DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS...de moléculas sintéticas que comparten...
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DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN DE LAS TERAPIAS BIOLÓGICAS
Dr. Agustín Martínez BerriotxoaServicio de Medicina Interna – Hospital de Cruces
Universidad del País Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea
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¿QUÉ SON LAS “TERAPIAS BIOLÓGICAS”?
• Definición imprecisa.
• Terapias basadas en la administración exógena de diversos tipos de moléculas sintéticas que comparten ciertas características, referidas a:– Su estructura molecular:
• Moléculas complejas que adoptan la forma de anticuerpos, receptores solubles, citoquinas o antagonistas de citoquinas.
– Sus mecanismos de acción: • Modifican respuestas biológicas: Interfieren, bloquean o modulan
determinados mecanismos moleculares implicados en la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes.
• Son selectivas: No alteran el resto de funciones inmunitarias del individuo o lo hacen de la manera más leve posible.
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¿QUÉ SON LAS “TERAPIAS BIOLÓGICAS”?
• Definición imprecisa.
• Terapias basadas en la administración exógena de diversos tipos de moléculas sintéticas que comparten ciertas características, referidas a:– Su estructura molecular:
• Moléculas complejas que adoptan la forma de anticuerpos, receptores solubles, citoquinas o antagonistas de citoquinas.
– Sus mecanismos de acción: • Modifican respuestas biológicas: Interfieren, bloquean o modulan
determinados mecanismos moleculares implicados en la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes.
• Son selectivas: No alteran el resto de funciones inmunitarias del individuo o lo hacen de la manera más leve posible.
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ESTRUCTURA MOLECULAR (1)ANTICUERPOS MONOCLONALES
MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO
100%Proteína de ratón
Sin proteína de ratón
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ESTRUCTURA MOLECULAR (1)ANTICUERPOS MONOCLONALES
MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO
TOCILIZUMABOCRELIZUMABEPRATUZUMABDACLIZUMABEFALIZUMAB
INFLIXIMABRITUXIMAB
ADALIMUMABGOLIMUMAB
OFATUMUMABCANAKINUMAB
BELIMUMAB
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ESTRUCTURA MOLECULAR (1)ANTICUERPOS MONOCLONALES
MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO
- ZU MAB- XI MAB - (m) U MAB- (n) U MAB
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ESTRUCTURA MOLECULAR (1)ANTICUERPOS MONOCLONALES
HACA(Human Anti-Chimeric Antibodies)
MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO
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ESTRUCTURA MOLECULAR (2)MOLÉCULAS DE FUSIÓN
RECEPTORES SOLUBLES
Receptor
FC IgG1 FC IgG1
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES
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ESTRUCTURA MOLECULAR (2)MOLÉCULAS DE FUSIÓN
ETANERCEPTRILONACEPT
- CEPT
ABATACEPTBELATACEPT
Receptor
FC IgG1
RECEPTORES SOLUBLES
FC IgG1
TNF-R2 CTLA-4
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES
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ESTRUCTURA MOLECULAR (3)FRAGMENTOS PEGILADOS
Fab
Polímero de etilén-glicol
FRACCIÓN VARIABLE PEGILADA
CERTOLIZUMAB PEGOL
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ESTRUCTURA MOLECULAR (4)ANÁLOGOS DE CITOQUINAS
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ESTRUCTURA MOLECULAR (4)ANÁLOGOS DE CITOQUINAS
ANAKINRA
ANTAGONISTA DE RECEPTOR
IL-1 RI
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FÁRMACOS BIOLÓGICOS: NOMENCLATURA
Prefijo Diana Humano/humanizado/quimérico Tipo de molécula
tu(m) Tumores xi Quimérico mab Ac. monoclonal
li(m) Sistema inmune zu Humanizado
ki(n) Citoquina u Humano
cept Proteínas de fusión
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¿QUÉ SON LAS “TERAPIAS BIOLÓGICAS”?
• Definición imprecisa.
• Terapias basadas en la administración exógena de diversos tipos de moléculas sintéticas que comparten ciertas características, referidas a:– Su estructura molecular:
• Moléculas complejas que adoptan la forma de anticuerpos, receptores solubles, citoquinas o antagonistas de citoquinas.
– Sus mecanismos de acción: • Modifican respuestas biológicas: Interfieren, bloquean o modulan
determinados mecanismos moleculares implicados en la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes.
• Son selectivas: No alteran el resto de funciones inmunitarias del individuo o lo hacen de la manera más leve posible.
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MECANISMOS DE ACCIÓN
CITOQUINA INFLAMATORIA
RECEPTOR
SEÑAL INFLAMATORIA
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APOPTOSIS NÚCLEO
CITOPLASMA
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MECANISMOS DE ACCIÓN
CITOQUINA INFLAMATORIA
RECEPTOR
SEÑAL INFLAMATORIA
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MECANISMOS DE ACCIÓN
Neutralización de citoquina
NO SEÑAL
ANTICUERPOMONOCLONAL
RECEPTORSOLUBLE
CITOQUINA INFLAMATORIA
RECEPTOR
SEÑAL INFLAMATORIA
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MECANISMOS DE ACCIÓN
NO SEÑAL
ANTICUERPOMONOCLONAL
RECEPTORSOLUBLE
CITOQUINA INFLAMATORIA
RECEPTOR
SEÑAL INFLAMATORIA
ANTAGONISTA DELRECEPTOR
Neutralización de citoquina Bloqueo del receptor
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MECANISMOS DE ACCIÓN
• TERAPIAS QUE BLOQUEAN LA ACCION DE CITOQUINAS
– TNFα
– INTERLEUQUINAS• IL1
• IL2
• IL6
– BLyS (BAFF) (B-Lymphocyte Stimulator, B-cell Activation Factor of theTNF Family)
• TERAPIAS QUE ACTUAN SOBRE RECEPTORES LINFOCITARIOS– CD20 (Glicoproteína de superficie del linfocito B maduro)
– CD22 (Glicoproteína de superficie del linfocito B maduro)
– CD80/86 (Glicoproteína de superficie del linfocito B maduro)
– LFA1 (Leucocyte Function Antigen 1, se expresa en todos los leucocitos)
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LinfocitoLinfocitoBB
BAFF-R
CD20
CD22LinfocitoLinfocito
ThTh CD4CD28CD80/86
TCRMHC
BAFF (BLyS)
CD40 CD40L
IL-1
BCR
IL1-R
Ag
LFA-1
MHC
TCR
MacrófagoMacrófago
IL1-R
IL-1
TNFα
IL2-R
IL-2
IL2-R
IL-6
IL6-R
CD80/86 CTLA4
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LinfocitoLinfocitoBB
BAFF-R
CD20
CD22LinfocitoLinfocito
ThTh CD4CD28CD80/86
TCRMHC
BAFF (BLyS)
CD40 CD40L
IL-1
BCR
IL1-R
Ag
LFA-1
MHC
TCR
MacrófagoMacrófago
IL1-R
IL-1
TNFα
IL2-R
IL-2
IL2-R
IL-6
IL6-RRITUXIMABRITUXIMAB
ANAKINRAANAKINRA
ANAKINRAANAKINRA
ABATACEPTABATACEPT
INFLIXIMABINFLIXIMABETANERCEPTETANERCEPTADALIMUMABADALIMUMAB
TOCILIZUMABTOCILIZUMAB
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LinfocitoLinfocitoBB
BAFF-R
CD20
CD22LinfocitoLinfocito
ThTh CD4CD28CD80/86
TCRMHC
BAFF (BLyS)
CD40 CD40L
IL-1
BCR
IL1-R
Ag
LFA-1
MHC
TCR
MacrófagoMacrófago
IL1-R
IL-1
TNFα
IL2-R
IL-2
IL2-R
IL-6
IL6-RRITUXIMABRITUXIMAB
ANAKINRAANAKINRA
ANAKINRAANAKINRA
ABATACEPTABATACEPT
INFLIXIMABINFLIXIMABETANERCEPTETANERCEPTADALIMUMABADALIMUMAB
GOLIMUMABGOLIMUMAB
TOCILIZUMABTOCILIZUMAB
BELIMUMABBELIMUMAB
(EFALIZUMAB)(EFALIZUMAB)
EPRATUZUMABEPRATUZUMAB
OCRELIZUMABOCRELIZUMABOFATUMUMABOFATUMUMAB
DACLIZUMABDACLIZUMAB
DACLIZUMABDACLIZUMAB
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MECANISMOS DE ACCIÓNAGENTES ANTI-TNFα
ETANERCEPT (Enbrel®)(TNF-R2 + Fc de IgG humana)
ADALIMUMAB (Humira®)
GOLIMUMAB (Simponi®, EEUU – 2009)- AR, APs, EA
INFLIXIMAB (Remicade®)
CERTOLIZUMAB PEGOL (Cimzia®, EEUU - 2008)- Enfermedad de Crohn
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MECANISMOS DE ACCIÓNAGENTES ANTI-TNFα
ETANERCEPT (Enbrel®)Molécula de fusión (TNFR2 + Fc de IgG humana)
ADALIMUMAB (Humira®)
GOLIMUMAB
INFLIXIMAB (Remicade®)
CERTOLIZUMAB
ETANERCEPT – Tiene un efecto menor que Infliximab en la inhibición
de la formación de granulomas
– Menor riesgo de reactivación de TBC latente• INFLIXIMAB (x 12) > ETANERCEPT
– Poco eficaz en enfermedades granulomatosas• Sarcoidosis
• Enfermedad de Crohn
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MECANISMOS DE ACCIÓNAGENTES ANTI-IL1
CANAKINUMAB (Ilarys®, EEUU – 2009)- CAPS (Cryopirin-Associated Periodic Syndromes)
RILONACEPT (Arcalyst®, EEUU – 2008)(Receptor IL-1 + Fc de IgG humana)
- CAPS (Cryopirin-Associated Periodic Syndromes)
ANAKINRA (Kineret®)
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MECANISMOS DE ACCIÓN
DACLIZUMAB (Zenapax®, EEUU – 1997)- Prevención rechazo
AGENTES ANTI-RECEPTOR IL2
TOCILIZUMAB (RoActemra®)
AGENTES ANTI-RECEPTOR IL6
BELIMUMAB (Benlysta®, previsto 2010-2011)- LES: Estudios fase III- AR, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, LLC
AGENTES ANTI-BLyS (ANTI-BAFF)
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MECANISMOS DE ACCIÓNAGENTES ANTI-CD20
OCRELIZUMAB (Previsto 2010)- Perfil similar a Rituximab
RITUXIMAB (Mabthera®)
OFATUMUMAB (Arzerra®)- LLC refractaria
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MECANISMOS DE ACCIÓN
AGENTES ANTI-CD80/86
EPRATUZUMAB (Estudios fase II/III)- Perfil similar a los agentes anti-CD20
AGENTES ANTI-CD22
EFALIZUMAB (Raptiva®)- Autorizado 2004, para psoriasis- Retirado 2008, por riesgo LMP
AGENTES ANTI-LFA-1
ABATACEPT (Orencia®)BELATACEPT (En desarrollo)(Dominio extracelular de CTLA4 + Fc de IgG humana)
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Anticuerpos monoclonalesDianas terapéuticas Quiméricos Humanizados Humanos
Fragmentos pegilados
Proteínas de fusión
Certolizumab
IL-1 Canakinumab Rilonacept
Receptor IL-2 Daclizumab
Análogos de citoquinas
TNFα InfliximabAdalimumabGolimumab
Etanercept
CD20 Rituximab Ocrelizumab Ofatumumab
CD22 Epratuzumab
CD80/86AbataceptBelatacept
Receptor IL-1 Anakinra
Receptor IL-6 Tocilizumab
LFA-1 (Efalizumab)
BLyS (BAFF) Belimumab
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Muchas gracias