Dr. Soriano PA.

La DFT tiene muchas presentaciones. Pueden presentar afasia, alteración del

comportamiento, pensamiento, trastornosmotores, acinesia, rigidez, apraxia.

Esta disparidad se debe a la alteración dediferentes áreas del SNC.

En algunos hay deposito de Tautopatia. En otros hay Ubiquinopatia y Tubulinopatias. Complejo de Pick.

Todas las células tienen un citoesqueleto. 3 tipos de fibrillas componen el citoesqueleto: Microfilamentos. Filamentos intermedios. Microtubulos

Los microfilamentos están compuestos de actina y proteinas asociadas.

Los microtubulos de tubulina a y b Los filamentos intermedios:

queratina, vimentina y desmina. Las neuronas están compuestos de

neurofilamentos

La proteina TAU esta codificada por el GEN. Cromosoma 17. Banda 17q21. MAPT Microtubule Associated ProteinTau.

DFT PSP DFT con parkinsonismo, con cuerpos de pick. DFT con parkinsonismo. DFT con cuerpos de pick. DFT con parkinsonismo, PSP. DFT con paralisis supranuclear progresiva. DFT con degeneración corticobasal. Hay 122 polimorfismos

La DFT es mucho menos frecuente que laenfermedad de Alzheimer (4-15 por 100,000antes de los 65 años en estudiosepidemiológicos de Europa y los EEUU).

Importancia desproporcionada como causa dedemencia de comienzo temprano con todos loscostos socioeconómicos y humanos que implica.

Puede comenzar ya en la tercera o recién en lanovena década.

La DFT tiene un importante componentegenético, con herencia autosómicadominante o con mutaciones que causan laenfermedad en alrededor del 10-20% de loscasos en grandes series publicadas y algúnantecedente familiar en mayor proporción.

La mayoría de los casos familiares de DFT tienenmutaciones en la proteína tau asociada almicrotúbulo (MAPT) o en los genes deprogranulina (GRN) o la expansión por repeticiónde hexanucleótido en el gen C9ORF72.

Con menor frecuencia, mutaciones en el gen quecodifica la proteína que contiene valosina (VCP)causan DFT asociada con miositis con cuerposde inclusión y enfermedad de Paget ósea.

Variante conductual. Alrededor de la mitad delos casos llegan a la consulta con cambios deconducta.

Afasia progresiva primaria. Se caracteriza pordeterioro de la producción del lenguaje (afasiaprogresiva no fluente).

Demencia semántica. Es el deterioro de lacomprensión de las palabras y de la memoriasemántica (la memoria del significado de laspalabras).

Estos síndromes se pueden superponer con elparkinsonismo atípico y la enfermedad de la neuronamotora.

Es importante que los profesionales, que no sonespecialistas, tengan un marco teórico práctico parasospechar DFT ya que el diagnóstico, en especial alcomienzo de la enfermedad, suele ser problemático.

Al contrario de la enfermedad de Alzheimer (la causamás frecuente de demencia en personas de edadavanzada), la DFT a menudo comienza en la medianaedad.

La memoria, la orientación y otros aspectosgenerales del intelecto están conservados alinicio. Los cambios de conducta o depersonalidad pueden sugerir una enfermedadpsiquiátrica primaria, especialmente si seacompañan de características psicóticas.

Las claves de que estas características sonprecursoras de la DFT son la falta deantecedentes psiquiátricos y la aparición deciertos síntomas específicos, como cambios enla conducta alimentaria o en la conducta social.

Las alteraciones aisladas del lenguaje tambiénse pueden atribuir erróneamente a factorespsicológicos: las primeras características de laafasia progresiva primaria pueden ser lasdificultades con las palabras largas, la aparicióno reaparición del tartamudeo, deslicesgramaticales o problemas con el empleo devocabulario especializado asociado con unaprofesión o un hobby (por ejemplo, un jardineropuede olvidar los nombres de las flores).

Disminución progresiva de las aptitudesinterpersonales y ejecutivas, con alteración de larespuesta emocional y conductas anormales, talescomo apatía, desinhibición, obsesiones, rituales yestereotipias.

Puede aparecer insidiosamente y su detección precozpuede a veces depender de cambios sutiles en lascircunstancias sociales (como cambiar de trabajo o depareja), lapsos idiosincrásicos del gusto o laconciencia social, disminución de la libido, alteraciónde las preferencias alimentarias o musicales oentretenimientos más infantiles.

Los antecedentes pertinentes se debenbuscar activamente hablando a solas con lapersona que cuida al paciente; la pérdida dememoria puede ser el motivo deconsulta, aunque el interrogatorio cuidadososugiere que la memoria de los hechoscotidianos está conservada.

Es útil preguntar al cuidador si el paciente dijo ohizo algo en público que avergonzó a otros; siparece menos afectuoso; si sus preferenciasalimentarias cambiaron o se restringieron o susbuenos modales en la mesa se alteraron; siparece preocupado con los horarios o tiende amirar el reloj; si hubo cambios en su sentido delhumor o si tiene nuevos hobbies ointereses, especialmente con inclinaciónreligiosa o espiritual y si es obsesivo al respecto.

Durante la consulta, las conductasespontáneas de los pacientes y susinteracciones con otros, son másesclarecedoras para el diagnóstico que laspruebas neuropsicológicas: pueden serimpulsivos o distraerse con facilidad, apáticoso impasibles, desinhibidos o sin concienciasocial.

La evaluación cognitiva puede revelardeficiencias de las funciones ejecutivas queexijan formular una estrategia.

Pruebas ejecutivas muy empleadas son la defluidez verbal (nombre en un minuto la mayorcantidad posible de palabras que comiencen conla misma letra), estimaciones cognitivas (realiceuna estimación fundamentada sobre algunapropiedad o cantidad arbitraria, por ejemplocuántos leones hay en Bélgica) y lainterpretación de un proverbio (resuma elsignificado abstracto de un proverbio conocido).

La memoria y las funciones corticalesposteriores a menudo tienen pocas alteracionesy el desempeño en las pruebas psicométricas aveces está muy bien conservado.

No suele haber signos neurológicosasociados, aunque posteriormente en el curso dela enfermedad pueden surgir reflejos primitivos(prehensión o búsqueda) y la varianteconductual de la DFT a veces se asocia consignos extrapiramidales o de la neurona motoracomo parte de un síndrome de superposición

Los resultados de la resonancia magnética sonvariables: suele haber atrofia del lóbulo frontal y dellóbulo temporal anterior, que tiende a ser asimétricaentre los hemisferios.

El grado y la extensión de la atrofia varían muchosegún las personas.

La alteración de la sustancia blanca puede serimportante, habitualmente en la proximidad de zonasde atrofia cortical, donde puede reflejar gliosis.

La afectación de la corteza orbitofrontal es unprecursor temprano de DFT, pero su detección puedeser difícil.

El estudio por imágenes metabólico contomografía computarizada (TC) por emisiónde fotón único (SPECT), o la 18F-fluorodesoxiglucosa TC, pueden ser útilespara detectar disfunción regional cuando losestudios otros estudios por imágenesparecen normales.

Cada vez se hallan más fenocopias de lavariante conductual de la DFT con estudiospor imágenes estructurales y metabólicosnormales y falta de progresión en laevaluación neuropsicológica seriada. En estoscasos no se sabe bien cuál es la naturaleza dela enfermedad subyacente.

La demencia semántica es un síndrome muycaracterístico con afectación progresiva de lamemoria semántica- el sistema que almacenaconocimientos sobre objetos y conceptosbasados sobre la experiencia acumulada delindividuo.

La demencia semántica afecta inicialmente elelaborado sistema de conocimientos delcerebro que interviene en el vocabulario –elconocimiento del significado de las palabras.

Preguntar sobre el significado de palabrasconocidas es patognomónico de la demenciasemántica.

Los pacientes en general llegan a la consultacon habla fluida, pero vacía, concircunloquios, siendo la primera dificultadrecordar los nombres, con el empleo detérminos menos precisos y deterioro de lacomprensión del significado de laspalabras, en lo que sería la “variantesemántica de la afasia progresiva” en laclasificación actual.

Al inicio, la deficiencia semántica puede estar biencompensada y se manifiesta sólo ante pruebas sobreconocimientos más especializados que el pacienteantes dominaba.

Posteriormente aparece deterioro semántico másgeneralizado que afecta también la información visual(falta de reconocimiento de las caras conocidas)(prosopagnosia) o de objetos (agnosia visual) y otrasesferas no verbales, como los olores y los sabores, aligual que alteraciones de la conducta similares a las dela variante conductual de la DFT. El examenneurológico habitualmente es normal.

La demencia semántica tiene característicasneuroanatómicas en la resonancia magnéticamuy constantes y características, con atrofiacortical asimétrica del lóbulo temporalanteroinferior e hipometabolismo.

La atrofia es predominantemente del ladoizquierdo y se puede extender a lo largo deltiempo entre los hemisferios cerebrales y a lacorteza frontal y temporal.

Este síndrome muestra un deterioroprogresivo de la producción del lenguaje, conhabla poco fluida y trabajosa.

Varios síndromes neurolingüísticos distintosse incluyen dentro de la clasificación generalde afasia no fluente progresiva.

En algunos pacientes la característicadominante son los errores en el sonido(fonémicos) o articulatorios(fonéticos, apraxia del habla); en otrosdomina la falta de gramática expresiva confrases telegráficas.

Estas características suelen coexistir amedida que la enfermedad evoluciona.

La apraxia de otros movimientos orofacialeso de la deglución a menudo acompaña a la apraxia del habla. La prueba es pedir al paciente que bostece o tosa, órdenes que no puede obedecer, aunque lo puede hacer como reflejo.

El deterioro de la comprensión sintáctica se demuestra con pruebas neuropsicológicas

También las habilidades para la lectoescritura seven afectadas en la mayoría de los casos.

La afasia no fluente progresiva puede anunciar elinicio de un síndrome neurológico desuperposición con el parkinsonismo atípico o conla enfermedad de la neurona motora.

La atrofia cerebral varía mucho en extensión ygravedad según los pacientes.

Un tercer síndrome clínico de afasiaprogresiva, la afasia logopénica, semanifiesta con habla vacilante, perogramaticalmente correcta, con pausas parahallar las palabras, anomia y deterioro de lamemoria de trabajo fonológica, que semanifiesta como gran dificultad para repetirfrases, desproporcionadamente mayor quepara las palabras aisladas.

La mayoría de los casos tienen patología deAlzheimer subyacente.

Deficiencias cognitivas más extensassimilares a las de otros fenotipos deAlzheimer surgen posteriormente en el cursode la enfermedad.

La resonancia magnética suele mostraratrofia temporoparietal predominantementedel lado derecho.

El espectro DFT se superpone con lossíndromes de parálisis supranuclearprogresiva, síndrome corticobasal y DFT conenfermedad de la neurona motora.

El síndrome de parálisis supranuclearprogresiva se caracteriza por alteración de lamirada vertical, inestabilidad postural concaídas y cambios conductuales frontales conenlentecimiento cognitivo notable.

Las características del síndromecorticobasal son apraxia asimétricaacompañada por rigidez y mioclonías yacciones involuntarias del miembro afectado.

El fenotipo puede incluir deficienciasimportantes de la conducta o del lenguaje.

En el síndrome de DFT con enfermedad de laneurona motora, la disfunción de laconducta o el lenguaje puede evolucionar entándem con la enfermedad de la neuronamotora.

En todos los pacientes con manifestacionesde DFT, se debe investigar si aparecen signosde la neurona motora (a menudo inicialmentefasciculaciones del deltoides o el tríceps).

Los síndromes de DFT se deben distinguir delos procesos no degenerativos que semanifiestan con importantes alteracionesconductuales, ejecutivas y del lenguaje (talescomo enfermedad psiquiátricaprimaria, tumores y enfermedadcerebrovascular) y de otras enfermedadesneurodegenerativas (en especial variantesatípicas de la enfermedad de Alzheimer).

Aunque los cambios cerebrovasculares soncomunes en la resonancia magnética depacientes ancianos, la afasia progresivaprimaria se puede distinguir de los síndromesafásicos vasculares por los antecedentes dedeterioro insidioso; la distinción entre lavariante conductual de la DFT es másdifícil, pero se puede hacer por el gradorelativo de los cambios atróficos vasculares yregionales.

La evolución de todos los síndromes de DFTes progresiva.

La disminución de la función en la vidacotidiana y la acumulación de discapacidadessociales, cognitivas y neurológicas generanuna completa dependencia que suelenecesitar la institucionalización.

La supervivencia es muy variable: la evoluciónmás agresiva es la DFT asociada conenfermedad de la neurona motora, que llevaa la muerte en tres a seis años, mientras queuna proporción importante de pacientes(sobre todo los que sufren demenciasemántica) sobreviven durante más de unadécada.

Los síndromes tienden a converger con eltiempo, en muchos casos con aparición decaracterísticas neurológicas no cognitivas.Conductas dispersas eintrusivas, apatía, incontinencia, mutismo ydisfagia son frecuentes hacia el final de lavida.

La DFT es un peso muy grande para quienesdeben cuidar a estos pacientes, aún mayorque el de otras enfermedadesneurodegenerativas.

No existe actualmente ningún tratamientoque cambie la evolución de las enfermedadesdel espectro FTD.

El objetivo terapéutico por lo tanto esmejorar los síntomas y ayudar a los pacientesy a quienes los cuidan a sobrellevar elimpacto de la enfermedad.

Los estudios abiertos indicaron que losinhibidores de la colinesterasa o la memantinano proporcionan ningún beneficio sintomático.Un estudio aleatorizado, doble ciego, dememantina tuvo el mismo resultado.

Estos fármacos pueden agravar el trastorno deconducta. Pequeños estudios controlados, dobleciego, proporcionaron alguna evidencia demejoría modesta de los síntomas conductualescon trazodona, pero no con paroxetina.

La experiencia clínica sugiere que los inhibidoresselectivos de la recaptación de serotonina pueden serútiles para regular las conductas intrusivas ocompulsivas en algunos pacientes.

Los neurolépticos se pueden asociar con importanteriesgo de efectos secundarios extrapiramidales ycognitivos, pero faltan estudios controlados paraestimar el riesgo-beneficio de estos fármacos en laDFT.

Por ahora, parece pragmático reservar el empleo deneurolépticos para los fármacos de nueva generacióna dosis bajas cuando sea necesario para la agitaciónque no se pueda tratar por otros medios.