Desarrollo de fármacos en oncología: desde el laboratorio ... · – Four of 67 patients had...

Desarrollo de fármacos en oncología: desde el

laboratorio a su comercialización Juan R. de la Haba-Rodriguez. Hospital Universitario Reina Sofía.

Córdoba.

Desarrollo de fármacos en oncología: desde el laboratorio a su comercialización

http://innovation.org/index.cfm/ToolsandResources/FactSheets/Innovation_by_the_Numbers

10-15 años

Proceso de desarrollo de nuevos fármacos

SIMPOSIO SATÉLITE II

PARA PERSONAL DE INVESTIGACIÓN Y JÓVENES INVESTIGADORES:





NCE Estudio

Preclinicos INDA

Ensayos Clinicos

NDA APROBACIÓN

New Chemical Entities (NCEs)

• Son compuestos desarrollados como

consecuencia de un proceso desarrollo

farmacológico.

INVESTIGATIONAL NEW DRUG

APPLICATION (INDA)

• Informe emitido por la agencia reguladora

tras completar los estudio preclinicos:

– Contiene: informacion sobre:

• Farmacologia/Toxicologia Animal

• Proceso de manufacturación

• Informacion para el investigador y protocolos para

asegurar, que se se decide iniciar la fase clinica,

evitemos riesgos innecesarios

– Permite si no hay objecciones, comenzar los

EC en un plazo de 30 dias

NEW DRUG APPLICATION (NDA)

• Informe emitido despues de completar los

estudios Fase I, II, III.

• Permite la comercialización del fármaco.

– Exige:

• La demostración de una eficacia y seguridad

• Que el procesos de produccion del nuevo farmaco

sea posible en cantidad/calidad/pureza

– Incluye

• Una Indicación terapeutica

6

… - sXIX: Recursos naturales

Posibilidades limitadas

Preparacion individual no estandarizada

Pequeña Escala

Sustancia no purificacads

Mecanismo de acción desconocido

… - sXXI: Recursos sintéticos

Posibilidades Ilimitadas

Preparación industrial estandarizada

Gran Escala

Sustancia Purificada

Regulacion legislativa

Mecanismos de accion parcialemnte conocidos





Animal Insulina

Vegetal Paclitaxel/vincristina

Inorgánico Litio/arsénico

Síntesis Químicos

Biológicos

Biotecnológicos




Fuentes para el descubrimiento de nuevos fármacos.

• Mejor conocimiento de la enfermedad • Parkinson’s disease (L-dopa).

• Conocimiento de mecanismos fisiológicos

o fisiopatológicos • Sistema Renina/Angiotensin

• Incremento actividad Tirosin/Kinasa

• Diseño de Sustancias • Sustratos Fraudulentos: Tamoxifeno/Exemestano

• Inhibidores irreversible: Quinazolinas (TKI)

• Screening de sustancias • Trabectidina/eribulina

• Genómica: • Terapia Génica






PRECLINICA

Objetivos:

•Demostrar actividad in vitro

•Demostrar actividad in vivo

•Información indirecta sobre dosificación y toxicidad.



PARA PERSONAL DE INVESTIGACIÓN Y JÓVENES INVESTIGADORES: Desarrollo de fármacos en oncología: desde el laboratorio a su comercialización



Combinaciones con QT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

GW572016 Combination

Trastuzumab

0.014 mol Trastuzumab

1 mol GW572016 4 nmol

0.05 nmol

Konecny et al. Proc AACR 2002; 42 (abstract 4974).

*The clinical significance of this in vitro experiment is unknown

Combinaciones con Trast

100

50

0

DRUG DOSE 0 X

ED LD

% subjects

• Relatively safe 17



100

50

0

DRUG DOSE 0 X

ED LD

% subjects

• Less safe drug 18





10-15 años

Proceso de desarrollo de nuevos fármacos







Ensayos Clínicos Fase 0





Ensayos Clínicos Fase 0

• Implica la el empleo de la sustancia a dosis

subterapéuticas (N:10-15).

• Disponer de los primeros datso en humanos sobre

farmacocinetica/Farmacodinamia/Mecanismo de

accion





Ensayos Clínicos Fase I




Ensayos Clínicos Fase I

Su objetivo es evaluar su efecto principal en el órgano blanco,

determinar la dosis efectiva, y corrobar sus propiedades

farmacológicas.

Determinación de valores farmacocinéticos y farmacodinámicos

El diseño del estudio es simple.

Generalmente se desarrollan en muy pocos centros de

investigación que cuente con una unidad especializada para

monitoreo no invasivo/invasivo y laboratorios de análisis

farmacológico.

De seis meses a dos años

Burris et al. Breast Cancer Res Treat 2003; 82(suppl 1):S18 (abstract 39).

Frequency of Achieving ≥ 75% Inhibition of p-EGFR, p-ErbB2, p-ERK1/2, or

p-AKT Expression in Tumors at Day 21

Dose (mg/day)

Fre

qu

en

cy o

f In

hib

itio

n (

%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

500 mg

650 mg

900 mg

1200 mg

1600 mg




Efficacy Data

Number of

Patients

Partial Response 4

650 mg/day 1

900 mg/day 1

1200 mg/day 2

Response Duration

Median 5.5 months

Range 3-8 months

Patient Characteristics

Number of

Patients

ErbB2+ 4

ErbB1+ 3

Prior Treatment

Trastuzumab 4

Taxane 3

Anthracycline 3

Burris H et al. J Clin Oncol 2005; 23:1-9.

Four of 59 evaluable patients achieved a PR with single-agent lapatinib:

– All had ErbB2+ breast cancer

– All were trastuzumab pretreated




26

• Adverse events:

– Most frequent drug-related adverse events (AEs) (all grades) included diarrhea (42%), rash (31%), nausea (13%), and fatigue (10%).

– Four of 67 patients had grade 3 AEs including rash, diarrhea, gastric pain, and gastroesophageal reflux.

– Rash was seen in 21 of 67 patients (31%) and did not appear to correlate with response.

– No grade 4 events occurred.

Burris H et al. J Clin Oncol 2005; 23:1-9.




Lapatinib + Trastuzumab in Advanced

Pretreated Metastatic Breast Cancer

Phase I Study: EGF10023

• Treatment consisted of escalating doses of lapatinib 750, 1000, 1250,

or 1500 mg/day with trastuzumab (4-mg/kg loading dose; 2

mg/kg/week)

Storniolo et al. ECCO 2005 (abstract 278); SABCS 2005 (abstract 1075).







Ensayos Clínicos Fase II




Ensayos Clínicos Fase II

• Objetivo: Determinar la eficacia

• Pequeño numero de pacientes

• Phase IIA:

– Conocer dosificación/actividad.

• Phase IIB:

– Conocer eficacia a dosis conocida

• Diseño único brazo ( en ocasiones +)

• Se describen un amplio rango de

toxicidades

30

Lapatinib in Trastuzumab-Refractory

Metastatic Breast Cancer

Efficacy

EGF20002 EGF20008

Number of

Patients (n = 78)

ErbB2+

(n = 140)

ErbB2–

(n = 89)

ORR 8% 4% 0

Stable Disease 14% 9% 1%

16-Week PFS 22% 13% 1%

Blackwell et al. J Clin Oncol 2005 (abstract 3004).

31

EGF20002/EGF20008: Lapatinib in Trastuzumab-Refractory

Safety

All Grades Grade 3

Diarrhea 44% (1250 mg)

60% (1500 mg)

12% (1250 mg)

10% (1500 mg)

Nausea 26% (1250 mg)

39% (1500 mg)

0

3% (1500 mg)

Rash 50% (1250 mg)

36% (1500 mg)

3% (1250 mg)

1% (1500 mg)

Fatigue 41% (1250 mg)

31% (1500 mg)

-

9% (1500 mg)

Vomiting 9% (1250 mg)

23% (1500 mg)

-

3% (1500 mg)

32

EGF20009: Lapatinib Monotherapy for

First-line FISH-Positive

Response Lapatinib 1500 mg/day

(n = 29)

Lapatinib 500 mg b.i.d.

(n = 31)

All Patients

(n = 60)

CR 0 0 0

PR 8 (28%) 9 (29%) 17 (28%)

SD 10 (34%) 14 (45%) 24 (40%)

PD 10 (34%) 7 (23%) 17 (28%)

Unknown 1 (3%) 1 (3%) 2 (3%)

Gomez et al. SABCS 2005 (abstract 1071).




Ensayos Clínicos

Fase III




Ensayos Clínicos Fase III

Son estudios randomizados comparan los resultados obtenidos en con el tratamiento considerado experimental frente a al btenido con el que se considera tratamiento standard Se incluyen un número importante de pacientes Estudios multicéntricos Costosos Complejidad metodologica El objetivo suele ser la variable tiempo

35

EGF100151: Phase III Trial of Capecitabine ± Lapatinib in

Advanced or Metastatic Breast Cancer

Eligibility criteria:

• Stage IIIB, stage IIIC with T4 lesion, or stage IV breast cancer that has progressed

• ErbB2 overexpression (IHC3+ or 2+ or FISH)

• Unlimited prior therapies, but no prior capecitabine

• Prior therapies must include:

– Trastuzumab in metastatic setting

– Anthracycline and taxane in either metastatic or adjuvant setting

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Arm 1

Lapatinib 1250 mg/day p.o.

Capecitabine 2000 mg/m2/day,

days 1-14

q 3 weeks

Arm 2

Capecitabine 2500 mg/m2/day,

days 1-14

q 3 weeks

Primary endpoint: TTP

Secondary endpoint: OS, PFS, ORR

36

Capecitabine Capecitabine Plus

Lapatinib

P Value

Median TTP 19.7 weeks 36.9 weeks .00016

Median PFS 17.9 weeks 36.9 weeks .000045

Median OS Not reached Not reached .800

Overall RR 14.3% 22.5% .113

CR 0 (0%) 1 (1<%) –

PR 23 (14%) 35 (22%) –

Geyer ASCO 2006 Special Session







Ensayos Clínicos Fase IV

• Estudios postcomercialización regulados

iguamente por la autoridades sanitarias.

• Pueden identificar:

• Subgrupos de pacientes que habitualmente

no participan en EC (embarazadas/niños)

• Interacciones con otros farmacos

• Marcadores de respuesta

• Toxicidades muy poco frecuentes.




10-15 años

Coste promedio (dolares 2005)

1975: 138,000,000 $

1987: 318,000,000 $

2000: 802,000,000 $

2005: 1,300,000,000 $

2010 1,700,000,000 $


PARTIMOS DE UNA NECESIDAD

“NECESITAMOS NUEVOS RECURSOS TERAPEUTICOS:”

•Aparecen nuevas enfermedades

•Baja eficacia

•Toxicidad




DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS EN LA ERA

POST GENOMICA




MAPA GENOMICOS




SNP Mapping In Clinical Trials

Patients with efficacy

Patients without efficacy

Predictive of efficacy

Predictive of no efficacy

Adapted from Roses Nature 405:857, 2000




Research

Phase II Clinical Trials

Smaller, faster and more efficient Phase III trials

Market approval with medicine response profile; pharmacogenetic

surveillance

Enhancement with comprehensive medicine response profile; traditional

surveillance

Adapted from Roses Nature 405:857, 2000




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