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44 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, julio 2020 A pesar de las incógnitas que en vuelven el nuevo coronavirus y la enfermedad que provoca, la COVID19, se ha conseguido de sentrañar una increíble canti dad de información en muy bre ve tiempo. Nuestro planeta está poblado por miles de coronavirus. Cua tro son responsables de la mayoría de los resfriados comunes. Otros dos ya han provocado epidemias alarmantes: en 2002, uno ocasionó el síndrome respiratorio agudo grave (SARS, por sus siglas en inglés), que mató a más de 770 personas en todo el mundo, y en 2012 otro desencadenó el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS, por sus siglas en inglés), que se cobró más de 800 vidas. El SARS desapareció en un año, pero el MERS todavía pulula entre nosotros. El más reciente de todos es el SARSCoV2, que ha desatado una pandemia mucho más mortífera, entre otros motivos porque permanece indetectable duran te bastante tiempo en las personas infectadas. Quien se infectaba con el coronavirus del SARS no lo transmitía hasta pasadas de 24 a 36 horas desde la aparición de los síntomas, como fiebre y tos seca, así que era posi ble aislar al enfermo antes de que contagiase a otros. Pero quienes contraen la COVID19 propagan el virus antes de presentar síntomas evidentes. Al no sentirse enfermos, trabajan, viajan, compran, comen fuera y asisten a fiestas, donde exhalan el coronavirus al aire que respiran las personas circundantes. Este perma nece indetectado en el cuerpo mucho tiempo porque su genoma sintetiza proteínas que retrasan la señal de alerta para el sistema inmunitario. Mientras tanto, las células pulmonares van muriendo a medida que el infiltrado se multiplica en silencio. Cuando el sistema inmunitario detecta por fin al invasor, reacciona con todo su arsenal, con lo que, paradójicamente, daña las células que está intentando salvar. En los gráficos que siguen, presentamos una expli cación minuciosa de lo que sabíamos a mediados de mayo sobre la entrada furtiva del virus en las células humanas, la multiplicación en su interior y su libera ción al medio externo, desde donde se infiltra en otras muchas células propagando la infección. Mostramos la estrategia adoptada por el sistema inmunitario para neutralizar al SARSCoV2 y el modo en que este consigue eludirla. Explicamos algunas habilidades sor prendentes del virus, como su capacidad para reparar las copias defectuosas conforme se fabrican y eliminar las mutaciones que podrían inutilizarlo. Finalmente, mostramos cómo los fármacos y las vacunas podrían vencer al intruso, pese a todo. A medida que los virólogos vayan sabiendo más, iremos actualizando los esquemas en nuestra página web (https://www.investigacionyciencia.es). Cuanto más sepamos, más opciones tendremos de ganar. DENTRO DEL NUEVO CORONAVIRUS LAS INTERIORIDADES DEL PATÓGENO QUE HA INFECTADO EL MUNDO | | | ||||| ||||||||||||||||||||||||| | |||| | | || | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | || | | | | | ||||| | ||||||||||||||||||||||||| |||| | | ||| | | | || | | | | | | | | | | | | | | | | | || | | | | | ESPECIAL COVID-19 Maquinaria génica La partícula vírica del SARS-CoV-2 que llega arrastrada por el aire a la nariz o la boca de una persona tiene unos 100 nanómetros de diáme- tro, por lo que solo es visible con un microscopio electrónico. Se trata de una cuasiesfera de proteínas (corte transversal) revestida de una membrana grasa que protege una cadena retorcida de ARN, la molé- cula que alberga la información genética del virus. Las proteínas S for- man espículas (o peplómeros) que sobresalen de la superficie y se fijan a las células humanas, cientos de veces más grandes, para que la par- tícula del virus, o virión, se deslice al interior. Los peplómeros recuer- dan la corona solar, de ahí el nombre del virus. Las proteínas estruc- turales N, M y E entran en la célula, donde ayudarán a formar nuevos viriones. Editor: MARK FISCHETTI Artista: VERONICA FALCONERI HAYS Editora gráfica: JEN CHRISTIANSEN Consultora: BRITT GLAUNSINGER, viróloga molecular, Universidad de California en Berkeley e Instituto Médico Howard Hughes
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44 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, julio 2020
A pesar de las incógnitas que en-� vuelven el nuevo coronavirus y la enfermedad que provoca, la COVID-�19, se ha conseguido de-�sentrañar una increíble canti-�dad de información en muy bre-�ve tiempo.
Nuestro planeta está poblado por miles de coronavirus. Cua-�tro son responsables de la mayoría de los resfriados comunes. Otros dos ya han provocado epidemias alarmantes: en 2002, uno ocasionó el síndrome respiratorio agudo grave (SARS, por sus siglas en inglés), que mató a más de 770 personas en todo el mundo, y en 2012 otro desencadenó el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS, por sus siglas en inglés), que se cobró más de 800 vidas. El SARS desapareció en un año, pero el MERS todavía pulula entre nosotros.
El más reciente de todos es el SARS-�CoV-�2, que ha desatado una pandemia mucho más mortífera, entre otros motivos porque permanece indetectable duran-� te bastante tiempo en las personas infectadas. Quien se infectaba con el coronavirus del SARS no lo transmitía hasta pasadas de 24 a 36 horas desde la aparición de los síntomas, como fiebre y tos seca, así que era posi-�ble aislar al enfermo antes de que contagiase a otros. Pero quienes contraen la COVID-�19 propagan el virus antes de presentar síntomas evidentes. Al no sentirse enfermos, trabajan, viajan, compran, comen fuera y asisten a fiestas, donde exhalan el coronavirus al aire que respiran las personas circundantes. Este perma-�nece indetectado en el cuerpo mucho tiempo porque su genoma sintetiza proteínas que retrasan la señal de alerta para el sistema inmunitario. Mientras tanto, las células pulmonares van muriendo a medida que el infiltrado se multiplica en silencio. Cuando el sistema inmunitario detecta por fin al invasor, reacciona con todo su arsenal, con lo que, paradójicamente, daña las células que está intentando salvar.
En los gráficos que siguen, presentamos una expli-�cación minuciosa de lo que sabíamos a mediados de mayo sobre la entrada furtiva del virus en las células humanas, la multiplicación en su interior y su libera-�ción al medio externo, desde donde se infiltra en otras muchas células propagando la infección. Mostramos la estrategia adoptada por el sistema inmunitario para neutralizar al SARS-�CoV-�2 y el modo en que este consigue eludirla. Explicamos algunas habilidades sor-�prendentes del virus, como su capacidad para reparar las copias defectuosas conforme se fabrican y eliminar las mutaciones que podrían inutilizarlo. Finalmente, mostramos cómo los fármacos y las vacunas podrían vencer al intruso, pese a todo.
A medida que los virólogos vayan sabiendo más, iremos actualizando los esquemas en nuestra página web (https://www.investigacionyciencia.es). Cuanto más sepamos, más opciones tendremos de ganar.
dentro del nuevo coronavirus LAS INTERIORIDADES DEL PATÓGENO QUE HA INFECTADO EL MUNDO
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E S P E C I A L
C ov I d -1 9
Maquinaria génicaLa partícula vírica del SARS-CoV-2 que llega arrastrada por el aire a la nariz o la boca de una persona tiene unos 100 nanómetros de diáme-tro, por lo que solo es visible con un microscopio electrónico. Se trata de una cuasiesfera de proteínas (corte transversal) revestida de una membrana grasa que protege una cadena retorcida de ARN, la molé-cula que alberga la información genética del virus. Las proteínas S for-man espículas (o peplómeros) que sobresalen de la superficie y se fijan a las células humanas, cientos de veces más grandes, para que la par-tícula del virus, o virión, se deslice al interior. Los peplómeros recuer-dan la corona solar, de ahí el nombre del virus. Las proteínas estruc-turales N, M y E entran en la célula, donde ayudarán a formar nuevos viriones.
Editor: MArk FISChEttIArtista: vEronICA FALConErI hAySEditora gráfica: JEn ChrIStIAnSEnConsultora: BrItt GLAunSInGEr, viróloga molecular, Universidad de California en Berkeley e Instituto Médico howard hughes
Julio 2020, InvestigacionyCiencia.es 45
Proteína E (amarillo)
Proteínas S que forman la espícula o peplómero (naranja)
Proteína N (azul)
ARN (rojo)
Proteína M (violeta)
Membrana lipídica
FuENtE: LORENZO CASALINO, ZIED GAIEB y ROMMIE AMARO, uNIVERSIDAD DE CALIFORNIA EN SAN DIEGO (modelo de la espícula con glucosilaciones)
FIJACIÓN A UNA CÉLULA PULMONAR En cuanto una espícula del virus se engancha a un receptor ACE2, una enzima con actividad proteasa rebana la cabeza del peplómero. Se libera así la maquinaria de fusión, que es la parte del pie que permanecía comprimida como un muelle. La ACE2 (enzima convertidora de la angiotensina 2) interviene de ordinario en el control de la tensión arterial.
Partícula vírica del SARS-CoV-2
Célula pulmonar
Espículao peplómero
Pie
Receptorproteico ACE2
Proteasa queescinde la partesuperior de la espícula
1
REPLICACIÓNUna vez dentro, el virus presenta una docena de genes a los ribosomas celulares para que los traduzcan en proteínas. Algunas de ellas estiran el retículo endoplasmático para crear vesículas protectoras (sacos). El virus dispone de su propia copiadora de ARN, una polimerasa, que duplica su genoma dentro de las vesículas. Algunas copias se destinan a la fabricación de otras proteínas víricas, como la espícula; otras se empaquetan en nuevos viriones que acabarán por liberarse desde la célula pulmonar.
3
MEDIDAS DE DEFENSA DEL SISTEMA INMUNITARIOCuando la infección se desata, el sistema inmunitario innato intenta proteger de inmediato a las células pulmonares, mientras el sistema adaptativo se apresta para una respuesta más contundente.
5
LIBERACIÓNLas vesículas portadoras de los virus recién formados se fusionan con la membrana celular y abren un canal de salida para ellos. Una célula suele liberar cientos de copias y acabará muriendo bien de agotamiento, privada de recursos, bien por la acción del sistema inmunitario. Algunos virus infectarán a otras células y otros se exhalarán al aire.
4
ENTRADA FURTIVAEl virus se fusiona con la membrana de la célula pulmonar, y el ARN vírico —la molécula que contiene las instrucciones genéticas (genoma)— accede al interior celular.
2El SARS-CoV-2 despliega varias tácticas para frustrar la respuesta inmunitaria.
6
La decapitación de la espícula pone en marcha la maquinaria de fusión.
La maquinaria se insertaen la membrana celular...
... y las pellizca para acercarlas.
Se crea un canal por el que las proteínas N y el ARN entran en la célula.
Membranas
Maquinariade fusión
Proteína N
ARNCélulapulmonar
Partícula vírica
TIEMPO TRANSCURRIDO: UNOS 10 MINUTOS
TIEMPO TRANSCURRIDO: DE 0 A 3 DÍAS TIEMPO TRANSCURRIDO: DE 6 A 11 DÍAS
SISTEMA INMUNITARIO INNATO: La célula infectada libera interferones, unas proteínas que alertan a las células vecinas para que sinteticen moléculas que detengan al virus impidiendo la entrada de los viriones o su reproducción. El interferón también atrae células sanguíneas, como los macrófagos, para que engullan las partículas víricas.
SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO: El interferón alerta a los linfocitos B para que produzcan «anticuer-pos neutralizantes» que reconozcan partes de la espícula y se fijen a ella , con lo que impedirían su adhesión a las células pulmonares. De igual modo, atrae linfocitos T para que destruyan tanto al virus como a las células infectadas, antes de que liberen a su peligroso inquilino . Algunos linfocitos B y T se convierten en linfocitos de memoria, que sabrán reconocer y comba-tir con rapidez futuras invasiones del patógeno.
Célula infectada
Interferón
Macrófago Partícula vírica
Linfocito B
Anticuerpo
Célula infectada
Partículavírica
Interferón
A
Linfocito T
CONTRAMEDIDAS DEL VIRUS
La espícula del virus podría camuflarse con azúcares, que con sus flexiones y oscilaciones entorpecerían la fijación del anticuerpo e impedirán su función.
Las proteínas detectoras reconocen como extraño cualquier virus que entre. Informan al núcleo celular para que active los genes que fabrican las moléculas de ARN mensajero que los ribosomas usan para sintetizar las molécu-las de interferón. Y este saldrá fuera de la cé-lula para alertar a las células inmunitarias.
Unas proteínas del SARS-CoV-2 bloquean las proteínas detectorasy otras interfieren con las instrucciones del ribosoma.Virus
Espícula
Glucano(cadenasde azúcares)
Anticuerpo
Virus
Célula pulmonar
Proteínadetectora
Núcleo
Genes
ARN mensajero
Ribosoma
Interferón
Bloqueo de la proteína detectora
Degradacióndel ARN mensajero
Partícula víricadel SARS-CoV-2
Proteínasdel SARS-CoV-2
Los ribosomas sintetizan la polimerasa que copia el genoma del virus
Proteínas víricas
La espícula y lasproteínas M y E se ensamblan en otras vesículas (queproceden delretículo endoplas-mático y del aparatode Golgi)
La unión de las proteínas N estabiliza el ARN
CélulapulmonarRetículo
endoplasmáticoRibosoma
Vesícula
Aparatode Golgi
Membrana de la célulapulmonar
Partículas víricas nuevas
ARN vírico
Partícula vírica
TIEMPO TRANSCURRIDO: UNAS 10 HORAS
Proteína polimerasa vírica
B
invasiÓn del virus Y resPuesta inMunitariaCuando una partícula de SARS-CoV-2 entra en la nariz o la boca, viaja por las vías respiratorias hasta que roza una célula pulmo-nar portadora de un receptor ACE2 en la superficie. Se fija enton-ces a ella, penetra en su interior y la pone a fabricar copias del virus. Luego estas escaparán abruptamente de la célula infectada, lo que provocará su muerte, y entrarán en otras células para reiniciar el proceso. Las células emiten señales de alarma para que el sistema in-munitario neutralice el patógeno, pero el virus las bloquea o inter-cepta, con lo que gana un tiempo precioso para la multiplicación y la propagación. Todo esto ocurre antes de que aparezcan los síntomas.
46 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, julio 2020
FIJACIÓN A UNA CÉLULA PULMONAR En cuanto una espícula del virus se engancha a un receptor ACE2, una enzima con actividad proteasa rebana la cabeza del peplómero. Se libera así la maquinaria de fusión, que es la parte del pie que permanecía comprimida como un muelle. La ACE2 (enzima convertidora de la angiotensina 2) interviene de ordinario en el control de la tensión arterial.
Partícula vírica del SARS-CoV-2
Célula pulmonar
Espículao peplómero
Pie
Receptorproteico ACE2
Proteasa queescinde la partesuperior de la espícula
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REPLICACIÓNUna vez dentro, el virus presenta una docena de genes a los ribosomas celulares para que los traduzcan en proteínas. Algunas de ellas estiran el retículo endoplasmático para crear vesículas protectoras (sacos). El virus dispone de su propia copiadora de ARN, una polimerasa, que duplica su genoma dentro de las vesículas. Algunas copias se destinan a la fabricación de otras proteínas víricas, como la espícula; otras se empaquetan en nuevos viriones que acabarán por liberarse desde la célula pulmonar.
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MEDIDAS DE DEFENSA DEL SISTEMA INMUNITARIOCuando la infección se desata, el sistema inmunitario innato intenta proteger de inmediato a las células pulmonares, mientras el sistema adaptativo se apresta para una respuesta más contundente.
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LIBERACIÓNLas vesículas portadoras de los virus recién formados se fusionan con la membrana celular y abren un canal de salida para ellos. Una célula suele liberar cientos de copias y acabará muriendo bien de agotamiento, privada de recursos, bien por la acción del sistema inmunitario. Algunos virus infectarán a otras células y otros se exhalarán al aire.
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ENTRADA FURTIVAEl virus se fusiona con la membrana de la célula pulmonar, y el ARN vírico —la molécula que contiene las instrucciones genéticas (genoma)— accede al interior celular.
2El SARS-CoV-2 despliega varias tácticas para frustrar la respuesta inmunitaria.
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La decapitación de la espícula pone en marcha la maquinaria de fusión.
La maquinaria se insertaen la membrana celular...
... y las pellizca para acercarlas.
Se crea un canal por el que las proteínas N y el ARN entran en la célula.
Membranas
Maquinariade fusión
Proteína N
ARNCélulapulmonar
Partícula vírica
TIEMPO TRANSCURRIDO: UNOS 10 MINUTOS
TIEMPO TRANSCURRIDO: DE 0 A 3 DÍAS TIEMPO TRANSCURRIDO: DE 6 A 11 DÍAS
SISTEMA INMUNITARIO INNATO: La célula infectada libera interferones, unas proteínas que alertan a las células vecinas para que sinteticen moléculas que detengan al virus impidiendo la entrada de los viriones o su reproducción. El interferón también atrae células sanguíneas, como los macrófagos, para que engullan las partículas víricas.
SISTEMA INMUNITARIO ADAPTATIVO: El interferón alerta a los linfocitos B para que produzcan «anticuer-pos neutralizantes» que reconozcan partes de la espícula y se fijen a ella , con lo que impedirían su adhesión a las células pulmonares. De igual modo, atrae linfocitos T para que destruyan tanto al virus como a las células infectadas, antes de que liberen a su peligroso inquilino . Algunos linfocitos B y T se convierten en linfocitos de memoria, que sabrán reconocer y comba-tir con rapidez futuras invasiones del patógeno.
Célula infectada
Interferón
Macrófago Partícula vírica
Linfocito B
Anticuerpo
Célula infectada
Partículavírica
Interferón
A
Linfocito T
CONTRAMEDIDAS DEL VIRUS
La espícula del virus podría camuflarse con azúcares, que con sus flexiones y oscilaciones entorpecerían la fijación del anticuerpo e impedirán su función.
Las proteínas detectoras reconocen como extraño cualquier virus que entre. Informan al núcleo celular para que active los genes que fabrican las moléculas de ARN mensajero que los ribosomas usan para sintetizar las molécu-las de interferón. Y este saldrá fuera de la cé-lula para alertar a las células inmunitarias.
Unas proteínas del SARS-CoV-2 bloquean las proteínas detectorasy otras interfieren con las instrucciones del ribosoma.Virus
Espícula
Glucano(cadenasde azúcares)
Anticuerpo
Virus
Célula pulmonar
Proteínadetectora
Núcleo
Genes
ARN mensajero
Ribosoma
Interferón
Bloqueo de la proteína detectora
Degradacióndel ARN mensajero
Partícula víricadel SARS-CoV-2
Proteínasdel SARS-CoV-2
Los ribosomas sintetizan la polimerasa que copia el genoma del virus
Proteínas víricas
La espícula y lasproteínas M y E se ensamblan en otras vesículas (queproceden delretículo endoplas-mático y del aparatode Golgi)
La unión de las proteínas N estabiliza el ARN
CélulapulmonarRetículo
endoplasmáticoRibosoma
Vesícula
Aparatode Golgi
Membrana de la célulapulmonar
Partículas víricas nuevas
ARN vírico
Partícula vírica
TIEMPO TRANSCURRIDO: UNAS 10 HORAS
Proteína polimerasa vírica
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HED TK EMERGING PICTURE OF THE VIRUS’ GENOMEThe Giatemporios autet ommodit atustore conseni tiorum hicidus net expelit atissus quam dolupid qui ducil maio mossendit, qui alit aut veliciatius. Aque pa is volorerupta explibero iusantius ipsapic tempore mperferum, utem accusap iduntio ea ipsam, simi, tetur? Qui blabo. Everepe rferrup tatiam, odite volupta dignisq uatur, comni cora cuptibusa vid eum adisit aut et occae dolorere vero essus verfere odi Everepe rferrvolupta dignisq uatur, comni cora cuptibusa vid eum adisit aut et occae do-lorere vero essus verfere odi dolor rem laut re sum vention nat. Otatur? Parum aut idenitatius adisit aut et occae dolorere vero essus verfere odi dolor rem laut re sum vention nat. Otatur? Parum aut
ACCESSORY GENES These are an important part of the virus, yet we don’t understand much about them yet.
PROOFREADING The CoV-2 virus is about 30,000 base-pairs long, near the limit for an RNA virus (infl uenza is about 14,000). Because it is so large, many mutations could occur during replication, if the viral copying machine couldn’t correct its occasional errors—and most of the mutations would kill the virion. This type of quality control, or proofreading, is common in our own cells and in DNA viruses, but highly unusual in RNA viruses.
Question for BG from JC: Can you please provide the best, most up-to -date reference for a genome breakdown, like this one?
A few places where drugs might intervene (main categories)
Prevent entry of virus into the cell Lorem boremosanti de vello blanit abore que nihit hic tem rem recon non nienditaspel molestota doluptate earionserum est.
Block viral replication (Target either the viral proteases or the viral polymerase) Lore Is endis etur simint porionet quoditatet fugitinus nus ipsam sollorio deles doluptur rehendis ma sedia nate nihictus nulpa comnis sincta quidit que volupidus, sum aut di.
Block associated human proteinsRoreunossed que doluptati tempos aut laccus nos dolupt assiti num lab il molora dolla ex ea voles untin imetum quiatus repeli tate essita dolo inimus Ximus voluptur sinvell.
The goal of a vaccine is to prime the immune system to kill the virus before it has a chance to replicate. In the case of SARS-CoV-2, this would
WHAT A VACCINE WOULD DO
A closer look at the body’s unprimed adaptive immune response Lorem ipsum text teekay. lorem ipsum text teekay Lorem ipsum text teekay. lorem ipsum text teekay Lorem ipsum text teekay. lorem ipsum text teekay Lorem ipsum text teekay. lorem ipsum text teekay.
Vaccines trigger an imune response by replacing this virus with a less-toxic particle that mimcs SAR-CoV-2 just enough to prime adaptive immune cells to attack the real thing if they encounter it later. Two primary strategies exist.
36 Scientifi c American, July 2020 July 2020, Scientifi cAmerican.com 37
DRUG AND VACCINE INTERVENTIONThe Giatemporios autet ommodit atustore conseni tiorum hici-dus net expelit atissus quam dolupid qui ducil maio mossendit, qui alit aut veliciatius. Aque pa is volorerupta explibero iusan-tius ipsapic tempore mperferum, utem accusap iduntio ea ip-sam, simi, tetur. Qui blabo. Everepe rferrup tatiam, odite vo-lupta dignisq uatur comni cora cuptibusa vid eum adisit aut et occae dolorere vero essus verfere odi dolor rem laut re sum vention nat. Otatur Parum aut idenitatius adisit aut et occae dolorere vero essus verfere odi dolor rem laut.
THERAPUETIC DRUG TARGETS
Reduce hyperimmune response Lor Nossed que doluptati tempos aut laccus nos dolupt assiti num lab il moloempos aut laccus nos dolupt assiti num lab il molora dolla ex
S protein E M NRNA instructions for non-structural proteins (polymerase, etc)
RNA instructions for structural and accessory proteinsSARS-C0V-2 genome (about 30,000 bases long)
Accessory genes
15,000 30,0005,000 bases 10,000 20,000 25,000
SARS-CoV-2
Other virus example tkInfl uenza
Viruses with genomes longer than ~19,000 base pairs (including CoV-1), include RNA instructions for an Exonuclease protein (coded for in the non-structural portion of the genome. This protein may help with proofreading. Lorem itpsum text teekay. Lore ipsum.
Mutations occur more often when the exonuclease is blocked. Lorem ipsum text teekay lorem ipsum text teekay lorem
Question for BG from JC: This ExoN mutation chart from your lecture is older, and based on broader SARS research. Can you provide any more recent CoV-2 specifi c references on the topic of ExoN and/or proofreading?
Genome length:
Much of the text here is preliminary, and intended only to give folks a sense of the goal of the art.
Include a few annotations here with leader lines to accessory genes, highlighting which are thought to be involved in immune manipulation/escape and/or cell death
Include a few annotations here with leader lines to accessory genes, lorem ipsum text teekay lorem
Include a few annotations here with leader lines to accessory genes, lorem ipsum text teekay lorem ipsum text teekay
DIANAS FARMACOLÓGICAS
IMPEDIR LA ENTRADA DEL VIRUS EN LA CÉLULAUn fármaco o un anticuerpo terapéutico que se acople a la espícula impediría su adhesión al receptor ACE2 de las células pulmonares. Otro fármaco podría fijarsea la proteasa para impedirel corte de la espícula, de modo que el virus no pueda fusionarse con la célula.
FOMENTAR LOS VIRUS DEFECTUOSOSUn fármaco que interfiera con la ARN polimerasa vírica, que actúa junto a otra enzima de-nominada ExoN (no mostrada en la figura) para reparar los errores perjudiciales en las copias del virus, favoreceríala acumulación de copias defectuosas del virus.
ENTORPECERLA MULTIPLICACIÓNUn fármaco podría interferir con las proteínas pulmonares que el virus necesita para la síntesis de sus propias proteí-nas o la formación de las vesículas donde se copia su genoma.
REDUCIR LA HIPERACTIVI-DAD INMUNITARIACuando las células inmunitarias destruyen demasiadas células pulmonares, originan tantos residuos mucosos que provo-can asfixia, momento en que el enfermo tiene que ser conecta-do a un respirador. La produc-ción excesiva de una citocina (proteína de alarma) como la interleucina 6 acaba hiperac-tivando las células inmunita-rias. Los fármacos impedirían la acción de algunas citocinas.
Espícula
Dianafarmacológica
Receptor ACE2
Proteasa
Dianafarmacológica
Dianafarmacológica
ARN polimerasavírica
Genoma vírico
Copia del genoma
Proteína vírica
Proteína celular imprescindiblepara el virus
Dianafarmacológica Citocinas
LAS VACUNASUna vacuna expone el sistema inmunitario a una versión inocua del virus para que estimule la síntesis de anticuerpos que detengan al patógeno y generen una memoria que nos prepare para combatir el virus real durante una infección. Los investigadores están siguiendo numerosas estrategias para formular vacunas y producirlas en masa.
PREPARACIÓN DE ANTICUERPOSLa versión vacunable del SARS-CoV-2 presenta diversas moléculas, denominadas antígenos, que pertenecen al virus real. Las células presentadoras de antígenos las atrapan y se las presentan a los linfocitos T auxiliares y a los linfocitos B. Los T ayudan a los B a sintetizar anticuerpos que se fijarán al virus real. Los linfocitos T auxiliares también advertirán a los linfocitos T citotóxicos de que deben destruir las células pulmonares que estén infectadas.
Vacuna del SARS-CoV-2 Célula presentadora de antígenos
Pedazos de virus
Activación de los linfocitos T auxiliares para que ayuden a los linfocitos B y den instrucciones a los linfocitos T citotóxicos.
Anticuerpos neutralizantes
Linfocitos B
Linfocito B
SARS-CoV-2
Linfocito Tcitotóxico
Célulapulmonarinfectada
Algunos linfocitos T auxi-liares y B se transformanen células de memoria, que almacenan las instrucciones para movilizar con rapideza los linfocitos T y B contrala infección.
ESTRATEGIAS DE VACUNACIÓNSe están explorando al menos seis estrategias con que fabricar vacunas a base de versiones del virus.
Linfocito T auxiliar
Se inyecta una versión modificada del virus real en las personas.
Virus atenuado Virus inactivado Pedazos del virus
Se cartografían los genes víricos, como los de las proteínasde la espícula, se insertan sus instrucciones en moléculas deADN o ARN o en un virus inocuo, y se inyectan en las personas.
Los ribosomasde la célulafabrican lospedazos del virus...
... y la célula se los presenta a los linfoci-tos T para desencade-nar una respuesta inmunitaria.
La célula presentadora de antígenos inicia la respuesta inmunitaria.
Virus inocuoARNADN
Célulasde memoria
Célulainmunitaria
CORRECCIÓNLa gran longitud del genoma del SARS-CoV-2 le permite codificar gran cantidad de información, sintetizar más proteínas a partir de ella y quizá desplegar una estrategia de replicación más compleja que otros virus de ARN. Una de esas proteínas asistentes es ExoN, una enzima con actividad exonucleasa que ayuda a corregir y rectificar las copias a medida que se fabrican. Solo la poseen los virus con genomas de más de 20.000 bases.
GENES ACCESORIOSAgrupados con los genes de las proteínas estructurales se encuentran ciertos fragmentos inusuales de genoma, llamados genes accesorios. Todavía no se sabe qué hacen ahí, pero se sospecha que codifican proteínas que burlan el sistema inmunitario.
Una vez que el SARS-CoV-2 ha infectado una célula pulmonar, la enzima polimerásica comienza a fabricar las copias del ARN vírico, mientras que otra, la exonucleasa ExoN, localiza las mutaciones surgidas al azar para eliminarlos errores en el genoma.
Longitud del genoma:
Rinovirus
VIH
Zika
Gripe
Ébola
SARS-CoV-2
5000 bases 10.000 15.000 20.000 25.000 30.000
Genoma del SARS-CoV-2 (longitud aproximada: 29.900 bases)
Instrucciones del ARN para las proteínas no estructurales(incluidas la polimerasa y la exonucleasa)
Instrucciones del ARN para las proteínas estructurales y accesorias.
Proteína S E M N
Genes accesorios
EnzimasExoNy polimerasa
Genomadel SARS-CoV-2
Copia del ARN Eliminaciónde las piezasgénicas incorrectas
Genoma corregido
Genoma sin corregir
Errores
intervenciÓn con FÁrMacos Y vacunasLos laboratorios de las universidades y las empresas investigan más de cien fármacos para combatir la COVID-19, la enferme-dad provocada por el SARS-CoV-2. La mayoría no destruirán el virus directamente, sino que se limitarán a entorpecer su acción para que el sistema inmunitario consiga acabar con la infección. Los antivíricos suelen impedir la adhesión del virus a las células pulmonares, bloquear la reproducción cuando el virus consigue invadir la célula, o amortiguar la reacción exagerada del sistema inmunitario (responsable de los síntomas graves en los infecta-dos). Las vacunas preparan el sistema inmunitario para que nos defienda con rapidez y eficacia contra una infección futura.
48 INVESTIGACIÓN Y CIENCIA, julio 2020
HED TK EMERGING PICTURE OF THE VIRUS’ GENOMEThe Giatemporios autet ommodit atustore conseni tiorum hicidus net expelit atissus quam dolupid qui ducil maio mossendit, qui alit aut veliciatius. Aque pa is volorerupta explibero iusantius ipsapic tempore mperferum, utem accusap iduntio ea ipsam, simi, tetur? Qui blabo. Everepe rferrup tatiam, odite volupta dignisq uatur, comni cora cuptibusa vid eum adisit aut et occae dolorere vero essus verfere odi Everepe rferrvolupta dignisq uatur, comni cora cuptibusa vid eum adisit aut et occae do-lorere vero essus verfere odi dolor rem laut re sum vention nat. Otatur? Parum aut idenitatius adisit aut et occae dolorere vero essus verfere odi dolor rem laut re sum vention nat. Otatur? Parum aut
ACCESSORY GENES These are an important part of the virus, yet we don’t understand much about them yet.
PROOFREADING The CoV-2 virus is about 30,000 base-pairs long, near the limit for an RNA virus (infl uenza is about 14,000). Because it is so large, many mutations could occur during replication, if the viral copying machine couldn’t correct its occasional errors—and most of the mutations would kill the virion. This type of quality control, or proofreading, is common in our own cells and in DNA viruses, but highly unusual in RNA viruses.
Question for BG from JC: Can you please provide the best, most up-to -date reference for a genome breakdown, like this one?
A few places where drugs might intervene (main categories)
Prevent entry of virus into the cell Lorem boremosanti de vello blanit abore que nihit hic tem rem recon non nienditaspel molestota doluptate earionserum est.
Block viral replication (Target either the viral proteases or the viral polymerase) Lore Is endis etur simint porionet quoditatet fugitinus nus ipsam sollorio deles doluptur rehendis ma sedia nate nihictus nulpa comnis sincta quidit que volupidus, sum aut di.
Block associated human proteinsRoreunossed que doluptati tempos aut laccus nos dolupt assiti num lab il molora dolla ex ea voles untin imetum quiatus repeli tate essita dolo inimus Ximus voluptur sinvell.
The goal of a vaccine is to prime the immune system to kill the virus before it has a chance to replicate. In the case of SARS-CoV-2, this would
WHAT A VACCINE WOULD DO
A closer look at the body’s unprimed adaptive immune response Lorem ipsum text teekay. lorem ipsum text teekay Lorem ipsum text teekay. lorem ipsum text teekay Lorem ipsum text teekay. lorem ipsum text teekay Lorem ipsum text teekay. lorem ipsum text teekay.
Vaccines trigger an imune response by replacing this virus with a less-toxic particle that mimcs SAR-CoV-2 just enough to prime adaptive immune cells to attack the real thing if they encounter it later. Two primary strategies exist.
36 Scientifi c American, July 2020 July 2020, Scientifi cAmerican.com 37
DRUG AND VACCINE INTERVENTIONThe Giatemporios autet ommodit atustore conseni tiorum hici-dus net expelit atissus quam dolupid qui ducil maio mossendit, qui alit aut veliciatius. Aque pa is volorerupta explibero iusan-tius ipsapic tempore mperferum, utem accusap iduntio ea ip-sam, simi, tetur. Qui blabo. Everepe rferrup tatiam, odite vo-lupta dignisq uatur comni cora cuptibusa vid eum adisit aut et occae dolorere vero essus verfere odi dolor rem laut re sum vention nat. Otatur Parum aut idenitatius adisit aut et occae dolorere vero essus verfere odi dolor rem laut.
THERAPUETIC DRUG TARGETS
Reduce hyperimmune response Lor Nossed que doluptati tempos aut laccus nos dolupt assiti num lab il moloempos aut laccus nos dolupt assiti num lab il molora dolla ex
S protein E M NRNA instructions for non-structural proteins (polymerase, etc)
RNA instructions for structural and accessory proteinsSARS-C0V-2 genome (about 30,000 bases long)
Accessory genes
15,000 30,0005,000 bases 10,000 20,000 25,000
SARS-CoV-2
Other virus example tkInfl uenza
Viruses with genomes longer than ~19,000 base pairs (including CoV-1), include RNA instructions for an Exonuclease protein (coded for in the non-structural portion of the genome. This protein may help with proofreading. Lorem itpsum text teekay. Lore ipsum.
Mutations occur more often when the exonuclease is blocked. Lorem ipsum text teekay lorem ipsum text teekay lorem
Question for BG from JC: This ExoN mutation chart from your lecture is older, and based on broader SARS research. Can you provide any more recent CoV-2 specifi c references on the topic of ExoN and/or proofreading?
Genome length:
Much of the text here is preliminary, and intended only to give folks a sense of the goal of the art.
Include a few annotations here with leader lines to accessory genes, highlighting which are thought to be involved in immune manipulation/escape and/or cell death
Include a few annotations here with leader lines to accessory genes, lorem ipsum text teekay lorem
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DIANAS FARMACOLÓGICAS
IMPEDIR LA ENTRADA DEL VIRUS EN LA CÉLULAUn fármaco o un anticuerpo terapéutico que se acople a la espícula impediría su adhesión al receptor ACE2 de las células pulmonares. Otro fármaco podría fijarsea la proteasa para impedirel corte de la espícula, de modo que el virus no pueda fusionarse con la célula.
FOMENTAR LOS VIRUS DEFECTUOSOSUn fármaco que interfiera con la ARN polimerasa vírica, que actúa junto a otra enzima de-nominada ExoN (no mostrada en la figura) para reparar los errores perjudiciales en las copias del virus, favoreceríala acumulación de copias defectuosas del virus.
ENTORPECERLA MULTIPLICACIÓNUn fármaco podría interferir con las proteínas pulmonares que el virus necesita para la síntesis de sus propias proteí-nas o la formación de las vesículas donde se copia su genoma.
REDUCIR LA HIPERACTIVI-DAD INMUNITARIACuando las células inmunitarias destruyen demasiadas células pulmonares, originan tantos residuos mucosos que provo-can asfixia, momento en que el enfermo tiene que ser conecta-do a un respirador. La produc-ción excesiva de una citocina (proteína de alarma) como la interleucina 6 acaba hiperac-tivando las células inmunita-rias. Los fármacos impedirían la acción de algunas citocinas.
Espícula
Dianafarmacológica
Receptor ACE2
Proteasa
Dianafarmacológica
Dianafarmacológica
ARN polimerasavírica
Genoma vírico
Copia del genoma
Proteína vírica
Proteína celular imprescindiblepara el virus
Dianafarmacológica Citocinas
LAS VACUNASUna vacuna expone el sistema inmunitario a una versión inocua del virus para que estimule la síntesis de anticuerpos que detengan al patógeno y generen una memoria que nos prepare para combatir el virus real durante una infección. Los investigadores están siguiendo numerosas estrategias para formular vacunas y producirlas en masa.
PREPARACIÓN DE ANTICUERPOSLa versión vacunable del SARS-CoV-2 presenta diversas moléculas, denominadas antígenos, que pertenecen al virus real. Las células presentadoras de antígenos las atrapan y se las presentan a los linfocitos T auxiliares y a los linfocitos B. Los T ayudan a los B a sintetizar anticuerpos que se fijarán al virus real. Los linfocitos T auxiliares también advertirán a los linfocitos T citotóxicos de que deben destruir las células pulmonares que estén infectadas.
Vacuna del SARS-CoV-2 Célula presentadora de antígenos
Pedazos de virus
Activación de los linfocitos T auxiliares para que ayuden a los linfocitos B y den instrucciones a los linfocitos T citotóxicos.
Anticuerpos neutralizantes
Linfocitos B
Linfocito B
SARS-CoV-2
Linfocito Tcitotóxico
Célulapulmonarinfectada
Algunos linfocitos T auxi-liares y B se transformanen células de memoria, que almacenan las instrucciones para movilizar con rapideza los linfocitos T y B contrala infección.
ESTRATEGIAS DE VACUNACIÓNSe están explorando al menos seis estrategias con que fabricar vacunas a base de versiones del virus.
Linfocito T auxiliar
Se inyecta una versión modificada del virus real en las personas.
Virus atenuado Virus inactivado Pedazos del virus
Se cartografían los genes víricos, como los de las proteínasde la espícula, se insertan sus instrucciones en moléculas deADN o ARN o en un virus inocuo, y se inyectan en las personas.
Los ribosomasde la célulafabrican lospedazos del virus...
... y la célula se los presenta a los linfoci-tos T para desencade-nar una respuesta inmunitaria.
La célula presentadora de antígenos inicia la respuesta inmunitaria.
Virus inocuoARNADN
Célulasde memoria
Célulainmunitaria
CORRECCIÓNLa gran longitud del genoma del SARS-CoV-2 le permite codificar gran cantidad de información, sintetizar más proteínas a partir de ella y quizá desplegar una estrategia de replicación más compleja que otros virus de ARN. Una de esas proteínas asistentes es ExoN, una enzima con actividad exonucleasa que ayuda a corregir y rectificar las copias a medida que se fabrican. Solo la poseen los virus con genomas de más de 20.000 bases.
GENES ACCESORIOSAgrupados con los genes de las proteínas estructurales se encuentran ciertos fragmentos inusuales de genoma, llamados genes accesorios. Todavía no se sabe qué hacen ahí, pero se sospecha que codifican proteínas que burlan el sistema inmunitario.
Una vez que el SARS-CoV-2 ha infectado una célula pulmonar, la enzima polimerásica comienza a fabricar las copias del ARN vírico, mientras que otra, la exonucleasa ExoN, localiza las mutaciones surgidas al azar para eliminarlos errores en el genoma.
Longitud del genoma:
Rinovirus
VIH
Zika
Gripe
Ébola
SARS-CoV-2
5000 bases 10.000 15.000 20.000 25.000 30.000
Genoma del SARS-CoV-2 (longitud aproximada: 29.900 bases)
Instrucciones del ARN para las proteínas no estructurales(incluidas la polimerasa y la exonucleasa)
Instrucciones del ARN para las proteínas estructurales y accesorias.
Proteína S E M N
Genes accesorios
EnzimasExoNy polimerasa
Genomadel SARS-CoV-2
Copia del ARN Eliminaciónde las piezasgénicas incorrectas
Genoma corregido
Genoma sin corregir
Errores
el eXtraordinario Y Misterioso GenoMa del coronavirusEl genoma del SARS-CoV-2 es una cadena sencilla de ARN cuya longitud ronda las 29.900 bases, en el límite de los virus de ARN. El virus de la gripe tiene unas 13.500 bases, y los rinovirus del resfriado común, unas 8000 (las bases son los componentes básicos o eslabones de las cadenas de ARN y ADN). Es tan grande que durante el proceso de replicación se producirían numero-sas mutaciones perjudiciales, de no ser porque es capaz de revisar y corregir las copias resultan-tes. Este control de calidad es propio de las células humanas y de los virus de ADN, pero es muy infrecuente en los de ARN. El larguísimo genoma también incorpora genes accesorios que no se conocen bien y que, supuestamente, ayudarían a frustrar la respuesta inmunitaria.
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2020
(gen
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Julio 2020, InvestigacionyCiencia.es 49
Coronaviruses 101: Focus on molecular virology.� Videoconferencia de Britt Glaunsinger en YouTube. Publicada el 25 de marzo de 2020.Science Forum: SARS-CoV-2 (COVID-19) by the numbers.� Yinon M. Bar-On et al. en eLife, 31 de marzo de 2020.
https://bit.�ly/2WOeN64
Ocho estrategias para obtener una vacuna contra el nuevo coronavirus.� Ewen Callaway en IyC, junio de 2020.Vacunas de ADN o ARN contra el nuevo coronavirus.� Charles Schmidt en IyC, junio de 2020.
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