DEBATE NUEVOS ANTICOAGULANTES EN FA… EN CONTRA!!...- Un médico alerta - Un paciente cooperador y...

DEBATE

NUEVOS ANTICOAGULANTES EN FA…

EN CONTRA!!

Y SE ESCUCHA LA OVACION DE LA TRIBUNA!...

Dr José M Ceresetto Servicio de Hematología

UNA COSA SON LOS ESTUDIOS EN EL ZOOLÓGICO OTRA COSA ES LO QUE PASA EN LA SELVA…

X CONGRESO ARGENTINO de HEMOSTASIA Y TROMBOSIS

26 – OCTUBRE 2012

Declaración de Conflicto de Interés

§  Advisory Board Laboratorios: - Boehringer Ingelheim - Bristol Myers Squibb - Astra Zeneca

§  Honorarios de Laboratorios: - GlaxoSmithKline - Sanofi- Aventis - Boehringer Ingelheim - Bristol Myers Squibb - Bayer - Novo Nordisk - Menarini

Y tengo que

hablar…

EN CONTRA!!

DEBATE NOACS en FA: EN CONTRA…

§  Inhibidores Orales Trombina. Starting over! CAHT 2000 §  Ximelagatran Curso de Especialista Hematología 2003 §  Anti Xa Post Eslovenia 2004 §  Nuevas Drogas ACO. Que tan cerca estamos? SAH 2005 §  Congreso SAC Nuevos anticoag en FA 2007 §  Curso Superior Hematología 2008 §  Debate en SAM Congreso HBPM vs NOACS 2009 §  Reunión SAH Rivaroxaban 2010 §  Reunión de Grupo CAHT dic NOACS en profilaxis 2011

TODA UNA VIDA HABLANDO DE QUE SE VENIAN LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES… DE SUS VENTAJAS… DE LO BUENO QUE ERAN… DE QUE SE VAYAN BUSCANDO OTRO TRABAJO…

HASTA LOS PODRÍAMOS COMPARAR… CON UNA MASERATI!!! INDUDABLEMENTE UN CUMULO DE VIRTUDES - SU RAPIDO COMIENZO DE ACCION…. DE 0 A 100 KM EN 8.4 SEGUNDOS - NO NECESITA MONITOREO…. CAJA AUTOMATICA MULTITRONIC - DEJA DE TENER EFECTO 24 HS FRENO ABS INCORPORADO - ESTABLE EN SANGRE ANDAR SERENO Y CONFORTABLE - MENOR SANGRADO CEREBRAL… 8 AIRBAGS

The king is dead?

DEBATE NOACS en FA: EN CONTRA… The king is dead?

PERO QUIEN MANEJA LA MASERATI?

MI ABUELA UNA VIEJITA DE 84 AÑOS QUE NO ENTIENDE NADA!! Y MIREN COMO VA A TERMINAR… SI MI ABUELA VA A MANEJAR… ES PREFERIBLE QUE NOSOTROS ESTEMOS AL LADO PARA AYUDARLA.

NUEVOS ANTICOAGULANTES TENEMOS QUE TENERLE MIEDO?


Periódicos NZ, Alemánia y JAPON relatan muertes por Dabigatran y Rivaroxaban Unión Europea solicita la distribución a los profesionales de la salud una “Doctor letter” donde se enfatiza recomendaciones elementales para uso apropiado. Debió enviarse a todos los profesionales de Europa

5 muertes por Nuevo

Anticoagulante!

Titular en “Der Speigel” Nov 2012: “Boehringer confirms deaths due to

stroke drug”

NO ES TODO TAN MAGICO…

§  25% Sangrado mayor en “Medwatch” eran > 84 años

§  PACIENTES FRAGILES CON DABIGATRAN (NEJMed 2012;366:864-66)

7000 ptes de la vida real en NZ con Dabigatran en REGISTRO DE SANGRADOS

IDENTIFICARON 4 FACTORES DE RIESGO: 1) ERROR DE DOSIS (25%) 2) INS. RENAL MODERADA/SEVERA (58%) 3) EDAD > 80 AÑOS (66%) 4) PESO < 60 KG (50%)

En el RELY Edad: 71 años Peso: 83 kg

Cl Creat:68 ml/min


“ONE SIZE FITS ALL”

Dabigatran no es útil para pacientes con Fibrilación Auricular e inadecuado Tiempo en Rango con Dicumarinicos

Ceresetto JM, Dubsocq C, Shanley C, Stemmelin G, Rabinovich O, Palmer S, Ruades Ninfe M A, SutovskyD, Peressin R, Parera J, Bullorsky EO.

Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina

Caracteristicas

Edad > 75 años 65%

Aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min

37%

Aclaramiento de creatinina < 30 ml/min

4%

Mala adherencia 31%

Peso < 60 kg 13%

Medicación: amiodarona, verapamilo, rifampicina

24%

Enfermedad Coronaria Infarto de Miocardio

39%

Antecedente de Hemorrágia Digestiva

15%

Score HASBLED ≥ 3 76%

NINGUNO DE LOS ANTERIORES

11%

CONCLUSIONES en 54 pacientes con TER < 60% 1) Los pacientes inestables con AVK fueron pacientes añosos, con deterioro de la función renal, alto riesgo de sangrado y mala adherencia al tratamiento. 2) Cambiar el tratamiento anticoagulante a dabigatran no parece ser una buena alternativa por un probable mayor riesgo de sangrado o complicaciones por falta de adherencia. 3) Se requiere un estudio prospectivo comparando las 2 drogas para lograr una conclusión definitiva en estos difíciles pacientes.

DABIGATRAN NO ES LA SOLUCION PARA NUESTROS PROBLEMAS!!



SON ASI NUESTROS PACIENTES ANTICOAGULADOS?

ESTUDIO RE-LY

ESTUDIO ARISTOTLE

ESTUDIO ROCKET

LOS PACIENTES DE LA VIDA REAL SON DIFERENTES! -‐  SOLO 20% Ptes INGRESARON A TRIALS NOACS

-‐  Johns Hopkins: Solo 60% ptes “clínica ACO” eran candidatos a NOACS (Carter K, J Th Thombolysis 2012)

-‐ Pacientes con 1 criterio de exclusión respecto de los ensayos pivotales: 2.9 veces riesgo de sangrado Con 2: 3.8 veces Con 3: 14.9 veces

LIMITACIONES DE LOS NOACS

1.  ADHERENCIA

2.  FALTA DE ANTIDOTO

3.  COSTO DIRECTO PARA EL PACIENTE

4.  NO CONTAMOS CON PRUEBAS DE COAGULACION

5.  MANEJO de la EMERGENCIA

6.  PACIENTE CORONARIO

7.  FACIL USO: INDICACIONES NO APROBADAS No existe el FILTRO de los Hematólogos!!


- ES UN POTENCIAL PROBLEMA SERIO -  Debemos suponer que 20-40% de los pacientes

NO CUMPLIRA con el tratamiento crónico

- Escasa educación - No percibe el beneficio (paciente asintomático) - Elevado costo - Especialmente en la población añosa - Especialmente si es 1 comp c/ 12 hs (Choudhry, Arch Int Med 2011;171:814-22) ESTO GENERA ALTO RIESGO DE ACV… POTENCIADO POR LA CORTA VIDA MEDIA DE LOS NOACS. AUN NO LO HEMOS DOCUMENTADO!!!!

-  WARFARINA con vida media de 36 horas y monitoreo mensual TIENE VENTAJAS El paciente “RINDE EXAMEN TODOS LOS MESES”

Tome la pastilla Y libérese

de los controles!!


FALLA en la ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

El éxito de la anticoagulación depende de una tríada esencial: - Un médico alerta - Un paciente cooperador y bien educado - Un laboratorio disponible y confiable Si estos factores están presentes, el uso continuo es práctico, factible y efectivo. Si no,

estas drogas son peligrosas. Foley and Wright. Am J Med Sc 1949; 217: 136 Askey and Cherry. JAMA 1950; 144: 97

ESTAMOS PREPARADOS PARA CAMBIAR EL MANEJO DE LA ANTICOAGULACION EN FA? ESTAN NUESTROS PACIENTES LISTOS? PODEMOS EN LOS CONSULTORIOS DE CARDIOLOGIA ABSORBER ESTA DEMANDA?

75%


FALLA en la ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

COSTO DIRECTO:

SINTROM : 0.40$/día XARELTO: 13$/día PRADAXA: 15$/día

NO HAY ANTIDOTO

X


Apixaban Dabigatran Rivaroxaban

Carbón activado Sí Sí Sí

Hemodiálisis No Sí No

Hemoperfusión Posible Sí Posible

Plasma fresco No No No Concentrado de CP 3 factores

No claro No claro No claro

Concentrado de CP 4 factores

No claro No claro Probable con altas dosis

rFVIIa No claro No claro No claro

Kaatz S y col. Am J Hematol 2012; 87: S141-‐145

NO CONTAMOS CON PRUEBAS DE COAGULACION QUE NOS INFORMEN COMO ESTA LA HEMOSTASIA!!

•  Embolia bajo tratamiento con NOACS: Fallo terapéutico? Falta de adherencia? Trombolisis de ACV posible?

•  Sangrado: Espontáneo o por causa local? Por exceso de medicación? Con nivel adecuado de medicación?

•  Sobredosis accidental o deliberada

•  Trauma severo: Asegurar hemostasia para cirugía

•  Cirugía de emergencia: Nivel de anticoagulación y relación con la última toma

MANEJO ANTE UNA EMERGENCIA


LIMITACIONES del DABIGATRAN

1)  BIOACUMULACION POR DETERIORO RENAL

2)  INTERFERENCIA CON MEDICAMENTOS

3)  MAYOR DISPEPSIA Y SANGRADO DIGESTIVO

4)  CARACTERISTICAS ESPECIALES DE LA DROGA y TOMA cada 12 hrs

5)  RIESGO DE INFARTO DE MIOCARDIO

6)  Se DILUYE LA EFICACIA CON EDAD > 75 AÑOS


SIEMPRE Calcular ClCr con FORMULA DE COCKROFT-GAULT PREVIO a la indicación del tratamiento

1)  Pacientes con ClCr entre 30 y 50ml/min y/o pacientes >75 años, repetir cálculo al menos 1 vez en el año

2)  Pacientes con condiciones clínicas que puedan predisponer a deterioro de la función renal, COMO HIPOVOLEMIA - MEDICACIÓN NEFROTOXICA: AINES!! Tienen ALTO RIESGO de BIOACUMULACION de DABIGATRAN

3)  ESPECIALMENTE CON ERROR EN CALCULO DE DOSIS= 150/mg x2

INSUFICIENCIA RENAL

Una viejita de 74 años, pesa 60 kg y creatinina de 1.2 mg% TODO NORMAL!! TIENE un Clcreat de 39 ml/min

SORPRESA!


SISTEMA de la Glicoproteina P •  El dabigatran etexilato (prodroga) es sustrato de esta bomba transportadora de eflujo - Inductor de bomba P-gp RIFAMPICINA está contraindicado - Los inhibidores de esta bomba de eflujo AUMENTAN el nivel en sangre de Dabigatran: - KETOCONAZOL ORAL y otros AZOLES: contraindicados - AMIODARONA, VARAPAMILO, CICLOSPORINA, TACROLIMUS (Ajustar dosis)

INTERFERENCIA MEDICAMENTOS


CARACTERISTICAS DE LA DROGA

CAPSULAS ESPECIALES: NO SACARLAS DEL BLISTER- NO MASTICAR- NO SNG

RRR 20%

Connolly SJ., et al. NEJM publicado online el 30 de Agosto de 2009.

Característica D 110 mg

D 150 mg Warfarina P

110 vs. W P

150 vs. W

Número de pacientes 6015 6076 6022

Gastrointestinal Ptes > 75 años

1.12

2.19

1.51

2.80

1.02

1.59

0.43

0.02

<0.001

<0.001

DISPEPSIA y HEMORRAGIA DIGESTIVA

- RECOVER 35 HDA vs 53 con Dabigatran - Registro NZ 50% sangrado mayor fue HDA

CAUSA: - Núcleo de ácido tartárico de la CAPSULA - 94% de la droga NO SE ABSORVE y permanece en el tubo digestivo (MAXIMA CONCENTRACION) - POLIMORFISMO CES SNP 2244613


LIMITACIONES PARA RIVAROXABAN

1.  Falla renal 2.  Interferencia con MEDICAMENTOS 3.  Riesgo de SUSPENSION 4.  Sangrado digestivo 5.  Se DILUYE la seguridad con la EDAD > 75

años


Punto final Rivaroxaban

(Eventos por 100 años-pacientes )

Warfarina (Eventos por 100 años-pacientes)

P de la interacció

n Sangrado mayor

<75 años 2.69 2.79 .336 ≥75 años 4.86 4.40

ACV hemorrágico <75 años 0.20 0.34 .365 ≥75 años 0.41 0.49

Interna_onal Stroke Conference 2012: Abstracts #152, 148.

n  SISTEMA DE LA GLICOPROTEINA P (Igual que DABIGATRAN) + n  CITOCROMO CYP3A4 - Fenitoina, Fenofibrato , Carbamazepina, Rifampicina - Bloqueantes Cálcicos: Diltiazem- Nicardipina- Verapamilo - Macrólidos: Claritromicina - Antiretrovirales: Ritonavir


INTERFERENCIA MEDICAMENTOS

NO HAY SUBESTUDIOS

INSUFICIENCIA RENAL TAMBIEN SE NECESITA la FORMULA de COCKROFT-GAULT Con CLEARENCE CREATININA < 50 ml/min - Ajustar dosis a 15 mg/ día Contraindicado con Cl, Creat < 15 ml/min

Adapted from the black box warning of RIVAROXABAN

BLACK BOX WARNING FDA: RIVAROXABAN

INCREASED RISK OF STROKE AFTER DISCONTINUATION IN NON VALVULAR ATRIAL FIBRILATION: DISCONTINUING XARELTO IN THE ABSENCE OF ADEQUATE ALTERNATIVE ANTICOAGULATIONINCREASES THE RISK OF THROMBOTIC EVENTS. AN INCREASED RATE OF STROKE WAS OBSERVED DURING THE TRANSITION FROM XARELTO TO WARFARIN IN CLINICAL TRIALS OF AF. IF XARELTO MUST BE DISCONTINUED FOR OTHER REASON THAN BLEEDING CONSIDER ADMINISTERING ANOTHER ANTICOAGULANT


Riesgo de SUSPENSION

0

1

2

3

4

5

6

7

8

0 120 240 360 480 600 720 840

El MES luego de terminado ROCKET

22 ACV grupo Rivaroxaban Vs

6 ACV Warfarina

MUCHO MAYOR AL ESPERADO

9.4% en la primer semana

ALTO RIESGO DE ACV: EFECTO REBOTE? En la vida real ESTO PASARÁ por falla adherencia NO SABEMOS SU VERDADERA INCIDENCIA

Major bleeding (% per year)

CrCl 30–49 ml/min CrCl ≥50 ml/min

Rivaroxaban 15 mg

(N=1,474) Warfarin

(N=1,476)

Rivaroxaban 20 mg

(N=5,637) Warfarin

(N=5,640)

Gastrointestinal (upper, lower, and rectal)* 2.88 1.77 1.79 1.12


Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883–891

HEMORRAGIA DIGESTIVA

COMO EL DABIGATRAN el RIVAROXABAN AUMENTA EL RIESGO DE SANGRADO DIGESTIVO NO PUEDE RECOMENDARSE EN PACIENTES CON HISTORIA de HD

0 1 3 5 10 15 20

30 40

0 3 6 9 12 15 18 24 Meses % d

e NOA

CS en

FA

ARGENTINA 2011-12 Uso de NOACS

APENAS SON el 7%

del MERCADO Rivaroxaban

Dabigatran


LA UNICA VERDAD ES LA REALIDAD !!

EN ARGENTINA LOS NOACS

NO HAN LOGRADO DESPLAZAR A LOS ANTICOAGULANTES CLASICOS

CURVA DE GADDUM

(Farmacólogo Ingles)

Nueva droga

Lanzamiento

Primer año

Lugar final del medicamento

X Usted está aquí


A quien no NOACS

-  Mantiene en rango RIN

-  Paciente prefiere control

-  Tiene acceso a Clínica ACO (especialmente añoso)

-  Falla renal severa o en límite -  Antecedente de sangrado digestivo

-  Historia de SCA con DAT

-  Enfermedad valvular o RVM

-  Paciente FRAGIL desde lo socio-económico

- Harán cx Ablasión

Poema titulado… Los vamo a Reventar!! los vamo a Reventar!!

Hoy señores tengo hinchada Los NOACS están llegando Hoy salgo de GANADOR Es fácil, es una dosis ! que la tropa está cebada algunos llegan SANGRANDO Y yo soy Messi, el MATADOR ! otros llegan con PIROSIS A todos les quedó claro No es lo mismo la adherencia como drogas son Campeónes! que tenían en el RE-LY Pero en la cancha usalo que la abuela con DEMENCIA y hacen agua a montones! Y que las ves: “FORFAY” Tengamos siempre presente Y te lo digo en INGLES que en el ZOOLÓGICO “andaron” “Be prepaired for a DRAMA” Pero la verdad no miente Si te olvidás de tomarlo y en LA SELVA se estancaron el STROKE te deja en cama

Dr Ceresetto

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