan sobre las CTP, sobre las células mixtas GEMM, y sobre los progenitores más diferenciados. Adicionalmente, cada línea de leucocitos es estimulada por citokinas más específicas . Así, las unidades formadoras de colonias de monocitos son estimuladas por G-CSF, las unidades formadoras de colonias de neutrófilos por G-CSF, las de eosinófilos por la

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interleukina 5, y las de basófilos por interleukina 4. Un gen cuya expresión es importante para la diferenciación granulocítica es el del factor de transcripción EBPα.9

En ausencia de estímulos, el endotelio, los fibroblastos y células mesenquimales de la médula ósea producen pequeñas cantidades de las citokinas mencionadas que mantienen una leucopoyesis basal, necesaria para suplir los leucocitos que reemplacen a los que normalmente mueren en la periferia. Por ejemplo, la producción diaria de neutrófilos se estima en 1,2 x 1011. 9

No obstante, la producción de leucocitos puede incrementarse hasta 8 veces en respuesta a mayor demanda. Las endotoxinas bacterianas actúan sobre los monocitos circulantes, que en respuesta liberan interleukina 1 y TNF. Estas citokinas estimulan la producción de factores leucopoyéticos por parte del endotelio y los fibroblastos. 9

Por su parte, los linfocitos T pueden producir también factores leucopoyéticos en respuesta a la estimulación por un antígeno específico, como asimismo por efecto de las citokinas liberadas por los monocitos. De este modo, la leucopoyesis puede adaptarse rápidamente a una mayor demanda. 9

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Fig. 5: Leucocitopoyesis

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AGRANULOCITOSIS:

La agranulocitosis es un trastorno hematológico grave, de riesgo vital, con una mortalidad de 3 a 8%. Se caracteriza por una reducción severa y selectiva de los neutrófilos circulantes y frecuentemente ocurre como reacción adversa a medicamentos. Se excluyen de la definición de agranulocitosis inducida por medicamentos las secundarias a tratamiento con quimioterapia.11

Se desconoce la incidencia de la agranulocitosis de causa medicamentosa. Más aún, es difícil cuantificar el riesgo individual de cada medicamento. Diferentes autores han estimado su incidencia en 7,3 a 9,3 casos/millón de habitantes/año. 11

La agranulocitosis puede ser de origen:Central: afectación de la granulocitopoyesis. 11

Periférico: lesión de granulocitos maduros. 11

Los fármacos pueden producir agranulocitosis por tres mecanismos:Citotoxicidad directa sobre la médula ósea o sobre la célula. Por ejemplo citostáticos. 11

Baja tolerancia o menor umbral al efecto. Sensibilidad anormal de los precursores mieloides a concentraciones terapéuticas del fármaco o sus metabolitos. 11

Inmunológico. Hipersensibilidad alérgica, por ejemplo: dipirona. 11

MEDICAMENTOS QUE PRODUCEN AGRANULOCITOSIS:

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Fármaco Naturaleza de la Toxicidad Captopril Agranulocitosis. Prevalencia estimada en 1/5.000 pacientes. La

prevalencia aumenta en pacientes con alteracion de la función renal y enfermedades del colageno. Más comun en las primeras 3 semanas de tratamiento. 7

Cimetidina Agranulocitosis en pacientes con enfermedades sistémicas y otros tratamientos, que pudieran contribuir a la discrasia. Casos esporádicos de anemia aplástica. 7

Sulfazalacina Leucopenia en un 5.6% de los pacientes en tratamiento para la artritis reumatoide y granulocitopenia/neutropenia en 4/1.000 pacientes. Aparece en los primeros 3 meses de tratamiento, se recupera despues de 2 semanas de la retirada. 21% de macrocitosis7

Alopurinol Agranulocitosis: Informes dispersos sólamente7

Aminopirina Agranulocitosis: Producida por una reacción inmune, parece no estar relacionada con la dosis. De comienzo súbito, puede aparecer aún después de tratamientos prolongados. 7

Antidepresivos Agranulocitosis: Reacciones idiosincrásicas por efecto tóxico directo probablemente y no por alergias. Aparecen más frecuentemente entre la 2ª y 8ª semana de tratamiento. 7

Carbamacepina Leucopenia transitoria en 10% de los pacientes en el primer mes de terapia. Leucopenia persistente en 2% de pacientes. 7

Cefalosporinas Rara, de posible origen inmune. 7

Cloranfenicol Agranulocitosis rara7

Cloroquina Agranulocitosis: informes dispersos solamente7

Fenilbutazona Agranulocitosis No dependiente de la dosis, de aparición retardada, incluso años. 7

Fenitoina Agranulocitosis: Informes dispersos sólamente, de aparición después de días o años de terapia. 7

Fenotiazina Agranulocitosis: Más frecuente en los primeros 2 meses de tratamiento y en los ancianos.Comienzo rápido, no dosis dependiente, mecanismos de idiosincrasia. 7

Isoniazida Agranulocitosis: Informes dispersos sólamente; posible reacción inmune. 7

Metimazol Agranulocitosis: Aparece en las 9 primeras semanas de tratamiento; la prevalencia se incrementa con la edad y es más alta en mujeres; dosis inferiores a 30 mg día son de escaso riesgo. 7

Penicilamina Agranulocitosis: se presenta en los 3 primeros meses7

Penicilinas Agranulocitosis: Más frecuentemente con meticilina desaparece 3-7

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dias después de suspender el tratamiento. 7

Procainamida Agranulocitosis: prevalencia estimanda menor 1%7

Propiltiouracilo Agranulocitosis: Mecanismo desconocido puede ser inmunológico; no relacionado con la dosis; aparece durante los primeros meses de tratamiento. 7

Ranitidina Agranulocitosis: Informes dispersos sólamente. 7

Vancomicina Agranulocitosis: Informes dispersos sólamente, puede ser una reacción inmune.7

d. LEUCEMIAS AGUDAS MIELOIDES Y SINDROMES MIELODISPLASICOS:

Las leucemias agudas mieloides son neoplasias hematológicas caracterizadas por la proliferación incontrolada de blastos de estirpe mieloide en la médula ósea y los tejidos periféricos. Se diferencian de acuerdo a las características citológicas, inmunofenotípicas y citogenéticas en siete subtipos de acuerdo a la clasificación FAB (French-American-British) (Tabla I). 12

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Los síndromes mielodisplasicos, en cambio, son procesos dishematopoyéticos de la médula ósea caracterizados por la alteración en la maduración y diferenciación de las líneas celulares hematopoyéticas (con afectación de una, dos o de las tres líneas celulares sanguíneas) y, en algunos casos, por la presencia de blastos en la médula ósea, sin cumplir criterios definitorios de leucemia aguda. Tradicionalmente estos procesos se han clasificado en 5 subtipos de la FAB de acuerdo a los hallazgos en médula ósea y en sangre periférica (Tabla II).12

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La LAM secundaria al uso de agentes alquilantes es la forma de presentación clásica de estos procesos y se describió originariamente en supervivientes a largo plazo de la enfermedad de Hodgkin tratados con el protocolo MOPP (que incluye mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona 13). 12

Una zona crítica en su patogénesis es el brazo largo del cromosoma 7 que se encuentra afectado en la mayor parte de casos, ya sea en forma de monosomía, de pérdida del brazo largo o incluso de traslocaciones descompensadas con pérdida de dicho brazo, describiéndose alteraciones cromosómicas del tipo t(1,7)(p11;q11), t(5,7)(q11.2;p11.2) y t(7,17)(p11;p11) [24]. A pesar de dichas alteraciones, no se ha podido implicar ningún gen en dicha patogénesis. 12

Los agentes alquilantes y compuestos relacionados son fármacos que contienen en su estructura grupos químicos capaces de formar enlaces covalentes con sustancias nucleofílicas en las células. El N7 de la guanina probablemente sea la diana molecular fundamental en la alquilación del ADN, aunque probablemente también sean alquilados el N1 y N3 de la adenosina y el N3 de la citosina. Al ser habitualmente moléculas con dos grupos alquilantes, los fármacos son capaces de provocar entrecruzamientos dentro de la misma cadena de ADN y entre cadenas distintas, interfiriendo en la transcripción y, sobre todo, en la replicación del ADN. Incluyen fármacos tan importantes en el tratamiento quimioterápico como las mostazas nitrogenadas, las nitrosureas, el busulfán y los agentes relacionados, cisplatino y carboplatino, con átomos de platino en su estructura molecular.12

La mayor parte de estudios de la leucemogenicidad de los agentes alquilantes se basan en estudios de pacientes tratados de enfermedad de Hodgkin o que recibieron quimioterapia adyuvante por un cáncer de mama. Los agentes alquilantes con efectos leucemogénicos demostrados incluyen la mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán, semustina, lomustina, carmustina, prednimustina, busulfán, dihidroxibusulfán y el alquilante no clásico procarbazina. En la actualidad es dudoso el poder leucemogénico del cisplatino. 12

La determinación de la distinta leucemogenicidad de los agentes alquilantes en solitario es difícil de establecer debido a que raramente se utilizan dichos agentes en monoterapia y/o sin la adición de radioterapia. A pesar de dichas dificultades metodológicas, parecen demostrados algunos datos: 12

—El uso de melfalán para el tratamiento del cáncer de ovario se asocia con un riesgo de sufrir un proceso leucémico a los 10 años del 11,2% en comparación con el riesgo del 5,4% en pacientes tratados con ciclofosfamida. Se han observado datos similares

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en pacientes con mieloma múltiple en tratamiento con melfalán-prednisona, no obervándose un riesgo aumentado cuando se tratan con ciclofosfamida. 12

—El busulfán es claramente más leucemogénico que la ciclofosfamida en pacientes tratados con ambos fármacos para el cáncer de pulmón. 12

—En general, parece demostrado que la ciclofosfamida es menos leucemogénica que el melfalán, mecloretamina, clorambucil, lomustina y tiotepa. Aunque históricamente se ha considerado que la procarbazina es más leucemogénica que las mostazas nitrogenadas, distintos estudios han demostrado resultados conflictivos; por ejemplo, en tumores germinales, la procarbazina no está asociada a un riesgo aumentado de leucemias agudas. 12

- Pocos estudios han podido demostrar la leucemogenicidad del cisplatino; únicamente en el cáncer de ovario se ha podido observar cierto aumento del riesgo, aunque mucho menor que con los agentes quimioterápicos utilizados previamente, como el melfalán.12

A pesar de las dificultades metodológicas en diferenciar entre la dosis total acumulada de agente alquilante, la intensidad de dosis y la duración total del tratamiento, parece demostrado que es la dosis total acumulada de agente alquilante el principal factor responsable en la inducción de LAM secundarias. Es probable, a su vez, que el empleo conjunto de dos agentes alquilantes tenga efecto aditivo en la leucemogénesis. Esta relación con la dosis total acumulada se ha demostrado para la ciclofosfamida, clorambucil, melfalán y dihidroxibusulfán. No existen pruebas que justifiquen la relación entre la forma de administración de la quimioterapia (intravenosa, oral, intermitente...) para igualdad de dosis total del agente alquilante. 12

En resumen, los SMD y la LAM secundaria al uso de agentes alquilantes están relacionados de forma más o menos directa con la dosis total acumulada de agentes alquilantes utilizada, comportándose como un efecto secundario dosis-dependiente; dicha capacidad leucemogénica varía entre los distintos alquilantes, siendo máxima para agentes como el melfalán y el busulfán y prácticamente nula para el cisplatino. La radioterapia actualmente tiene poco papel en el desarrollo de dichos síndromes, especialmente con las técnicas actuales de irradiación de volúmenes pequeños con dosis altas de irradiación. 12

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA SECUNDARIA A EPIPODOFILOTOXINAS

La introducción de las epipodofilotoxinas (etopósido y tenipósido) en el arsenal terapéutico de los años 80 para el tratamiento de la LAL (leucemia aguda linfoblastica) infantil se vio acompañada unos años después por la aparición de una LAM secundaria, de

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características diferentes a la leucemia inducida por alquilantes, hasta en un 10% de pacientes. 12

Las epipodofilotoxinas son fármacos citotóxicos que actúan sobre la topoisomerasa II intranuclear impidiendo la correcta reparación del ADN. Esta leucemia secundaria se vio asociada a la administración de dosis elevadas de etopósido (hasta 9,2 a 19 g/m2), administradas de forma intermitente con dosis intensivas y de forma semanal o quincenal. En la actualidad, y fundamentalmente para el tratamiento de tumores sólidos en adultos, no se alcanzan dosis tan elevadas (habitualmente <5 g/m2) y el fármaco se administra en forma de ciclos continuos de cinco días (16); con esta forma de administración se ha observado una importante disminución del riesgo de leucemogénesis hasta casi equipararse a la de la población general. De esta forma, se puede deducir que: 12

—El determinante fundamental del riesgo de leucemogénesis en el tratamiento con epipodofilotoxinas viene dado por la forma de administración, siendo máximo para formas de administración intermitente semanal o quincenal. Las epipodofilotoxinas son agentes ciclo-específicos y es probable que el riesgo de inducción de leucemias dependa del modo de administración del fármaco, como se ha demostrado en distintos estudios en animales. 12

—Las dosis totales acumuladas tienen menor importancia que en las leucemias inducidas por agentes alquilantes, no observándose diferencias significativas entre las distintas dosis, siempre que la dosis total sea menor de 5 g/m2. 12

Un problema importante de futuro es la posible relación sinérgica entre las epipodofilotoxinas y los agentes alquilantes a altas dosis, usados especialmente para el tratamiento de tumores infantiles como el sarcoma de Ewing, en la inducción de leucemias secundarias; el uso cada vez más frecuentes de dichos protocolos intensivos de quimioterapia permitirá saber si dicha relación existe. 12

4. TRATAMIENTO DE LA CADA UNA DE LAS DISCRASIAS INDUCIDAS POR FARMACOS:

a. ANEMIAS:

i. Anemia megaloblastica:

Según criterio médico. Se recomienda la siguiente posología de acido folico:

Adultos: de 2 a 4 comprimidos (5 mg c/u) diarios por v.o, administrados antes de las comidas. 16

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Niños: Mitad de la dosis, administrada con el estómago vacío. Se recomienda mantener estas dosis hasta obtener una respuesta hemopoyética positiva, siendo aconsejable, una vez el cuadro hemático sea normal, continuar el tratamiento con una «dosis de sostén» igual a una mitad de la dosis tomada anteriormente. 16

En los casos que parezca inminente una recaída, debe ser aumentada dicha dosis de sostén16

Los suplementos de ácido fólico se pueden administrar por vía oral o intravenosa y por corto tiempo hasta que la anemia se haya corregido. En el caso de absorción deficiente por parte del intestino, la terapia sustitutiva puede ser de por vida.Antes de iniciarse el tratamiento con folatos debe asegurarse que no haya deficiencia de vitamina B12, ya que en estos casos el tratamiento puede conducir a un empeoramiento de las manifestaciones neurológicas, por lo que es imprescindible la administración conjunta con vitamina B12. 16

El tratamiento dietario consiste en aumentar la ingestión de hortalizas de hoja verde y frutos además el tratamiento puede incluir: 16

Suplementos de vitaminas c y minerales como hierro para el desarrollo de glóbulos saludables. 16

Efectos secundarios

El ácido fólico está prácticamente exento de efectos secundarios. En ocasiones muy raras se observado algunas reacciones de hipersensibilidad así como efectos gastrointestinales como anorexia, distensión abdominal, flatulencia y naúsea. Ocasionalmente, y con dosis de 15 mg/dia durante un mes se han observado algunos síntomas sobre el sistema nervioso central: irritabilidad, hiperactividad, dificultad en concentrase y depresión16

ii. Anemia hemolítica:

El tratamiento específico de la anemia hemolítica será determinado por el médico basándose en lo siguiente:

La gravedad de la anemia. La causa de la anemia Las expectativas para la evolución de la anemia

El tratamiento puede incluir:

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Transfusiones de sangre, medicamentos con corticosteroides (Prednisona o Metilprednisolona) mejora la sobrevida de los eritrocitos.20

Tratamiento con inmunoglobulina endovenosa (para reforzar el sistema inmune)En los casos más severos, es posible que sean necesarios implementar los siguientes tratamientos, que normalmente requieren hospitalización:

Transfusión de intercambio (similar a una transfusión de sangre pero con un mayor suministro de sangre y la extracción de igual cantidad similar de sangre hemolizada )

Extracción quirúrgica del bazo (usualmente reservado para los niños que no responden a otras terapias) Terapia inmunodepresora. 20

Cuando la anemia es inducida por ribaravina, se recomienda disminuir la dosis de esta y administrar eritropoyetina.21

Dosis de eritropoyetina: 22

Efectos secundarios: A pesar de que la administración de EPO suele tolerarse bien en dosis terapéuticas, se han descrito diferentes efectos adversos importantes, la mayoría de ellos en relación con un aumento de la viscosidad sanguínea secundario al aumento del hematocrito e incluyen cuadros trombóticos (arteriales y venosos), convulsiones e hipertensión. Otros efectos adversos son: cefaleas, artralgias, nauseas, vómitos, astenia, mareos, etc.23

iii. Anemia aplasica:

Tratamiento: transplante de médula ósea es la terapia más eficaz, pero las posibilidades de morir a causa del tratamiento aumentan con la edad. Por lo tanto, esta terapia es ideal

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para niños, adolescentes y jóvenes adultos. Además, el tratamiento es más seguro cuando el paciente tiene algun hermano que tenga un tipo similar de médula ósea y pueden considerarse donantes. Solo alrededor del 30 por ciento de las personas que necesitan el procedimiento tienen hermanos que pueden ser donantes. En algunos casos, se recurrirá a un donante que sea compatible pero que no tenga parentesco con el paciente. Sin embargo, el índice de complicaciones es mayor cuando el donante no es un hermano.27

Algunos pacientes se tratarán con medicamentos inmunodepresores en lugar de transplantes de medula ósea. Estos medicamentos incluyen la globulina antitimocito (Thymoglobulin), conocida como ATG; la globulina antilinfocítica (ALG); la prednisona (Deltasone, Orasone, Meticorten) y la ciclosporina (Neoral, Sandimmune, SangCya). La producción de células sanguíneas también se estimula a través de la eritropoyetina (que es una hormona), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) u otros medicamentos de factor de crecimiento hematopoyético.27

b. TROMBOCITOPENIA:

Tratamiento médico:

1.- Glucocorticoides:

Prednisolona 1 — 2 mg VO/ día, en el momento del diagnóstico o recidiva. Metilprednisolona 1 g IV/ día / 3 días, seguido de prednisolona 1 — 2 mg / Kg / día / VO / 2 semanas. Tratamiento mantenido por cuatro semanas, si valor valor plaquetario alcanza los 100 000 / ml se disminuye la dosis lentamente; si no aumenta, se debe cambiar el tratamiento. 14

Otro esteroide utilizado es la dexametasona a altas dosis, la cual aumenta en un 85 % de los pacientes, el recuento plaquetario, a partir del tercer día. Un 50 % de los pacientes tienen una respuesta importante inicialmente y el otro 50 % en el transcurso de los siguiente seis meses. 14

2. Inmunosupresor:

Ciclofosfamida; azatioprina, vincristina entre otros; donde el tratamiento crónico con estos medicamentos no suele estar justificado. 14

3. El Danazol; se debe utilizar por varios meses antes de ver la respuesta clínica, y las respuestas son menos frecuentes en pacientes menores de 45 años. 14

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4. Transfusiones de plaquetas:

Tienen una utilidad limitada por que se destruyen rápidamente; sin embargo se pueden transfundir cuando existe un alto riesgo de hemorragia. 14

5. La Inmunoglobulina:

A dosis de 0.4 g / Kg IV / día / 5 días, produce un aumento rápido temporal de las plaquetas; y prolonga la supervivencia de plaquetas transfundidas. Debe reservarse para procedimientos - quirúrgicos o pacientes con hemorragia grave. 14

Tratamiento Quirúrgico:

6. Esplenectomía: en pacientes no responden a esteroides, desarrollan toxicidad a los esteroides, o los que desarrollan trombocitopenia recidivante. Tras la cirugía se eleva el recuento plaquetario; sin embargo debe mantenerse el tratamiento con esteroides y disminuir gradualmente hasta que se normalice el valor plaquetario. 14

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA TERAPIA CON GLUCOCORTICOIDES

Inmunológicos: Aumento, susceptibilidad infecciones. ↓ respuesta inflamatoria ↓hipersensibilidad retardada Neutrofilia, linfocitopenia 15

Musculoesqueléticos: Miopatía, osteoporosis, necrosis ósea15

Gastrointestinales: Pancreatitis, úlcera péptica 15

Cardiovasculares: Hipertensión Retención de líquidos15

Dermatológicos: Acné, hirsutismo, estrías Fragilidad piel, equimosis15

Neuropsiquiátricos: Alteraciones en el humor, labilidad emocional Euforia, insomnio,depresión, psicosis15

Oftalmológicos: Cataratas posteriores Oftalmológicos subcapsulares Glaucoma15

Endocrinológicos: Intolerancia a la glucosa, diabetes Sobrepeso, Hiperlipidemia Supresión del crecimiento Amiotrofía Retención de sodio y agua, hipokalemia Supresión del eje hipotálamo-hipófisisadrena Metabólicos15

c. AGRANULOCITOSIS:

Transfusión sanguínea de masa leucocitaria. En pacientes con agranulocitosis inducida por metimazol se utiliza el siguiente protocolo: 24

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Efectos secundarios:

Carbonato de litio: temblor de las manos, nauseas, malestar general, sequedad de boca, dolor abdominal, sed excesiva, eliminación de grandes cantidades de orina.25

Paracetamol: El paracetamol es hepatotóxico aunque en la mayor parte de las ocasiones esta toxicidad es el resultado de una sobredosis o de dosis excesivas administradas crónicamente. puede producir necrosis tubular renal y nefropatía analgésica crónica, caracterizada por nefritis intersticial y necrosis papilar, sobre todo en pacientes tratados con dosis elevadas (> 4 g/día) de forma crónica, o después de una sobredosis. Es muy infrecuente que el fallo renal tenga lugar sin una hepatotoxicidad. El riesgo de complicaciones renales es mayor en pacientes alcohólicos, y en pacientes con enfermedad renal subyacente incluyendo nefropatía diabética.26

Se ha descrito metahemoglobinemia después de dosis elevadas de paracetamol que puede ocasionar hemólisis y por tanto anemia hemolítica, con la correspondiente cianosis de las mucosas, uñas y piel. Los niños son más susceptibles que los adultos para desarrollar esta reacción adversa. Otros efectos hematológicos comunicados con el paracetamol son neutropenias, leucopenia, trombocitopenia, y pancitopenia. 26

Las reacciones de hipersensibilidad pueden manifestarse por urticaria, eritema, rash, y fiebre. 26

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d. LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE:

El desarrollo de una LAM secundaria es una complicación grave de la quimioterapia, que presenta escasas posibilidades de curación en la actualidad. Múltiples estudios han demostrado que el principal factor pronóstico para conseguir la curación de la enfermedad es la ausencia de alteraciones citogenéticas desfavorables; en efecto, la RC (remisión completa) a la quimioterapia sólo se da en el 13% de los pacientes con anormalidades del cromosoma 5 (del.5 o 5q-), independientemente de la presencia de anomalías en el cromosoma 7, en contraste con la respuesta en los pacientes con monosomía del cromosoma 7 o deleción del brazo largo (32%), con cromosomas extranumerarios (43%), o un cariotipo con otras anormalidades estructurales (65%). En general, la mayor parte de estudios ha demostrado una tasa escasa de respuestas en los pacientes con alteraciones de los cromosomas 5 y 7, y tasas mayores en aquellos que presentan otras anormalidades cromosómicas. A pesar de ello, no existen pruebas actualmente para afirmar que la LAM secundaria a epipodofilotoxinas (con su traslocación característica 11q23) presente un pronóstico más benévolo que el de la LAM clásica o secundaria a agentes alquilantes. Otros factores pronósticos desfavorables incluyen la edad avanzada en el momento del diagnóstico (>60 años), los antecedentes de mielodisplasia, la expresión del gen de resistencia multifarmacológica MDR1 y la presencia de blastos CD34+. 12

La terapéutica de inducción clásica de la LAM con una antraciclina (habitualmente idarrubicina) junto al arabinósido de citosina presenta una actividad escasa en las leucemias secundarias, alcanzándose RC sólo en el 50% de los pacientes y habitualmente de corta duración (media de <5 meses). Este tratamiento sólo puede considerarse estándar en aquellos casos con alteraciones genéticas favorables, e incluso en estos casos los resultados son peores que en las leucemias primarias. 12

El trasplante alogénico es la única opción curativa disponible en la actualidad para los enfermos con LAM secundarias, aunque los resultados son también peores que en el caso de las primarias; se obtienen supervivencias a los 3 años del 25%, frente al 45-60% en los procesos primarios. Esta menor supervivencia parece deberse a un aumento de la mortalidad por el mayor número de recaídas y la mayor toxicidad del trasplante; son factores de peor pronóstico en estos pacientes la edad avanzada, el porcentaje de alteraciones citogenéticas, el número de blastos en médula ósea y la fibrosis de la médula, con la consiguiente menor reserva que favorece las muertes por toxicidad. A pesar de esos pobres resultados, el trasplante alogénico continúa siendo el tratamiento de elección. 12

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El uso de quimioterapia de inducción previo al trasplante no está claramente establecido: las tasas de RC son escasas (especialmente si hay alteraciones citogenéticas desfavorables), el riesgo de muerte durante la quimioterapia varía desde el 15 al 64% (obviando a un porcentaje de pacientes del beneficio del trasplante) y no se ha podido demostrar que la realización del trasplante en RC mejore el pronóstico a largo plazo. Es por ello que en muchos centros no se emplea la quimioterapia de inducción previa al trasplante. 12

e. SINDROMES MIELODISPLASICOS:

El tratamiento de los SMD con quimioterapia intensiva (similar a la utilizada en la LAM) es controvertido y se basa en el concepto teórico de que ambos procesos son una misma enfermedad, diferenciándose únicamente en el porcentaje de blastos en médula ósea. 12

La combinación de arabinósido de citosina con una antraciclina es el pilar fundamental de la quimioterapia en estos procesos, con tasas de RC del 40 al 60% de los pacientes; sin embargo, la duración media de la RC y la supervivencia media suelen ser cortas, rara vez superiores a un año (10). La mortalidad durante la terapia de inducción varía desde el 5% hasta el 20%. Los porcentajes son aún peores en el caso de los procesos secundarios, con RC duraderas en menos del 10% de los pacientes. 12

El uso de topotecán en monoterapia en pacientes pretratados presenta actividad en los SMD, con tasas de RC del 37% en casos de AREB y AREB-t y del 27% en pacientes con leucemia mielomonocítica crónica; la supervivencia media es de 10,5 meses, con una duración de la RC de 7.5 meses y mortalidad durante la terapia de inducción menor del 5%. Es probable que el uso combinado de topotecán y arabinósido de citosina constituya el pilar fundamental futuro de la quimioterapia en estos pacientes. 12

La única terapia curativa en la actualidad es el trasplante alogénico de médula ósea y debe considerarse el tratamiento de elección en estos pacientes, especialmente si son jóvenes y presentan factores de mal pronóstico de inicio (fundamentalmente las alteraciones citogenéticas características de los procesos secundarios). En la mayor parte de series, el trasplante alogénico se acompaña con una tasa de RC a largo plazo del 40%, un 30% de recaídas y un 30% de muertes relacionadas con el trasplante; los mejores resultados se obtienen en pacientes con factores de buen pronóstico (fundamentalmente los subtipos anemia refractaria y anemia refractaria sideroblástica). Diversos estudios han demostrado que puede no ser necesaria la terapia de inducción previa al trasplante, especialmente en los SMD secundarios, dada la escasa respuesta en estos casos a las terapias de inducción. A pesar de ser una opción atractiva, el trasplante autólogo de médula ósea debe considerarse una técnica experimental en la actualidad. 12

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El uso de otros tratamientos, como los agentes diferenciadores (retinoides) y las citoquinas (eritopoyetina, factores estimuladores de colonias granulocíticas –G-CSF– o granulocito-macrofáficas –GM-CSF– y las interleukinas 3 y 6) permite habitualmente una mejoría de los parámetros hematológicos, aunque frecuentemente transitoria, y sólo está indicado como tratamiento único en aquellos casos de buen pronóstico (anemia refractaria simple o sideroblástica, de riesgo bajo o intermedio I), especialmente en pacientes de edad avanzada. El uso de otros agentes, como la amifostina, la azacitidina y la globulina antitimocítica, está actualmente en estudio, en particular en enfermos en que no sea posible la administración de quimioterapia clásica o la realización del trasplante de médula ósea. 12

EFECTOS ADVERSOS DE LOS FARMACOS UTILIZADOS:

ANTRACILINAS:

Uno de los efectos secundarios más importantes de las antraciclinas es la cardiotoxicidad (es decir, el daño cardíaco), que se conoce desde su introducción (Lefrak 1973). Puede presentarse como insuficiencia cardíaca clínica (Von Hoff 1979) o como disfunción cardíaca asintomática (Lipshultz 2005). La disfunción cardíaca asintomática incluye varias anomalías cardíacas diagnosticadas con diferentes métodos de diagnóstico, como la ecocardiografía, la angiografía nuclear, la biopsia cardíaca o los marcadores cardíacos, en pacientes asintomáticos.17

Otras reacciones adversas incluyen: alopecia reversible en muchos pacientes: vómitos y náuseas agudas; mucositis, normalmente en la cavidad oral y aparecen a los 3-10 días después del inicio del tratamiento; esofagitis y diarrea; fiebre; escalofríos; rash cutáneo; elevación de enzimas hepáticas y bilirrubina en aproximadamente 20 %-30 % de los casos. Infecciones graves, y en ocasiones fatales se han asociado con antraciclinas solas o en combinación con citarabina (arabinósido de citosina).18

ARABINOSIDO DE CITOSINA:

Los efectos secundarios de este medicamento son comunes e incluyen:

cabellos más delgados o quebradizos19

cefalea (dolor de cabeza) 19

debilidad o dolores19

pérdida del apetito o de peso19

cosquilleo en las manos o en los pies19

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24. JULIA ROSA ESPINOZA ESPINOZA. AGRANULOCITOSIS INDUCIDA POR METIMAZOL EN UNA PACIENTE CON DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE GRAVES BASEDOW. Caso clínico. Hospital Nacional Arzobispo Loayza. Lima. Acta Medica Peruana Volumen XX N° 1. Perú 2002. Disponible en:http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/acta_medica/2003_n1/pdf/a08.pdf

25. ANTIPSICOTICOS, LITIO CARBONATO. CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. Disponible en:http://www.cun.es/areadesalud/medicamentos/sistema-nervioso/antipsicoticos/litio-carbonato/

26. USO DE PARACETAMOL: CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES, PARACETAMOL Y REACCIONES ADVERSAS. Disponible en:http://www.findrxonline.com/medicina-archivos/paracetamol.html

27. VIDA Y SALUD. ANEMIA APLASICA. Disponible en:http://www.vidaysalud.com/su-salud-de-a-a-z/enfermedades-y-condiciones/a-c/anemia-aplasica/

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