DeltaFosB como diana terapéutica teórica en el tratamiento para la adicción a cocaína
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∆FOSB COMO DIANA TERAPÉUTICA TEÓRICA EN EL TRATAMIENTO PARA LA ADICCIÓN
A COCAÍNA
• Eduardo de la Usada
• Fernando Fernández
• Laura Martín
• Javier Merino
• Lorena Torres
ADICCIÓNDependencia física o psicofisiológica de una determinadasustancia química cuya supresión causa síntomas deprivación al individuo, hasta el punto de que detenerlaresulta difícil y causa alteraciones psíquicas graves.
• Negación
• Memoria eufórica
• Falta de autocontrol
• Deseo automático
• Trastorno de congelamiento emocional
• Conducta autodestructiva
• Búsqueda compulsiva
SÍNTOMAS
VÍA DE RECOMPENSA
Vía mesolímbica dopaminérgica asociada con lamodulación de la conducta frente a estímulosde gratificación y motivación.
Es el mecanismo cerebral que media la recompensa.
Área tegmental ventral (VTA)
Núcleo accumbens (NAc)
Corteza prefrontal (mPFC)
Tomado de: Russo SJ, Nestler EJ. (2013)
DROGA
Cualquier sustancia adictiva en distinto grado
- Blandas: poco adictivas
- Duras: muy adictivas
- De diseño: modificada a partir de otra
COCAÍNAAlcaloide obtenido de las hojas de la planta de coca.
(Erythroxylum coca)
Vías de
administraciónEfectos Fisiología
Esnifada Euforia ↑ Temperatura
Sobre mucosas Estado de alerta Taquicardia
Fumada Hipersensibilidad Vasoconstricción
Inyectada Anorexigenia Dilatación pupila
Vías de
administraciónEfectos Fisiología
Esnifada Euforia ↑ Temperatura
Sobre mucosas Estado de alerta Taquicardia
Fumada Hipersensibilidad Vasoconstricción
Inyectada Anorexigenia Dilatación pupila
Vías de
administraciónEfectos Fisiología
Esnifada Euforia ↑ Temperatura
Sobre mucosas Estado de alerta Taquicardia
Fumada Hipersensibilidad Vasoconstricción
Inyectada Anorexigenia Dilatación pupila
MECANISMO DE ACCIÓN
La cocaína bloquea la
recaptación de dopamina por
DAT (Dopamine Transporter)
provocando su acumulación en
la hendidura sináptica. Esto
desemboca en una enorme
sobreestimulación de la neurona
post-sináptica.
Tomado de: NIDA
(www.drugabuse.gov/)
Diana de ΔFosB Función Efecto inducido por ΔFosB
GluR2Subunidad
receptores AMPA
Disminuye conductancia del canal
Aumenta mecanismos de recompensa
Cdk5
Desarrollo,
supervivencia y
señalización
Aumenta expansión de dendritas
Paradójicamente disminuye mecanismos
de recompensa.
NF-κB
Respuesta
inflamatoria en
NAc y desarrollo.
Aumenta expansión de dendritas
Aumentan mecanismos de recompensa
Dinorfina κOR en VTAInhibe transmisión dopaminérgica
Aumenta mecanismos de recompensa
SEÑALIZACIÓN
Tomadas y modificadas de: Nestler EJ. (2013)
¿POR QUÉ ΔFOSB?
ΔFosB es un factor de transcripción
implicado en plasticidad neuronal que
sólo se expresa en adicción. Al igual
que FosB, se asocia con Jun. De todas
las posibles dianas, esta es la más
selectiva y la menos susceptible de
interferir con otras vías de señalización,
pues FosB continúa expresándose.
¿POR QUÉ USAR siRNA?
Puesto que ΔFosB es una forma de
splicing alternativo de FosB que sólo se
diferencia en la ausencia de los 101
aminoácidos del extremo C-terminal, el
siRNA es la única forma de actuar de
manera selectiva.
Características:
• Longitud = 20-25 nucleótidos
• %GC = 50%
• Estrategias para aumentar estabilidad
• Específico de ∆FosB
I II III IVa IVb
mRNA FosB
I II III IVa
mRNA ∆FosB
IVasiRNA ∆FosB
3’ UTR
3’ UTR
3’ UTR
DISEÑO siRNA
Posibilidades
-Inyección DNA desnudo
-Liposomas
-Métodos virales
-Nanopartículas
Forma de
administración
-Intravenosa
-Intranasal
Liposomas catiónicos por vía intravenosa (Pulford et al. 2010)
- Lipofectamina
- Péptidos RVG-9R, RVM-9R
ADMINISTRACIÓN
Línea celular MCF-7 con construcción inducible de ∆FosB (Li et al. 2015)
scrambled ∆FosB
Células control - Células control + Células siRNA control Células siRNA
inductor
1 2 3 4
∆FosB
-WB
-RT-PCR
FosB
ENSAYO IN VITRO
3 grupos experimentales
Ratas control -
Ratas control +
Ratas tratadas
siRNA ∆FosB
MIRAR
NIVELES DE
∆FosB Y FosB
ENSAYO IN VIVO
RESULTADOS ESPERADOS
Disminución
progresiva de
∆FosB
No podemos
actuar frente
a la proteína
formada
Eficaz
frente a
recaídas
• ΔFosB se expresa solo en patologías
• siRNA son específicos off target effects
• Derivados del método liposomas ensayos de toxicidad
EFECTOS SECUNDARIOS Y TERAPIA COMBINADA
• Agonistas del
receptor
• Antidepresivos
CONCLUSIONES
• El tratamiento aceleraría la recuperación de las
personas que están en proceso de rehabilitación de la
adicción a cocaína.
• Tendría efectos protectores frente a recaídas.
• Posibilidad de tratamiento a largo plazo.
• Necesidad de terapia combinada frente a los síntomas
del síndrome de abstinencia.
• Posibilidad de uso en otras adicciones e incluso en otras
patologías.
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BIBLIOGRAFÍA