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FÁRMACOS INMUNODEPRESORES Y MODULADORES DE LA

ENFERMEDAD

Dra. Mónica Vigna PérezDr. Octavio Paredes Saharopulos

Noviembre 2010

FÁRMACOS MODULADORES DE LA ENFERMEDAD

Tienen la capacidad de mejorar o disminuirlas funciones del sistema inmunitario; puedenser:

a)Inmunoestimulantes(favorecer la respuesta en infecciones,

tumores, inmunodeficiencias primarias)a)Inmunodepresores

(enfermedades autoinmunes, rechazo deórganos trasplantados)

FÁRMACO SITIO DE ACCIÓN TIPO DE ACCIÓN

EtanerceptInfliximabAdalimumab

Agentes bloqueantes del factor de necrosis

tumoral (TNF)

Bloqueo de la actividadbiológica de la citocina

Rituximab (anti-CD20) AcMo dirigidos contra linfocitos B

Eliminación de los linfocitos B

Muromonab (anti-CD3) AcMo dirigidos contra linfocitos T

Bloqueo de la activación de linfocitos T

Anakinra Bloquea la actividad de la IL-1

Antagonista de la IL-1

Basiliximab (anti-CD25) AcMo dirigidos contra CD25

Bloqueo de poblaciones linfocitarias activadas.

Alemtuzumab (anti-CD52)

AcMo dirigidos contra CD52

Bloqueo de la activación de linfocitos T, B, Nk entre otras

FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES DE ACCIÓN DIRECTA

AcMo = Anticuerpos monoclonales; CD = Antígenos de diferenciación celular; IL = Interleucina

Agentes bloqueantes del Factor de Necrosis Tumoral (TNF)

Los principales son: Etanercept (receptorsoluble del TNF) Infliximab y Adalimumab(AcMo Anti-TNF)

Dominio de reconocimiento del TNF

Infliximab

Adalimumab

Etanercept

Dominio constante humano

Dominio variable humano recombinante

Dominio variable murino

Dominio del receptor extracelular humano TNF p75

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Macrófago

TNF-aSíntesis de

IL-1, IL-6 e IL-8

Quimiotaxisde leucocitos

FOCO INFLAMATORIO

Funciones del TNF-a

Activación de células endoteliales

Activación de leucocitoa

Usos de agentes bloqueantes del Factor de Necrosis Tumoral (TNF)

Etanercept AR Artritis psoriáticaArtritis juvenil poliarticular Espondiloartritis esquilosante

Infliximab Enfermedad de Crohn AR Espondiloartritis esquilosante

Adalimumab AR moderada-severa

AGENTES BLOQUEANTES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF)

Se recomienda en combinación con otrosinmunosupresoresEfectos adversos

• Incremento en infecciones (TB y oportunistas)• Irritación en el sitio de inyección• Neutropenia• Trombocitopenia Enfermedad tipo LES

RITUXIMAB (anti-CD20)

Anticuerpo monoclonalquimérico dirigido contraCD20 (Ag. característicode linfocitos B).

Induce lisis de linfocitosB y disminución en laproducción de auto-anticuerpos

Rituximab mecanismo de acción

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Rituximab

Usos: Linfoma de células BAR LES

Efectos adversosFiebreBroncoespamoIncremento en infeccionesRelacionadas con la administración parenteral

(náuseas, urticaria, fatiga, cefalea, prurito, rubor,etc…)

AnemiaTrombocitopenia

Rituximab

Muromonab (anti-CD3)

Anticuerpo monoclonalquimérico dirigido contraCD3 (Ag. característico delinfocitos T)

Induce bloqueo de laactivación de los linfocitosT.

Empleo concomitante con otros inmunosupresores Usos: Control del rechazo alogénico en trasplantes

Efectos secundarios:CardiovascularesNeurológicosComplicaciones infecciosasNeoplasias

Muromonab (anti-CD3)

IL-1R

IL-1

IL-1ra

IL-1- Tipos

- IL-1a/IL-1b- IL-1ra (antagonista del IL-1R)

Anakinra (IL-1ra recombinante) Anakinra (IL-1ra recombinante)

Macrófago

IL-1

Activación de leucocitoa

Pirógeno endogeno

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Anticuerpo monoclonal quimérico dirigidocontra CD52.

Bloqueo de la activación de linfocitos T, B, Nkentre otras

Alemtuzumab (anti-CD52) Alemtuzumab (anti-CD52)

Indicación

Síndromes linfoproliferativos

Efectos secundarios

Fiebre

Malestar general

Incremento en infecciones

Basiliximab (anti-CD25)

Anticuerpo monoclonal quimérico dirigidocontra CD25 (Ag. característico de linfocitos Tactivados, B y NK)

Usos: Respuesta alogénica en receptores de órganossólidos

Efectos secundarios:Reacciones anafilácticasTrastornos linfoproliferativosInfecciones oportunistas

Basiliximab (anti-CD25)

SITIO DE ACCIÓN TIPO DE ACCIÓN FÁRMACO

1) Factores de transcripción y proteínas asociadas

• Inhibidores de NFkB• Inhibidores de IkB

Glucocortioides

2) Síntesis de nucleótidos

• Inhibidores de la síntesis de purinas

Mofetilo de micofenolatoAzatioprina

• Inhibidores de la síntesis de pirimidinas

Leflunomida

3) Componentes moleculares de la activación celular

• Inhibidores de la calcineurina

CiclosporinaTacrolimus

• Inhibidores de la proteína TOR

Sirolimús

FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES DE ACCIÓN INDIRECTA

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1) Factores de transcripción y proteínas asociadas

Inhibidores de IkB y NFkB

Glucocorticoides

GLUCOCORTICOIDES

Se han utilizado para el tratamiento de variasenfermedades inflamatorias e inmunológicas.

Regulan el metabolismo de los carbohidratos,proteinas y lípidos.

Tienen propiedades antinflamatorias

• Mecanismo de acción:

http://pharmacologycorner.com/animation-explaining-mechanism-of-action-of-glucocorticoids/

GLUCOCORTICOIDES

• Mecanismo de acción:

GLUCOCORTICOIDES

GLUCOCORTICOIDES

Síntesis de citocinas pro-inflamatorias

Quimiotaxisde leucocitos

Activación de monocitos, macrófagos,

basófilos, linfocitos y células endoteliales

GLUCOCORTICOIDES

Apoptosis de células activadas

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GLUCOCORTICOIDES MECANISMO DE ACCIÓN

Vía NF-kB (factor nuclear de transcripción)

• NF-kB es una familia de factores de transcripción que regulan el

crecimiento, la diferenciación y la apoptosis

I-kB

NF-kB

Estímulo

extracelular

IKK I-kB

P P

poliubiquitinización

NF-kB

proteosomaNF-kBTraslocación

al núcleo

•Proliferación celular

•Inhibición apoptosis

•Estimulación angiogénesis

GLUCOCORTICOIDES EFECTOS ADVERSOS

Metabólicos: DM-2, redistribución de grasa,pérdida de las proteínas de los músculos.

Uso prolongado: suprime la actividad adrenal,psicosis, cataratas, glaucoma, síndrome deCushing, osteoporosis y mala cicatrización.

2) Síntesis denucleótidos

Inhibidores de la síntesis de

purinas

Inhibidores de la síntesis de pirimidinas

Mofetilo de micofenolatoAzatioprina

Leflunomida

MOFETILO DE MICOFENOLATO

Profármaco la hidrólisis forma el ácido micofenólico (fármacoactivo) Inhibidor selectivo, no competitivo ni reversiblede la deshidrogenasa de monofosfato de inosina. Inhibe la proliferación y funciones de loslinfocitos.

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MOFETILO DE MICOFENOLATO

MOFETILO DE MICOFENOLATO

Se administra por vía oral o IV

Indicaciones Rechazo de un trasplante

MOFETILO DE MICOFENOLATO INTERACCIONES

Combinación del mofetilo de

micofenolato con:

Efecto

Tacrolimús Retrasa su eliminación

Antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y

magnesio

Disminuye su absorción

Colestiramina o productos que alteran la

circulación enterohepática

Disminuye la concentración

valganciclovir Leucopenia

MOFETILO DE MICOFENOLATO

Mayor incidencia de infecciones en particularCitomegalovirus (CMV). La combinación con tacrolimús se haacompañado de infecciones víricas devastadoras.

MOFETILO DE MICOFENOLATO

Efectos Adversos:

Tubo digestivo• Diarrea y vómitoSangre• Leucopenia

Infecciones oportunistas (CMV)

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AZATIOPRINA

Antimetabolito purínicoAZATIOPRINA INTERACCIONES

Combinación Efecto

Azatioprina + Alopurinol Incrementa la concentración de la

Azatioprina(El alopurinol bloquea la

oxidasa de xantina )

Azatioprina + mielosupresores o inhibidores de ECA

Mielosupresión(leucopenia,

trombocitopenia, anemia)

AZATIOPRINA

Efectos Adversos:

Mielosupresiónleucopenia, trombocitopenia, anemiaMayor sensibilidad a infeccionesHepatotoxicidadAlopeciaPancreatitisToxicidad de tubo digestivoMayor riesgo de neoplasias

LEFLUNOMIDA Es un fármaco antirreumático modificador de la

enfermedad.

Su principal mecanismo de acción se atribuye asu metabolito A771726 el cual inhibe a ladeshidrogenasa dihidroorotato, enzima clave enla biosíntesis de pirimidina, lo que lleva a unainhibición de la proliferación de células T y B.

• .

Leflunomida A77 1726

O

N

H

CH3

C

H

N CF3 C

O

H

N CF3CC

C

N

HO CH3

OH -

O

LEFLUNOMIDA

• Actividad Inmunosupresora.Detiene el ciclo celular en G1. Linfocitos T activados

• Actividad AntiinflamatoriaQuimiotaxis de neutrófilos.

Altera niveles de factores de la respuesta inflamatoria.

A771726

Metabolito activo

Inhibe síntesis de

Pirimidinas

Tirosincinasas (+ dosis)

TiminaCitosinaUracilo

• Monoterapia /Combinado con MTX o terapia biológica ( ETANERCEPT, INFLIXIMAB)

LEFLUNOMIDA

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• REACCIONES ADVERSAS:

- Náuseas, vómitos, diarrea, reacciones alérgicas.

- Efectos teratogénicos.

- En – grado: Leucopenia, pancitopenia (glóbulos rojos, blancos y plaquetas) y hepatotoxicidad.

• CONTRAINDICACIONES:

- Enfermedad hepática

- Insuficiencia renal (extremas cuidados)

- Embarazadas.

LEFLUNOMIDA2) Componentes

moleculares de laactivación celular

Inhibidores de la calcineurina

Inhibidores de la proteína TOR

CiclosporinaTacrolimus

Sirolimús

CICLOSPORINA

Polipéptido cíclico compuesto de 11 aa.

Producido por un hongo Se une a la ciclofilina y bloquean la actividad defosfatasa de la calcineurina. Inhibe parte de la señalización intracelularinducida por la activación de células T.

CICLOSPORINA MECANISMO DE ACCIÓN

CICLOSPORINA INTERACCIONES

Combinación Efecto

Ciclosporina + glucocorticoides

Diabetógeno

Ciclosporina + inhibidores del sistema CYP3A

Incrementa la concentración de la

ciclosporina

Ciclosporina + inductores del sistema CYP3A

Disminuye la concentración de la

ciclosporina

Ciclosporina + sirolimús

Aumenta nefrotoxicidad

CICLOSPORINA Existe mucha variabilidad individual Se metaboliza principalmente por el citocromoP450 (CYP3A)

INCREMENTAN LA CONCENTRACIÓN DE

CICLOSPORINA

DISMINUYEN LA CONCENTRACIÓN DE

CICLOSPORINA

Diltiacem

Nicardipino

Fluconazol

Itraconazol

Ketoconazol

Claritromicina

Eritromicina

Lansoprazol

Rabeprazol

Metilprednisolona

Alopurinol

Bromocriptina

Metoclopramida

Colchicina

Amiodarona

Nafcilina

Ribabutina

Rifampicina

Carbamacepina

Fenobarbital

Fenitoína

Ticlopidina

Orlistat

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CICLOSPORINA

Se puede administrar por vía IV u oral. La administración con alimentos retrasa ydisminuye su absorción. Aplicaciones: Trasplante de órganos Artritis Reumatoide Psoriasis LES Dermatitis atópicaMiastenia grave Otras

CICLOSPORINA

Efectos Adversos:

NefrotroxicidadNeurotoxicidadHTAHiperuricemiaHiperglicemiaHipercolesterolemiaAcidosis metabolicaHiperplasia gingival

TACROLIMUS

Previamente denominado FK506

Mas potente que la ciclosporina

Se une a la proteína 12 de unión FK506 (FKBP-12)y bloquean la actividad de la calcineurina.

Inhibe parte de la señalización intracelularinducida por la activación de células T.

TACROLIMUS MECANISMO DE ACCIÓN

TACROLIMUS

Se puede administrar por vía IV u oral. La administración con alimentos retrasa ydisminuye su absorción. Aplicaciones: Trasplante de órganos Artritis Reumatoide Psoriasis LES Dermatitis atópicaMiastenia grave Otras

TACROLIMUS

Efectos Adversos:

NefrotroxicidadNeurotoxicidadHTAHiperuricemiaHiperglicemiaHipercolesterolemiaAcidosis metabolicaHiperplasia gingival

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TACROLIMUS

Se puede administrar por vía IV, oral y tópica.

Es necesario individualizar la dosis. La administración con alimentos retrasa ydisminuye su absorción. Se metaboliza principalmente por el citocromoP450 (CYP3A)

TACROLIMUS

Aplicaciones: Trasplante de órganos Artritis Reumatoide Psoriasis LES Dermatitis atópicaMiastenia grave Otras

TACROLIMUS

Efectos Adversos:

Nefrotroxicidad

Neurotoxicidad: Temblores, cefalea,alteraciones motoras, convulsiones

Molestias gastrointestinales

Intolerancia a la glucosa y diabetes

HTA

Infecciones oportunistas

SIROLIMÚS (RAPAMICINA)

Lactona macrocíclica

Se une a la proteína 12 de unión FK506 (FKBP-12)y bloquean la actividad de la enzima blanco derepamicina en mamíferos (mTOR) La inhibición de mTOR bloquea la progresión delciclo celular en la fase de transición G1 S

Inhibe la activación y proliferación de células T

SIROLIMÚS MECANISMO DE ACCIÓN

SIROLIMÚS

No nefrotóxico que puede reemplazar a laciclosporina

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Vía metabólica CYP3A4

INDUCTORES ENZIMÁTICOSPotentes: RifampicinaModerados: carbamacepina. Fenobarbital

INHIBIDORES ENZIMÁTICOSPotentes: antimicóticosModerados: eritromicina, verapamilo

SIROLIMÚS INTERACCIONES

Alteraciones del metabolismo lipídicoHipercolesterolemiaHipertrigliceridemia Alteraciones hematopoyéticas

TrombocitopeniaLeucopeniaAnemia Revierten con la suspensión del tratamiento Relacionados con niveles sanguíneos del fármaco

SIROLIMÚS EFECTOS ADVERSOS

Casos clínicosInmunosupresores

Caso 1

• Femenino de 26 años de edad.

• Acude a consulta por presenta hematuria macroscópica.

• La EF es esencialmente normal.

• Se solicitan exámenes generales:

BH

Leucocitos 7,900

Hgb 13.4

PLT 234

Urea 89

Cr 3.2

Ac. Urico 7.5En el EGO existe proteinuria y eritrocitos de origen glomerular

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Nefropatía por IgA

Tratamiento Inducción:Bolos de Metilprednisolona + Ciclofosfamida

Tratamiento de mantenimiento:Azatioprina mas prednisona

• La paciente decide acudir con su medico de cabecera para control y seguimiento, e indica:

Azatioprina 100 mg vo c24hrsEnalapril 10mg vo c12hrsCalcitriol 0.25mcg c24hrsEspironolactona 25mg c24hrsAlopurinol 300mg vo c24hrsPravastatina 20mg vo c24hrsPrednisona 20mg c24hrs

Tres semanas

después……

Laboratorios

Leucos 1,300

Hgb 6.4

PLT 16

Urea 56

Cr 3-0

Ac Urico 4.2

¿Que paso?

Caso 2

• Masculino 32 años.

• Dx de IRC etiología no determinada.

• Adecuada evolución, después de un año.

• Tratamiento inmunosupresor de base:

Tacrolimus 3mg vo c12hts

Micofenolato 500 mg vo c12 hrs

Prednisona 5mg vo c12hrs.

Niveles de tacrolimus 5.8 ng/ml ( 4 a 6 ng/ml)

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FIEBRE

TB

Inicia tratamiento con Rifampicina + Isoniacida +

Pirazinamida + Etambutol

Mejora el cuadro clínico, pero a

las 3 semanas presenta aumento

súbito de la creatinina sérica.

RECHAZO

¿PORQUE?

Se solicitan exámenes y:

Tacrolimus 0.6 ng/ml (4 a 6 ng/ml)

¿Que pasó, si no se dejo

de tomar el medicamento?

Caso 3

• Mujer 18 años de edad.

• Antecedente de trasplante renal hace 6 meses.

• ESQUEMA: Ciclosporina + Micofenolato + Prednisona.

• Acude por presentar deterioro súbito de su función renal.

Se realiza biopsia en la que se encuentra rechazo celular BANFF IIa

Recibe tratamiento con Timoglobulina (1 mg/kg/d)

Al tercer día la cuenta de leucocitos totales en sangre disminuye.

¿POR QUÉ?

Al suspender la Timoglobulina, mejoran cifras de leucocitos totales, hasta llegar a la normalidad. La dosis recibida fue suficiente para tratar el rechazo……

Se inicia profilaxis con valganciclovir, debido a que recibió terapia de depleción linfocitaria

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A la semana presenta nuevamente leucopenia………

¿Por qué?

¿ Que haces?

Caso 4

• Mujer de 35 años

• Trasplantada hace 6 años de donador vivo relacionado.

• Adecuada evolución del trasplante.

• Esquema: Tacrolimus + azatioprina + Prednisona

• Sin antecedentes de rechazo.

• Vida normal.

Consigue los medicamentos por el IMSS.

Pierde el trabajo…..

X

La paciente acude a su consulta y le

comenta esta situación.

Le queda poco medicamento y hasta

que consiga nuevo trabajo no le

alcanza para comprar toda la dosis

que necesita….

¿Cómo la

puedes

ayudar?