de Trabajo... · PROGRAMA 2 2 08:55-09:00 PresentacIón de la reunIón 09:00-11:00 Presentación de...

del club de nefropatología

del Grupo de enfermedades Glomerulares de la s.e.n. (GlOsen)

reunión

CASOS CLÍNICOS

XXIII

IX

1-2 ABRIL

P R O G R A M A

22

08:55-09:00 PresentacIón de la reunIón

09:00-11:00 Presentación de casos clínico-PatológicosModeradores: Esther Roselló (Castellón) / Mª Ángeles Cobo (Tenerife)

Caso 1Recidiva temprana de Nefropatía Membranosa en el Transplante Renal (TR). C. Mercado, M.M. Díaz Encarnación, Y. Arce Terroba1, P. Chang, C. Ruiz, I. DaSilva, J.A. Ballarín Castán. Servicio de Nefrología y Anatomía Patológica1, Fundación Puigvert. Barcelona

Caso 2Microangiopatía trombótica en HTA maligna y SHUa. M.V. Iñigo Vanrell, J. González Rodríguez, J. Ibarra de la Rosa1, A. Ferrer Nadal, J.M. Buades Fuster. Servicio de Nefrología y Servicio de Anatomía Patológica1. Hospital Son Llàtzer. Palma de Mallorca.

Caso 3Diagnóstico más allá del parénquima renal; todo lo que la biopsia puede aportar. A.A. Méndez Abreu1, R. Cazar1, C. Guerrero2, J. Villacorta1, A. Cordón1, L. Villalón3, P. Martínez3, P. Ricard3, G. Fernández Juárez1. Servicio de Nefrología1, Anatomía Patológica2 y Hematología3 del Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Madrid

Caso 4Amiloidosis primaria. Utilidad de la espectrometría de masas. G.I. Pimentel Guzmán, F. Gil Catalinas, A. Coloma López, M. Sierra Carpio, A. Yagüe Hernando1, E. Huarte Loza. Servicio de Nefrología y Anatomía Patológica1. Hospital San Pedro. La Rioja.

Caso 5Síndrome nefrótico asociado a síndrome antifosfolípido primario refractario a tratamiento inmunosupresor. A. Rodríguez Jornet1, J. Ibeas López1, I. Manzur Cavallotti1, U. Vadillo Badia1, X. Andreu Navarro2, R. Orellana Fernández2, J. Lloreta Trull3. Servicio de Nefrología1 y Patología2, Coorporación Sanitaria Parc Taullí. Sabadell. Servicio de Patología3 del Hospital del Mar. Barcelona.

Caso 6Glomerulonefritis Aguda en Mononucleosis infecciosa. M.A. Martín-Gómez1, M. Caba Molina4, G. Cruz Caparrós2, A. Cabello González5, J. Roig-Álvaro3, M.E. Palacios Gómez1, S.A. García Marcos1, M. Gómez Morales4. Unidad de Nefrología1, Servicio de Medicina Interna2, Servicio de Anatomía Patológica3. Hospital de Poniente. Almería. Servicio de Anatomía Patológica4 Hospital San Cecilio. Granada. Laboratorio de Inmunología5, Hospital Carlos Haya. Málaga.

11:00-11:30 Pausa-café

Viernes 1 de Abril de 2016

P R O G R A M A

3

11:30-13:00

MeSA ReDoNDA: Actualización en patología glomerular

Moderadores: Julia Blanco (Madrid) / Francisco Rivera (Ciudad Real)

� actualización en el tratamiento de la Glomerulonefritis Iga Manuel Praga (Madrid)

� nefritis lúpica: Factores pronósticos y marcadores de respuesta al tratamiento Luis Quintana (Barcelona)

� nefritis intersticial crónica de las comunidades agrícolas Carlos Manuel Orantes (El Salvador)

13:00-14:20 Presentación de casos clínico-Patológicos Moderadores: Rosa Ortega (Córdoba) / Alfonso Valera (Málaga)

Caso 7Glomerulonefritis membranosa de novo postrasplante renal en paciente con enfer-medad por cambios mínimos. A. Jarque, Victoria Castro1, E. Martin, Carlos Marín, A. Rive-ro, German Pérez, P. García, J.M. Glez.-Posada, M. Macía. Servicio de Nefrología y Anatomía Patológica1. HUNS de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife.

Caso 8Glomerulopatía C3, gammapatía monoclonal de significado renal. E. García Menéndez, A. Huerta Arroyo. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda.

Caso 9Crisis renal esclerodérmica en paciente con anticuerpos RNA polimerasa III positivos tratado con corticoides. A. Vilar Gimeno1, G. Portilla Merino1, A.M. García Martínez2, C. Martínez Villanueva1, B. Henningsmeyer Utrera3, E. García Ramos3, A. Galán Serrano1. Servicio de Nefrología1, Hospital General Universitario de Valencia. Servicio de Anatomía Patológica2, Hospital Universitario La Fe. Valencia. CEDIAT3 Requena.

Caso 10Glomerulonefritis postinfecciosa IgA Dominante: Una nueva forma de presentación de una clásica entidad. A.M. García Prieto, R. Melero Martín, E. Verde Moreno, B. López1. Servicio de Nefrología y Servicio de Anatomía Patológica1, Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.

P R O G R A M A

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14:20-15:45 comida

15:45-16:30 cOnFerencIa Moderador: Manuel Praga (Madrid)

� anca-associated vasculitis Fernando C. Fervenza (Rochester, USA)

16:30-17:45 PROYECTOS GLOSEN Moderadores: Montserrat Gomà (Barcelona) / Gema Fernández Juárez (Madrid)

� Gn c3 Teresa Cavero (Madrid)

� Patología Glomerular en el trasplante. Proyecto sentra-GlOsen Natalia Polanco (Madrid)

� Gn Iga en el anciano Angel Sevillano (Madrid)

� evaluación de biopsias renales en pacientes diabéticos Mª José Soler (Barcelona)

� ensayo clínico starMen Gema Fernández Juárez (Madrid)

� Biobanco de patología glomerular Gema Fernández Juárez (Madrid)

� Papel del omega-3 en la Gn Iga Alfonso Valera (Málaga)

� Formas de presentación de la ntIa Javier Villacorta (Madrid)


18:15-19:00 cOnFerencIa Moderador: Manuel Macía (Tenerife)

� treatment of Membranous nephropathy Fernando C. Fervenza (Rochester, USA)

19:00-20:00 asaMBlea GlOsen Y cluB neFrOPatOlOGÍa

P R O G R A M A

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sábado 2 de Abril de 2016

09:00-10:00

Presentación de casos clínico-Patológicos Moderadores: Yolanda Arce (Barcelona) / Josefa Borrego (Jaén)

Caso 11

Nefritis túbulo intersticial aguda granulomatosa en paciente trasplantado renal tratado con instilaciones intravesicales de BCG. L. Martínez Valenzuela, M. Gomà1, X. Fulladosa Oliveras, J.L. Moreno Acosta, J. Bordignon Draibe, J.M. Cruzado Garrit, J. Torras Ambrós. Servicio de Nefrología y Anatomía Patológica1, Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet de Llobregat.

Caso 12Mujer de 39 años con Diabetes Mellitus tipo 1 y proteinuria. M. Milla, S. Álvarez1, P. Rodríguez, A. García, P. Auñón, M. Alonso1, E. Mérida, E. Hernández, M.A. Martínez1, M. Praga. Servicio de Nefrología y de Anatomía Patológica1, Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Caso 13Patrón Membranoproliferativo y C4NeF: ¿Glomerulopatía C3 o mediada por Inmunocomplejos?. F. Corvillo Rodríguez1, M. Okrój2, N. Nava Pérez3, P. Nozal Aranda1, R. Cabrera Pérez4, V. Cabello Chaves3, M. Ángel Pérez Valdivia3, S. Rodríguez de Córdoba5, M. López Trascasa1. Unidad de Inmunología1 Hospital Universitario La Paz. Madrid. Departamento de Biotecnología Médica2. Universidad de Gdansk. Polonia. Servicio de Nefrología3 y Anatomía Patológica4, Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. Departamento de Medicina Celular y Molecular. Centro de Investigaciones Biológicas5 (CSIC). Madrid

10:00-10:45

cOnFerencIa

Moderador: Pablo Cannata (Madrid)

� Mayo clinic/rPs classification, diagnosis, and reporting of Glomerulonephritis Sanjeev Sethi (Rochester, USA)


11:15-12:15

MeSA ReDoNDA:

Moderadores: Eduardo Vázquez Martul (A Coruña) / Miguel A. Frutos (Málaga)

� Valoración histopatológica de injertos renales en ‘donantes con criterio expandido’ Manel Solé (Barcelona)

� Papel del rituximab en el síndrome nefrotico corticodependiente Montserrat Díaz (Barcelona)

P R O G R A M A

66

12:15-13:00 cOnFerencIa Moderador: Javier Gimeno (Barcelona)

� amyloidosis- the easy and not so easy diagnosis. Mass spectrometry in renal diseases Sanjeev Sethi (Rochester, USA)

13:00-14:20 Presentación de casos clínico-Patológicos Moderadores: Ana García (Valencia) / Marian Goicoechea (Madrid)

Caso 14Glomerulonefritis membranoproliferativa en paciente con trasplante hepático y everolimus. A. Coloma López, M. Sierra Carpio, A. Yagüe Hernando1, G. Pimentel Guzmán, A. Gil Paraíso, C. Dall´Anese Siegenthaler, E. Huarte Loza. Servicio de Nefrología y 1Anatomía Patológica del Hospital San Pedro. Logroño

Caso 15¿SHUa ó Nefropatía C3?. ¿Qué aporta el estudio genético a la interpretación de la clínica y la histología?. M. Espinosa, M. Centeno1, R. Ortega1, N. Arencibia, I. López, C. Rabasco, R. Sánchez1, P. Aljama. UGC de Nefrología y Anatomía Patológica1, Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba.

Caso 16Fracaso renal en paciente con leucemia mielomonocítica crónica. S. Pizarro Sánchez1, P. Cannata Ortiz2, J.A. Merino García2, J.A. Moreno Gutiérrez3, F. Manzarbeitia2, M.A. Pérez Sáenz4, A. Barat Cascante2, A. Ortiz1, E. González Parra1, J. Egido1. Servicio de Nefrología1, Anatomía Patológica2, Laboratorio de Nefrología3 y Hematología4, IIS-Fundación Jiménez Díaz. Madrid

Caso 17Lysozyme induced kidney injury and vasculitis in a patient with chronic myelomonocytic leukemia. H. Ferreira1, S. Marques1, T. Borges2, S. Sampaio1, P. Pereira3, M. Pestana1. Servicio de Nefrología1, Servicio de Medicina Interna2 y Servicio de Anatomía Patológica3. Centro Hospitalar de Sao Joao, Porto. Portugal

14:30 FIN DE LA REUNIÓN

ÍNDICE

c a s o s c l í n i c o s

�CASO 1Recidiva tempRana de nefRopatía membRanosa en el tRansplante Renal (tR) ........ pg10

�CASO 2micRoangiopatía tRombótica en Hta maligna y sHUa ...................................................... pg14

�CASO 3diagnóstico más allá del paRénqUima Renal; todo lo qUe la biopsia pUede apoRtaR ..... pg18

�CASO 4amiloidosis pRimaRia. Utilidad de la espectRometRía de masas .................................... pg23

�CASO 5síndRome nefRótico asociado a síndRome antifosfolípido pRimaRio RefRactaRio a tRatamiento inmUnosUpResoR .................................................................... pg26

�CASO 6glomeRUlonefRitis agUda en mononUcleosis infecciosa ............................................. pg31

�CASO 7glomeRUlonefRitis membRanosa de novo postRasplante Renal en paciente con enfeRmedad poR cambios mínimos ......................................................... pg35

�CASO 8glomeRUlopatía c3, gammapatía monoclonal de significado Renal ......................... pg39

�CASO 9cRisis Renal escleRodéRmica en paciente con anticUeRpos Rna polimeRasa iii positivos tRatado con coRticoides.................................................... pg43

�CASO 10 glomeRUlonefRitis postinfecciosa iga dominante: Una nUeva foRma de pResentación de Una clásica entidad ............................................................................. pg48

�CASO 11nefRitis túbUlo inteRsticial agUda gRanUlomatosa en paciente tRasplantado Renal tRatado con instilaciones intRavesicales de bcg ................... pg52

�CASO 12mUjeR de 39 años con diabetes mellitUs tipo 1 y pRoteinURia ...................................... pg56

�CASO 13patRón membRanopRolifeRativo y c4nef: ¿glomeRUlopatía c3 o mediada poR inmUnocomplejos? ........................................................................................... pg60

�CASO 14glomeRUlonefRitis membRanopRolifeRativa en paciente con tRasplante Hepático y eveRolimUs ........................................................................................ pg65

�CASO 15¿sHUa ó nefRopatía c3?. ¿qUé apoRta el estUdio genético a la inteRpRetación de la clínica y la Histología? ................................................................... pg69

�CASO 16fRacaso Renal en paciente con leUcemia mielomonocítica cRónica .............. pg73

�CASO 17lysozyme indUced kidney injURy and vascUlitis in a patient witH cHRonic myelomonocytic leUkemia ...................................................................................... pg77

CASOS FUERA DE PROGRAMA:

�CASO 18podocitopatía colapsante secUndaRia a lUpUs eRitematoso sistémico ................... pg80

�CASO 19síndRome del cascanUeces asociado a enfeRmedad de membRana basal fina ....... pg83

ÍNDICE

�CASO 20ateRoembolismo Renal espontáneo: Una caUsa de nefRitis inteRsticial gRanUlomatosa con HipeRcalcemia ..................................................................................... pg87

�CASO 21síndRome nefRótico poR glomeRUlonefRitis membRanopRolifeRativa tipo i en paciente con gammapatia monoclonal de significación Renal. Remisión con tRatamiento Hematológico ........................................................................... pg91

�CASO 22glomeRUlopatía poR colágeno tipo iii asociada a cRioglobUlinemia esencial ....... pg96

�CASO 23glomeRUlonefRitis del sHUnt poRto sistémico ................................................................ pg100

�CASO 24glomeRUlopatía colapsante idiopática en Un paciente pediátRico a pRopósito de Un caso ............................................................................................................ pg105

�CASO 25vascUlitis mpo en joven de 19 años con micRoHematURia y pRoteinURia no nefRótica ........................................................................................................ pg108

�CASO 26HipeRtensión aRteRial (Hta) en paciente con glomeRUlonefRitis (gn) iga .................. pg112

�CASO 27glomeRUlonefRitis membRanopRolifeRativa cRioglobUlinémica tipo ii asociada a enfeRmedad de waldenstRöm en paciente con síndRome de sjögRen y poRtadoRa de vHb ............................................................................................ pg116

�CASO 28amiloidosis secUndaRia en paciente tRasplantado Renal ............................................. pg120

�CASO 29a clinical case of tUbUlointeRstitial nepHRitis and Uveitis .......................................... pg124

�CASO 30síndRome nefRótico poR amiloidosis fUlminante con afectación Renal y Hepática ...................................................................................................................................... pg127

�CASO 31glomeRUlonefRitis extRacapilaR con anca+ como manifestación de lUpUs eRitematoso sistémico (les) ..................................................................................................... pg131

�CASO 32glomeRonefRitis necRotizante focal como indicadoR de actividad de Una endocaRditis infecciosa ............................................................................................. pg135

�CASO 33fosfosoda: Una amenaza fantasma Renal .......................................................................... pg139

�CASO 34glomeRUlopatía membRanosa con extRacapilaRidad indUcida poR la toma de cocaína adUlteRada con levamisol ................................................................................ pg142

�CASO 35insUficiencia Renal de Rápida evolUción en paciente con viH + vHc ........................... pg146

�CASO 36fRacaso Renal agUdo poR micRoangiopatía tRombótica asociada a viH ................... pg150

�CASO 37sindRome nefRótico en Un paciente con lepRa e infección poR viH y vHc ................ pg153

�CASO 38atHeRoembolic kidney disease Revealed by kidney biopsy ............................................ pg157

X X I I I R E U N I Ó N C I E N T Í F I C A D E L C L U B D E N E F R O P A T O L O G Í A

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XXIII

CASO 1

RECIDIvA tEMPRANA DE NEFROPAtÍA MEMbRANOSA EN El tRANSPlANtE RENAl (tR)Cynthia Mercado1, Montserrat M. Díaz Encarnación1, Yolanda Arce Terroba2, Pamela Chang1, Iara DaSilva1, José A. Ballarín Castán1

1Servicio de Nefrología. Fundación Puigvert. Barcelona 2Servicio de Anatomía Patológica. Fundación Puigvert. Barcelona

Correspondencia: Montserrat M. Díaz Encarnación E-mail: [email protected]

Introducción

La nefropatía membranosa (NM) es una enfermedad glomerular autoinmune mediada por anticuerpos, que se caracteriza por depósitos de inmunocomplejos en la vertiente subepitelial de la membrana basal glomerular.(1)

La NM en un 70% suele ser idiopática (NMI), y la mayoría de estos pacientes 70-75% tienen anticuerpos contra un epítrope podocitario del receptor de la fosfolipasa A2 (anti-PLA2R), por lo general de la subclase IgG4(1).

NM recidiva en el trasplante con mucha frecuencia con un rango del 10-45% según las series, Los índices de recidivas más altas se reportan en centros que realizan biopsias de protocolo(2).

Rituximab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno de membrana CD20 de los linfocitos B, que se ha utilizado en múltiples enfermedades mediadas por anticuerpos algunas de ellas con afectación renal y en enfermedades primarias del riñón dentro de ellas la NM.(3)

Presentamos un caso de NM con recidiva temprana tras el TR con depósitos monoclonales de IgG kappa y respuesta a tratamiento con Rituximab (RTX).

Caso clínico

Varón de 43 años con debut a los 31 años de síndrome Nefrótico (proteinuria 8g/24hrs, hipoalbuminemia 22.5g/L), hematuria macroscópica, artralgias y función renal (FR) normal (creat: 0,9mg/dL). Paciente fumador de cannabis, con antecedentes de síndrome de la unión pieloureteral intervenido quirúrgicamente, y sordera congénita. El estudio inmunológico realizado resultó negativo. La biopsia renal (BR)/2004 muestra NM estadio III, tratado inicialmente con IECA/ARAII sin remisión, por lo que a los 10 meses del diagnóstico inicia corticoides + tacrolimus con remisión completa (RC) a los 6 meses, mantenida durante 2 años. 2do brote en 2008 la BR reporta: NM III, los anticuerpos Anti-PLA2r fueron negativos, se inicia 1er ciclo de RTX (2 dosis de 1g), se suspende tacrolimus, Estando en remisión parcial, se reinicia tacrolimus y 2do ciclo de RTX alcanzando remisión completa en el 2010 mantenida durante 2 años. Nuevo brote en 2012 presentó deterioro progresivo de FR, se realiza 3er ciclo de RTX, se suspende el tacrolimus por falta de respuesta deterioro

I X R E U N I Ó N D E L G R U P O D E E N F E R M E D A D E S G L O M E R U L A R E S D E L A S E N ( G L O S E N )

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progresivo de función renal. Inicia hemodiálisis en 11/2013, y en diciembre de 2013 recibe TR, de donante vivo (la madre), recibió inducción cuádruple con buena evolución inmediata. A los 2 meses del TR presenta proteinuria nefrótica con FR estable, se realizó BR: recidiva de NM, Anti-PLA2r positivo, recibió nuevo ciclo de RTX (2 dosis), con remisión completa tras el 1er año del trasplante, la FR se mantiene estable y Anti-PLA2r negativos.

Las tres biopsias de riñón nativo muestran NM estadio III con depósito de IgG kappa, IgG4 negativa y PLA2r positivo sin otras alteraciones. Independientemente del tratamiento recibido tanto la morfología como los depósitos permanecen inalterables, sin signos morfológicos de mal pronóstico como fibrosis intersticial o atrofia tubular. Además presenta tras el TR recidiva temprana tanto clínica y morfológica de NM similar a la de riñón nativo (depósito IgG K en BR) tras tratamiento con RTX, morfológicamente solo se consigue una disminución de la intensidad de depósitos de IgG.

Discusión

La mayoría de los pacientes con NMI tienen anticuerpos anti-PLA2R circulantes, que se correlacionan con la actividad de la enfermedad, pero su valor predictivo en la recidiva de NM post-TR es incierto. Está descrito un valor predictivo positivo del 83% de recurrencia de NM en riñón nativo con anti-PLA2R(4), y resultados variables sobre la recidiva tras el TR, se han descrito casos con anti-PLA2R positivo al momento del TR que no se asocian con recidiva(5).

Por otro lado se ha descrito que la reaparición o persistencia de anti-PLA2R post-TR puede asociarse con el aumento de proteinuria y con una enfermedad más resistente al tratamiento (2). La determinación de los títulos de anti-PLA2R si son > 29 RU / ml, podría ser una herramienta útil para detectar los casos de NM recurrentes (5), con una sensibilidad de 85% y una especificidad del 92%(6) (7).

Otros autores sugieren que la presencia de los IgG4 anti- PLA2R pre-TR no implica riesgo de recurrencia pero si la persistencia de la positividad por más de 6 meses aumenta significativamente el riesgo de recurrencia. (8) (9)

La prevalencia de la NM tras el trasplante varía según los estudios, lo mismo que las recidivas, aunque estas suelen ser más frecuente durante el primer año. (10) (11)

La presencia de estos anticuerpos no parece estar en relación con la recurrencia temprana en el post-TR como en nuestro caso clínico que se presentó en los primeros 2 meses.

En la NM, los depósitos de IgG suelen ser policlonales (kappa y lambda). En nuestro caso clínico los depósitos son monoclonales, mostrando una restricción de cadenas ligeras de subclase IgG (predominio IgG kappa) IgG4 negativa, en otro caso de recidiva temprana tras el trasplante se detecta IgG3k (5), sin detectarse gammapatía monoclonal. En la mayoría de los casos no se demuestra enfermedad hematológica alguna subyacente. No existe al momento suficiente evidencia de que los depósitos monoclonales, ni los anti-PLA2R se relacionen con recidiva temprana en el trasplante renal.

El tratamiento en la NM recurrente en el post-TR con anticuerpos anti-CD20 es muy eficaz incluso logrando alcanzar la remisión clínica estabilizando la proteinuria y creatinina en suero, los niveles séricos de anti-PLA2R (en los casos en que son positivos) (3), como es el caso de nuestro paciente. Alrededor del 50% de pacientes alcanzan la RC, 30% una RP, y un 18% no responden, así mismo se ha descrito resolución histológica en la BR posterior al tratamiento con RTX alrededor de un 40%(3).


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Figura 1 Figura 2 Figura 3

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Figura 4 Figura 5

Figura 1: Biopsia inicial diagnóstica. Patrón criboso global. Tinción de plata.

Figura 2: Biopsia inicial diagnóstica. Detalle del patrón criboso. Tinción de plata.

Figura 3: Biopsia inicial diagnóstica. Depósito global granular en asas de IgG.

Figura 4: Primera biopsia del injerto renal. Pared capilar glomerular ópticamente normal. Tinción de plata.

Figura 5: Primera biopsia del injerto renal. Depósito global granular en asas de C4d.

Figura 6: Evolutivo de la FR y proteinuria tras tratamiento con Rituximab

bibliografía

1 Beck LH Jr. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2009, 361: 11-21.

2 Gupta G, Beck LH Jr., et al. Pre-transplant Phospholipase A2 Receptor Autoantibody Concentration is Associated with Clinically Significant Recurrence of Membranous Nephropathy Post-Kidney Transplantation. Clin Transplant. [Epub ahead of print 8 Feb 2016].


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3 Spinner M.L. et al. Single-Dose Rituximab for Recurrent Glomerulonephritis Post-Renal Transplant. Am J Nephrol 2015; 41: 37-47.

4 Kattah A, Beck LH Jr, Sethi S, Fervenza FC, et al, Anti- phospolipase A2 receptor antibodies in recurrent membranous nephropaty. Am J Transplant. 2015, 5: 1349-59.

5 Debiec H, Ronco P, et al. Recurrent membranous nephropathy in an allograft caused by IgG3κ targeting the PLA2 receptor. J Am Soc Nephrol. 2012; 23: 1949-54.

6 Blosser CD, et al. Very early recurrence of anti-Phospholipase A2 receptor-positive membranous nephropathy after transplantation. Am J Transplant. 2012; 12: 1637-42.

7 Ruggenenti P, Debiec Ronco P, Anti-Phospholipase A2 Receptor Antibody Titer Predicts Post-Rituximab Outcome of Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2015; 28: 2545-58.

8 Seitz-Polski B,et al. Prediction of membranous nephropathy recurrence after transplantation by monitoring of anti-PLA2R1 (M-type phospholipase A2 receptor) autoantibodies: a case series of 15 patients. Nephrol Dial Transplant. 2014; 29: 2334-42.

9 Quintana LF. Antiphospholipase A2 Receptor Antibody Levels Predict the Risk of posttransplantation Recurrence of Membranous Nephropathy. Transplantation, 2015. [Epub ahead of print 8 Feb 2016].

10 Andrésdóttir MB, et al. Increased risk of recurrence of membranous nephropathy after related donor kidney transplantation. Am J Transplant. 2012; 12: 265-66.

11 Timmermans SA et al. Anti-PLA2R Antibodies as a Prognostic Factor in PLA2R-Related Membranous Nephropathy. Am J Nephrol. 2015; 42: 70-77.


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CASO 2

MICROANGIOPAtÍA tROMbÓtICA EN HtA MAlIGNA Y SHUAMª Victoria Iñigo Vanrell1, Javier Ibarra de la Rosa2, Jorge González Rodríguez1, Carlos Saus Sarrias3, Asunción Ferrer Nadal1, Juan Manuel Buades Fuster1

1Servicio de Nefrología. Hospital Son Llàtzer. Palma de Mallorca 2Servicio de Anatomía-Patológica. Hospital Son Llàtzer. Palma de Mallorca 3Servicio de Anatomía-Patológica. Hospital Son Espases. Palma de Mallorca

Correspondencia: Mª Victoria Iñigo Vanrell E-mail: [email protected]

Introducción

Varón de 52 años, fumador activo, con HTA grado 2 (160-170/100-109) detectada 2011 y mal control con abandono del tratamiento (IECA +tiazida) hacía un año. Antecedentes de nefrolitiasis con 3 episodios de cólicos nefríticos hacía años. Análisis de control 2013 y 2014 con función renal normal Creatinina 0.9 mg/dl, ausencia de proteinuria y no microhematuria. Historia familiar de HTA: Madre hipertensa y 5 de los 8 hermanos con HTA, sin historia de nefropatía conocida.

Consultó Enero/15 por astenia intensa desde hacía 20 días con náuseas, vómitos en la última semana y oliguria. Pérdida ponderal de 8 kg de peso. No cefalea ni alteraciones visuales. No diarreas ni dolor abdominal. Un mes antes cuadro catarral con consumo de paracetamol. No ingesta de AINE. No consumo de tóxicos. Exploración Física: C y O, HTA 210/118, ACP: Rítmica, sin soplos cardíacos. MVC. No edemas maleolares. Abdomen: Anodino. No alteraciones neurológicas. No lesiones cutáneas.

Exploraciones Complementarias: Análisis: Creatinina 19 mg/dl, Urea 390 mg/dl, K p 4 mEq / lt, Hb 9.7gr/dl, Plaquetas 94.000. Sedimento nefrítico y proteinuria subnefrótica. Hemólisis con LDH↑, esquistocitos (2 esquistos/campo), haptoglobina↓y trombopenia (94.000). Coombs directo (-). Análisis orina: Opiáceos (-), Cocaína (-), Cannabis (-), Anfetaminas (-), BZDPS (-). FO: Retinopatía hipertensiva grado III con hemorragias retinianas sin edema de papila. ECG. RS, T(-) I, aVL, V5 y V6. Rx tórax. No cardiomegalia ni alteraciones pleuroparenquimatosas. Ecografía: Riñones de tamaño normal, hiperecogénicos, sin hidronefrosis. Hiperaldosteronismo 2º hiperreninémico. Ecocardio. HVI con FE conservada. Inmunología: C3↓63 mg/dl (cn. 79-152), C4 30 mg/dl (cn. 16-38), CH50 65 U/ ml.

ANAs (-), Ac anti DNA (-), Ac anti ENA (-), ANCAs (-), Ac anti MPO (-), Ac anti PR3 (-), Ac anticoagulante lúpico (-); Ac anticardiolipina IgM e IgG (-), Ac antiß2 glicoproteína (-), Crioglobulinas (-), Ac anti Scl-70(-), Ac anti RNA polimerasa (-), Ac anti Centrómero (-). Serologías Virales: HBs Ag (-), Ac anti HBs (-), VHC (-), VIH (-).

Hormonas tiroideas. Normales.

Con la orientación diagnóstica de HTA maligna sobre HTA crónica no tratada y FRA severo se inició tratamiento hipotensor y hemodiálisis urgente. A los 5 días, tras control


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tensional, recuperación hemólisis y normalización plaquetas. Se realizó Biopsia renal: M.O. 18 glomérulos, 3 con esclerosis global, 15 lobulados, con patrón membranoproliferativo con proliferación endocapilar, engrosamiento paredes capilares y algún PMN en luces capilares; Se observa algún glomérulo con necrosis fibrinoide intraglomerular y trombo intracapilar (figura 1), áreas de mesangiolisis y microaneurimas capilares y 3 semilunas celulares (figuras 2 y 3). Algún glomérulo con lesiones agudas arteriolares con oclusión de la arteria hiliar (figura 4) y de forma focal o parcheada arteriolas con laminación de la íntima fibrótica con oclusión prácticamente completa de la luz (figuras 5 y 6). Intersticio con infiltrado leve sin fibrosis ni atrofia. IFD: 2 glomérulos con fibrinógeno parcheado sin evidencia de depósitos de C3 ni Ig.

ME. 2 glomérulos esclerosados y un glomérulo con membrana basal algo arrugada con edema endotelial. No se observaron trombos ni despegamiento subendotelial.

Diagnóstico

Microangiopatía trombótica (MAT)/SHU. Complicación post-biopsia renal. Hematoma intrarrenal con shock hemorrágico hipovolémico precisando embolización urgente rama arterial 1/3 medio renal, transfusión 6 concentrados hematíes y plasma e ingreso en UCI.

Se solicitó estudio genético del complemento iniciándose a las 3 semanas del ingreso tratamiento con Eculizumab. Dosis 900 mg/ semana x 4 semanas y posteriormente 1200 mg / quincenal. El estudio genético detectó presencia de la mutación en heterocigosis en CFH exón 23 c3590T>C; pVal1197Alay polimorfismo haplotipo de riesgo en CFH(H3) en heterocigosis. Recuperación de la diuresis al mes pero dependencia de diálisis a los 9 meses realizándose 2ª biopsia renal pronóstica (Nov/15) para valorar continuidad o interrupción del tratamiento con eculizumab. La 2ª biopsia renal fue vía laparoscópica contabilizándose un total de 131 glomérulos. De ellos 51 (un 40% aproximadamente) presentaban esclerosis global, 38 esclerosis parcial/ casi total, 13 glomérulos con imágenes de membranas basales glomerulares arrugadas (PAS) y 3 semilunas fibrosas. Resto de glomérulos sin signos de lesión aguda (no trombos) salvo muy aisladas imágenes de proliferación endocapilar con algún PMN aislado. A nivel intersticial marcados signos de cronicidad, fibrosis y atrofia tubular severas y daño vascular crónico con hiperplasia intimal, engrosamiento de la media, reduplicación de elásticas y fibrosis perivascular en capas de cebolla (Figura 7). En definitiva, microangiopatía trombótica evolucionada con marcado daño isquémico/ vascular.

Ante la ausencia de otras manifestaciones sistémicas (no alteración neurológica, no clínica cardíaca ni pulmonar) y la ausencia de recuperación renal se ha iniciado estudio para inclusión lista de espera para trasplante renal, interrumpiéndose tratamiento con eculizumab tras 12 meses de su inicio con monitorización parámetros analíticos para valorar si signos de recurrencia.

Discusión

Presentamos el caso de un paciente con una HTA maligna sobre una HTA crónica no tratada con fracaso renal agudo severo y sedimento nefrítico, con hemólisis intravascular Coombs (-) y trombopenia, sin otra clínica sistémica, en donde la biopsia renal ha sido clave para el diagnóstico. El descenso del Complemento, C3 bajo, puede servir de ayuda para sugerir una MAT mediada por complemento (1), pero la normalización de las plaquetas, estabilización de la Hemoglobina y resolución de la hemólisis tras el control de la HTA, obligaba a descartar otras causas de glomerulonefritis con consumo de complemento y que la HTA fuera secundaria. Los ANAs (-) y C4 normal excluían el LES y también la crioglobulinemia.


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La biopsia renal ha sido esclarecedora con hallazgos de microangiopatía trombótica (SHU) patrón que asemeja una GNMP a nivel de MO, pero la IFD y la ME permiten la diferenciación de estas dos entidades. La MAT es el proceso primario e interpretamos la ausencia de trombopenia y anemia significativa a una forma severa con insuficiente flujo de sangre por los capilares obliterados para causar fragmentación de los eritrocitos y secuestro plaquetar. A nivel clínico la severidad del fracaso renal agudo y la leve trombopenia inicial nos orienta el diagnóstico hacia SHUa. No pudo realizarse determinación ADAMTS-13 dada la severa complicación hemorrágica post-biopsia renal precisando transfusión sanguínea y plasma que artefactúa el resultado, pero en este caso la severidad del fracaso renal agudo, la normalización plaquetar y desaparición de la hemólisis descartó la PTT.

Excluidas otras causas de SHU 2º nos encontramos ante un caso de SHUa con desregulación de la vía alterna del complemento e HTA maligna . El estudio genético mostró una mutación en heterocigosis en el CFH exón 23 c3590T>C; pVal1197 Ala y polimorfismo haplotipo de riesgo en CFH(H3) en heterocigosis. El hecho que la enfermedad no se haya manifestado hasta la edad media sugiere que sobre un factor genético predisponente, ha sido necesario un factor desencadenante de suficiente intensidad (cuadro respiratorio 1 mes antes y abandono de tratamiento hipotensor) para que pueda desarrollarse con la amplificación no controlada de la vía alterna del complemento. El descenso de C3 se observa en un 30-50% de los pacientes con mutación heterocigota CFH y las mutaciones genéticas de las proteínas reguladoras del complemento solubles y de membrana, se han documentado en sólo la mitad de los casos de SHUa.

La HTA es frecuente y a menudo grave en las etapas avanzadas del SHUa y muchos cumplen cirterios de HTA maligna. La severidad de la HTA es debida a la sobrecarga de volumen por oliguria y a la hiperreninemia e hiperaldosteronismo secundario a la microangiopatía trombótica renal (2 y 3).

En este paciente se inició a las 3 semanas del ingreso tratamiento con Eculizumab con intento de rescatar el FRA de la dependencia de diálisis. Se observó a las 5 semanas recuperación de la diuresis, pero transcurridos 9 meses de necesidad de diálisis se solicitó biopsia renal pronóstica para valorar la continuidad o interrupción del tratamiento con Eculizumab.

Se realizó vía laparoscópica para minimizar el riesgo de sangrado mostrando datos de microangiopatía trombótica evolucionada con marcado daño crónico a nivel glomerular, túbulo-intersticial y vascular por lo que, ante la ausencia de manifestaciones extrarrenales (se observan en un 10-20% de los paciente con SHUa) se ha optado por la interrupción del tratamiento, manteniendo un seguimiento estrecho al ser portador de una mutación en el CFH con riesgo de recurrencia.

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Figura 4 Figura 5 Figur 6

Figura7

Figura1: Tricrómico. Hipercelularidad endocapilar con luces capilares ocluidas.

Trombo intracapilar y foco de necrosis fibrinoide.

Figura 2: Tinción plata. Trombo intracapilar y zona de mesangiolisis focal con dilatación aneurismática capilar.

Semiluna celular incipiente.

Figura 3: Tinción plata. Detalle de una semiluna celular

Figura 4: H-E. Obliteración arteriola hiliar con oclusión de la luz

Figuras 5 y 6: Tricrómico.Arteriolas con hiperplasia miointimal, fibrosis y edema subendotelial

Figura 7: Tricrómico. Sección con 21 glomérulos, 9 con esclerosis completa. Intersticio y túbulos con

inflamación crónica.

bibliografía

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5 Kevin E. Meyers, Helen Liapis, and Mohamed G. Atta. American Society of Nephrology Clinical Pathological conference. c JASN 9: 818-828, 2014.


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CASO 3

DIAGNÓStICO MáS Allá DEl PARéNqUIMA RENAl; tODO lO qUE lA bIOPSIA PUEDE APORtARÁngel Agustín Méndez Abreu1, Ramiro Cazar1, Carmen Guerrero2, Javier Villacorta1, Alfredo Cordón1, Lucía Villalón3, Pilar Martínez3, Pilar Ricard3, Gema Fernández Juárez1

1Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Madrid 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Madrid 3Servicio de Hematología. Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Madrid

Correspondencia: Ángel Agustín Méndez AbreuE-mail: [email protected]

Introducción

La gammapatía monoclonal por Inmunoglobulina M (IgM) comprende una variedad de trastornos de células B entre las que incluyen la Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI), la Macroglobulinemia de Waldenström (MW) y en menor frecuencia, otros linfomas no Hodgkin de células B (1,2). La afectación renal en esta entidad no es frecuente, pudiendo existir diferentes mecanismos de daño renal implicados.

Caso clínico

Mujer de 88 años de edad sin antecedentes médicos de interés que debuta con síndrome nefrítico con hipertensión arterial severa, edemas e insuficiencia renal aguda (Cr 1.3 mg/dl, FGe 33ml/min). En el análisis de orina al ingreso mostraba microhematuria (50-100 h/campo) y proteinuria subnefrótica (2,33g/24h). Asociaba anemia (9,7 gr/dl) normocítica-normocrómica sin datos de microangiopatía trombótica (plaquetas, LDH, reticulocitos y haptoglobina normales). El frotis de sangre periférica mostraba rouleaux, con perfil hepático y coagulación normales. En el estudio inmunológico se observó hipocomplementemia (C3: 58,5 y C4: <1,5), con factor reumatoide débilmente positivo (43 U/ml)) y presencia de crioglobulinas, siendo el resto de pruebas inmunológicas (ANAs, antiDNA, ANCAs, Anti-Sm, SS-A, SS-B, antiRNP) negativas. La serología para virus hepatotropos (VHB, VHC y VIH) fue negativa. El estudio de electroforesis e inmunofijación en sangre y orina mostró la presencia de un pico monoclonal IgM kappa (0,1 y 0,05 g/dl respectivamente), con un ratio kappa/lambda en sangre elevado (13.5). Entre las pruebas complementarias destacaban radiografía de tórax con cardiomegalia sin infiltrados pulmonares y ecografía renal con riñones de tamaño y morfología normal.

Se realizó biopsia renal, en la cual se obtuvo 3 cilindros con un total de 56 glomérulos, 9 con esclerosis global. Al microscopio óptico los glomérulos mostraban un patrón de glomerulonefritis membranoproliferativa con acentuación lobulillar, proliferación mesangial y endocapilar y engrosamiento de las membranas capilares de forma segmentaria con ocasionales imágenes de doble contorno (Figura 1). No se observó proliferación extra


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capilar. Los vasos mostraban proliferación de la íntima sin evidencia de trombos en las luces capilares. El compartimento túbulo-intersticial no mostraba lesiones relevantes. El estudio de inmunofluorescencia directa mostró depósitos granulares intensos principalmente en paredes capilares, y más focales y segmentarios en el mesangio, de IgM, C3 y cadenas ligeras kappa (Figura 2). La tinción de Rojo Congo y tioflavina fueron negativas. Con la microscopía electrónica se observaron membranas engrosadas con imágenes de doble contorno y presencia de depósitos subendoteliales y subepiteliales. Adicionalmente, uno de los cilindros renales incluía la presencia de grasa perirrenal infiltrada por una población linfoide de pequeño tamaño, hábito maduro con halo claro citoplasmático, entremezclados con otros de apariencia plasmocitoide (Figura 3 y 4). El inmunofenotipo de dichas células resultó ser linaje B, con CD20+, algunas CD79a+ con predominio de cadenas ligeras Kappa. Fueron negativos para CD3, CD5, CD23, CD138; CD56 y Ciclina D1, siendo compatible con infiltración por proceso linfoproliferativo no Hodgkin B de células pequeñas con diferenciación plasmocítica.

Ante estos hallazgos, se completó estudio de enfermedad hematológica con TAC body, no documentando adenopatías ni hepatoesplenomegalia, y se realizó biopsia de médula ósea (MO), la cual mostraba infiltración neoplásica por el mismo proceso linfoproliferativo, con patrón nodular intersticial y monoclonalidad Kappa.

El diagnóstico clínico-patológico fue Glomerulonefritis membrano-proliferativa IgM Kappa monoclonal asociada a linfoma linfoplasmocitario IgM kappa con infiltración renal y medular (Macroglobulinemia de Waldenstrom). Se inició tratamiento con prednisona, rituximab y ciclofosfamida (6 ciclos). La paciente presentó excelente tolerancia al tratamiento quimioterápico, alcanzando remisión renal completa (Cr. 0,79 mg/dl y proteinuria 0,11gr/24h) en los seis primeros meses tras el diagnostico (Tabla 1).

DISCUSIÓN

La MW es una entidad clínico-patológica definida por la infiltración de MO por linfoma linfoplasmocítico y la presencia de un componente monoclonal IgM en suero (3). En la MO es característica la presencia de linfocitos pequeños con plasmocitos y linfoplasmocitos, con patrón inmunofenotípico característico (4).

Presentamos un caso de MW en el que el síndrome nefrítico constituyó la forma de presentación de la enfermedad, sin que previamente ninguna otra sintomatología hubiera permitido sospechar el proceso hematológico. Destaca la escasa expresividad sistémica del proceso hematológico, con ausencia de adenopatías y hepato-esplenomegalia. De hecho, fue la presencia incidental de grasa perirrenal en el cilindro renal, que mostraba infiltración linfocítica y plasmocitaria característica, la que permitió llegar al diagnóstico de esta entidad.

Se han reconocido varios mecanismos de daño renal asociado a la MW. Clásicamente se describe la presencia masiva de depósitos de IgM monoclonal en las luces de los capilares glomerulares (6). Estas lesiones se observaban habitualmente en pacientes con enfermedad hematológica avanzada y niveles séricos muy elevados de IgM, lo cual condicionaba un síndrome de hiperviscosidad. Hoy en día sabemos que este mecanismo no es tan habitual, observándose el fenómeno de hiperviscosidad sólo en un 10-20% de los pacientes con MW (5). Nuestra paciente presentaba un pico monoclonal IgM en sangre de escasa cuantía (0,1 gr/dl) y no se observó, mediante el estudio de inmunofluorescencia, depósito de IgM en las luces de los capilares glomerulares, lo cual hace poco probable la implicación de este mecanismo de lesión.

Por otra parte, la IgM monoclonal puede condicionar la formación de complejos inmunes que precipitan a baja temperatura, ocasionando una enfermedad crioglobulinémica sistémica, y constituyendo otra de las formas de afectación renal (4,5). Hasta en un 20%


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de los pacientes con MW se puede documentar la presencia de crioglobulinas en suero, aunque menos del 5% desarrollan enfermedad secundaria, que principalmente consiste en un fenómeno de Raynaud, necrosis acra y púrpura vascular en extremidades inferiores (5). Aunque en nuestra paciente se documentó la presencia de crioglobulinas circulantes, la ausencia de hallazgos histológicos compatibles con daño crioglobulinémico, como la presencia de trombos hialinos, y la ausencia de otras manifestaciones sistémicas como la púrpura cutánea, nos orienta a pensar en su escasa participación patogénica en este caso.

Finalmente, la sola presencia de IgM monoclonal circulante puede desencadenar, independientemente de su concentración plasmática, la aparición de glomerulonefritis inmunomediada por el depósito glomerular no amilodótico de IgM monoclonal (1,8). En estos casos el patrón histológico más frecuentemente descrito es el membrano-proliferativo, aunque se han observado también otros patrones. Pensamos que éste fue el mecanismo patogénico que predominantemente ocasionó el daño renal, como así se constató al observarse depósito de IgM monoclonal (con restricción para cadena ligera kappa) en las paredes capilares glomerulares.

Recientemente, Chauvet et al han analizado una serie de 35 pacientes con enfermedad renal secundaria a paraproteinemia IgM. El 75% de los casos estaban asociados a MW (1). La afectación renal fue en forma de Amiloidosis AL en 31% de los pacientes, secundaria a daño túbulo-intersticial en 23%, y daño glomerular no amiloidótico en 46% de los casos. De estos últimos, la mayoría mostró un patrón histológico membrano-proliferativo, en algunos casos asociado a enfermedad por depósito monoclonal, y en otros secundario al daño renal crioglobulinémico. Al igual que en nuestro caso, todos los enfermos recibieron tratamiento quimioterápico, que incluyó agentes alquilantes y esteroides en la mayoría de casos (68.5%), y regímenes basados en Rituximab y otros agentes en los restantes (31.4%). El 60% de los pacientes con glomerulonefritis asociada a IgM monoclonal obtuvo respuesta renal tras el tratamiento de primera línea, mientras que la respuesta hematológica completa, evaluada en 25 pacientes, se obtuvo en el 64% de los casos.

Actualmente la terapia quimioterápica combinada es el tratamiento más aconsejado en la MW, proporcionando la asociación de rituximab con agentes alquilantes y/o purinas, una tasa de respuesta completa y parcial cercana al 20% y 90% respectivamente (5,9). Es de destacar en nuestra paciente que, a pesar de la edad avanzada, presentó excelente tolerancia al tratamiento hematológico, alcanzando remisión completa en los seis primeros meses tras el diagnóstico.

Dado que un porcentaje significativo de la patología glomerular es secundaria a procesos hematológicos, el análisis detallado de la muestra renal nos puede orientar en muchas ocasiones a identificar el proceso patogénico primario. Nuestro caso constituye un claro ejemplo de ello, y muestra, dentro de un mismo cilindro renal, la secuencia completa del proceso patogénico (síndrome linfoproliferativo y glomerulonefritis inmunomediada secundaria).

Figura 1 Figura 2


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Figura 3 Figura 4

Figura 1: Glomérulos que muestran expansión de la matriz y proliferación mesangial, acompañado de

hipercelularidad endocapilar, con patrón de membrano-proliferativa. Hematoxilina-eosina (40x).

Figura 2: Inmunofluorescencia directa que muestra depósito granular de IgM en las pared de los capilares

glomerulares con patrón de membrano-proliferativa.

Figura 3: Cilindro renal que incluye capsula y grasa perirrenal, en la que se observa infiltración de la grasa por

una prolifieración monomorfa de linfoide. El parénquima muestra a nivel glomerular expansión del mesangio a

expensas de la matriz y de la celularidad, adoptando un aspecto lobulado. Hematoxilina-eosina (4x).

Figura 4: Infiltración de la grasa perirrenal por linfocitos de pequeño tamaño con diferenciación plasmocitoide.

Hematoxilina-eosina (20x).


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bibliografía

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9 Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, et al: Primary treatment of Waldenstrom macroglobulinemia with dexamethasone, rituximab, and cyclo hosphamide. J Clin Oncol. 2007 25: 3344-3349.


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CASO 4

AMIlOIDOSIS PRIMARIA. UtIlIDAD DE lA ESPECtROMEtRÍA DE MASASGabriela I. Pimentel Guzmán¹, Fernando Gil Catalinas¹, Ana Coloma López¹, Milagros Sierra Carpio¹, Adriana Yagüe Hernando², Emma Huarte Loza¹¹Servicio de Nefrología. Hospital San Pedro. La Rioja ²Servicio de Anatomía Patológica. Hospital San Pedro. La Rioja

Correspondencia: Gabriela I. Pimentel GuzmánE-mail: [email protected]

Introducción

La amiloidosis es un término genérico que incluye un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el depósito extracelular de proteínas fibrilares que presentan positividad con rojo Congo y una birrefringencia verde al microscopio óptico de luz polarizada. Estas fibrillas de amiloide están formadas por distintas proteínas o fragmentos que adoptan una estructura molecular terciaria en disposición β-plegada, que es propia de la sustancia amiloide y es la responsable de su insolubilidad y alta resistencia a la digestión proteolítica (1).

En la amiloidosis AL (clásicamente conocida como amiloidosis primaria) el depósito fibrilar está formado cadenas ligeras (CL) Kappa o más frecuentemente Lambda. Este tipo de amiloidosis afecta típicamente el riñón (>60%) y se asocia a una discrasia clonal de células plasmáticas en forma de Gammapatía Monoclonal de Significado Renal (GMSR) o más raramente como Mieloma Múltiple.

Generalmente se presenta como proteinuria, síndrome nefrótico e insuficiencia renal. Es una patología poco frecuente con una incidencia en torno a 4-6 casos por millón de habitantes.

Su diagnóstico se basa en la combinación del analísis histológico a través de microscopía óptica, Inmunofluorescencia y microscopía electrónica, así como la identificación del componente monoclonal con las diferentes técnicas de tinción y de laboratorio que se disponen. En casos complicados en los que no sea suficiente con estos procedimientos, se han desarrollado otras posibilidades como son la Espectrometría de masas o la Inmuno microscopía electrónica.

La espectrometría de masas es una técnica analítica que permite estudiar compuestos y obtener información cualitativa o cuantitativa y estructural del mismo, detectar su presencia y/o cuantificar su concentración. Es capaz de identificar la proteína precursora de forma precisa en prácticamente el 100% de los casos (2).

Caso clínico

Presentamos el caso de una mujer de 56 años remitida a la consulta de nefrología por proteinura de 2 gramos/día y creatinina entre 1,2-1,3 mg/dL. Como antecedentes


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personales destacaban: Alergia a las penicilinas, fumadora de 2 cigarrillos/día, dislipemia en tratamiento con estatina.

En consultas de nefrología se objetiva proteinuria de 2.2gramos/día y creatinina de 1.2mg/dL. Se realizó estudio inmunológico completo, serologías y proteinograma resultando todos normales. También se solicitó Bence Jones que fue negativo así como CL Kappa y Lambda en sangre. Se pautó tratamiento con enalapril pero no se obtuvo mejoría de la proteinuria, la función renal se mantuvo en cifras parecida.

Por este motivo y ante la ausencia de datos analíticos o clínicos que justificasen el cuadro se decide realizar biopsia renal en mayo 2015. En la microscopía óptica se observó un total de 23 glomérulos, de ellos 18 completamente esclerosados. Los demás muestran tortuosidad de asas capilares glomerulares con engrosamiento segmentario de la membrana basal a expensas de un material amorfo acelular que produce expansión mesangial. Este material es positivo por histoquímica de Rojo Congo y produce birrefringencia verde bajo la luz polarizada. Se observa depósito de este material en la pared de arteriolas y capilares. Afectación intersticial con abundante infiltrado inflamatorio crónico de predominio linfocitario, áreas de atrofia tubular “patrón de tiroidización” y focal destrucción del parénquima renal con fibrosis. Se observan aislados eosinófilos. Ausencia de tubulitis. No se observa lesión vascular inflamatoria o hipertensiva. No se observa restricción monoclonal de cadenas ligeras con las técnicas inmunohistoquímicas. Tinción inmunohistoquímica positiva para Amiloide P en la pared de los vasos, y negativa para Amiloide A. El estudio de IF directa resultó negativo.

Con el diagnóstico de AMILOIDOSIS no especificada (NE), se solicita nuevamente CL libres en suero, el resultado mostró un leve aumento de CL Lambda (34.5 mg/L), con cociente Kappa/Lambda normal. Proteinograma en suero así como la inmunofijación en orina fue normal, Se solicitó biopsia médula ósea: Amiloidosis NE.

Ante estos resultados se realiza estudio por espectrometría de masas en las biopsias renal y médula ósea (microdisección con láser + proteómica) con diagnóstico de: Amiloidosis AL. Se remitió a la paciente a hematología, actualmente en tratamiento con Velcade y pendiente de trasplante autólogo.

Discusión

La amiloidosis AL o primaria es la causa mas frecuente de amiloidosis, se asocia con discrasias de células plasmáticas (GMSR) así como a mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström en menor frecuencia a linfomas. La afectación mas común es la renal que ocurre en aproximadamente un 70% de los pacientes y la forma de presentación suele ser proteinuria asociada o no a síndrome nefrótico e insuficiencia renal.

En nuestra paciente los resultados de inmunohistoquímica no fueron concluyentes, hecho que es poco frecuente y que hace necesario la utilización de otras técnicas para determinar el tipo de amiloide. Con los resultados iniciales de la biopsia renal y en vista de la ausencia de antecedentes y la negatividad en los resultados analíticos de todos los estudios realizados, salvo por un leve aumento de la CL Lambda y teniendo en cuenta que no se disponía de material para microscopía electrónica, se solicitó la espectrometría de masas en muestra de tejido renal y médula ósea.

La espectrometría de masas combina muestras de tejido mediante microdisección por láser, junto con el análisis proteómico. En estudios realizados esta técnica fue capaz de identifica el tipo de amiloide con una sensibilidad y especificidad del 98 y 100 por ciento respectivamente. (3-4).

Es importante destacar el avanzado grado de esclerosis glomerular en la biopsia renal presentando un marcado índice de glomérulos esclerosado (18 de un total de 23) y la


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afectación intersticial que suele ser mas frecuente en amiloidosis AA (3).

En nuestra paciente con estos resultados se cumplen los 4 criterios diagnósticos desarrollados por el grupo de investigación internacional de mieloma múltiple y la Clínica Mayo (5).

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Figura 1: Engrosamiento segmentario de la membrana basal a expensas de un material amorfo acelular que

produce expansión mesangial. Infiltrado intersticial de predominio linfocitario.

Figura 2: Tinción rojo congo positivo.

Figura 3: Birrefringencia verde bajo la luz polarizada.

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CASO 5

SÍNDROME NEFRÓtICO ASOCIADO A SÍNDROME ANtIFOSFOlÍPIDO PRIMARIO REFRACtARIO A tRAtAMIENtO INMUNOSUPRESORÁngel Rodríguez Jornet1, José Ibeas López1, Ignacio Manzur Cavallotti1, Úrsula Vadillo Vidal1, Francisco Javier Andreu Navarro2, Ruth Orellana Fernández2, Josep LloretaTrull31Servicio de Nefrología. Corporación Sanitaria Parc Taulí. Sabadell 2Servicio de Patología. Corporación Sanitaria Parc Taulí. Sabadell 3Servicio de Patología. Hospital del Mar. Barcelona

Correspondencia: Ángel Rodríguez JornetE-mail: [email protected]

Introducción

La afectación renal en el síndrome antifosfolípido primario (SAP) se relaciona habitualmente con fenómenos trombóticos y/o isquémicos. En 2003 se amplió el abanico de las posibilidades de la afectación renal, describiéndose una serie de glomerulonefritis asociadas (1, 2). La glomerulopatía membranosa y el binomio glomerulopatía por mínimos cambios (GNMC)/glomerulosclerosis focal y segmentaria (GNFS) son de las más frecuentes (1).

Casi más del 50% de los pacientes diagnosticados de GNFS que cursan con síndrome nefrótico (SN) no responden al tratamiento con esteroides. Los inhibidores de calcineurina son la alternativa más eficaz, con o sin micofenolato (3). El rituximab (RTX) es una opción terapéutica en caso de corticorresistencia y de resistencia a anticalcineurínicos (4).

Caso clínico

Varón de 55 años de edad con antecedentes personales de anemia hemolítica con crioaglutininas positivas, que vuelve a consultar al Servicio de Hematología por presentar astenia, anorexia, discreta pérdida de peso y constatarse nuevamente en una analítica, una anemia hemolítica Coombs +. Se detecta además una banda monoclonal IgM kappa, pancitopenia y una proteinuria de rango nefrótico. Progresivamente presenta un SN completo. Una biopsia ósea descarta un síndrome linfo-plasmoproliferativo, y un aspirado abdominal de grasa subcutánea no demuestra depósito amiloideo.

La exploración física y radiológica revela una esplenomegalia, edemas maleolares, TA 138/94 mmHg.

En la analítica se destaca: Hb 9,7 gr/L, Hto 28%, leucocitos 3480 con 68S/19L/12M, plaquetas 88000, Coombs +, haptoglobina < 5,8 mg/dl, creatinina 1, àc úrico 7,4, proteínas totales 58 g/L, albumina 24,2, con hipergammaglobulinemia monoclonal IgM kappa en la inmunodifusión. colesterol 353 mg/dl, triglicéridos 215, C3 53 mg/dl, C4 2,6, factor reumatoide 189 UI/ml, anticuerpos antiDNA (ADNA) 6,8 UI/ml, IgG 397 mg/dl, IgA 93, IgM


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1290, crioglobulinas 6 mg/dl, tipo III, anticuerpos antifosfolípido (AFL) IgM 83 UMPL/ml, IgG 144 UGPL/ml, crioaglutininas > 1/64. En orina: proteinuria 9,2 gr./24h, sedimento de orina con < 6-8 leucocitos y < 6-8 hematíes/campo. Uroproteinograma: proteinuria no selectiva, sin componente monoclonal.

La biopsia renal (BR) muestra un parénquima renal con discretos cambios isquémicos, sin evidencia de glomerulopatía primaria proliferativa; la inmunofluorescencia directa es negativa, con trazos inespecíficos para IgM y C3. La microscopia electrónica muestra glomérulos con incremento de células y matriz mesangial.

El paciente es tratado con prednisona, ácido micofenólico, furosemida, ramipril, simvastatina, alopurinol y amlodipino, pero sigue con proteinurias sobre 9,3 gr./24h. No obstante, mejora la anemia, la leucopenia y la albuminemia a 30,6 gr/24h; permanece la plaquetopenia y la función renal normal. La banda monoclonal desaparece para de nuevo constatarse en otros controles analíticos. Los Acs antiDNA siempre son negativos, Coombs se negativiza, y los AFL siempre son positivos a títulos muy elevados. Se añade tacrolimus al tratamiento, al cual tampoco responde, aunque el tratamiento lo tolera escasas semanas por presentar temblores. La función renal empeora discretamente: creatinina 1,55 mg/dl con aclaramiento de 62 cc/min.

Se realizó una segunda BR que mostró 14 glomérulos con hipercelularidad mesangial con alguna imagen aislada de colapso glomerular, y lesiones esclerosas de distribución segmentaria y focal; en algún glomérulo la lesión segmentaria se rodeaba de hiperplasia de elementos epiteliales de la cápsula de Bowman (Figuras 1 y 2); la inmunofluorescencia directa fue positiva, tipo granular, de distribución predominantemente mesangial para IgM (Figura 3). La microscopia electrónica muestra los anteriores hallazgos y depósitos electrondensos de predominio paramesangial, y con imágenes de interposición subendotelial que plantean la posibilidad de una glomerulopatía membranosa o en transición a una membranoproliferativa (Figura 4). Con los hallazgos encontrados por las tres técnicas, la presunción diagnóstica es de una GNFS.

Seguidamente, el paciente es tratado con rituximab, manteniendo además candesartan, ácido micofenólico, tacrolimus a dosis subóptima y prednisona. Tras dos tandas de rituximab la proteinuria disminuye de 10,25 a 4,5 gr./24h, siendo el resto de la analítica: creatinina 1,77 mg/dl, Hto 31%, Hb 10,8 gr/L, proteínas totales 49, albumina 32,1, C3 71,3 mg/dl, C4 5,8, factor reumatoide 78,9 UI/ml, Acs antiDNA 3,7 UI/ml, AFL IgG 106,4 UGPL/ml, IgM 54,2 UMPL/ml.

Discusión

Describimos un paciente al que se le ha descartado razonablemente un Lupus eritematoso sistémico (LES), y también un síndrome linfoproliferativo, al presentarse con manifestaciones sistémicas, incluida una banda monoclonal, de significado por ahora, incierto, y que cumple criterios justos de SAP (una biopsia renal con hallazgos isquémicos y unos AFL muy elevados).

El paciente está afecto de una glomerulopatía proliferativa, una GNFS, constatada sobretodo en la segunda biopsia. Su tratamiento se revela poco exitoso hasta el momento, tal y como ocurre con frecuencia en esta entidad anatomopatológica.

Con las manifestaciones sistémicas referidas y la glomerulopatía con depósito de inmunocomplejos ¿podría tener el paciente un SAP asociado a LES? No cumple criterios para esta enfermedad; en todo caso, el tratamiento aplicado fundamentalmente con micofenolato, y posteriormente con rituximab, si tuviera una nefropatía lúpica subyacente, debería haber respondido mejor (5).

El SAP queda definido por la asociación de fenómenos tromboembólicos venosos y/o


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arteriales, abortos de repetición en el caso de las mujeres, y la presencia de AFL. Sobre un 9% de los pacientes con SAP presentan afectación renal (6), fundamentalmente de carácter isquémico, pero sumándose no excepcionalmente otras nefropatías, como la membranosa (1, 6). También el binomio GNMC/GNFS se describe asociado al SAP (1).

La segunda BR demuestra una GNFS, con algunos hallazgos glomerulares que sugieren el subtipo histológico colapsante (3), la cual se ha descrito asociada a enfermedades vaso-oclusivas (3); en Estados Unidos es una forma que suele diagnosticarse en la raza negra y suele cursar con síndrome nefrótico (SN) severo, de pobre pronóstico, con corticorresistencia al tratamiento (3, 7). Los anticalcineurínicos serían la siguiente opción terapéutica más aconsejable (7, 8). Otros aspectos de la biopsia sugieren los subtipos de afectación no específicos, o incluso el celular (3).

El rituximab, un anticuerpo anti-CD20, se está utilizando cada vez más como opción terapéutica en muchas glomerulopatías que cursan con SN. Hay evidencia de su eficacia en series observacionales y se han publicado ya ensayos clínicos con resultados eficientes en el SN corticodependiente y en el de frecuentes recidivas (9). Está más claro su efecto beneficioso en estos dos últimos comportamientos clínicos del SN, pero no está claro su posible beneficio en los casos de corticorresistencia (4). Reduce la necesidad de inmunosupresión y previene las recurrencias (10).

D’Agati y cols (3), apuntan la importancia del sustrato anatomopatológico para establecer de antemano el pronóstico de respuesta al tratamiento. El tipo colapsante de la GNFS sería el de peor connotaciones pronósticas, presentándose como SN complicado y resistente al tratamiento (3).

No queda claro cómo actuarían los cambios adaptativos intraglomerulares producidos por las alteraciones del flujo plasmático renal, en los casos de enfermedades vaso-oclusivas (enfermedad aterombólica, nefrotoxicidad por anticalcineurínicos, etc.). Actuarían de algún modo sobre los podocitos de la membrana basal, originando formación de sinequias desde la cápsula de Bowman y esclerosis segmentaria, y colapso glomerular por isquemia (3). En todo caso podría ser importante actuar sobre la causa desencadenante de las alteraciones glomerulares, en este caso sobre el SAP. ¿Sería suficiente motivo para anticoagular al paciente?

No se ha realizado ningún estudio genético en el enfermo dada su edad y forma de presentación, asociada la GNFS a un SAP. Además de la importancia histológica para establecer el pronóstico de las GNFS, la existencia de algunos biomarcadores en sangre u orina, también podrían ayudar a establecer un mejor o peor pronóstico; en este sentido se han descrito como útiles los niveles circulantes elevados del receptor soluble de la urokinasa (suPAR) (4).

Presentamos, pues, el caso de un paciente con SN corticorresistente con sustrato histológico de una GNFS, con aspectos sugestivos de los subtipos no específicos, celular y colapsante, asociado a un SAP. Resaltamos la importancia de la BR como factor pronóstico de respuesta al tratamiento. Además de los fenómenos trombóticos y/o isquémicos típicos del SAP, también se asocian otras glomerulopatías a este síndrome, entre ellas la GNFS es de las más frecuentes.


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Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4

Figura 1: (HE, x10). Parénquima renal con presencia de glomerulopatía con hipercelularidad mesangial y

lesiones esclerosas de distribución segmentaria y focal.

Figura 2: (HE, x 20). En algún glomérulo la lesión segmentaria se rodeaba de hiperplasia de elementos

epiteliales de la cápsula de Bowman, sin formación de auténtica semiluna.

Figura 3: (IFD, IgM). Positividad para IgM de distribución predominantemente mesangial.

Figura 4: (MiE). Glomérulos renales con incremento de la matriz mesangial, con presencia de depósitos

electrondensos, de predominio paramesangial, con imágenes de interposición subendotelial.

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CASO 6

GlOMERUlONEFRItIS AGUDA EN MONONUClEOSIS INFECCIOSAMª Adoración Martín-Gómez1, Mercedes Caba Molina2, Gracia Cruz Caparrós3, Abelardo Caballero González4, José Roig-Álvaro5, Mª Eugenia Palacios Gómez1, Sergio A. García-Marcos1, Mercedes Gómez Morales2 1Unidad de Nefrología. Hospital de Poniente. Almería 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital San Cecilio. Granada 3Servicio de Medicina Interna. Hospital de Poniente. Almería 4Laboratorio de Inmunología. Hospital Carlos Haya. Málaga 5Servicio de Anatomía Patológica. Hospital de Poniente. Almería

Correspondencia: María Adoración Martín GómezE-mail: [email protected]

Introducción

La mononucleosis infecciosa (MI) se presenta en adultos de forma atípica. Presentamos el caso de una paciente con glomerulonefritis (GN) aguda como parte del síndrome mononucleósico.

Exposición del caso

Paciente de 44 años sin alergias medicamentosas. Como antecedentes, sólo cuenta con intervención del tunel carpiano y artralgias en hombro y codo contralaterales, presentes desde hace años y en tratamiento por Traumatología con analgésicos sistémicos y locales. Acude a Atención Primaria por cuadro febril 38.7ºC sin foco, sin escalofríos ni tiritona y de predominio vespertino, de dos semanas de evolución, acompañado de mialgias e intensificación de sus artralgias. Es tratado como cuadro pseudogripal con AINEs y antitérmicos. Posteriormente desarrolla exantema cutáneo generalizado no pruriginoso por lo que acude a Urgencias, donde se objetiva anemia (11.7g/dl hb) y leucopenia leves con ligera linfopenia (3640 leucos/ul, 18%linfos), derrame pleural bilateral e hipertansaminemia leve-moderada con PCR 22. La función renal es normal (creatinina 0.73mg/dl, orina simple anodina), constantes normales salvo temperatura 37.7ºC y exploración sin adenopatías y anodina excepto el exantema confluente que incluye palmas/plantas y blanquea a la vitropresión. Con el diagnóstico de Síndrome febril exantemático con alteración hepática y hematológica, ingresa para estudio.

En días posteriores se detecta hepatoesplenomegalia y derrame pericárdico, VSG 110, hierro,fólico,B12,CLL, IgA,IgG,C3-4, ANCA,MPO-PR3, ASLO, péptido citrulínico normales. Proteinograma con elevación policlonal de la fracción gamma e IgM ligeramente elevada con FR inicialmente normal pero positivizándose y ascendiendo progresivamente con crioglobulinas negativas. ANA 1/80, DNA negativo, ENA negativos salvo U1RNP 24 UI/ml. Serología infecciosa: HBV, HCV, HIV negativa; Legionella, CMV, parbovirus B19,


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Leptospira, C.Burneti, R.Coronii, Neumococo, hemocultivos negativos; EBV IgM dudoso/IgG negativo. Procalcitonina 4.39 (<0.5). Frotis sin atipias celulares pero células LUC 11%. Desde el punto de vista renal, proteinuria de novo de 1.8 gr/día, sedimento 20H/C (28% dismorfias),colesterol normal, albúmina 2.2, mínimo edema pretibial simétrico, persistiendo la presión arterial y la creatinina normales, así como la ecografía. No presentaba ninguna otra clínica sistémica.

La biopsia dérmica confirma espongiosis intracelular y extravasación hemática e infiltrado linfocitario intersticial con polimorfonucleares perivasculares. Se realiza entonces biopsia renal que informa de una glomerulonefritis (GN) proliferativa mesangial con depósitos inmunes de predominancia IgM/C1q (figuras 1 y 2). Semanas después se recibe PCR EBV en sangre positivo siendo en tejido renal por hibridación in situ negativo.

Por todo ello se diagnostica de mononucleosis infecciosa con afectación hematológica, pleuropericárdica, hepática y renal con glomerulonefritis proliferativa mesangial por inmunocomplejos.

Evoluciona hacia remisión espontánea y completa global, quedando asintomática en todos los aspectos y con evolución de IgM a IgG para EBV y negativización de su PCR en sangre. Al año del cuadro mantiene remisión completa, aunque persiste a título bajo antiU1-RNP y artralgias generalizadas tratadas con analgesia habitual. No ha positivizado ningún otro autoanticuerpo ni presentado ninguna otra clínica sistémica.

Discusión

La MI en adultos se presenta con cierta frecuencia de forma atípica (1), con ausencia de faringoamigdalitis, adenopatías y linfocitosis/atipias linfocíticas. Todo ello junto a la leucopenia-anemia, serositis y positividad de U1RNP, hizo pensar en la coexistencia de infección y autoinmunidad. El derrame pleural o pericárdicos son considerados como excepcionales en el curso de la MI, describiéndose tan sólo aislados casos breves en la literatura (2).

La afectación renal en la MI no está bien filiada dado que, en la mayoría de los casos suele pasar desapercibida con tan sólo presencia de alteraciones urinarias asintomáticas (14-17%) (3). Los casos floridos publicados son aislados, y fundamentalmente de tipo tubulointersticial; le sigue una minoría de glomerulopatías varias mediadas o no por inmunocomplejos (IC), que pueden presentarse en solitario o coexistiendo con la afectación intersticial (4). La presencia de insuficiencia renal se estima entre un 1.6%-4.8% de los casos (3). En cuanto a su patogénesis, se han barajado varios mecanismos no excluyentes: daño por IC o daño tóxico-citopático directo, más encontrado éste último en las nefritis intersticiales agudas o crónicas, en las que se ha aislado el virus y encontrado supremacía de las células CD8. En nuestro caso no logramos encontrar el virus mediante hibridación in situ y apenas se describe daño tubulointersticial, por lo que deducimos el daño fue mediado por anticuerpos/IC más que por citotoxicidad directa. Los depósitos encontrados fueron mayoritariamente IgM y C1q. Andres GA etl al (5) describen un caso similar con depósitos mesangiales de IgM y C3, asociando estos depósitos a la IgM heterófila contra antígeno Paul Bunnell, formando este tipo de inmunocomplejos heterófilos en el riñón. Esto es porque la respuesta inmune frente al EBV es principalmente a expensas de linfocitos T y B, y los anticuerpos fundamentalmente secretados son de clase IgM (6), que, en ocasiones, tienen actividad FR+ para crioaglutinar. En nuestro paciente, el FR se elevó progresivamente pero las crioglobulinas/crioaglutininas repetidas fueron negativas. Por otra parte, la activación de las dos vías del complemento en la MI la demuestra Charlesworth JA ( 7). En nuestro caso prima el depósito de C1q, sin descenso de C3-4 en sangre ni depósito de los mismos en tejido renal. Es por ello que suponemos activación única de la vía clásica por inmunocomplejos.


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El por qué el EBV provoca en algunos casos estas reacciones exageradas en la inmunidad del huésped se desconoce, pero se ha detectado in vitro e in vivo que la IgM natural producida por la activación policlonal de los linfocitos B durante la MI tiene propiedad anti-histona (8).Niller HH y cols.(9) relacionaron diferentes antígenos del EBV con la activación de los linfocitos B auto-reactivos en la esclerosis múltiple, LES y AR. A ese respecto, la positividad para U1-RNP también la atribuímos a la activación por parte del EBV de linfocitos B secretores de IgM específica contra dicha proteina, por reacción cruzada con antígenos del propio virus (10). Desconocemos por qué, a pesar de presentar ese anticuerpo, no desarrolla la clínica asociada al mismo y su patogenicidad en un futuro, si bien el título que ha presentado nunca ha sido muy elevado. Se ha realizado HLA para disponer de algún dato teórico más sobre la predisposición a la autorreactividad.

En cuanto al tratamiento, la glomerulopatía remitió espontánea y paralelamente al cuadro mononucleósico. En la literatura, algunos casos han recibido corticoterapia, sobretodo las tubulointersticiales. Nosotros no administramos esteroides por la leve afectación clínica e histológica renal (si bien la hipercelularidad mesangial era difusa en algunos glomérulos, era segmentaria en otros y en general de cuantía leve). Tampoco administramos aciclovir por la tardanza del diagnóstico certero y escasa eficacia del mismo en la literatura.

La patología por EBV suele ser autolimitada pero se han descrito casos no infrecuentes de cronificación del síndrome con reactivaciones, desarrollo de enfermedades autoinmunes y mayor prevalencia de linfoproliferativos… etc. (10). Es por ello que seguimos a la paciente en consulta anualmente.

Concluimos que la frecuente presentación atípica de la MI en el adulto puede llevar a retardar el diagnóstico certero. La afectación renal suele ser tubulointersticial por citotoxicidad y en la que se puede encontrar el virus tejido, y menos frecuentemente glomerular, a tener en cuenta la patogenia por inmunocomplejos. El EBV es considerado un “trigger” de fenómenos autorreactivos que pueden perseverar en el tiempo y provocar, sobre un lecho predisponente, una enfermedad autoinmune.

s

Figura 1 Figura 2

Figura 1: Biopsia renal m.óptico (total 24 glomérulos). 1A. PAS x10. Cilindro renal con intersticio conservado.

1B.PASx40. Vasos sin alteraciones y ocasionales células inflamatorias y túbulos atróficos.1C. PAS 60x.

Podocitos prominentes en algunos glomérulos. 1D. Proliferación mesangial segmentaria (en otros glomérulos

no expuestos se presenta de forma difusa).

Figura 2: Biopsia renal inmunofluorescencia. IgA e IgG (+/++) mesangial con tendencia a la segmentariedad,

IgM (++) mesangial global, C1q (+/++). No expuesto: cadena kappa (++), Lambda (+), C3 en la pared de alguna

arteriola, C4, fubrinógeno negativos, C4d heterogéneo glomerular mesangial.


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CASO 7

GlOMERUlONEFRItIS MEMbRANOSA DE NOvO POStRASPlANtE RENAl EN PACIENtE CON ENFERMEDAD POR CAMbIOS MÍNIMOSAna Jarque1, Victoria Castro2, Rafael Camacho3, Edduin Martin1, Carlos Marín1, Antonio Rivero1, Patricia García1, German Pérez1, José Manuel Glez-Posada1, Nieves del Castillo1, Manuel Macia1 1Servicio de Nefrología. HUNS de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife 2Servicio de Anatomía Patológica. HUNS de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife 3Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Doctor Negrín. Las Palmas de Gran Canaria

Correspondencia: Manuel MacíaE-mail: [email protected]

Introducción

Hasta un 43% de los receptores de injerto renal desarrollan proteinuria de más de 1 g/24h y hasta en un 13% de ellos en rango nefrótico (1). La causa más común de proteinuria tras el trasplante es el rechazo crónico/nefropatía crónica del injerto; la recurrencia o la glomerulonefritis (GN) de novo y la toxicidad por los inhibidores de la calcineurina son la segunda causa más frecuente. En el periodo inmediato se relaciona con la isquemia, la necrosis tubular o el daño secundario a la preservación (2). La GN es considerada recurrente cuando la forma que afectó al riñón nativo recurre en el injerto y de novo es la que acontece en el injerto cuando la enfermedad original era no glomerular o de otro tipo. De forma muy excepcional la enfermedad glomerular puede ser trasmitida por el donante.

La incidencia de GN de novo vs recurrencia es difícil de cuantificar según las series dado que sólo el 15% -20% de los pacientes tienen biopsia de riñones nativos antes del trasplante (3). El verdadero impacto de las Gn postrasplante en la supervivencia del injerto no está bien definido dado que en la mayoría de los casos coexisten episodios de rechazo agudo/crónico o toxicidad por inhibidores de la calcineurina que contribuyen al deterioro del injerto, sin embargo un estudio describió que la pérdida del injerto por recurrencia de la GN era del 8,4% a los 10 años del trasplante (4).

Presentamos un caso poco habitual de aparición de GMN “de novo” afecto de glomerulonefrits a cambios mínimos previa.

Caso clínico

Paciente varón de 63 años de edad que recibe segundo trasplante renal de cadáver en Mayo de 2015.

Como antecedentes personales se recogían: DM tipo2 de 15 años de evolución, HTA, síndrome nefrótico (SN) por GN cambios mínimos (GNCM) sin deterioro de la función renal en 2005 con biopsia renal con 25 glomérulos sin alteraciones morfológicas en


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compartimentos vascular, glomerular e intersticial con IF negativa y ausencia de depósitos con tinción rojo Congo. Se inicia terapia inmunosupresora con mala respuesta a esteroides y posteriormente ciclosporina, micofenolato y ciclofosfamida persistiendo el SN y presentando deterioro progresivo de función renal hasta inicio de Hemodiális (HD) en 2011.

Recibe primer trasplante renal de cadáver en Mayo de 2013 con pérdida inmediata del injerto por trombosis de la arteria del injerto en las primeras 48 horas postrasplante en relación a bucle en la arteria principal renal realizándose intervención a pesar de lo cual se reinterviene por anuria constatando trombosis del injerto, trasplantectomía y retorno a terapia renal sustitutiva (HD). Compartía HLA A1 y DR4. Causa exitus donante HSA, tiempo de isquemia 7h19´. Serología CMV positiva donante y receptor. Resto serologías negativas. Inducción con Simulect, FK-506, Metilprednosolona 250 mg y MMF. Anticuerpos donante específicos (DSA) negativos.

Tras 48 meses en HD se realiza segundo trasplante renal de cadáver en Mayo 2015. Tiempo de isquémia fría 8h 29’. Compartía HLA: A1, B51 y DR4. Inducción con baxiliximab (1 dosis) cambio a ATG (4 dosis) y esteroides. Mantenimiento con esteroides + tacrolimus + micofenolato y profilaxis 3 meses con septrim y valganciclovir.

Biopsia donate SEAP-SEN: Fibrosis intersticial y glomeruloesclerosis leve. Score 3: glomeruloesclerosis (1), arteriolopatía hialina (0), engrosamiento de la intima vascular no evaluable, fibrosis leve (1), atrofia leve (1).

Elevación progresiva de la creatinina (Crp) hasta 4,5 mg sin proteinuria en la primera semana.

Primera biopsia del injerto: cambios limítrofes de rechazo agudo celular t1, i2, g1, ptc1, ausencia de depósitos de C4d. DSA negativos. Se administran 3 pulsos de 500 mg iv/d de 6-MP, con escasa respuesta.

Segunda biopsia del injerto: ausencia de rechazo t1, i0, g0, ptc1, mínimo depósito de C4d en capilares peritubulares y toxicidad por anticalcineurinos. Se disminuyó el tacrolimus (niveles de 6-8 ng/ml). Mejoría de creatinina hasta 2-2,5 mg/dl al alta.

Seguimiento en consultas con descenso de la creatinina hasta 1,6 mg7dl sin proteinuria.

A los 5 meses presenta elevación de Crp 3 mg/dl y proteinuria 3,4 gr/l, serología BK (sangre y orina) ,CMV Sifilis y VHC negativo, estudio inmune negativo, crioglobulinas ausentes, anticuerpos antireceptor de fosfolipasa A 2 (ac PLA2R) positivo 1/40, DSA clase II positivos DRB1*01, DRB1*15. Se administran 3 pulsos de 6-MP y se realiza biopsia renal.

Tercera Biopsia renal injerto: Muestra 17 glomérulos, sin alteraciones significativas. Esporádicos histiocitos y linfocitos CD3 intraglomerulares. 5/12 glomérulos muestran depósitos finos granulares de C4d en paredes capilares glomerulares. En los restantes hay depósitos de C4d en paredes capilares y son dudosos en mesangio. No existe atrofia ni infiltrado inflamatorio intersticial. Túbulos con aspecto regenerativo focal. Ausencia de C4d en capilares peritubulares. Arteriolas normales. Todos los glomérulos con intensos depósitos granulares de IgG (+3) de aspecto subendotelial en paredes capilares, depósitos de IgA (+) y C3 (+). Compatible con nefropatía membranosa incipiente sin datos de rechazo mediado por células T ni por Anticuerpos.

Tras la administración de esteroides mejoría parcial de la proteinuria y de la función renal. DSA en seguimiento en consulta negativos.

Discusión

Este paciente presentó una GNCM resistente que progresó a enfermedad renal crónica terminal por persistencia de proteinuria nefrótica, sin respuesta a terapias inmunosupresoras. Recibió un trasplante de cadáver que perdió por causa vascular, y


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tras segundo trasplante y episodio inicial de sospecha de rechazo agudo celular con DSA negativos, con buena evolución presenta a los 5 meses del trasplante deterioro de función renal asociada a proteinuria nefrótica, con DSA positivos, biopsia renal con datos de GNM de novo y presencia de anticuerpos antiPLA2R (+).

Los hallazgos de la biopsia renal de este paciente fueron inesperados, dados los antecedentes clínicos de una GNCM previa. La GNM de novo se produce en un 2-3% de los injertos renales.

Entre las causas asociadas a la GNM descritas en este caso no se relacionó con ninguna de ellas salvo el antecedente de trombosis del injerto, que fue por causa vascular(5).La aparición relativamente precoz también ha sido descrita en otras series aunque lo más habitual es un debút más tardío (6). Se ha relacionado con factores humorales relacionados con el donante que provoquen la lesión en la membrana podocitaria tras exposición a antígenos diferentes a los de GNM idiopática, relacionándose así con la presencia de glomerulopatía del trasplante y postulándose que sea una particular manifestación del rechazo crónico mediado por anticuerpos, en ese sentido la presencia de DSA clase II puedan tener relación con su desarrollo. En nuestro caso los DSA de clase II fueron anti DRB1, siendo los más relacionados según un reciente estudio los DQA1 y DQB1(7).

La presencia de C4d y la localización de la misma es la característica de la GNM(8). Hay casos descritos de GNM de novo con ausencia de ac antiPLA2, aunque en este caso coexistieron ambos. También se ha relacionado la aparición de glomerulonefritis postrasplante con la inducción con Baxiliximab (9). En nuestro caso el paciente recibió una única dósis y posterior cambio a ATG.

No hemos encontrado relación entre la presencia de glomerulonefritis a cambios mínimos previa al trasplante asociada a la aparición posterior de glomerulonefritis membranosa. Sí existen descritos, sin embargo casos de aparición de glomerulonefritis de cambios mínimos posttrasplante tras historia previa de glomerulonefritis membranosa. Sin embargo se ha descrito mayor incidencia de GN postrasplante en pacientes afectos de enfermedad glomerular primaria (9).

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Figura 4 Figura 5


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Figura 1: Biopsia 2005. Riñón nativo. PAS 40x. Glomérulo sin alteraciones significativas.

Figura 2: Biopsia 2005. Riñón nativo. C4d 40x Ausencia de depósitos.

Figura 3: Biopsia 2015. Injerto Renal. Plata de Jones 40x. Glomérulo sin alteraciones microscópicas

significativas.

Figura 4: (2 fotos) Biopsia 2015 Injerto renal.C4d 40x. Depósitos granulares seudolineales en pared capilar. IFD

40x Depósitos de IgG granulares seudolineales en pared capilar.

Figura 5: ME. 2015 Injerto renal. Presencia de depósitos subepiteliales.

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CASO 8

GlOMERUlOPAtÍA C3, GAMMAPAtÍA MONOClONAl DE SIGNIFICADO RENAlE. García Menéndez1, A. Huerta Arroyo1, C. Bellas Menéndez2, B. Sánchez Sobrino1, J. Fernández Cusicanqui1, L. Medina Zahonero1, L. García Aparicio1, J. Portolés Pérez1

1Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda

Correspondencia: Ana Huerta ArroyoE-mail: [email protected]

Introducción

El término gammapatía monoclonal de significado renal (GMSR) agrupa aquellas patologías renales causadas por una paraproteína monoclonal secretada por un clon de células B “no maligno”, y cuya enfermedad hematológica subyacente suele ser una gammapatía monoclonal de “significado incierto” (GMSI). Dada la capacidad lesiva de esta paraproteína a nivel renal, el carácter benigno de la GMSI en estos casos queda en entredicho (1).

El espectro de enfermedades renales que conforman el grupo de GMSR es muy amplio. Pueden clasificarse según las características ultraestructurales de sus depósitos. Éstos pueden ser organizados, bien en forma de fibrillas (amiloidosis AL, de cadenas pesadas, cadenas ligeras y pesadas, glomerulonefritis (GN) fibrilar), microtúbulos (crioglobulinemias tipo I y II, glomerulopatía inmunotactoide) o inclusiones (síndrome de Fanconi). O bien podemos encontrar depósitos no organizados, como es el caso de la enfermedad por depósito de inmunoglobulina monoclonal, la GN proliferativa con depósitos de inmunoglobulina monoclonal y la glomerulopatía C3 (GC3) (2).

La GC3 se caracteriza por la presencia de depósitos glomerulares de C3 y otras proteínas del complemento. Es resultado de un trastorno en la vía alterna del complemento. Esta alteración puede aparecer “de novo” por una mutación en los genes que codifican las proteínas reguladoras del complemento, o aparecer como respuesta a otro proceso (infeccioso, autoinmune…) que produce la activación exagerada de la vía alternativa del complemento.

Caso clínico

Presentamos el caso de una mujer de 77 años con antecedentes de enfermedad renal crónica terminal secundaria a una glomerulonefritis extracapilar ANCA negativa, diagnos-ticada en 2007, y que a pesar de tratamiento inmunosupresor precisó inicio de tratamien-to renal sustitutivo (hemodiálisis crónica) en 2012. En el estudio pretrasplante se solicitó valoración por Hematología para estudio de una gammapatía monoclonal IgG kappa. Se etiquetó de GMSI, desestimándose su tratamiento.

La paciente recibió su primer trasplante renal en Julio/2014. El tratamiento inmunosupresor inicial consistió en corticoides, Tacrolimus, micofenolato mofetil, y Basiliximab. El


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postrasplante inmediato transcurrió adecuadamente, siendo su creatinina sérica (Crs) al alta 1.3 mg/dl.

Al mes postrasplante reingresa por deterioro agudo de la función del injerto (Crs 4,1 mg/dl). Descartados factores pre y post-renales se decide realizar una biopsia renal (Noviembre/2014). En el estudio de M.O. (figura 1) se observaban 16 glomérulos, todos mostraban incremento de matriz mesangial, leve hipercelularidad endocapilar con presencia de neutrófilos y proliferación mesangiocapilar focal. En el estudio de inmunofluorescencia (IF) (figura 2) había depósitos de C3 (3+) en paredes capilares y mesangio, sin inmunoglobulinas. En el intersticio se observaba capilaritis peritubular focal con depósitos de C4d y C3d y cambios focales degenerativos y regenerativos de los epitelios tubulares. Algunos túbulos mostraban cambios del tipo vacuolización isomórfica además de arteriolopatía hialina ocasional y fibrosis intersticial leve. El diagnóstico anatomopatológico fue: hallazgos compatibles con rechazo agudo humoral grado 2, glomerulonefritis postinfecciosa en fase de resolución y toxicidad aguda por inhibidores de la calcineurina (ICNs). Con estos hallazgos se decide tratamiento con bolus de corticoides, plasmaféresis e Inmunoglobulina i.v., pero no existe respuesta, precisando inicio de hemodiálisis. En el estudio complementario serológico destacaron unos anticuerpos donante específicos negativos, ANCAs negativos y un C3 bajo (56.2 mg/dl) con C4 normal. Ante la mala evolución y los hallazgos serológicos e histológicos descritos, se revisa la historia antigua y se comprueba la presencia de hipocomplementemia C3 y de la gammapatía monoclonal desde el debut de la enfermedad de base. Se revisa la biopsia renal del riñón nativo, y resulta ser concordante con una GC3.El estudio genético y funcional del sistema del complemento objetiva niveles bajos de C3 y FH y descarta la presencia de alteraciones genéticas subyacentes.

Con la sospecha de una GC3 secundaria a la gammapatía monocolonal (GMSR) con recidiva en el trasplante, se solicita reevaluación por Hematología para tratamiento de la gammapatía. Dado que la paciente llevaba 4 meses dependiente de hemodiálisis decidimos realizar una nueva biopsia renal previa para valorar el grado de actividad/cronicidad y sopesar así el riesgo/beneficio de la instauración del tratamiento quimioterápico. En ésta (Feb/15), los cambios glomerulares (estudio MO e IF) eran superponibles a los descritos en la biopsia anterior, evidenciándose además depósitos de c5b-9 en paredes capilares (figura 3). No se detectaban cambios de rechazo humoral ni celular y se seguían observando lesiones asociadas a toxicidad por ICNs. Ante la persistencia de lesiones activas tratables, se inicia tratamiento con Ciclofosfamida-Bortezomib-Dexametasona, con mejoría progresiva de la función renal, y sin necesidad de hemodiálisis desde Marzo/15.

Discusión

El término “gammapatía de significado renal” fue definido en 2012 con el objeto de remarcar el papel patogénico de la gammapatía monoclonal a nivel renal, perdiendo el carácter benigno usualmente asociado a las GMSI. El manejo terapéutico de la gammapatía monoclonal en estos casos va a condicionar el pronóstico renal y global del paciente (1).

En la mayoría de las glomerulopatías asociadas a las GMSR vamos a encontrar la paraproteína, completa o incompleta, depositada en el riñón, lo cual confirma su papel patogénico a nivel renal. Pero los casos de GMSR del tipo GC3 son la excepción. En éstos no vamos a encontrar depósitos renales de paraproteína, lo cual va a dificultar el establecimiento de la asociación causal entre la gammapatía y las lesiones glomerulares. En efecto, la patogénesis exacta de la activación de la vía alterna del completo por la gammapatía monoclonal aún se desconoce. Pero existen diversos argumentos en la literatura científica a favor de esta relación causal. En primer lugar, diversos investigadores


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han demostrado que proteínas monoclonales pueden inhibir la regulación de la vía alternativa del complemento por interferencia en las proteínas reguladoras, actuando bien como autoanticuerpos contra el factor H (inhibición funcional), o bien como autoanticuerpos frente al factor B que es un componente de la C3 convertasa (C3NeF,) alargando su vida media. El resultado de ambos mecanismos va a ser la sobreactivación de la vía alterna del complemento (3-5) .Por otra parte, el porcentaje de pacientes mayores de 50 años con GC3 que presentan una GM asociada alcanza el 30-50% (6), en comparación con el 3.2% de la población general mayor de 50 años que asocia una GM.

En nuestro caso la paciente fue evaluada por hematología, previo al trasplante, por su GM. Fue considerada como una GMSI, no relacionándose con su enfermedad de base, por lo que no se indicó tratamiento. Posterior al trasplante la paciente presenta un fracaso renal agudo acompañado de hematuria microscópica y sin proteinuria (inicialmente). Se realiza una biopsia diagnosticándose de un rechazo humoral y una GN postinfecciosa. Pero la clínica y los datos serológicos complementarios no apoyaban estos diagnósticos anatomopatológicos. Profundizando en la historia previa se detecta una hipocomplementemia C3 y una GMSI presentes ambas desde el debut de la enfermedad renal. Reevaluando la histología de la biopsia del riñón nativo, ésta es compatible con una GC3. A pesar de no disponer de estudio de ME, la edad de la paciente al inicio de la enfermedad (69 años) descarta una enfermedad por depósitos densos. La edad avanzada de la paciente, la presencia de la GMSI desde su debut y su recidiva en el postrasplante nos hace sospechar que se trata de una GMSR. El estudio del sistema del complemento descartó además una alteración genética subyacente, y confirmó la presencia de niveles bajos de C3 y FH, similar a los casos descritos por Meri y Jokiranta (3,4).

La base del tratamiento de la GMSR es la quimioterapia dirigida contra el clon de células B causal, y debe ser elegida en función de las características de la enfermedad renal, la posible afectación extrarrenal y los potenciales efectos secundarios. La recurrencia postrasplante de las GMSR es habitual en los casos no tratados. El tratamiento de las GMSR del tipo GC3 debe instaurarse lo más temprano posible, dado a la rápida progresión de la enfermedad y el alto riesgo de recurrencia postrasplante (7).

Figura 1

Figura 1

Figura 2 Figura 3


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Figura 1: Microscopica Óptica (tinciones H&E y plata – metenamina).

Figura 2: Inmunofluorescencia.

Figura 3: Inmunohistoquímica C5b-9.

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CASO 9

CRISIS RENAl ESClERODéRMICA EN PACIENtE CON ANtICUERPOS RNA POlIMERASA III POSItIvOS tRAtADO CON CORtICOIDESAna Vilar Gimeno1, Gicela Portilla Merino1, Ana M. García Martínez2, Caridad Martínez Villanueva1, Brenda Henningsmeyer Utrera3, Elena García Ramos3, Antonio Galán Serrano1 1Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario de Valencia 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario La Fe de Valencia 3CEDIAT Requena

Correspondencia: Ana Vilar Gimeno E-mail: [email protected]

Introducción

La crisis renal esclerodérmica (CRE) es una complicación muy poco habitual de la Esclerodermia. El término fue descrito en 1952 por Moore and Sheehan a partir de la lesión histológica típica de la patología.1

Afecta aproximadamente al 10% de los pacientes afectos de esclerodermia cutánea difusa (Ecd) predominantemente 2. Aunque es una complicación con alta mortalidad, desde la introducción en el tratamiento de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) la supervivencia ha aumentado considerablemente, pasando de una mortalidad al año de 85 a 25-30% aproximadamente 3 ,con dependencia de diálisis en el 45-50% de los casos.

La patogénesis es bastante desconocida. Polimorfismos en el gen receptor A de la endotelina-I se han asociado al desarrollo de CREST4, también la presencia de autoanticuerpos contra el receptor de la angiotensina 2 y la activación del sistema renina-angiotensiona-aldosterona (SRAA).5 La presencia de anticuerpos RNA polimerasa III es un factor de riesgo reconocido y asociado independientemente a la CRE en algunos estudios2,6.

Otro factor de riesgo “mayor” es el tratamiento con corticoides en dosis altas los meses previos al diagnóstico de CRE 2,7. Recientes estudios genéticos evidencian que la disregulación inmunológica podría ser un factor contribuyente para desarrollar CRE y por tanto el estudio en esta línea podría aclarar la patogénesis y proporcionar nuevos predictores de riesgo2.

A pesar del mal pronóstico no hay una definición generalizada ni validada de CRE, en 2014 se actualizaron los criterios: se debe cumplir el criterio de TA (>140/90 o aumento de un 30 y un 20% en TAS Y TAD respectivamente ) y al menos un criterio acompañante: aumento de Cr basal en >50% o >120% del nivel superior normal en laboratorio, proteinuria >2+ o índice prot/cr por encima del límite superior de la normalidad, hematuria, trombocitopenia, hemólisis y encefalopatía HTA8. Existen no obstante algunos casos de CRE con TA normal2


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los cuales se definen con mal pronóstico al igual que los casos que se presentan con insuficiencia cardiaca congestiva.

La patología macroscópica de los riñones en pacientes con CRE es similar a otras microangiopatías renales con múltiples áreas de hemorragia y necrosis Microscópicamente, reflejan la lesión endotelial arteriolar y posterior isquemia y varían con la duración de la enfermedad .Los hallazgos histológicos (porcentaje de arteriolas trombosadas y glomérulos colapsados) en la biopsia se relacionan con la evolución a enfermedad renal terminal. 9

El tratamiento consiste en el control precoz de la TA con IECAS , de hecho la CRE es una forma de aguda de HTA maligna. También existen estudios con fármacos agonistas del receptor de la endotelina pero sin claro beneficio y estarían indicados cuando existen lesiones cutáneas isquémicas o HT pulmonar.10

Los calcio antagonistas y vasodilatadores también podrían estar indicados. Los pacientes que requieren terapia sustitutiva renal durante el episodio agudo de SRC, en más del 50% de los casos pueden recuperar la función renal en 12 -18 meses3,11.

Caso clínico

Varón, 64 años.

Antecedentes patológicos:

• Ex fumador hace 25 años

• HTA > 20 años de evolución bien controlada con tratamiento.

• Agosto 2014 : Diagnóstico de esclerodermia cutánea difusa. (ANA+ 1/1280 patrón moteado, ENAS - incluyendo Scl70 y anticentrómero negativos, resto de inmunología normal). Seguido por reumatología de su hospital de zona.

Curso Clínico:

• Septiembre – octubre 2014: deteriora función renal (filtrado glomerular (FG) por CKD-EPI pasa de 68 a 45 ml/min). TA bien controlada. Ingresa en Medicina Interna de su hospital de zona para completar estudio. Inmunología sin cambios. Patrón intersticial en Rx tórax, leve HVI en ecocardiograma. Moderada afectación de la difusión pulmonar. Se inician corticoides a dosis de 60 mg/24 horas y Metotrexate.

• Noviembre- diciembre 2014: Hipertensión no controlada, afectación cutánea empeorada y Creatinina 2,85 mg/dl (CKD-EPI 28 ml/min). Se nos comenta el caso, se reducen corticoides e iniciamos IECAs , trasladamos el paciente a nuestro servicio de Nefrología.

• Retirada de corticoides y aumento de IECAS. Suspendemos Metrotexate. Control analítico: Anemia y plaquetopenia moderadas. Frotis de sangre periférica normal .LDH elevada y haptoglobina baja. Bilirrubina normal. Coombs directo negativo . Creatinina 4,8 mg/dl, iones correctos. Orina: Microhematuria y proteinuria 0,2 g/24 horas. ADAMTS 13 61%, Acs IgG anti Adamts 13 negativos. C3 discretamente disminuido , C4 normal, ANA + 1/1280 , ANCA negativos, Igs normales. (RNAP-III ) RP11 +++, RP155 +++. Valoración de Factor H y Factor I del complemento en suero por enzimoinmunoanálisis : normales.

• Ante sospecha de Crisis renal esclerodérmica , se realiza biospia renal a las 24 horas:


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Descripción histológica:

16 glomérulos, ninguno esclerosado.

En 6 glomérulos se observan focos de necrosis fibrinoide afectando a uno o mas segmentos del ovillo (FIGURA 1), así como trombos intracapilares. Mesangiolisis visible con Plata y leucocitos PMN en pequeños acúmulos.

En el resto de glomérulos, escasa celularidad mesangial con discreta expansión mesangial. Las membranas basales están plegadas como signo de isquemia crónica (FIGURA 2).

Hay 6 arteriolas interlobulares, todas con engrosamiento parietal y reducción de luz a expensas del aumento intimal en la cual existe degeneración mucoide y de la proliferación miointimal concéntrica (FIGURAS 2 ,3 y 4).

Dos arteriolas con trombos de fibrina subendoteliales.

En el intersticio existe infiltrado inflamatorio leve y disperso así como fibrosis extensa.

En los túbulos, cambios atróficos acompañando la fibrosis intersticial, observándose también cambios reactivos.

Inmunofluorescencia sin depósitos, únicamente alguna traza de fibrinógeno en algunos glomérulos.

Diagnóstico:

Cambios glomerulares (Necrosis fibrinoide focal y segmentaria) y arteriolares (degeneración mucinosa intimal con trombos de fibrina) característicos de crisis renal esclerodérmica.

Evolución:

• Se normalizan parámetros de hemólisis (plaquetas, LDH y haptoglobina), TA en rango con dosis altas de IECAS y se estabiliza función renal (Cr 4,42 mg/dl, CKD-EPI:12,78 ml/ min). Fondo de ojo: retinopatía hipertensiva moderada. El paciente es dado de alta para control semanal con pruebas ambulatorias.

• Reingresa a la semana por crisis HTA y agudización de función renal (Cr 6,8 mg/dl). Parámetros de hemólisis normales. Sedimento normal. No obstante presenta progresivo deterioro con Creatinina pico 7,5 mg/dl. La TA controlada añadiendo calcio antagonista al tratamiento. -Pulmonar: PFR: moderada disminución de flujos mesoespiratorios. TAC: bullas subpleurales apicales y periféricas y en pleura mediastínica. -Gastrointestinal: Gastritis eritematosa-hiperémica .Histología negativa para malignidad. -Cutáneo: afectación severa y limitante en manos y m.inferiores. Sin tratamiento. -Cardiaco: Ventrículo izquierdo con hipertrofia de predominio septal, función global sistólica normal. Alteración de la relajación de ventrículo izquierdo. Ligera efusión pericárdica sin afectación hemodinámica. No mejoría de función renal a pesar de estabilidad hemodinámica por lo que inicia tratamiento sustitutivo renal mediante hemodiálisis a expensas de valorar evolución.

• Actualmente mantiene hemodiálisis con TA controlada irregularmente. Múltiples complicaciones pulmonares, empeoramiento de la capacidad de difusión, derrrame pleural derecho e infecciones frecuentes. Afectación cutánea limitante.

Discusión

El caso expuesto cumple con los criterios diagnósticos y con los factores de riesgo establecidos para el desarrollo de CRE: paciente diagnosticado recientemente de Ecd,


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dosis altas de corticoides 2 meses previos, presencia de anticuerpos RNA polimerasa III y lesión histológica característica en la biopsia.

La microangiopatía trombótica (MAT) se asocia a la CRE, en un 43% de los pacientes.12 El tratamiento con recambio plasmático, no ha demostrado eficacia y no se recomienda su uso a excepción de los casos en los que se desarrolla MAT en la CRE con anticuerpos contra Adamts 13 positivos, lo cual no ocurre en nuestro paciente. 3,13

A pesar de una patología general pauciinmune de la CRE, se ha descrito una fuerte asociación con los haplotipos MHC clase I. En particular, el HLA-DRB1 * 0407 y * 1304 muestran una asociación estadísticamente significativa en el desarrollo de CRE en pacientes con esclerodermia. Estudios de screening genetic mostraron una asociación de la CRE con genes de la región del complemento 14. Estas observaciones apuntan a un posible papel de la respuesta inmunitaria innata y adaptativa en la patogénesis de la CRE y sirven para poner de relieve los posibles mecanismos paralelos inmunopatogénicos en la CRE (como en el Síndrome hemolítico urémico atípico y otras formas de MAT) por tanto sería posible pensar en tratamiento con anticuerpos anti-C5, eculizumab. 13

Nuestro paciente, a pesar de lo mostrado en la biopsia, sólo mantuvo patrón de MAT durante 48 horas tras lo cual se normalizaron parámetros hemolíticos.

El C3 del complemento puntualmente estuvo discretamente disminuido y los factores H e I se cuantificaron dentro rango.

Mantiene tratamiento con diálisis, y aunque la CRE se describe como una condición específica ya que el 33% mejora y sale de diálisis en el periodo de 2 años, la parte cutánea y pulmonar está deteriorando rápidamente, actualmente con estudios funcionales.

Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4

Figura 1: Necrosis fibrinoide en dos segmentos del ovillo. H&E 40X.

Figura 2: Arteriola aferente con trombosis , degeneración mucoide y engrosamiento intimal con reducción de

la luz. Glomérulo con cambios isquémicos. H&E 40X.

Figura 3: Arteriola interlobular cuya luz está estrechada debido a la hiperplasia intimal con degeneración

mucinosa. H&E 60X.

Figura 4 : Arteriola interlobular con hiperplasia miointimal concéntrica y depósito de mucina. Tricromo de

Masson 60X.


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CASO 10

GlOMERUlONEFRItIS POStINFECCIOSA IGA DOMINANtE: UNA NUEvA FORMA DE PRESENtACIÓN DE UNA CláSICA ENtIDADAna María García Prieto¹, Rosa Melero Martín¹, Eduardo Verde Moreno¹, Beatriz López²¹Servicio Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid ²Servicio Anatomía Patológica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Correspondencia: Ana María García Prieto E-mail: [email protected]

Introducción

La glomerulonefritis aguda postinfecciosa es una entidad clásicamente descrita en la población infantil tras una infección estreptocócica de localización faríngea o cutánea (1). En los países desarrollados estamos asistiendo en los últimos años a una nueva forma de presentación de esta entidad que cursa con diferentes focos de infección, otros microorganismos causantes y afecta predominantemente a población anciana (2). En 2003, Nasr y col. describieron 5 casos de glomerulonefritis postinfecciosa con predominio de depósitos de IgA en la inmunofluorescencia, a la que denominaron ‘Glomerulonefritis postinfecciosa IgA dominante’ (3). Desde entonces y hasta la fecha hay descritos en la literatura alrededor de 80 casos de esta entidad, la mayoría en pacientes ancianos, diabéticos y con infecciones subagudas o crónicas, siendo el S.aureus el principal microorganismo implicado (2).

Describimos el caso de una paciente que desarrolló un síndrome nefrítico acompañado de púrpura cutánea en el contexto de una endocarditis infecciosa por S. aureus meticilin sensible (SAMS).

Caso clínico

Una mujer de 67 años ingresa en Cardiología con el diagnóstico de primer episodio de descompensación de insuficiencia cardiaca. Entre sus antecedentes destaca hipertensión arterial, diabetes mellitus en tratamiento con antidiabéticos orales, fibrilación auricular permanente anticoagulada con acenocumarol y sustitución valvular mitral protésica hace 6 años por estenosis reumática. La paciente no presentaba antecedentes de patología nefrourológica conocida, con estudios analíticos previos a su ingreso en los que destacaba una función renal normal, sin proteinuria ni alteraciones del sedimento.

El tercer día de ingreso presenta pico febril en relación con flebitis sobre vía periférica, por lo que se extraen hemocultivos y se inicia antibioterapia empírica con Ceftriaxona. En las siguientes 24 horas se confirma el crecimiento de SAMS en los cultivos de sangre, sustituyéndose la Ceftriaxona por Cloxacilina. Se realiza un ecocardiograma transesofágico para descartar una endocarditis infecciosa evidenciándose una imagen vegetante anclada


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a nivel del anillo mitral posterolateral. Ante estos hallazgos se llega al diagnóstico de endocarditis infecciosa por SAMS sobre válvula protésica. Valorada la paciente por el Servicio de Cirugía Cardiaca se decide el reemplazo quirúrgico de la prótesis.

Presenta desde entonces un postoperatorio largo y complicado, desarrollando múltiples complicaciones durante los meses siguientes, entre las que destacaremos a continuación las más relevantes.

Transcurridas ocho semanas desde la intervención presenta un episodio de hemorragia digestiva alta por el que se realizó estudio endoscópico con hallazgo de erosiones gástricas milimétricas de origen incierto.

Dos semanas después se evidencian petequias sobreelevadas no pruriginosas en tronco, extremidades, zonas de pliegue y zonas declives (Figura 1). Coincidiendo con lo anterior, en el sedimento urinario se evidencia proteinuria menor de 1 gramo al día, con función renal normal (Crp 0.84 mg/dl). Se interconsulta con el servicio de dermatología y se toma biopsia cutánea que es compatible con vasculitis leucocitoclastica (Figura 2), indicándose tratamiento con Prednisona a dosis de 0,5 mg/kg/día.

Una semana después presenta anemización sin exteriorización de sangrado y en la radiografía de tórax se objetivan infiltrados intersticiales bilaterales de novo. Todo ello coincide con un nuevo deterioro de función renal (Crp 1.78 mg/dL), oliguria, proteinuria de 850 mg/día y hematuria macroscópica con hematíes dismórficos y cilindros hemáticos en el sedimento urinario. Se realiza fibrobroncoscopia que confirma la presencia de hemorragia alveolar.

Ante el diagnóstico de síndrome nefrítico con hemorragia pulmonar se completa el estudio inmunológico donde destaca descenso en los niveles de C3 (78.8 mg/dL) y C4 (14.4 mg/dL), presencia de inmunocomplejos circulantes y factor reumatoide positivo (190 mg/dl), con ANAs, antiDNA, ANCAs y antiMBG negativos, así como las crioglobulinas.

El estado respiratorio de la paciente se deteriora, decidiéndose ante el síndrome renopulmonar iniciarse tratamiento con plasmaféresis, ciclofosfamida oral (100 mg/día) e incrementándose la dosis de prednisona (1 mg/kg/día). Previo al inicio de la pauta inmunosupresora se extrajeron en varias ocasiones hemocultivos que resultaron persistentemente negativos, si bien todos ellos fueron extraídos continuando la paciente con antibioterapia. Finalmente, al no evidenciarse mejoría en los días sucesivos, se decide realización de biopsia renal. En ella se evidenció incremento de la matriz mesangial y presencia de engrosamiento en las membranas de los capilares glomerulares (Figuras 3 y 4). Con técnicas de inmunofluoresecencia directa, se observó una fijación granular mesangial de IgA y C3, con predominio de los depósitos de IgA, siendo por todo ello compatible con glomerulonefritis IgA dominante relacionada con la infección. Ante estos hallazgos y con las manifestaciones extrarrenales características de la púrpura de Schönlein-Henoch solicitamos ampliación de la inmunofluorescencia de la biopsia cutánea demostrándose también en ella depósitos de IgA. Todo ello es compatible, por tanto, con una glomerulonefritis IgA dominante relacionada con una endocarditis infecciosa por SAMS con manifestaciones de púrpura de Schönlein – Henoch.

A pesar de las medidas terapéuticas instauradas, la paciente presenta una evolución tórpida con hemorragia alveolar masiva y ausencia de recuperación de función renal, produciéndose finalmente el éxitus.

Discusión

En los países desarrollados estamos asistiendo en los últimos años a un cambio en la forma de presentación de la glomerulonefritis postinfecciosa. Se han descrito recientemente distintas variedades histológicas, entre las que cabe destacar la glomerulonefritis


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potinfecciosa IgA dominante caracterizada por el depósito glomerular predominante de IgA en la inmunofluorescencia (1). En esta entidad, la edad media de presentación es de 60 años y el principal factor de riesgo asociado, la diabetes mellitus, estando presente en más de la mitad de los pacientes (4). En nuestro caso, al igual que en la mayoría de los publicados, se trata de una paciente de 67 años con diversos antecedentes personales, entre los cuales figura la diabetes mellitus. El foco de infección en la mayoría de las series es cutáneo; sin embargo, también se han descrito casos asociados a endocarditis infecciosas, infecciones pulmonares y abscesos (2,5). Al igual que en nuestro caso, los estafilococos, y en particular el S. aureus, son los principales microorganismos implicados (1,3) Aunque la patogenia no está del todo clara, se sabe que estos patógenos pueden provocar elevación monoclonal de IgA en sangre y activación masiva de linfocitos T gracias a determinados “superantígenos” bacterianos capaces de unirse directamente a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II en las células presentadoras de antígenos (6).

En algunos casos, la afectación renal puede acompañarse de manifestaciones extrarrenales en forma de alteraciones cutáneas, artralgias y digestivas, simulando una PSH (5) Este tipo de presentación fue descrita por primera vez por Montoliu y col (7) en una mujer diagnosticada de endocarditis infecciosa, como es el caso de nuestra paciente. Desde entonces y hasta la fecha se han descrito únicamente 8 casos con esta forma de debut, la mayoría en pacientes ancianos (5).

Es importante diferenciar esta entidad de la forma idiopática de PSH puesto que, a diferencia de ésta, en los casos asociados a infección el tratamiento principal es el de la infección subyacente, no estando indicado el tratamiento inmunosupresor de entrada (5). La biopsia cutánea y la biopsia renal son indistinguibles en las dos patologías, por lo que no permiten diferenciarlas. Por tanto, dada la similitud entre ambas, en el caso de un paciente adulto debemos descartar una infección subyacente o activa, si tiene un reciente antecedente infeccioso, siempre que nos encontremos frente a un caso de PSH.

La glomeruonefritis postinfecciosa es por tanto una entidad clásica que en la actualidad sigue existiendo pero con una presentación novedosa que dificulta en ocasiones su diagnóstico, algo fundamental para su tratamiento. Por ello consideramos que son necesarios nuevos estudios que permitan un mejor conocimiento patogénico y clínico de esta entidad cada día más frecuente en nuestro medio y en ocasiones gran desconocida.

Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4


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Figura 1: Púrpura cutánea.

Figura 2: Biopsia cutánea. Microscopía óptica. Hematosilina-eosina. Vasculitis leucocitoclástica.

Figura 3: Biopsia renal. Microscopía óptica. PAS. Incremento en la matriz mesangial y en el grosor de los

capilares glomerulares.

Figura 4: Biopsia renal. Microcopía óptica. Hematosilina-eosina. Incremento en la matriz mesangial y en el

grosor de los capilares glomerulares.

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CASO 11

NEFRItIS túbUlO-INtERStICIAl AGUDA GRANUlOMAtOSA EN PACIENtE tRASPlANtADO RENAl tRAtADO CON INStIlACIONES INtRAvESICAlES DE bCGLaura Martínez Valenzuela1, Montserrat Gomà Gállego2, Xavier Fulladosa Oliveras1, Jhonny L. Moreno Acosta1, Juliana Bordignon Draibe1, Josep Mª Cruzado Garrit1, Joan Torras Ambrós1

1Servicio de Nefrología. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona

Correspondencia: Laura Martínez ValenzuelaE-mail: [email protected]

Introducción

La afectación renal secundaria a la instilación vesical con bacilo Calmette-Guerin (BCG) como tratamiento de un tumor urotelial es una complicación poco frecuente. Aunque se han descrito varias histologías asociadas, la más frecuente es la nefritis tubulointersticial con o sin granulomas acompañantes. Presentamos el caso de un paciente trasplantado renal con carcinoma urotelial tratado con instilaciones vesicales de BCG, con deterioro de la función renal posterior y biopsia renal que demostraba nefritis tubulointersticial granulomatosa.

Caso clínico

Se trata de un hombre de 71 años, con antecedentes patológicos de hipertensión arterial, dislipemia y diabetes mellitus de larga evolución con afectación microvascular en forma de retinopatía diabética y enfermedad renal crónica secundaria a nefropatía diabética, requiriendo diálisis desde 2009. Recibió un primer trasplante renal de donante cadáver en 2011, bajo tratamiento inmunosupresor de inducción con basiliximab y de mantenimiento con tacrolimus, micofenolato y prednisona. Presentó buena evolución de la función renal consiguiendo una creatinina basal de 110-120 mcmol/L. Se retiraron los esteroides en 2013 por tratarse de un paciente con bajo riesgo inmunológico, y se minimizó el tratamiento inmunosupresor, manteniéndose con niveles valle de tacrolimus de 5-6 mcg/L y dosis de micofenolato sódico de 180 mg cada 12 horas.

A finales del 2014, a raiz de estudio de incontinencia urinaria, se diagnosticó de carcinoma urotelial vesical. Se realizó cistoscopia armada que objetivó lesión intravesical, la cual se resecó con resultado anatomopatológico de carcinoma urotelial de alto grado TaG2b. Tras la intervención se consideró tratamiento adyuvante con instilaciones intravesicales de BCG semanales, seis en total entre enero y marzo de 2015. Durante el tratamiento, el paciente presentó empeoramiento de la clínica de incontinencia urinaria, y un único episodio de diarrea tras la instilación de la 6º dosis de BCG, sin fiebre ni otra clínica sistémica. En el control cistoscópico tras la finalización de la terapia no se evidenció recidiva de la lesión, mejorando posteriormente la clínica de incontinencia urinaria.


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Dos meses después de finalizar el tratamiento presentó deterioro de la función renal hasta creatinina 170 mcmol/L con leve microhematuria y leucocituria, urocultivos repetidos negativos, y proteinuria < 1 g/día. Calcemia normal. Discreta anemización, con recuento y fórmula leucocitaria normal, sin eosinofilia. No se había introducido ningún fármaco nuevo a su tratamiento de base. Se realizó conversión de Tacrolimus a Sirolimus sin mejoría. La determinación de aloanticuerpos fue negativa. Ante el deterioro progresivo de la función renal se realizó biopsia del injerto.

La anatomía patológica mostró un parénquima renal preservado con un total de 8 glomérulos normales salvo leve expansión mesangial. En el intersticio resaltaba la presencia de un infiltrado inflamatorio moderado en el que se identificaba ocasional granuloma epiteliode i aislados focos de tubulitis moderada (figura 1). En otras áreas la inflamación granulomatosa era más evidente y contenía abundantes células gigantes multinucleades, sin necrosis (figura 2). Las tinciones histoquímicas para detección de microorganismos (PAS, Groccot y Ziehl-Neelsen) resultaron negativas, así como el estudio mediante PCR de Mycobacterium tuberculosis de muestra de material parafinado. La inmunofluorescencia fue negativa para IgA, IgG, IgM y C3.

El QuantiFERON® en sangre así como la tinción de Ziehl-Neelsen y el cultivo de micobacterias en orina fueron negativos.

Dada la negatividad de los tests de detección de micobacterias, se orientó como nefritis tubulointersticial granulomatosa secundaria a reacción de hipersensibilidad por la instilación de BCG, por lo que se inició tratamiento con prednisona 0.5 mg/kg/día durante un mes, con posterior pauta descendente, consiguiendo una progresiva mejoría de la función renal hasta los valores basales.

Discusión

El tratamiento inicial del carcinoma urotelial no invasivo comprende la resección transuretral seguida de instilaciones intravesicales de BCG. Su mecanismo de acción antitumoral consiste en la estimulación de la respuesta inmune y la producción de citoquinas proinflamatorias a nivel local tras la fagocitosis del bacilo atenuado en el urotelio, lo cual potencia la eliminación de las células cancerosas.

Entre los efectos del tratamiento con BCG, es frecuente la inflamación granulomatosa en vejiga y próstata, sin repercusión clínica. Menos del 5% de los pacientes desarrolla complicaciones locales y sistémicas. Se postulan dos mecanismos patogénicos para estas complicaciones: una reacción de hipersensibilidad y una infección tuberculosa subclínica. El efecto adverso más frecuente es el síndrome miccional asociado a síndrome pseudogripal con febrícula o fiebre, probablemente en relación al aumento en la producción de citoquinas. Es posible la diseminación hematógena del bacilo tras una cateterización uretral traumática. La complicación más grave consiste en un síndrome sistémico similar a una sepsis. De forma excepcional se han descrito casos de reactivación tardía de la micobacteria años después de las instilaciones, posiblemente con el uso de esteroides como factor desencadenante.

Las complicaciones intrarrenales reportadas hasta el momento incluyen la nefritis tubulointersticial, la glomerulonefritis mesangial, la glomerulonefritis membranosa, la hialinosis focal y segmentaria, y la infección renal focal por infección via retrógrada en pacientes con reflujo vesico-ureteral. (6) La histología más frecuentemente descrita dentro de la afectacion intrarrenal es la nefritis tubulointersticial, con presencia de granulomas en el 50% de los casos. El uso de fármacos antituberculosos de forma concomitante como profilaxis no ha demostrado eficacia en evitar la aparición de estos efectos adversos, aunque algunos autores los recomiendan en aquellos pacientes con necesidad de tratamiento esteroideo tras las instilaciones. Existe controversia sobre si este tratamiento


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esta contraindicado en el paciente inmunodeprimido, dado que en este contexto puede resultar inefectivo y potencialmente tóxico. En una serie de 12 pacientes trasplantados hepáticos o renales que se trataron con instilaciones vesicales de BCG , el 75% respondió al tratamiento, mientras que en un grupo de 33 pacientes inmunodeprimidos por otra causa el porcentaje de pacientes que respondieron fue del 99%. El tiempo libre de recurrencia de la neoplasia fue inferior de forma estadísticamente significativa en el grupo de pacientes trasplantados. (3)

Nuestro paciente se diagnosticó de nefritis tubulointersticial granulomatosa. El diagnóstico diferencial de esta entidad incluye la infección por micobacterias y hongos, la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren y la nefritis intersticial aguda secundaria a hipersensibilidad a fármacos.

Debe descartarse la infección tuberculosa en este escenario clínico mediante cultivos de micobacterias, así como utilizando tinciones inmunohistoquímicas y PCR de mycobacterium tuberculosis en orina y tejido renal para poder dirigir adecuadamente el tratamiento. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que pese a que los tests de detección de infección por micobactebrias sean negativos, no se puede descartar esta etiología como el mecanismo lesional, ya que la viabilidad de los bacilos atenuados es más corta de lo habitual y pueden resultar indetectables en el momento de llevar a cabo dichos tests. Es posible pues que se produzca multiplicación del bacilo en los tejidos, produciéndose una reacción granulomatosa, y una desaparición rápida del mismo debido a su escasa viabilidad.

En nuestro caso, una vez descartada la presencia de infección tuberculosa activa por el BCG, se condieró que se trataba de una reacción de hipersensibilidad al bacilo, por lo que seinició tratamiento corticoideo sin añadir terapia tuberculostática, con mejoría de la función renal.

No hemos hallado ningún otro caso descrito de esta entidad en un paciente trasplantado. Se ha descrito el uso de corticoides en monoterapia para el manejo de esta patología, una vez descartada la infección tuberculosa activa con buena respuesta.

Consideramos que debería protocolizarse la monitorización de la función renal durante el tratamiento con BCG para la detección temprana de las complicaciones intrarrenales así como su tratamiento precoz.

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Figura 1 Figura 2

Figura 1: Infiltrado inflamatorio moderado con tubulitis moderada (H&E 10x).

Figura 2: Área de inflamación granulomatosa con abundantes células gigantes multinucleades, sin necrosis

(H&E 10x).


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bibliografía

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CASO 12

MUjER DE 39 AñOS CON DIAbEtES MEllItUS tIPO 1 Y PROtEINURIAMónica Milla¹, Silvia Álvarez², Paola Rodríguez¹, Ana García¹, Pilar Auñón¹, Marina Alonso², Evangelina Mérida¹, Eduardo Hernández¹, Miguel Ángel Martínez², Manuel Praga¹¹Servicio de Nefrología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid ²Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Correspondencia: Mónica Milla CastellanosE-mail: [email protected]

Introducción

Las enfermedades glomerulares pueden estar asociadas a depósitos fibrilares en el mesangio o membrana basal glomerular. Los hallazgos histológicos patognomónicos se ven en el microscopio electrónico. La amiloidosis es la glomerulopatía fibrilar más común. Existen otras glomerulopatías fibrilares, pero a diferencia de la amiloidosis, la tinción rojo Congo es negativa.

La glomerulopatía colagenofibrótica (GCF), también llamada glomerulopatía colágeno tipo III ó fibrosis glomerular primaria es un trastorno raro de etiología desconocida. Se caracteriza por la acumulación de fibrillas de colágeno tipo III atípico en forma de espiral y deshilachado en el mesangio y espacio subendotelial(1). La OMS la incluyó en la clasificación de enfermedades glomerulares en 1995(2).

Los pacientes presentan proteinuria con mayor frecuencia en rango nefrótico, microhematuria, edemas e hipertensión arterial. Se observa elevación del péptido procolágeno tipo III (PIIINP) en suero. El diagnóstico definitivo requiere microscopía electrónica, revela fibras con estructura de banda transversal y periodicidad de 60nm. La inmunofluorescencia es negativa. No existe tratamiento específico (3). La enfermedad generalmente produce deterioro progresivo de la función renal, conduciendo a menudo a insuficiencia renal terminal. Los niños son más propensos a desarrollar insuficiencia renal. El trasplante renal con éxito, sin recurrencia, se ha documentado en un caso(4).

Caso clínico

Mujer de 39 años con diabetes mellitus tipo 1 desde los 16 años y proteinuria de 1-2gr/24horas. Había sido valorada en otro centro por hepatitis aguda, descartándose origen infeccioso. Se realizó biopsia hepática compatible con hepatitis tóxica versus autoinmune, atribuyéndose a toxicidad por laxantes ruibarbo/AINEs con mejoría espontánea. Dos semanas después, presentó síndrome nefrótico sin microhematuria y deterioro de función renal. El estudio realizado mostró elevación del factor reumatoide y


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banda monoclonal IgG Kappa con inmunoelectroforesis en orina normal. Se realizó biopsia renal, 1 glomérulo con imágenes de doble contorno.

Tres meses después ingresa en nuestro centro por dolor en hipocondrio derecho. Presenta hepatoesplenomegalia y edemas de miembros inferiores. TA normal. Analíticamente muestra anemia, función renal normal, hipoalbuminemia, hipercolesterolemia y alteración del perfil hepático de patrón mixto. En la orina hay microhematuria (10 hematíes/campo) y proteinuria nefrótica 5.4gr/24horas. El resto del estudio muestra ANA, AntiRo, AntiRNP positivos con autoinmunidad hepática negativa y paraproteína IgG Kappa.

Se realiza nueva biopsia renal(Figura1) que muestra 11 glomérulos con patrón lobulillar y ampliación mesangial, con extensas imágenes de doble contorno; IF negativa; ME sin glomérulos. También se practicaron biopsias de médula ósea, sin hallazgos significativos, y hepática, sugerente de hepatitis autoinmune. Ante la sospecha de GNMP asociada a gamapatía monoclonal se inició prednisona y rituximab. Fué diagnosticada de hepatitis autoinmune, sin poder descartar como desencadenante una hepatitis tóxica. Posteriormente, se rescató material incluido en parafina, la ME mostró ampliación del espacio subendotelial con frecuentes fibrillas de colágeno tipo III, compatible con glomerulopatía colagenofibrótica(Figura 1).

La evolución posterior de la paciente fue favorable, con resolución del síndrome nefrótico y normalización del perfil hepático. El tratamiento esteroideo se retiró, recibiendo únicamente azatioprina en monoterapia por la hepatitis autoinmune.

Discusión

El glomérulo normal tiene una membrana basal única compuesta de colágeno tipo IV y glicoproteínas. El colágeno tipo III se encuentra en piel y vasos sanguíneos, ausente en el glomérulo normal(5), pero puede encontrarse en glomérulos con enfermedad subyacente y en el polo vascular de manera focal y segmentaria, o puede encontrarse en el intersticio cuando existe fibrosis(2). En 1979, Arakawa et al describieron dos casos con acumulación de colágeno fibrilar en el mesangio, proponiendo una nueva entidad, debido a la ausencia de anomalías óseas y en uñas(6). El síndrome uña-rótula es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por anomaliás en huesos, uñas y riñón, es la única otra enfermedad glomerular que muestra una acumulación significativa de colágeno tipo III dentro de los glomérulos intactos(5). Se diferencian en la localización de colágeno anormal; en la GCF está en el área mesangial, y en el síndrome uña-rótula, dentro de la membrana basal glomerular(1). No hubo signos de síndrome uña-rótula en nuestra paciente.

Puede presentarse de forma aislada, como se observa en adultos, o de forma familiar con herencia autosómica recesiva, como se observa en niños. Hasta la fecha se han descrito menos de 50 pacientes, principalmente como casos aislados, en su mayoría en Japón. La serie más grande, describe diez pacientes pediátricos(3).

Existe un caso de GCF asociada a fibrosis hepática perisinusoidal donde se observó aumento de fibras de colágeno en la zona mesangial y subendotelial del glomérulo y en el área perisinusoidal hepática(7). Otra asociacion reportada, es el linfoma de Hodgkin(3). Nuestra paciente presentaba hepatitis autoinmune, no hay descrito ningún caso de esta asociación.

Algunos autores sugieren que la GCF es una enfermedad sistémica, citando el aumento del PIIINP en suero y orina, e informes de depósitos en otras zonas(3). El colágeno tipo III se sintetiza como una molécula precursora de procolágeno tipo III; después de la escisión de su péptido N-terminal, se convierte en colágeno tipo III. Los niveles séricos del PIIINP están elevados en enfermedades con fibrosis. El aumento del PIIINP indica fibrosis renal, pero no es específico de GCF. Puede estar aumentado en pacientes con insuficiencia renal


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hasta dos veces los niveles normales, los niveles de 10-100 veces más que los normales, se detectan en pacientes con GCF(8). Otros datos de laboratorio son inespecíficos. No hemos podido estimar los niveles en nuestro caso. Se ha identificado un aumento de los niveles de ácido hialurónico en suero, sus mecanismos están poco claros, estableciendo que podría considerarse como un marcador diagnóstico útil.

La fuente de fibrillas de colágeno no se conoce. Las fibras de colágeno tipo III y IV pueden estar producidas por células mesangiales, que están activas en la GCF. Se ha demostrado que las células mesangiales en en la GCF pueden sufrir transformación a miofibroblastos pudiendo convertirse en fuente de colágeno tipo III(9). La autoinmunidad es negativa y las inmunoglobulinas monoclonales están ausentes en suero y orina (4).

Se debe realizar diagnóstico diferencial con GNMP ya que en la microscopía óptica se observan los dobles contornos; en casos más avanzados de glomeruloesclerosis diabética, enfermedad por depósito de cadenas ligeras o amiloidosis, pueden parecerse por sus características histológicas nodulares (9).

La microscopia electrónica es el gold estándar para su diagnóstico(5). La histopatología en nuestro caso incluyó los hallazgos clásicos de expansión mesangial y formación del doble contorno y la ME mostró ampliación del espacio subendotelial con fibrillas de colágeno tipo III, compatible con GCF (3).

No se dispone de tratamiento específico. De momento se utilizan medidas de apoyo para la hipertensión, edema y proteinuria. No existe evidencia concluyente que el uso de esteroides demuestre eficacia en esta enfermedad(4) pero se ha visto que pueden reducir la velocidad de depósito del colágeno y retrasar la aparición de datos de cronicidad. Se ha visto que reducen la concentración sérica del PIIINP, lo que indica que suprime la síntesis de colágeno tipo III, útil para frenar la progresión. Existe un caso (10) tratado con prednisona donde parece ser eficaz, en paralelo con disminución de los niveles séricos del PIIINP. El rituximab se ha utilizado como tratamiento en GNMP tipo I, se han visto remisiones completas o parciales en pacientes con GNMP asociada a gammapatía monoclonal; se ha usado también en pacientes con glomerulonefritis fibrilar, consiguiendo inducir remisión parcial o completa en algunos casos.

Nuestra paciente fué tratada con diuréticos para los edemas, un IECA como antiproteinúrico, corticoides(1mg/kg de peso/día) y 4 dosis de Rituximab (375mg/m2) con evolución favorable y sin efectos adversos. Después de cuatro años de seguimiento, presenta función renal y perfil hepático normal, TA controlada, proteinuria estable en torno a 1gr/24horas y desaparión de la microhematuria. La evolución favorable de nuestra paciente sugiere que el tratamiento con esteroides y rituximab puede ser una opción terapéutica eficaz para el tratamiento de pacientes con GCF.

Figura 1 Figura 2


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Figura 3 Figura 4

Figura 1: Glomérulo con ampliación mesangial global. Imagen “lobulillar” y engrosamiento de paredes

capilares. HE, 40x.

Figura 2: El trícrómico muestra un marcado engrosamiento de las paredes capilares e imágenes de “doble

contorno”. Masson, 40x.

Figura 3: Detalle de la pared capilar con intensa ampliación de la lámina “rara interna” que aparece ocupada

por material granular “electrolúcido” granular y fibrilar.

Figura 4: Detalle de la figura anterior que muestra fibras de colágeno, con estriación transversal con un período

de 60 nm, típicas del colágeno tipo III.

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CASO 13

PAtRÓN MEMbRANOPROlIFERAtIvO Y C4NEF: ¿GlOMERUlOPAtÍA C3 O MEDIADA POR INMUNOCOMPlEjOS?Fernando Corvillo Rodríguez1, Marcin Okrój2, Natasha Nava Pérez3, Pilar Nozal Aranda1, Rocío Cabrera Pérez4, Virginia Cabello Chaves3, Miguel Ángel Pérez Valdivia3, Santiago Rodríguez de Córdoba5, Margarita López Trascasa1

1Servicio de Inmunología. Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ. Madrid 2Departamento de Biotecnología Médica, Universidad de Gdańsk. Polonia 3Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla 4Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla 5Departamento de Medicina Celular y Molecular. Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC). Madrid

Correspondencia: Margarita López TrascasaE-mail: [email protected]

Introducción

En los últimos años hemos asistido a un profundo cambio en la definición de las “glomerulonefritis membranoproliferativas” (GNMP). Este cambio viene motivado en gran parte por un mayor conocimiento de las alteraciones de la vía alternativa del complemento en la patogenia de las GNMP. Actualmente el patrón membranoproliferativo incluye en aquellas entidades en las que predomina el depósito de inmunoglobulinas en la inmunofluorescencia (GNMP por Inmunocomplejos) y aquellas en la que el depósito de C3 es único, o mayor en al menos dos intensidades al de otro reactante inmune, denominándose en conjunto a estas últimas como glomerulopatías con depósito dominante de C3 (C3G) (1).

Ante la presencia de C3 en la biopsia es obligatorio investigar una posible alteración en la vía alternativa del complemento independientemente del patrón histológico encontrado. Estas anormalidades pueden encontrarse en los genes reguladores de la vía alternativa del complemento, estar causadas por autoanticuerpos contra el factor H, factor B y/o la C3 convertasa de la vía alterantiva (C3NeF, factor nefrítico de C3) o por gammapatías monoclonales (2).

Describimos a continuación un caso de un paciente con síndrome nefrótico en el que se objetiva un patrón membranoproliferativo con depósito dominante de C3, acompañado por inmunoglobulinas y C1q en menor intensidad, objetivándose un autoanticuerpo frente a las convertasas de la vía clásica (C4NeF, factor nefrítico de C4) (3).


Paciente varón de 45 años de edad con antecedentes personales de Carcinoma folicular de tiroides diagnosticado en el año 2000. En mayo de 2013 se detecta hipertensión arterial (previamente normotenso) iniciando tratamiento con IECAs. En un control analítico rutinario


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de su centro laboral se objetiva proteinuria (+++) en tira reactiva, siendo remitido a nuestro servicio por su Médico de Atención Primaria.

A la exploración el paciente presentaba buen estado general, con presión arterial de 120/80 mmHg, una auscultación cardiopulmonar normal y mínimos edemas pretibiales. En las analíticas cabe destacar una proteinuria de 16 gr/día, con unas proteínas 400 mg/dl y una hematuria de 150 eri/uL en el sistemático de orina. En la bioquímica sanguínea se encontró una creatinina de 1,16 mg/dl, una urea de 34 mg/dl, y un perfil lipídico con colesterol total 270 mg/dl, LDL 185, HDL 63 y triglicéridos 115 mg/dl. El perfil del proteinograma era normal y presentaba unas proteínas totales de 4.8 g/dl, con una albúmina de 2.8 g/dl. No se observaba pico monoclonal en la inmunofijacion y la ratio kappa/lambda era normal. Los niveles de IgG y C3 estaban disminuidos (564 mg/dl y 15,70 mg/dl, respectivamente), con C4 y C1q normales y CH50 23.5 UEq/ml. El estudio de autoinmunidad fue negativo para ANA y factor reumatoide. No se encontraron crioglobuilnas y la serología viral y marcadores tumorales fueron normales o negativos.

En la biopsia se observó:

• Microscopía óptica: de 36 glomérulos en total, 3 estaban globalmente esclerosados. Los capilares estaban difusamente engrosados, con membrana basal escindida y depósitos irregulares de un material PAS positivo y Metenamina Plata negativo, dispuesto en asas periféricas, de predominio subendotelial (Figura 1).

• Inmunofluorescencia directa (IFD): en los capilares glomerulares se detectaron intensos depósitos granulares de C3 (Figura 2), con depósitos de IgG de similar localización y menor intensidad. De forma focal y similar localización e intensidad se observaron depósitos de IgM, C1q, Kappa y Lambda. IgA y Fibrinógeno resultaron negativos.

• Inmunofluorescencia indirecta (IFI): en los capilares glomerulares se detectó depósito de C4d intensamente positivo de forma irregular y grumosa de predominio subendotelial (Figura 3).

• Microscopía electrónica: presentó dobles contornos y ligeras rarefacciones atribuibles a antiguos depósitos electrodensos parcialmente reabsorbidos, de localización subendotelial y borramiento de pedicelos podocitarios (Figura 4).

Ante el depósito dominante de C3 en la biopsia considerábamos que teníamos que descartar una C3G por lo que se solicitó un estudio de la vía alternativa del complemento.

En dicho estudio el paciente presentaba niveles disminuidos de C3 y properdina, con niveles normales de C4 y factor B. Los niveles circulantes de C5, aunque en valores normales, estaban cercanos al límite inferior y el sC5b-9 estaba muy elevado, reflejando con ambos valores un incremento de la actividad de la C5 convertasa. No se encontró ninguna mutación ni variante de riesgo en los genes de C3, CFB, CFH, CFI, MCP, THBD, DGKE y el screening de autoanticuerpos resultó negativo para C3NeF y otros anticuerpos frente a otras proteínas de la vía alternativa (Tabla 1).

En la búsqueda de otras causas menos comunes que estuvieran provocando la desregulación del sistema del complemento, se realizó el análisis del autoanticuerpo C4NeF, resultando ser positivo (Figura 5). Esta actividad se comprobó con la IgG purificada del paciente y, además, se demostró que el C4NeF estabilizaba la convertasa de C3 y de C5 de la vía clásica.

En el seguimiento en consultas presentó un rápido deterioro de función renal, con persistencia del síndrome nefrótico motivo por el que se inicia tratamiento inmunosupresor con prednisona y micofenolato (2gr/24 horas). En septiembre 2014 se suspende el tratamiento inmunosupresor ante la ausencia de respuesta. En la última revisión de enero 2016 ya presenta una enfermedad renal terminal con FGe por CKD-EPI de 9 ml/min/1,73m2 decidiéndose el inicio de diálisis peritoneal.


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Discusión

Describimos el caso de un paciente con síndrome nefrótico y deterioro rápido de función renal con hallazgos histológicos de un patrón membranoproliferativo con depósitos dominantes de C3 en la inmunofluorescencia. Ante estos hallazgos, y la ausencia de enfermedad sistémica o infección crónica, se solicitó un estudio de la vía alternativa del complemento que puso de manifiesto, tiempo después, la presencia de un C4NeF hecho extremadamente infrecuente en la literatura. C4NeF se une a las convertasas de la vía clásica incrementando su vida media y provocando consumo de C3, describiéndose de manera excepcional en algunos casos de GNMP, nefropatía lúpica y glomerulonefritis post infecciosa.

El paciente presenta un depósito dominante de C3 en la biopsia con presencia de C4d (4) lo que implica activación de la vía clásica junto a la posible alteración de la vía alternativa; además presenta un autoanticuerpo contra las convertasas de la vía clásica (C4NeF) todo ello sugiere que la GNMP mediada por inmunocomplejos y la C3G pueden tener patogenias compartidas como se ha propuesto por Noris y Cook (5,6). Ambos sugieren que en dichos casos una alteración en la regulación de la vía alternativa jugaría un papel central en la patogenia: el depósito de inmunocomplejos inicial activaría la vía clásica y el daño renal se perpetúa a través de una activación crónica del complemento debido a la falta de regulación de la vía alternativa.

Respecto al tratamiento empleamos inicialmente prednisona a (1 mg/Kg/día) durante un mes con posterior descenso en 3 meses y mofetilmicofenolato (2gr/24 horas) (7). Sin embargo la evolución fue desfavorable lo que nos hizo plantearnos el tratamiento con eculizumab basado en pequeñas series como la de Bomback y colaboradores (8). La mala evolución clínica y las dificultades para conseguir el fármaco por su alto coste hicieron que finalmente desistiéramos de su uso.

En definitiva, describimos un caso de glomerulopatía con depósito dominante de C3 en el que se objetiva un anticuerpo C4NeF. Proponemos un nuevo algoritmo diagnóstico para estos casos en los que habría que determinar la presencia de C4NeF ante un C3 descendido con negatividad para C3NeF y de otros autoanticuerpos contra proteínas reguladoras de la vía alternativa (Figura 6). En el momento actual no disponemos de una terapia definitiva para esta enfermedad, siendo necesarios más estudios para determinar la posible efectividad del MMF o eculizumab.

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Figura 1 Figura 2

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Figura 3 Figura 4


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Figura 1: H&E. Los capilares estaban difusamente engrosados, con membrana basal escindida y depósitos

irregulares.

Figura 2: IFD. Positividad glomerular para C3 en paredes capilares glomerulares.

Figura 3: IFI. Positividad para C4d intensamente positiva de forma irregular y grumosa de predominio

subendotelial en capilares glomerulares.

Figura 4: Imagen de microscopía electrónica de depósitos electrodensos parcialmente reabsorbidos, de

localización subendotelial y borramiento de pedicelos podocitarios.

Figura 5: Efecto estabilizador del suero del paciente sobre la convertasa de la vía clásica.

SHN: Suero humano normal; #7: Suero del paciente C4NeF positivo; #13: Suero de paciente con nefropatía C3

y negativo para C4NeF; ∆SHN: Suero humano normal descomplementado.

Figura 6: Algoritmo diagnóstico en pacientes con glomerulonefritis y sospecha de C4NeF. AbAP: Anticuerpos

frente a componentes de la vía alternativa.

Tabla 1 : Parámetros séricos del sistema del complemento

Parámetro Paciente Rango de referencia

IgG (mg/dl) 423 725 – 1900

IgA (mg/dl) 153 50 – 340

IgM (mg/dl) 83 45 – 280

C3 (mg/dl) 13.9 75 – 135

C4 (mg/dl) 29.8 14 – 60

C5 (mg/l) 79.2 46.5 – 226.5

Factor B (mg/dl) 36.4 6 – 31.1

Properdina (g/ml) 14.1 17.5 – 45.5

sC5b-9 (mg/l) 2.39 < 0.87

C3NeF Negativo

Anti-C3 Negativo

Anti-FB Negativo

Anti-properdina Negativo

Anti-factor I Negativo

Anti-factor H Negativo


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bibliografía

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8 Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, Zhang Y, Heher EC, Herlitz L, Stokes MB, Markowitz GS, D’Agati VD, Canetta PA, Radhakrishnan J, Appel GB.. Eculizumab for dense deposit disease and C3 glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7 (5): 748-56.


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CASO 14

GlOMERUlONEFRItIS MEMbRANOPROlIFERAtIvA EN PACIENtE CON tRASPlANtE HEPátICO Y EvEROlIMUSA. Coloma López1, M. Sierra Carpio1, A. Yagüe Hernando2, G. Pimentel Guzmán1, A. Gil Paraíso1, C. Dall’Anese Siegenthaler1, E. Huarte Loza1

1Servicio de Nefrología. Hospital San Pedro. Logroño 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital San Pedro. Logroño

Correspondencia: Ana Coloma López E-mail: [email protected]

Introducción

Se ha establecido recientemente una nueva clasificación de la glomerulonefritis membrano-proliferativa (GNMP) basada en los diferentes mecanismos patogénicos implicados. La tipo 1 se ha asociado clásicamente a procesos infecciosos crónicos. Existen evidencias que indican que estas situaciones desencadenan una respuesta inmune, con formación de inmunocomplejos que precipitan en el glomérulo, y provocan la lesión glomerular. La infección por virus de la hepatitis C (VHC) es una de las causas más frecuentes asociadas a GNMP.

El desarrollo y la comercialización de los nuevos fármacos antivirales han supuesto una revolución, con la negativización de la carga viral en estos pacientes.

Presentamos un paciente con infección por VHC, tratado y con carga indetectable desde hace 2 años, que tras trasplante hepático e inicio de tratamiento con everolimus presenta deterioro de función renal y proteinuria debida a una GNMP.

El everolimus, inmunosupresor utilizado en los trasplantes de órganos sólidos, presenta como efecto secundario el desarrollo de proteinuria, que mejora tras la supresión del mismo. Se han descrito diferentes lesiones glomerulares asociadas como glomerulonefritis (GN) focal y segmentaria, necrotizante y proliferativa endocapilar.

Caso clínico

Varón de 61 años con antecedentes de infección por VHC, tratada y negativizada tras triple terapia antiviral; por cirrosis hepática y hepatocarcinoma recibe trasplante hepático hace 2 años, y en ese momento función renal normal. Se pauta tratamiento inmunosupresor inicial con corticoides, tacrolimus y micofenolato; a los seis meses se hace conversión a everolimus y se suspende micofenolato por anemia normocrómica-normocítica.

A los cinco meses de haber iniciado el tratamiento con everolimus se detecta insuficiencia renal, creatinina sérica (Crs) 1.64 mg/dL, por lo que lo remiten a nuestro servicio. En la analítica destaca: proteinuria 960 mg/24h, previamente negativa; sedimento con microhematuria; estudio inmunológico (ANAs, antiDNA, C3 y C4, factor reumatoide, crioglobulinas e inmunocomplejos) negativo. Carga viral de RNA VHC indetectable. Resto


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de serologías (CMV, Parvovirus B19, VEB) negativas. En el seguimiento se observa deterioro progresivo de función renal con Crs 2.36 mg/dL, proteinuria 760 mg/24h y microhematuria, por lo que decidimos realizar biopsia renal.

La biopsia renal presenta 11 glomérulos, 4 esclerosados. Los glomérulos preservados muestran expansión segmentaria de la matriz mesangial (PAS +) con incremento de la celularidad, y ligera prominencia de los endotelios capilares, con engrosamiento de la membrana basal. Algunos glomérulos adoptan una morfología lobulada. Se observa nodularidad en el depósito mesangial teñido de rojo con tricrómico de Masson. Con la técnica de plata se aprecian dobles contornos en la membrana basal de los capilares glomerulares. Se observa una semiluna de tipo mixto (epitelial y fibrosa) en uno de los glomérulos. El intersticio muestra una ligera fibrosis acompañado de infiltrado inflamatorio crónico. El estudio de inmunofluorescencia revela positividad lineal mesangial y capilar IgG e IgM (+) y positividad granular de predominio mesangial C3 y C1q (++).

Con el diagnóstico de Glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) en paciente con trasplante hepático, se sustituye el everolimus por micofenolato y prednisona.

A los 45 días de su retirada estabilización de la función renal, con Cr 2.1 mg/dL.

Discusión

Se trata de un paciente con antecedentes de infección por VHC, tratado con tripe terapia antiviral y con negativización de la carga hace 2 años. Por cirrosis hepática y hepatocarcinoma se realiza trasplante hepático tratado inicialmente con prednisona, tacrolimus y micofenolato. En los estudios realizados pretransplante el paciente no presentaba proteinuria ni alteraciones en el sedimento, siendo la función renal normal. Dado el antecedente tumoral, a los seis meses se hace conversión a everolimus. A partir de este cambio se observa deterioro progresivo de función renal junto con proteinuria menor a 1 g/24h y microhematuria; por dicho motivo se realiza biopsia renal, siendo el diagnóstico de GNMP.

La sospecha clínica inicial era de GNMP asociada a dicha infección por VHC. Sin embargo, la carga viral era negativa de forma repetida desde hacía más de 2 años.

La infección crónica por VHC se asocia a diferentes manifestaciones extrahepáticas lo que se acompaña del aumento de la morbilidad-mortalidad en estos pacientes. La más frecuentes es la crioglobulinemia mixta, cuadro vasculítico que se detecta en el 50% de los pacientes VHC positivos.(1)

Otras glomerulonefritis asociadas a la infección por VHC son: GNMP sin crioglobulinemia, membranosa y mesangial Ig A, entre otras.(2)

En un estudio realizado en autopsias de pacientes con VHC positivo se observó que hasta el 55% de ellos presentaban lesiones histológicas compatibles con GN mediadas por inmunocomplejos, pero sólo en el 12.2% de los casos se detectó proteinuria y/o microhematuria. Por ello, la ausencia de proteinuria y/o microhematuria en pacientes con VHC positiva, no descarta la existencia de lesión glomerular subyacente.(3)

Los pacientes sometidos a trasplante hepático que son VHC positivos tienen mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal, en comparación a los que son negativos. Las causas no son bien conocidas, y se ha atribuido a la coexistencia de glomerulopatía; lo que no se sabe con certeza es si ésta existía previamente o si se desarrolla después del trasplante. En el trabajo de McGuire et al, observaron lesiones glomerulares en el 85% de los trasplantados hepáticos VHC positivos y además, estas lesiones no se acompañaban de manifestaciones clínicas como elevación de creatinina, proteinuria y/o hematuria.(4)

Los diferentes tratamientos antivirales en pacientes con GN asociada a VHC han demostrado negativización vírica y mejoría de las alteraciones renales asociadas.(5)


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El método habitual de detección del VHC es mediante la determinación de anti-VHC y RNA-VHC en suero; su negatividad basal y tras tratamiento antiviral indica ausencia y/o curación de la misma. Sin embargo, se ha observado que pacientes con GN y RNA-VHC negativo en suero pueden presentar positividad para el RNA-VHC en diferentes células extrahepáticas como son las células mononucleares en sangre periférica; y en diferentes órganos, como es el riñón, conociendo a este fenómeno “infección oculta” del VHC.(6)

Nuestro paciente presentó curación de la infección VHC con tratamiento antiviral y a los 2 años se somete a trasplante hepático, presentando deterioro de función renal, y diagnosticándose por biopsia de GNMP. No se ha realizado la detección de RNA VHC en el tejido renal, sin embargo existe la posibilidad de que nuestro paciente presente una infección oculta por VHC.

En nuestro caso, el deterioro de función renal y las alteraciones en el sedimento coincidió en el tiempo con el inicio del tratamiento con everolimus. Se han descrito diferentes lesiones glomerulares asociadas al everolimus como GN focal y segmentaria, necrotizante y proliferativa endocapilar (7,8). Sin embargo, la proteinuria que se presenta con el everolimus es debida a alteraciones a nivel de los podocitos, y mejora al suspenderlo. Nuestro paciente presenta una GNMP tipo I mediada por inmunocomplejos, por lo que de entrada no puede ser explicada por este fármaco.

En resumen: presentamos un paciente con trasplante hepático por cirrosis debida a infección por VHC tratada y curada con tratamiento antiviral hace 2 años. Sin alteraciones analíticas previas sugestivas de patología renal asociada. Presenta un cuadro de lesión glomerular mediada por inmunocomplejos, GNMP tipo I, y que se pone en evidencia tras el tratamiento con Everolimus. La sospecha diagnóstica es de GNMP tipo 1 en relación a probable infección oculta por VHC.


Figura 1: Hematoxilina-Eosina (x200).Glomérulo de aspecto hipercelular e hiperlobulado.

Figura 2: Tinción PAS (x400). Expansión mesangial PAS(+) con engrosamiento de paredes de los capilares

glomerulares.

Figura 3: Tinción de plata (x1000). Se observan incipientes dobles contornos de la membrana basal glomerular.


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bibliografía

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8 Miura M, Yanai M, Fukasawa Y, Higashiyama H, Ito Y, Tamaki T. De novo proteinuria with pathological evidence of glomerulonephritis after everolimus induction. Nephrology (Carlton). 2014 Jun;19 Suppl 3:57–9.


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CASO 15

¿SHUA O NEFROPAtÍA C3? ¿qUé APORtA El EStUDIO GENétICO A lA INtERPREtACIÓN DE lA ClÍNICA Y lA HIStOlOGÍA?Mario Espinosa1, Macarena Centeno2, Rosa Ortega2, Ney Arencibia1, Isabel López1, Cristina Rabasco1, R. Sánchez2, Pedro Aljama1

1Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

Correspondencia: Mario EspinosaE-mail: [email protected]

Introducción

Recientemente ha habido una explosión en el conocimiento de cómo las alteraciones del en la vía alternativa del complemento puede generar daño glomerular. Las dos entidades más representativas asociadas a esta disregulación en la vía alternativa del complemento, son el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) y la nefropatía C3. El SHUa y la Nefropatía C3 presentan una patogenia parecida, pero existen grandes diferencias en su presentación clínica, histología y tratamiento. Presentamos un caso que creemos que presenta características clínicas e histológicas de ambas entidades y analizamos la biopsia renal que se obtuvo mientras recibía este tratamiento.


Mujer que en 2005 a la edad de 26 años fue diagnosticada de SHUa en relación con el uso de anticonceptivos. Debutó con una Cr 9 mg/d, LDH 1286 UI/L, Plaquetas 82.000 103/µL, haptoglobina indetectable, Hb 9 gr/dl, Esquistocitos 1%. Marcadores inmunológicos negativos. Fue tratada con hemodiálisis y se realizaron un total de 68 sesiones de plasmaféresis. Tras ello una respuesta hematológica y la función renal mejoró progresivamente. A finales de 2005 y en 2006 tuvo dos recaídas precisando nuevamente hemodiálisis y sesiones de plasmaféresis.

En el 2014 se quedó embarazada. Al inicio del embarazo niveles de C3 normales y Cr 1.3 mg/dl. En el último trimestre se detectaron datos de hemólisis (haptoglobina indetectable), sin cambios destacables en el número de plaquetas ni de la Cr sérica (1.3 mg/dl). Aumento de la proteinuria al final del embarazo. Parto sin incidencias. Al mes del mismo y coincidiendo con la vacunación frente a la gripe, presentó un episodio de SHU post-parto (Cr. 2.6 mg/dl, plaquetas 66.000103/µL, anemia, presencia de esquistocitos, elevación de LDH y haptoglobina indetectable. Se trató con Eculizumab con excelente respuesta. A los 4 meses del inicio del tratamiento con eculizumab se realizó una biopsia renal. Entonces presentaba una Cr 1.3 mg/dl, proteinuria nefrótica (4 gr/24h) e hipocomplementemia C3 (50 mg/dl).

La muestra contaba con 14 glomérulos de los que 4 estaban globalmente esclerosados. Presentaba un patrón proliferativo mesangio-capilar (Fig 1) con frecuentes desdoblamientos


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XXIII

de membrana (Fig 2) ; a nivel de mesangio se identificaron algunos focos de mesangiolisis, sin exudación o trombos de fibrina, destacando el edema endotelial que, a nivel arteriolar, se acompañaba de estenosis moderada de la luz y laminación concentrica de su pared. El estudio de Inmunofluorescencia fue positivo para IgG (+/+++), C3 (++/+++) y cadenas ligeras kappa (++/+++) (Fig 3). Resto de antisueros, IgA, C1q, IgM, cadenas ligeras lambda negativos. La ME (Fig 4) evidenció frecuentes depósitos mesangiales e intramembranosos, no bien definidos, e incluso alguno de tipo subepitelial o con formas más densas a nivel subendotelial; las células endoteliales también estaban morfológicamente alteradas con algunas zonas de aclaramiento en la lámina rara interna.

El estudio genético demostró que la paciente presentaba una deficiencia parcial de FH (que se asocian tanto a SHUa como a Nefropatía C3), un haplotipo de riesgo en FH en heterocigosis y otro haplotipo de riesgo en MCP en homocigosis.

En resumen presentamos un caso que ha debutado con varias crisis claras de SHU en relación con anticonceptivos, post-parto y/ó vacuna de la gripe. En los últimos meses también era llamativa la hipocomplementemia C3. Este caso respondió muy bien a eculizumab. La histología mostraba depósitos de IgG kappa (probablemente secundarios al tratamiento con eculizumab) y datos de MAT y Nefropatía C3. El estudio genético justifica que la paciente pueda presentar ambas patologías.

Discusión

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda (i). Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan por la aparición de microangiopatía trombótica (MAT) sistémica, que afecta preferentemente a los vasos intrarrenales. También se puede observar mesangiolisis, edema endotelial y dobles contornos en las asas capilares. Normalmente la IF es negativa para Igs y C3. Aunque algunos estudios han mostrado depósitos de C3 en pacientes con SHUa (ii). Ultimamente se está definiendo también el perfil del depósito de factores de complemento que tienen estos pacientes. Parece ser que el depósito de C4d en glomérulos y vasos es un hallazgo bastante frecuente (iii). Numerosos estudios han establecido que aproximadamente un 60% de los pacientes con SHUa son portadores de mutaciones en los genes reguladores del complemento (CFH, MCP, CFI, trombomodulina [THBD], o en los componentes de la C3-convertasa, factor B [FB] y C3) Todas estas mutaciones causan desregulación de la vía alternativa del complemento.

La enfermedad se presenta cuando a esta base genética se unen ciertos factores ambientales desencadenantes. La base genética predispone a la enfermedad impidiendo una regulación adecuada del complemento sobre las superficies celulares ante una situación que dispare la activación del mismo. Esto sucede ante infecciones, uso de fármacos entre los que se encuentran los anticonceptivos y en el post-parto entre otros.

En el SHUa, la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación incontrolada de C5 que provoca daño en estructuras propias mediante la formación del complejo de ataque de membrana. El tratamiento con (anti-C5) eculizumab se ha mostrado eficaz en el tratamiento del SHUa (iv). Eculizumab es un anticuerpo IgG2/4 kappa monoclonal humanizado que se une a la proteína del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando su escisión a C5a y C5b e impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo de ataque de membrana). Esta es la razón por lo que se pueden detectar depósitos de IgG kappa en los pacientes tratados con este anticuerpo como sucedía en nuestro caso.

Nuestra paciente recibió tratamiento con eculizumab observándose una rápida remisión hematológica y una mejoría progresiva de la función renal y la proteinuria.


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La glomerulopatía C3 (GC3) es una entidad recientemente descrita cuya principal característica es el depósito exclusivo de C3 a nivel glomerular en la inmunofluorescencia (IF), con ausencia de depósitos de inmunoglobulinas (Ig) y de los marcadores de activación de la vía clásica del Complemento (C1q y C4) (v. En microscopía óptica (MO), la mayoría de los casos descritos presentan las típicas lesiones de glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP), aunque se han descrito otros patrones histológicos. En microscopía electrónica (ME), se observan depósitos electrondensos mesangiales, intramembranosos y/o subendoteliales. Aunque su presentación clínica e histológica son bastante diferentes a lo que sucede en el SHUa es evidente que comparten unos mecanismos fisiopatológicos bastante parecidos. Entender estos casos que comparten características comunes nos pueden llevar a entender estas dos enfermedades si es que realmente lo son.

Figura 1 Figura 2

Figura 3

Figura 1: HE 200x: Patrón glomerular membrano-proliferativo con incremento de matriz y celularidad

mesangial. Arteriola con edema endotelial y reducción luminal sin inflamación, trombosis o necrosis.

Figura 2: Plata 400x: Asas de capilares glomerulares con frecuentes dobles contornos.

Figura 3: IFD: C3 positivo intenso y granular en glomérulos y vasos. IgG positiva irregular en glomérulos.

Cadenas ligeras con predominio de Kappa sobre Lambda en distribución similar a IgG.

Figura 4: ME: Pared de capilares glomerulares engrosada por expansion del espacio subendotelial con restos

celulares degradados. Se observan depósitos irregulares, moderadamente osmiófilos, a nivel mesangial y

subendotelial.

Figura 4


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CASO 16

FRACASO RENAl EN PACIENtE CON lEUCEMIA MIElOMONOCÍtICA CRÓNICASoledad Pizarro1, José A. Merino García2, Pablo Cannata Ortiz2, Juan Antonio Moreno Gutiérrez3, Félix Manzarbeitia Arambarri2, Antonio Barat Cascante2, Mª Ángeles Saenz Pérez4, Alberto Ortíz1, Emilio González Parra1, Jesús Egido1

1Servicio de Nefrología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. Madrid 2Servicio de Anatomía Patológica. IIS-Fundación Jiménez Díaz. Madrid 3Laboratorio de Nefrología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. Madrid 4Servicio de Hematología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. Madrid

Correspondencia: Soledad Pizarro SánchezE-mail: [email protected]

Introducción

La leucemia mielomonocitica crónica (LMMC) es un proceso mielodisplásico-mieloproli-ferativo que puede provocar deterioro de la función renal por diversos mecanismos: lisis tumoral, infiltración renal de células leucémicas, obstrucción urinaria y afectación glome-rular, entre otras. Menos frecuente es la toxicidad tubular por lisozima (proteína produci-da en exceso en la LMMC) escasamente reportado en la literatura. Los mecanismos de toxicidad tubular aún no están del todo descritos. La alta cationicidad de la lisozima y la capacidad de inducir muerte celular podrían jugar un papel similar a lo observado en la enfermedad por cadenas ligeras.

Presentamos un paciente con LMMC que tres años después de su diagnóstico presenta un fracaso renal agudo con una morfología en la biopsia renal bien inusual.

Caso clínico

Varón de 72 años de edad con antecedentes de hipertensión arterial, adenocarcinoma de próstata en 2002 tratado con hormonoterapia (en remisión) y LMMC diagnosticada en 2012 sin requerimientos transfusionales, con buena evolución en tratamiento con Azacitidina (33 ciclos) derivado a la consulta por edemas progresivos y creatinina 2.1. mg/dl con FG 33 ml/min/1.73m, previa normal (cr: 0.7 mg/dl FG: 94.28 ml/min/1.73m). El paciente niega hematuria, orinas espumosas, síndrome miccional, consumo de AINEs o fármacos nefrotóxicos.

A la exploración el paciente presenta cierta palidez, normotenso y edemas hasta rodilla.

En la analítica inicial: leucocitos 68.780 (blastos 1%), Hb 8 g/dl y plaquetas 163000, creatinina 2.1 mg/dl y potasio 3.2 mmol/L. Inicialmente ausencia de proteinuria/albuminuria y unos días más tarde (cociente proteínas/creatinina 585 mg/g y cociente albumina/creatinina 220 mg/g, siempre sin microhematuria. Perfil de autoinmunidad negativo.

Simultáneamente se había objetivado progresión de LMMC con aumento de la leucocitosis


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y comenzó con requerimiento transfusionales por anemia importante. Ante la relación entre LMMC y lisozima, se determinaron los niveles de lisozima: plasma 37 mg/L (hasta 2,0 mg/L) y orina 28 mg/L (4.0 - 13.0).

En la ecografía renal observaron riñones de tamaño y ecoestructura normal pero con hidronefrosis bilateral discreta en el lado izquierdo en el lado izquierdo y moderada en el derecho sin causa evidente. El TAC con urografía mostró marcado engrosamiento de la pared de ambas pelvis renales y uréteres proximales, con cierta dilatación retrógrada de cálices renales. Se colocó catéter doble J bilateral sin mejoría de la función renal en los días siguientes, aumentando la creatina a 4 mg/dl, por lo que se realizó biopsia renal.

La biopsia mostró 9 glomérulos (ninguno esclerosado) sin alteraciones significativas. Los túbulos renales presentaban alteraciones histológicas compatibles con fenómenos de daño tubular agudo. Los túbulos renales presentaban numerosos gránulos hipereosinófilos en su citoplasma (Fig01). Identificamos la presencia de lisozima en células tubulares por inmunohistoquímica. Se realizó microscopía confocal, con la que observamos que eran las células tubulares proximales, pero no las distales, las que presentaban acúmulos de lisozima y mediante tinción con tunel corroboramos la presencia de muerte celular selectiva en dichos túbulos proximales. Se identificaron células monocitoides atípicas inmunorreacitvas frente a CD68 y mieloperoxidasa en capilares peritubulares e intersticio (Fig02) y muy aisladamente en capilares glomerulares, que mediante microscopía confocal demostraron presencia de lisozima en su citoplasma.

Se inició tratamiento con 3 bolos de 250 mg de metilprednisolona con mejoría de la función renal y creatinina de 1.1 mg/dl en los días siguientes. A los 3 meses el paciente continúa con función renal normal con creatinina 0.8 mg/dl y FG 89.24 ml/min/1.73m.

Discusión

La LMMC es una patología caracterizada por monocitosis y displasia en sangre periférica y médula ósea y que presenta dos variedades, mielodisplásica y mieloproliferativa. El pronóstico depende principalmente de la cifra de leucocitos y blastos, la presencia de dependencia transfusional y de alteraciones citogenéticas específicas para esta entidad.

El fracaso renal agudo es una complicación poco frecuente de la LMMC que puede tener diferentes etiologías. La afectación renal más frecuente es la infiltración renal por células leucémicas. Otras etiologías a descartar son el síndrome de lisis tumoral, toxicidad por fármacos, microangiopatia trombótica, leucostasis intravascular, hiperuricemia, hiperfosfatemia, o hipercalcemia, siendo el daño directo por lisozima el mecanismo patogénico menos frecuente y escasamente reportado en la literatura.

En nuestro caso el diagnóstico más probable era el fracaso renal agudo de causa obstructiva ya que el paciente presentaba hidronefrosis bilateral, aunque de moderada intensidad. Al no mejorar la función renal, la diferencia entre el cociente de proteínas/creatinina y albumina/creatinina y la ausencia de causas bien definidas, nos llevo a la realización de la biopsia renal. En ella lo más llamativo fue la presencia de gránulos toscos hipereosinófilos en los túbulos proximales. Esto junto con niveles elevados de lisozima en sangre y en orina motivó el examen por inmunoperoxidasa de la lisozima a nivel tubular, observando una positividad manifiesta en los túbulos proximales. Por técnicas de microscopía confocal y el marcaje con lectinas apropiadas se confirmó que la lisozima estaba depositada únicamente en los túbulos proximales . Unos días más tarde se midieron de nuevo los niveles de lisozima en sangre y orina observando unos valores similares a los previos.

La lisozima es una proteína producida por monocitos y macrófagos. Su carga catiónica y bajo peso molecular (14.000 Da) le permite ser filtrada por completo a nivel glomerular y reabsorbida en el túbulo proximal en el que puede inducir un daño directo. El exceso


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de lisozima producida por células leucémicas en pacientes con LMMC se ha relacionado también con el aumento de la filtración de proteínas en la pared capilar, aunque no existe una explicación adecuada El mecanismo patogénico de la lisozima sobre el epitelio tubular, un evento hasta ahora incierto, queda demostrado mediante microscopía confocal. Mediante técnicas adecuadas se observó la presencia de muerte celular por apoptosis en algunos túbulos, mientras que en otros se observó una rotura de la pared celular y el vertido a la luz tubular por el exceso de lisozima acumulada . El hallazgo de células leucémicas cargadas de lisozima en capilares peritubulares e intersticio adyacente parece indicar que dichas células alcanzan el intersticio mediante fenómenos de diapédesis. Es posible que estas células pudieran estar implicadas en el daño tubular y en el aumento de la permeabilidad glomerular, puesto que también había células infiltrantes en esa área.

Si bien el daño directo por lisozima es el mecanismo menos frecuente de fracaso renal en pacientes con LMMC, es preciso incluirlo en el diagnóstico diferencial y medir los niveles de lisozima en sangre y orina. En nuestro caso, una vez descartadas otras etiologías, los niveles de dicha proteína orientaron el diagnóstico a un daño renal inducido por lisozima, hecho que fue confirmado mediante técnicas de microscopía óptica, inmunohistoquímica y microscopia confocal.

Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4

Figura 1: A: Túbulos proximales con gránulos gruesos e hipereosinófilos en su citoplasma.; B: Daño tubular

agudo con colapso de las células epiteliales tubulares y expulsión del contenido hacia la luz (HE x400).

Figura 2: Células leucémicas infiltrando intersticio renal y en capilares peritubulares (A: HE; B: CD68;

C:Mieloperoxidasa. X200).

Figura 3: Gránulos de túbulos proximales intensamente inmunorreactivos frente a anticuerpo anti-lisozima

(x200).

Figura 4: A: Afinidad selectiva de la lisozima (rojo) por los túbulos proximales (verde); B: Túnel mostrando

la apoptosis de una célula del túbulo proximal, intensamente cargado de lisozima. DAPI (núcleos) en azul.

(Microscopía confocal. Merge).


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bibliografía

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CASO 17

lYSOzYME INDUCED kIDNEY INjURY AND vASCUlItIS IN A PAtIENt wItH CHRONIC MYElOMONOCYtIC lEUkEMIAHugo Ferreira1, Sofia Marques1, Tiago Borges§, Susana Sampaio1, Pedro Pereira†, Manuel Pestana1

1 Serviço de Nefrologia. Centro Hospitalar de São João. Porto, Portugal 2 Serviço de Medicina Interna, Centro Hospitalar de São João. Porto, Portugal 3 Serviço de Anatomia Patológica, Centro Hospitalar de São João. Porto, Portugal

Correspondencia: Hugo FerreiraE-mail: [email protected]

Introduction

Kidney disease is a frequent consequence of hematologic malignancies. The mechanism of lesion is diverse and closely depends on the type of malignancy: tumour lysis syndrome, acute tubular necrosis, Fanconi syndrome, nephrotoxic injury, lysozymuria, direct renal infiltration by the malignancy, thrombotic microangiopathy, glomerulonephritis, paraprotein deposition disease and cast nephropathy.(1) Additionally, there is evidence that myelodysplastic syndromes are associated with autoimmune diseases that can further affect the kidney.(2) The injury mechanism can be clear but it is often not evident, in this setting kidney biopsy is of chief importance to clarify the diagnosis. (3)

Case report

We report the case of a 74-year-old male with a recent diagnosis of chronic myelomonocytic leukemia (CMML) preceded by a history of anemia, weight loss, arthralgia, myalgia, lower limb weakness and edema for the past months. He started support therapy with blood transfusions. During follow-up, he had a respiratory infection treated with cefixime and reported onset of macroscopic hematuria with serum creatinine increasing from 1,2mg/dL to 4,96mg/dL over a 7-day period, he was admitted for study. At physical examination, he was normotensive, had a heart murmur, pitting edema and lower limb weakness with gait impairment. Laboratory results revealed anemia, whithout schyzocytes, elevated C reactive protein, nephrotic range proteinuria and significant erythrocyturia. Ultrasonography showed kidney with normal dimensions, differentiation and no signs of obstruction. Further analysis revealed an unremarkable autoimmunity profile, negative immunofixation for monoclonal gamapathy and negative HIV, HBV and HCV. Marked elevated lysozyme was found in serum (105mg/L, reference value 4-13) and urine (66mg/day, reference value ≤ 3.6 mg/day). On electromyography, he had a sensorimotor axonal polyneuropathy. Transthoracic echocardiography was also performed and excluded endocarditis and blood cultures came negative.

Despite support measures, renal function did not improve and a renal biopsy was performed. In 23 glomeruli sample, optical microscopy revealed: one with sclerosis, another with fibrinoid necrosis, three with cellular crescents, and another with mesangial


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proliferation and focal sclerosis. Signs of tubular necrosis, hematuria and tubular atrophia were present, while fibrosis was present in the interstitial space (about 25%), along with lymphoplasmocitary inflammatory infiltrates but no evidence of leukemic infiltration (Figure 1 and 2). Immunohistochemistry showed positive staining for lysozyme in the capillary loops, peritubular capillaries and tubular cells (Figure 3). Electron microscopy showed increased number and size of lysosomes in tubular cells (Figure 4). A diagnosis of lysozyme induced kidney injury with CMML-associated vasculitis was made. Corticosteroids and azacitidine were started with rapid improvement in kidney function and proteinuria.

Discussion

Lysozyme (or muramidase) is a bacteriolytic enzyme mainly found in granulocytes, monocytes, macrophages and bone marrow precursors.(4) Patients with CMML excrete large amounts of lysozyme in urine, making nephrotic-range proteinuria relatively common.(5) Filtered lysozyme seems to be a direct tubular toxin, probably exacerbating ischemic tubular damage.(6) Our patient showed an increased serum and urinary lysozyme levels along with acute tubular necrosis with highly eosinophilic tubular cell, lysozyme positivity and an increase lysosomes number and size in tubular cells. These findings suggest direct tubular nephrotoxicity of lysozyme. Concomitantly, kidney biopsy also showed glomerular involvement, not explained by lysozymuria alone. The findings (few cellular crescent with fibrinoid necrosis) are typical of small size vessels vasculitis affecting glomerular capillaries. Anti-neutrophil cytoplasmic antibody were negative in our patient, suggesting seronegative small size vessels vasculitis, despite no criteria of crescentic glomerulonephritis. Nerve involvement (as sensorimotor axonal polyneuropathy) was also present suggesting the diagnosis of vasculitis, autoimmune pathogenesis has been described in literature in patients with CMML.(7) Occurrence of systemic vasculitis was reported to be the most common autoimmune disease in patients with CMML and corticosteroids associated with azacitidine seem to be a good treatment option. (8)

CMML is a hybrid disorder characterized by myelodisplastic and myeloproliferative features; its treatment is largely supportive, but active treatment options are available (azacitidine and decitabine).(9) Our patient was on supportive treatment only, when kidney involvement secondary to CMML was diagnosed immediate treatment was initiated with azacitidine. Corticosteroids were also started in the setting of vasculitis and polyneuropathy. Rapid improvement was achieved with this strategy supporting the previous diagnosis.

As far as we know, this is the first report of coexistent lysozyme-associated tubular damage and ANCA-negative small size vessels vasculitis with glomerular involvement both established in the setting of CMML. Immediate therapy with azacitidine or decitabine plus corticosteroids appears to be a rational approach to this entity.

Figura 1 Figura 2


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Figura 3 Figura 4

Figura 1 : Hypercellular glomeruli with segmental sclerosis, highly eosinophilic tubular cell with tubular necrosis

signs (hematoxylin-eosin).

Figura 2 : Glomeruli with fibrinoid necrosis and cellular crescent (trichrome).

Figura 3 : Immunohistochemistry showing positive lysozyme staining of granules in tubules.

Figura 4 : On electron microscopy it is evident the increased number and size of lysosomes in tubular cells.

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CASO 18

PODOCItOPAtÍA COlAPSANtE SECUNDARIA A lUPUS ERItEMAtOSO SIStéMICOSilvia Torres Campos1, Esther Roselló-Sastre2, Consuelo Calvo Gordo1, Mª Ángeles Fenollosa Segarra1

1Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario de Castellón

2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario de Castellón

Correspondencia: Silvia TorresE-mail: [email protected]

Introducción

La glomerulopatía colapsante (GC) es una podocitopatía con colapso global o segmentario de las paredes capilares y proliferación tanto de las células epiteliales de cápsula de Bowman como de los podocitos, con retracción de la luz capilar. La GC es frecuentemente idiopática, cursando con proteinuria significativa, pobre respuesta inmunosupresora y rápida progresión a insuficiencia renal. También se encuentran las secundarias, asociadas con infecciones virales, enfermedades autoinmunes y drogas. En el grupo de las enfermedades autoinmunes se encuentran el lupus eritematoso sistémico (LES), LES-like y la conectivopatía mixta.

Independientemente de la causa que la genere, en la CG los podocitos afectados muestran signos de desdiferenciación, con pérdida de los marcadores propios de célula madura, como WT-1, proteína epitelial glomerular, sinaptopodina y podocalixina, con ganancia de otros más inmaduros (Citoqueratinas) y entrando de nuevo en ciclo celular (expresión de Ki-67).


Mujer de 63 años que inicia en Enero del 2015 cuadro de artralgias en manos y tobillos que mejora parcialmente con esteroides. En analítica: Creatinina (Cr) 0.4 mg/dl, proteínas totales 7.5 g/dl. Factor reumatoide, inmunoglobulinas y complemento normal. ANA 1/60, antiDNA 1/40. Hemograma y urinoanálisis normal. Ingresa en Julio del mismo año por dolor intenso y tumefacción en tobillos acompañado de edema de miembros inferiores. En analítica destaca un aumento de Cr de 3mg/dl, con albúmina 2.26 g/dl, proteínas totales 5.8 g/dl, y anemia no hemolítica (Hb 10.5 g/dl, Coombs directo negativo), con complemento en rango y aumento de ANA a 1/160. Anticuerpos Antifosfolípidos, negativo. Proteinuria 14 gr/día, sin hematuria.

Se solicita biopsia renal, mostrando el cilindro 8 glomérulos con hipercelularidad mesangial y presencia intraglomerular de células claras, de citoplasma espumoso, CD68+ CK-, con actividad proliferativa con Ki-67. Las basales eran finas y no había necrosis fibrinoide ni semilunas, aunque algunos glomérulos mostraban evidente colapso del flóculo. El


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intersticio presentaba cambios inflamatorios leves, con discreta fibrosis y atrofia tubular. El estudio de Inmunofluorescencia no identificó depósitos inmunes en glomérulos, ni de inmunoglobulinas ni de Complemento (C3, C1q). Se emitió un diagnóstico de Podocitopatía Colapsante, sin hallazgos en la biopsia de proliferación endocapilar ni depósitos inmunes típicos de la Nefropatía Lúpica.

La función renal se deteriora de forma rápida con Cr 4.2 mg/dl y se instaura tratamiento con pulsos de 750 mg de 6Metilprednisolona y posteriormente dosis de 1mg/kg/día. Dada la presencia de criterios clínicos e inmunológicos de brote lúpico coincidiendo con la aparición de síndrome nefrótico con fracaso renal, se interpreta como Podocitopatía colapsante secundaria a LES. Se mantiene tratamiento esteroideo y se asocia MMF. La evolución ha sido buena, con mejoría progresiva de función renal hasta su normalización (Cr actual 0.6 mg/dl) , con persistencia de proteinuria en rango nefrótico por lo que se asocia tacrolimus. En la actualidad la función renal se ha normalizado y la proteinuria va en descenso, estando la paciente asintomática.

Discusión

La GC es una entidad poco diagnosticada, encuadrada dentro de las Podocitopatías, con la clínica más severa de todas ellas (proteinuria severa y evolución rápida a insuficiencia renal). Relacionada en un principio sólo con la infección por VIH, se ha ido asociando cada vez con más patologías (otras infecciones virales, bacterianas o por parásitos, tratamientos oncológicos, enfermedades autoinmunes…). La Podocitopatía Colapsante ha sido descrita también en algunos pacientes con LES, tratándose de un diagnóstico excepcional, por lo que se tiene poca experiencia en su manejo y pronóstico.

En nuestro caso, se trata de una paciente que presenta un cuadro de debut de síndrome nefrótico con proteinuria masiva y fracaso renal junto con criterios clínicos e inmunológicos de brote lúpico. Ante hallazgos en biopsia renal de podocitopatía colapsante se instaura tratamiento inmunosupresor con buena respuesta.

Es importante por tanto recordar en pacientes afectos de LES con proteinuria masiva y deterioro rápidamente progresivo de la función renal, que la afectación renal puede no deberse a la nefropatía lúpica clásica asociada a inmunocomplejos, sino a una podocitopatía, ya sea en su versión más leve (Enfermedad de cambios mínimos) o en su versión más severa (GC). La biopsia renal es imprescindible para poder emitir un diagnóstico definitivo y valorar el pronóstico.

Dada la emergente asociación entre LES y GC debería ser reconocida como una manifestación asociada al LES.

s

Figura 1 Figura 2


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Figura 3

Figura 1: Proliferación intraglomerular de células espumosas, con colapso parcial del flóculos. Hay

quistificación tubular (estrella) e infiltrado inflamatorio crónico intersticial. HE, 20X.

Figura 2: Las células espumosas son negativas con técnica de PAS. La proliferación es tanto subcapsular,

dando imagen de semilunar iniciándose, como intraglomerular. PAS, 10X.

Figura 3: Las células espumosas son positivas para CD68 (A) y muestran actividad proliferativa con Ki-67 (B). 40X.

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CASO 19

SÍNDROME DEl CASCANUECES ASOCIADO A ENFERMEDAD DE MEMbRANA bASAl FINAMarta Cano Megías1, Loreto Fernández Rodríguez1, Patricia Martínez Miguel1, Luis Enrique Ortega Polledo2, María Pérez Rodríguez1, Ana Blasco3, Greissy Tibisay Vázquez Benítez4, Diego Rodríguez Puyol11Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias 2Servicio de Urología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias 3Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Príncipe de Asturias 4Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Correspondencia: Marta Cano MegíasE-mail: [email protected]

Introducción

El síndrome del cascanueces (SCN) es una causa poco frecuente de hematuria macroscópica o microscópica no glomerular de inicio principalmente en la infancia y adolescencia (1). Otras alteraciones relacionadas con el fenómeno del cascanueces son la proteinuria ortostática, el síndrome venoso gonadal y varicoceles en varones (2, 3).

Se produce por compresión de la vena renal izquierda (VRI) a su paso por el ángulo formado por la arteria mesentérica superior (AMS) y la aorta produciendo una hipertensión renal venosa y varices hiliares y ureterales (3, 4). La ruptura microscópica de la pared de estas venas colaterales en el fornix calicial es la responsable de la hematuria y de la proteinuria de estos pacientes. (5, 2). El diagnóstico se basa en pruebas radiológicas como la venografía renal, TC, RMN y ecografía Doppler renal, pero existe controversia acerca de cuáles son los criterios de imagen que deben constituir el diagnóstico. Incluso se piensa que podría ser el paquete graso entre la AMS y la aorta el responsable de los cambios hemodinámicos (6).

Se han descritos casos de cascanueces asociados a glomerulopatías concomitantes cuya relación fisiopatogénica no está determinada. Habitualmente, la hematuria y proteinuria suelen relacionarse con el ortostatismo y el ejercicio intenso, por lo que una proteinuria persistente debe hacer sospechar una glomerulopatía (7). Lo más frecuente es la coexistencia con la nefropatía IgA. Su asociación con enfermedad de membrana basal fina (“thin basement membrane nephropathy”, TBMN) es excepcional, siendo de un 3% en una serie de casos recientemente publicada (1, 2).


Varón de 31 años sin antecedentes de interés, remitido para estudio de hematuria intensa, con anemización, y proteinuria de 2 gramos. Refería hematuria franca recidivante entre los


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17 y los 23 años, y otro episodio a los 30 años sin claro desencadenante. Asintomático y sin alteraciones en el sedimento entre los dos episodios. El estudio de hematuria era compatible con origen urinario. El estudio inmunológico y de autoinmunidad fue negativo. En la biopsia renal se objetivó dilatación de capilares peritubulares (figura 1) con presencia focal de pigmento hemosiderínico en células epiteliales tubulares y mínimos depósitos dispersos de C3 e IgM de intensidad baja en el mesangio. La microscopia electrónica presentaba cambios estructurales compatibles con enfermedad de membrana basal fina (figura 2). Como los cambios histológicos y clínicos sugerían un fenómeno de cascanueces asociado, se solicitaron un TC y ecografía doppler. En el TC se objetivó una disminución del ángulo existente entre el origen de arteria mesentérica superior y la aorta abdominal, que condicionaba reducción marcada del calibre de la vena renal izquierda y congestión retrógrada de la misma, hallazgos compatibles con la sospecha diagnóstica (figura 3). La ecografía doppler realizada en decúbito supino aparecía un cambio de velocidad en la vena renal izquierda a su paso entre la aorta y la AMS.

Discusión

El síndrome de cascanueces es una causa de hematuria infradiagnósticada (3). Las variaciones anatómicas son frecuentes y dificultan el diagnóstico ya que no existen criterios radiológicos estrictos que definan el SCN (1). Existen varias técnicas para el diagnóstico del SCN, incluyendo ecografía doppler, angio TC, angioRMN e incluso flebografía. La venografía renal es considerada la prueba de imagen “gold standard”, de forma que un aumento del gradiente de presión entre la VRI y la vena cava inferior se considera significativo (4). En algunos casos el desarrollo de colaterales puede disminuir el gradiente de presiones y los síntomas, dificultando el diagnóstico radiológico (9).

Actualmente, se recomienda iniciar el estudio con la ecografía doppler (1). El pico de velocidad en la VRI es mayor en pacientes sintomáticos, y la ratio del pico de velocidad antes y después de su paso por debajo de la AMS está aumentado en los niños con SCN (6). En adultos, esta ratio se ha establecido en mayor a 5 (1). En algunos casos es necesario realizar las mediciones después de permanecer 15 minutos en bipedestación para poner de manifiesto los cambios hemodinámicos, debido a que se produce una disminución del ángulo de la AMS y una exacerbación de los datos de compresión de la VRI en esta posición (7). Otro criterio ecográfico utilizado es el cambio en el diámetro de la VRI, suele existir una estenosis a nivel de la porción aortomesenterica y una dilatación a nivel del hilio renal (1). El TC, puede ser útil en los casos con un gradiente de presiones reno-cava elevado. Un ángulo aortomesénterico disminuido o una distancia aortomesentérica disminuida, son medidas diagnósticas complementarias. El “signo del pico” de la VRI consiste en una estenosis marcada de la VRI con un ángulo agudo en su porción aortomesentérica (8).

No está clara la fisiopatogenia de la asociación del SCN con la enfermedad glomerular renal. Se piensa que la congestión de la VRI, el aumento de la permeabilidad de las paredes capilares y las alteraciones hemodinámicas en los capilares glomerulares, pueden provocar una anoxia tisular local, daño oxidativo con degeneración, atrofia y necrosis de células epiteliales glomerulares y tubulares (2, 3, 5). Se han objetivado cambios estructurales en los glucosaminglicanos de la membrana basal glomerular de estos pacientes, siendo uno de los mecanismos fisiopatogénicos implicados en la proteinuria. También se ha descrito engrosamiento de la pared capilar glomerular, proliferación celular moderada e inmunofluorescencia postitiva que sugieren un daño inmunológico subclínico (5).

La biopsia renal de nuestro paciente mostraba datos de congestión capilar, pero a nivel ultraestructural las lesiones sugerían una TBMN asociada.

La asociación de SCN y TBMN es excepcional y no existen apenas casos descritos


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en la literatura. La TBMN afecta al 1% de la población y se produce por una mutación heterocigótica en los genes del colágeno COL4A3 o COL4A4. El adelgazamiento de la membrana basal afecta al menos al 50% de los glomérulos sin la lamelacion típica del síndrome de Alport (9). La TBMN tiene un excelente pronóstico, pero en los casos en los que se asocie a otra glomerulopatía, el curso va a depender de ésta última (9, 10). Se caracteriza habitualmente por microhematuria glomerular persistente sin proteinuria por lo que la existencia de proteinuria, hipertensión o deterioro de función renal constituyen una indicación de biopsia renal. Estudios de histológicos han objetivado que la incidencia de TBMN en pacientes con nefropatía IgA es mayor que en el resto de la población, de forma que hasta el 39% de los pacientes con nefropatía IgA también tienen TBMN (10).

Existen casos descritos de TBMN que cursan con episodios de hematuria macroscópica relacionados con el síndrome de dolor lumbar-hematuria, de forma que la obstrucción de los túbulos renales y la rotura de los vasos renales intersticiales estarían implicados en los episodios de dolor. En nuestro caso, la enfermedad de membrana basal fina no estaría implicado en el mecanismo patogénico de la hematuria, ya que ésta no era de origen glomerular, y la proteinuria sólo se objetivó durante los episodios de hematuria, por lo que principalmente es debida a los cambios hemodinámicos, objetivados tanto en las pruebas de imagen como en la histología.

El SCN es una patología benigna en la mayoría de los casos y el tratamiento depende de la severidad de la sintomatología. El tratamiento quirúrgico está indicado en los casos severos (1). Nuestro paciente solo había tenido 2 episodios de hematuria franca por lo que el tratamiento quirúrgico de momento no se ha considerado, y se realiza seguimiento anual sin tratamiento.

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Figura 1: Microscopia óptica (tinción con tricómico de Masson): dilatación de capilares peritubulares con

presencia focal de pigmento hemosiderínico en células epiteliales tubulares.

Figura 2: Microscopia electrónica: glomérulo con adelgazamiento global de las membranas basales. La lámina

densa muestra un grosor variable entre 80-270 nanómetros, siendo la media de 170 nm. (valor normal entre

250-350 nm).

Figura 3: TC abdominal: reducción marcada del calibre de la vena renal izquierda (VRI) y congestión retrógrada

de la misma, condicionado por una disminución del ángulo existente entre el origen de arteria mesentérica

superior (AMS) y la aorta abdominal (Ao).


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CASO 20

AtEROEMbOlISMO RENAl ESPONtáNEO: UNA CAUSA DE NEFRItIS INtERStICIAl GRANUlOMAtOSA CON HIPERCAlCEMIA

Mª Dolores Sánchez de la Nieta1, Laura Torres3, Lucía González2, Guadalupe Caparros1, Minerva Arambarri1, Alberto Martínez1, Carmen Vozmediano1, Isabel Ferreras1, Francisco Rivera1

1Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario de Ciudad Real 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario de Ciudad Real 3Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Ciudad Real

Correspondencia: Mª Dolores Sánchez de la NietaE-mail: [email protected]

Introducción

La enfermedad ateroembólica es una enfermedad sistémica desencadenada por la liberación de émbolos de colesterol desde la aorta a múltiples localizaciones, produciendo consecuencias isquemicas. El riñón es el órgano más frecuentemente afectado y su forma de manifestación más frecuente es fracaso renal subagudo, aunque tambien como fracaso renal agudo o crónico.

Presentamos un paciente con fracaso renal agudo en el seno de una enfermedad ateroembólica, pero secundario a hipercalcemia severa de origen granulomatoso por cuerpo extraño de cristales de colesterol.

Caso clínico

Varón de 75 años de edad que ingresa por hipercalcemia severa y fracaso renal agudo.

Antecedentes de hipertensión arterial, diabetes tipo 2 en tratamiento dietético, dislipemia y exfumador desde hace 15 años., cifras de creatinina basal 0,9 md/dl.

Acude por astenia de tres meses, hiporexia y dolor en miembros inferiores, negando claudicación intermitente previa.

Exploración física: normotenso , afebril, auscultación cardiopulmonar y exploración abdo-minal normales. No lesiones cutáneas, pulsos presentes.

En la analítica: hemograma 8400 leucocitos, 76.4% segmentados, eosinófilos 0.1 miles/n, plaquetas165000; bioquímica creatinina 4.2 mg/dl, urea 98 mg/dl, Ca+ 11.7 mg/dl , P+ 4 mg/dl, PTH < 2.5 pg/ml, vitamina D 1.25-OH 44 pg/ml,vitamina D 25-OH 27.79 ng/ml. HbA1c 6.1%, Tg 253 mg/dl.TSH 2.67 mcU/mL, PSA total 3.15 ng/ml. Proteinograma, ANA, ANCA, C3, C4, cadenas ligeras en suero y en orina normales. ECA > 100 U/L (8-52). Sedimento urinario normal. Pro/Crea 2.12.

Pruebas complementarias: ecografía renal, ecografía-doppler y gammagrafía ósea normales.


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Ante niveles elevados de ECA, estudio TAC y PET-TC no sugestivas de sarcoidosis.

Se realiza biopsia renal: 18 glomérulos con esclerosis global de cinco de ellos. Trece glomérulos viables con signos de isquemia,retracción de membranas basales y del pencho, expansión de matriz mesangial con engrosamiento fibroso de cápsula de Bowman. A nivel vascular e intersticial, granulomas con células gigantes tipo cuerpo extraño en algunos y en la mayoría hendidura de cristales de colesterol, compatible con inflamación granulomatosa tipo cuerpo extraño en relación con embolismo de cristales de colesterol y nefroangioesclerosis moderada.

Tras normalizar niveles de calcio, mejoría clínica y analítica. Con el diagnostico por biopsia se inicia corticoterapia y dosis altas de estatinas, creatinina al alta de 1.5 mg/dl. Tras dos meses, en seguimiento ambulatorio creatinina de 1.1 mg/dl y calcemia de 9.5 mg/dl.

Discusión

La enfermedad ateroembólica (EAT) es una enfermedad sistémica desencadenada por la liberación de émbolos de colesterol desde una placa de ateroma ulcerada aórtica. La afectación renal es la localización más frecuente 8,9,10,11 por el alto flujo sanguíneo que recibe y su proximidad anatómica a la aorta, seguida de la cutánea y la intestinal. La etiología de la enfermedad ateroembólica renal (EATR) es sobretodo iatrogénica ( tras técnicas intervencionistas, cirugía..) o tras tratamiento anticoagulante 8 o de origen espontáneo 9,10, manifestándose como fracaso renal agudo, subagudo o crónico.

Entre los factores de riesgo asociados a la EAT estan arteriosclerosis, edad avanzada 10, sexo masculino10, tabaquismo 9,10, hipertensión arterial 9,10 y ldiabetes 9,10, la hipercolesterolemia no se ha asociado 11. En nuestro caso, el paciente presenta hipertensión, diabetes, dislipemia, exfumador y probable claudicación intermitente y pudieron desencadenar una EATR de manera espontánea, dado que no se había realizado intervencionismo o cirugía o iniciado anticoagulación.

En la EATR, los cristales de colesterol producen obstrucción de vasos de pequeño calibre y forman a nivel distal áreas isquémicas y formaciones inflamatorias reactivas, como los granulomas. El granuloma puede originar hipercalcemia 1,2,3,4,5. como resultado de la hidroxilación de 25-OH Vitamina D a 1.25-OH vitamina D por parte de la 1α-hidroxilasa de los macrófagos 1,2,3,4 y células gigantes que componen el granuloma, pero que a diferencia de la enzima tubular renal, no es sensible a una regulación homeostática.3,4. El macrófago activado tiene también la capacidad de sintetizar y liberar gran variedad de proteasas neutras, como colagenasas del tipo I, II, III y IV, elastasas, plasminógeno, enzima convertidora de angiotensina (ECA). Esto explicaría la elevación de la ECA en las enfermedades granulomatosas y en nuestro paciente.

Desde un punto de vista histológico los granulomas pueden configurarse como tifomas, nódulos de Aschoff o reumáticos, tubérculos (TBC), granulomas sarcoidóticos y como granulomas por cuerpo extraño, que según la naturaleza de los mismos, nos puede orientar hacia un diagnóstico nosológico. Los granulomas por cuerpo extraño se han relacionado con material exógeno 1,2,3,4,5, como inyección de silicona1 o implantes protésicos 5, en nuestro paciente, se trata de granulomas por cuerpo extraño de origen endógeno por cristales de colesterol.

El diagnóstico definitivo es la biopsia renal. Los hallazgos histológicos son presencia de cristales birrefringentes biconvexos 10,12 con terminación afilada dentro de la luz arterial. En la muestra histológica de nuestro paciente, los glomérulos tenían hendiduras de cristales de colesterol a nivel vascular e intersticial. Los cristales formaban parte de granulomas junto a células gigantes,todo ello en el seno de una gran reacción inflamatoria con esclerosis glomerular focal o global.


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La EATR se asocia fracaso renal agudo, subagudo o crónico. El pronóstico renal es pobre 8,9,10,11, precisando tratamiento renal sustitutivo en un 40% y recuperación parcial de la función renal en un 20%. No existe un tratamiento específico eficaz 9,10,11 ,su tratamiento es actuar sobre los factores de riesgo cardiovascular, iniciar corticoterapia 8,9,10 por mejoría pronóstica y de la función renal 6,7, por su acción antiinflamatoria e inhibitoria sobre la enzima 1alfa-hidroxilasa de macrófagos que componen el granuloma. Y estatinas, como agentes antiarterioscleróticos y por su acción local sobre la placa de colesterol, estabilizándola y reduciendo su volumen 11,13.

Nuestro paciente fue tratado con corticoterapia y estatinas tras el resultado de la biopsia renal. Por otro lado, la hipercalcemia (niveles plasmáticos superiores a 10.5 mg/dl ) causada por enfermedades granulomatosas aunque rara, puede dar lugar a una insuficiencia renal aguda entre otras complicaciones. En nuestro caso, el paciente presentaba niveles de calcio corregido de 11,7 mg/dl y un fracaso renal agudo, que en principio lo podría justificar la EATR, pero el determinar niveles de calcio y corregirlo, llevo a mejorar la función renal; por lo que la determinación de calcio en pacientes con EATR es esencial, pues su corrección mejorará el pronostico renal y probablemente de la EATR.

En conclusión, la enfermedad ateroembólica renal puede ser una enfermedad granuloma-tosa por cuerpo extraño de cristales de colesterol y producir además de FRA por la propia enfermedad, FRA por la hipercalcemia secundaria a 1.25-OH vitamina D sintetizada en el granuloma, por lo que, es importante solicitar niveles de calcio ante la sospecha de una EATR, pues el tratamiento de la hipercalcemia puede hacer remitir el FRA y mejorar el pro-nostico renal como ocurrió en nuestro caso.

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Figura 1 Figura 2

Figura 1: Luz arteriolar que contiene espacio vacío en forma de aguja que corresponden a cristales de

colesterol que se han disuelto durante el procesamiento del tejido, rodeado por histiocitos mononucleados

constituyendo un granuloma en torno a cristal de colesterol. PAS x20.

Figura 2: Pared arteriolar destruida con presencia de una célula gigante multinucleada que contiene un espacio

vacío acicular correspondiente a cristal de colesterol. Plata metenamina x14,4.

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13 A. Páramoa,b, Josune Orbea y José A. Rodrígueza. Estabilización de la placa de ateroma: un nuevo concepto basado en la biología dinámica de la aterosclerosis. Artículo 92.089. Elsevier.


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CASO 21

SÍNDROME NEFRÓtICO POR GlOMERUlONEFRItIS MEMbRANOPROlIFERAtIvA tIPO I EN PACIENtE CON GAMMAPAtIA MONOClONAl DE SIGNIFICACIÓN RENAl. REMISIÓN CON tRAtAMIENtO HEMAtOlÓGICOR. Delgado Lillo1, A. Alegre2, 3, R. Serrano4, R. Amann1, P. Caro1, F. Tornero1, B. Hernández1. J.M. Fernández-Rañada2

1Servicio de Nefrología Hospital Universitario Quirón Madrid y Clínica Ruber. Madrid 2Servicio de Hematología del Hospital Universitario Quirón Madrid 3Servicio de Hematología del Hospital de la Princesa. Madrid 4Servicio de Anatomía Patológica del la Clínica Ruber. Madrid

Correspondencia: Ramón Delgado LilloE-mail: [email protected]

Introducción

La gammapatia monoclonal de significado renal (GMSR) es una nueva entidad descrita en 2012 por el International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group (IKMG) y publicada en Blood (1). Se define como la relación causal entre el desarrollo de un clon de células B y lesión renal por la secreción y el depósito de inmunoglobulinas monoclonales ó sus fragmentos (cadenas ligeras ó cadenas pesadas). No se incluyen aquellas patologías que producen daño renal por proliferación celular ó gran masa tumoral, como en el mieloma.

Presentamos un caso de síndrome nefrótico (SN) por glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) tipo I con gammapatia monoclonal, que se trató como gammapatia con remisión completa.

Caso clínico

Paciente de 58 años remitido a la consulta de nefrología para estudio por haber presentado proteinuria de 1 gr/24 h en una revisión de urología tras resección transuretal de próstata.

Tiene antecedentes de hiperuricemia con algún episodio de gota. Un cólico nefrítico expulsivo (no analizado) hace años. Apendicectomía. No alergias conocidas. No HTA ni D. Mellitus. Antecedentes familiares sin interés.

Refiere astenia moderada y ligeros edemas maleolares. Actualmente no tiene síntomas miccionales. No ha tenido hematuria macroscópica y refiere orina espumosa ocasionalmente

Exploración sin datos relevantes. TA 135/83. Edemas maleolares +/+++.

Analítica:

Hemograma: Hb12,6 gr/dl, Htc 37% VCM 86, Leuc 4.400 (Formula normal), Plaquetas 186.000. VSG 29, glucosa 97 mg/dl, urea 58 mg/dl, creat 1,26 mg/dl, Ac. úrico 7,9 mg/dl,


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Na 141 mEq/l, K 4,8 mEq/l, Ca 9,1 mg/dl, P 3,8 mg/dl, PTHi 69 pg/dl . Filtrado glomerular por MDRD: 62,7 ml/min/1,73 m2. Colesterol 337 mg/dl, TG 141 mg/dl, HDL 50 mg/dl, LDL 259 mg/dl, PCR 0,27.

Proteinograma: PT 5.7 g/dl, Alb 3.6 g/dl con banda monoclonal homogénea en gamma. IgG 648 mg/dl, IgA 101 mg/dl, IgM 47. Cadenas ligeras libres en plasma (Freelite): Kappa 13 mg/dl, Lambda 23.6 mg/dl. Índice K/L 0.55. Inmunoelectroforesis en S y O: Banda monoclonal IgG lambda.

Complemento (C´3, C´4, CH50) normal, ANA, Ac. antiDNA, ANCA, Crioglobulinas: negativos

Beta 2 microglobulina, Troponina y Pro-BNP dentro de la normalidad.

Serología de virus VHB, VHC y HIV negativos.

Orina: sedimento: 45-50 Hties por campo. Cilindros granuloso–hialinos. Citología de orina: negativa para malignidad.

Proteinuria 5334 mg/24h con 95% albúmina. Componente monoclonal IgG Lambda+

Aspirado de Médula Ósea: Plasmocitos < 2%. Biopsia de Médula Ósea: Normal. Negativa para amiloide. Serie Ósea: Normal

Ecocardiografía y RMN Cardiaca: Normal

Ecografía Renal y Prostática: Riñones normales. RTU de próstata. Ecografía abdominal: Normal

Electromiograma: Normal. Colonoscopia: pólipo adenomatoso (adenoma tubular) en colon que se reseca. Biopsia rectal: Negativa para amiloide. PAAF de grasa abdominal: negativa para amiloide.

1ª Biopsia Renal Microscopía óptica: Con un promedio de 8 glomérulos por corte. Se han observado 2 esclerosados. El resto muestran, de manera global y difusa una proliferación mesangial y de las células endoteliales, con presencia de leucocitos PMN, que dan un patrón lobulado al ovillo glomerular y estrecha las luces capilares. Se observa engrosamiento de la membrana basal. El intersticio muestra túbulos de morfología conservada aunque, de manera parcheada se observa atrofia tubular. En zonas del intersticio se observa celularidad inflamatoria linfomonocitaria, que se acompaña de fibrosis intersticial y atrofia de algún túbulo y presencia de algún macrófago espumoso. No hay lesiones de otras estructuras. (Figuras 1 y 2)

Inmunofluorescencia directa: Depósitos finos granulares en mesangio y paredes capilares glomerulares con contornos lisos localmente + con antisuero frente a C3 (Figura 3), IgG (Figura 4) y débilmente de IgM.

Negativa para amiloide con rojo Congo.

Diagnóstico: Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 1.

Con el diagnostico de síndrome nefrótico por glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 1 en paciente con gammapatia monoclonal IgG Lambda con significación renal, en paciente con función renal normal, se decide iniciar tratamiento con Bortezomib a 1,3 mg/m2 subcutáneo por semana y Dexametasona 20 mg oral a la semana cada 4 semanas completando 6 ciclos. No se objetivaron complicaciones con este tratamiento salvo trombopenia moderada grado 1 reversible.

Tras las primeras dosis desaparece el componente monoclonal del proteinograma.

La proteinuria comienza a descender progresivamente en cada ciclo, según se ve en la figura 5.

No presentó efectos secundarios llamativos durante el tratamiento, excepto ligeros hormigueos en manos y pies.


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Al terminar los 6 ciclos de tratamiento, encontrándose el paciente en remisión clínica, se decide realizar nueva biopsia renal para decidir la actitud terapéutica, con el siguiente resultado:

2ª Biopsia RenalMicroscopía óptica: Con un promedio de 10 glomérulos por corte. 2 esclerosados y 1 en fase de esclerosis. El resto muestra una morfología ligeramente alterada, sin alteraciones de la arquitectura y sin depósitos mesangiales ó alteraciones de la membrana basal ó de las paredes capilares. Tan solo se observa una moderada celularidad mesangial. En dos glomérulos inmersos en una zona de inflamación intersticial se mantiene una ligera lobulación con hipercelularidad mesangial y mas dudosa endocapilar asociada. No hay replicación de la membrana basal. Con carácter parcheado y focal persisten las zonas de celularidad inflamatoria linfomonocitaria que se acompaña de mínima fibrosis intersticial. El resto de las estructuras no tiene alteraciones.

Inmunofluorescencia directa: No se han observado depósitos de ningún antisuero empleado.

Comparadas las dos biopsias, solo en dos glomérulos de la segunda se han encontrado signos de la GNMP previa, con ligera lobulación del ovillo capilar pero sin hipercelularidad endocapilar ni redoblamiento de la membrana basal. En el resto de los glomérulos solo hay ligera hipercelularidad mesangial. La inmunofluorescencia se ha negativizado totalmente.

Discusión

Presentamos un paciente de 58 años que presenta un síndrome nefrótico GNMP tipo 1 y presenta una IgG monoclonal con cadenas ligeras libres negativas, sin criterios de mieloma y estudio negativo para amiloidosis, en ausencia de virus de hepatitis B y C, ni enfermedad autoinmune. Por todo ello, este caso cumple los criterios de GMSR, sin afectación de otros órganos.

La GNMP con depósitos de componente monoclonal IgG ya fue descrita en 2004 por Nasr (2), que posteriormente publica una revisión retrospectiva de su casuística (3) con 30 casos en los que el 49% cursan con síndrome nefrótico, 68% con insuficiencia renal y el 70% presentan hematuria. Los tratamientos que se siguieron fueron muy variados y las evoluciones también.

La visión actual de la GNMP(4) nos hace dividirlas en dos grandes grupos: las que tiene alteración del complemento y las que se caracterizan por daño relacionado con la presencia de inmunocomplejos (inmunoglobulinas y complemento) como consecuencia de un proceso sistémico. Entre éstas últimas encontraríamos a las secundarias a infecciones, enfermedades autoinmunes o gammapatías monoclonales (disproteinemias).

Basándonos en el documento de consenso para el tratamiento de la GMSR que publicó el IKMG en Blood en 2013 (5), la única opción terapéutica es el tratamiento de la enfermedad hematológica aunque no tenga los criterios de “malignidad” (CRAB).

La recurrencia de las GNMP con gammapatia monoclonal tras el trasplante renal es del 71,4% frente al 29,15 % de las no relacionadas con gammapatia (6), por lo que el grupos IKMG recomienda que en los pacientes menores de 65 años y susceptibles de trasplante renal, se realice un trasplante de médula ósea con melfalán a altas dosis con el fin de eliminar el clon. En este paciente se mantiene la función renal normal y, dada la situación de remisión de la gammapatia monoclonal con el tratamiento y del síndrome nefrótico, se propuso realizar una nueva biopsia renal para evaluar el daño renal como elemento de decisión para continuar el tratamiento.

El resultado muestra una desaparición total de los depósitos de IgG y complemento en la inmunofluorescencia. Al mismo tiempo, la proliferación mesangial y endotelial ha


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desaparecido el casi todos los glomérulos, así como la imagen de desdoblamiento de la membrana basal. Solo queda imagen de lobulación del ovillo en dos glomérulos inmersos en una zona de inflamación intersticial.

En el momento actual, y tras un año de seguimiento, el paciente permanece libre de enfermedad hematológica, con remisión del síndrome nefrótico y remisión importante de las lesiones renales por lo que no se está administrando ningún tratamiento y se hacen revisiones frecuentes.

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Figura 1 Figura 2 Figura 3 Figura 4

Figura 5

Figura 1: GNMP (HE)

Figura 2: GNMP (plata-met)

Figura 3: IF Depósitos de C´3

Figura 4: IF Depósitos granulares de IgG

Figura 5: Evolución de la proteinuria (meses)

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CASO 22

GlOMERUlOPAtÍA POR COláGENO tIPO III ASOCIADA A CRIOGlObUlINEMIA ESENCIAlManuel Jiménez Villodres1, Lara Perea Ortega2, Myriam León Fradejas3, Elisa Prieto Sánchez3, Ildefonso Valera Cortés1

1Servicio de Nefrología. H.U. Virgen de la Victoria de Málaga 2Servicio de Nefrología. H.R. Universitario de Málaga 3Servicio de Anatomía Patológica. H.R. Universitario de Málaga

Correspondencia: Manuel Jiménez VillodresE-mail: [email protected]

Introducción

La glomerulopatía por colágeno tipo III o glomerulopatías colagenofibrótica es una entidad extremadamente rara, se han descrito hasta la fecha menos de 50 casos en la literatura, siendo la mayoría de ellos de países asiáticos, sobre todo de Japón (1). Fue descrita por primera vez en 1979 (2). Su etiología es desconocida. Se caracteriza por depósito de fibras electrodensas, de colágeno tipo III, a nivel mesangial y en el espacio subendotelial (3). Niveles elevados en suero de péptido aminoterminal de procolágeno tipo III también se han asociado a la misma. Principalmente, las manifestaciones clínicas de esta enfermedad son proteinuria, a veces en rango nefrótico, e hipertensión y en menor medida la hematuria microscópica. Dicha entidad aunque suele tener un curso lento, puede progresar a enfermedad renal terminal. El diagnóstico se hace a través de biopsia renal hallándose en microscopía electrónica depósitos de fibras curvilíneas a nivel mesangial y subendotelial. La inmunofluorescencia es negativa y la inmunohistoquímica para colageno tipo III puede ser usada para apoyar el diagnóstico.

Caso clínico

Presentamos el caso de una mujer de 46 años sin antecedentes de interés. En 2012 presenta cuadro constitucional acompañado de mioartralgias y parestesias en las cuatro extremidades junto con eritema punteado en eminencia hipotenar bilateral que no desaparece a la vitropresión. En el examen físico se detecta hipertensión, no conocida previamente, descartándose secundarismo. Se diagnostica de mononeuritis múltiple a través de estudio neurofisiológico. En estudio analítico; Hb 10,7 g/dL, Cr 0,9 mg/dL con filtrado glomerular estimado superior a 60 mL/min/1.73 m2., ANA positivo a título 1/320, antiDNA negativo, niveles de C3 normales con C4 bajo en 4 mg/dL, ANCA negativos. Se detecta pico monoclonal IgG lambda positivo junto con crioglobulinas en suero positivas (aspirado de médula ósea por hematología fue normal). Sin hallazgos patológicos en orina. Se realiza biopsia cutánea y del nervio sural derecho, sin hallazgos sugestivos de vasculitis. Se diagnostica de probable crioglobulinemia con mononeuritis múltiple y se inicia tratamiento inmunosupresor a dosis altas de prednisona. Debido a no tolerancia


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de ciclofosfamida y azatioprina por pancitopenia, se decide administrar cuatro dosis de rituximab de 375 mg/m2/semana.

Dos años más tarde la paciente presenta hipertensión refractaria con deterioro de función renal, Cr en 1.4 mg/dL junto con proteinuria de 1,5 g/24h y microhematuria. Persistía el C4 bajo y el pico monoclonal de IgG lamba al 8% con cadenas ligeras negativas, mientras que el ANA y la Crioglobulinemia fueron negativas (desde el tratamiento con Rituximab).

A la paciente se le realizó una primera biopsia que resultó inadecuada para diagnóstico, por lo que se recomendó la repetición de la biopsia, ya que los datos observados al Microscopio Óptico no fueron concluyentes. En la segunda biopsia, a nivel óptico, la muestra contenía escasos glomérulos, aunque uno mostraba un patrón lobular con proliferación endocapilar a cargo de células inflamatorias mononucleadas, en un segmento del ovillo capilar. Del resto de los glomérulos, varios mostraban plegamientos de las membranas basales con retracción del ovillo capilar y los demás no presentaban alteraciones ópticas significativas. En la IF la muestra tampoco contenía ningún glomérulo pero en el tejido reservado para el estudio ultraestructural se estudió un glomérulo que presentaba unas asas capilares con la estructura alterada debido a la presencia de abundantes fibras electrodensas, curvadas, con estriaciones transversales compatibles con fibras de colágeno, localizadas en el espacio subendotelial de la pared capilar y a nivel mesangial, no se localizaban en ningún momento dentro de la membrana basal. No se observaron depósitos electrondensos. Asimismo existía extensa fusión o pérdida pedicelar. Informándose, por tanto, que los hallazgos podrían ser compatibles con una Glomerulopatía del Colágeno tipo III (GCIII) o glomerulopatia colagenofibrótica (No se realizó inmunohistoquímica de colágeno tipo III).

No obstante solicitamos Péptido aminoterminal de procolágeno tipo III y se encontraba 11 veces por encima de niveles normales (8,6 U/mL con rango de normalidad del laboratorio de referencia de 0,3 a 0,8 U/mL) apoyando el diagnóstico anatomopatológico.

Discusión

La GCIII fue descrita por primera vez por Arakawa en 1979. Posteriormente, en 1982, Dombros publicó un caso de hematuria microscópica con cambios glomerulares que recuerdan a los que se ven en el Sd. uña-rodilla, pero sin tener asociadas las alteraciones esqueléticas, sugiriendo que es una forma incompleta de dicho síndrome. En 1990, Ikeda identificó el material fibrilar como colágeno tipo III y usó el término de fibrosis glomerular primaria para denominar a esta patología (5). Al año siguiento Arakawa y Yamanaka analizaron 10 casos y propusieron el término de “Glomerulopatía por colágeno tipo III”. Posteriormente, en 1995, la OMS la incluyó en la clasificación de enfermedades glomerulares dentro del grupo de glomerulopatías por depósitos organizados (6).

El rango de edad es muy variable, desde los 6 a los 72 años, sin existir predilección de sexo. Se puede presentar de forma aislada o esporádica, típico de las formas que se ven en adultos; o como formas familiares, con herencia autosómica recesiva, típica de los niños (4). Anatomopatológicamente está caracterizada por el anormal depósito de colágeno tipo III en el mesangio y en el espacio subendotelial junto a marcado incremento de los niveles de procolágeno en sangre (3). Aunque la patogénesis de esta enfermedad no esta clara, parece que los factores étnicos y genéticos juegan un papel importante, debido al agrupamiento de casos en países orientales, sobre todo en Japón. Hay dos teorías principales, por un lado, está la producción anormal del colágeno tipo III por las células mesangiales; alternativamente, hay evidencias de afectación extrarrenal en esta enfermedad, con lo que se piensa que hay una alteración generalizada del metabolismo del colágeno tipo III (7). El colágeno tipo III es una proteína estructural de la matriz extracelular ampliamente distribuida por todo el organismo. Es particularmente abundante en tejidos con características elásticas, tales como la piel, los vasos sanguíneos, pero no se localiza


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en el glomérulo en condiciones normales. Sólo se encuentra presente de forma muy focal en el mesangio en algunos casos de pacientes con glomerulonefritis. El colágeno tipo III se sintetiza en forma de precursor, el procolágeno, que es una proteína de gran tamaño, que se convierte en colágeno tras desprenderse de su péptido N-terminal. En estos pacientes se observa tanto un incremento en sangre como en orina de los niveles de dicho precursor (1).

Desde el punto de vista clínico, la GCIII cursa con deterioro de la función renal lentamente progresivo, microhematuria, proteinuria que puede ser nefrótica e hipertensión arterial refractaria. En casi todos los casos descritos en la literatura la afectación se limita al riñón aunque existen casos de afectación extrarrenal diagnosticados mediante necropsia (7). No existe ningún tratamiento eficaz aunque un buen control de la tensión arterial y dieta pobre en proteínas parecen frenar la progresión (8). El pronóstico a plazo largo es el deterioro de la función renal hasta ser terminal y precisar de terapia renal sustitutiva.

La particularidad de nuestro caso es que aunque la GCIII es una enfermedad no mediada por ningún proceso autoinmune conocido, la enferma ha presentado una crioglobulinemia asociada a otras manifestaciones (oligoartritis, serositis, ANA (+), consumo de complemento y anemia hemolítica autoinmune) que persistieron tras el tratamiento con Rituximab, y esta asociación no está descrita en la literatura. Si hay casos en los que se asocia microangiopatía por déficit de factor H, así como déficit de complemento (3,9) y también con enfermedades neoformativas como el linfoma de Hodgkin (10).

Desgraciadamente aunque la necropsia se propuso cuando la paciente falleció de una complicación infecciosa, ésta fue rechazada y no pudo comprobarse la posibilidad de afectación extrarrenal de la GCIII así como la presencia de una enfermedad autoinmune intercurrente además de la crioglobulinemia.

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Figura 4 Figura 5

Figura 1: Glomérulo con patrón lobular y proliferación celular. (HE. 40x).

Figuras 2-5: Imágenes de ME con presencia de abundantes fibras de colágeno curvadas dispuestas en bandas

y localizadas en la región subendotelial y mesangial.


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bibliografía

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CASO 23

GlOMERUlONEFRItIS DEl SHUNt PORtO SIStéMICO

Álvaro Madrid Aris1, Marina Muñoz López1, Gema Ariceta Iraola1, Marta Garrido Pontnou2, Sandra Navarro Jiménez2, Joan Carles Ferreres Piñas2

1Servicio de Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario Valle Hebrón. Barcelona 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Valle Hebrón. Barcelona

Correspondencia: Álvaro Madrid Arís E-mail: [email protected]

Introducción

Hay varios tipos de Glomérulo Nefritis (GN) descritas asociadas con enfermedades hepáticas. Biopsias renales realizadas en pacientes con cirrosis bajo cirugía electiva abdominal o pacientes en espera de trasplante hepático revela alta incidencia de compromiso glomerular a veces hasta del 90% de los casos, con serologías víricas negativas.

Soma y colaboradores estudiaron a 3 pacientes que desarrollaron una GN membrano proliferativa después de un shunt porto sistémico: Periodo de entre 7 a 13 años después de realizado el shunt mesentérico-cava. Una hipertensión portal no cirrótica. Ninguno de los pacientes tenia evidencia de cirrosis en el momento de la biopsia renal. En todos al inmuno fluorescencia mostraba no solo Ig A1 sino también Ig A2 en las asas capilares glomerulares y en el mesangio.

Karashima y colaboradores, encontraron en dos niños con shunt porto sistémicos congénitos presentaban una glomérulo nefritis membrano proliferativa y un síndrome nefrótico.

Un estudio de Dash y colaboradores, comparando la incidencia de GN en pacientes que recibieron Shunt esplenorrenal por hipertensión portal debido a fibrosis portal no cirrótica u obstrucción portal extra hepática.

Presentación del caso

Paciente 7,5 años con hepatopatía crónico idiopática con hipertensión portal severa y variaos episodios de sangrado masivo, paliada con derivación porto-sistémica presenta:

Consulta por hematuria macroscópica y edemas, presenta edemas generalizados de 4 días de evolución; con aumento del perímetro abdominal.

Labstix : proteinuria ++++ ; hematuria ++++

Antecedentes Personales. Natural de la China Adoptada.

• Hepatopatía criptogenética, de causa con hipertensión portal.

• Gammagrafía hepática: normal.

• Despistaje metabolopatías: negativo.

• Alfa1-Antitripsina y ceruloplasmina: normales. PPD: negativo.


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• Test aminopirina: normal.

• Ecografía abdominal Hígado pequeño hiperecogénico.

• Endoscopia digestiva alta varices esofágicas grado II.

• Serologías negativas: VHC, VHB, VHS, HIV, lúes, toxo. y VVZ.

RMN con angiorresonancia: Hipertensión Portal, flujo hepatofugal.

Biopsia hepática: Cambios tipo hiperplásico-regenerativo. No signos de cirrosis. Figura 1.

Derivación porto-sistémica (6,5 a). Stent metálico (7,5 a) por escaso flujo. EECC.

Anemia; hematuria macroscópica; función renal normal y síndrome nefrótico bioquímico (plaquetas 112.000/mcl.; hematuria macroscópica; urea 40 mg/dl, cr 0,40 mg/dl. proteinuria 114,6 mg/m2/h; albúmina 1,4 g/l, colesterol 380 mg/dl; Inmunoglobulinas normales; transaminasas normales. Complemento normal. autoanticuerpos negativos.

Marcadores hepatitis víricas negativos.

Ecografía renal: riñones grandes, hiperecogénicos.

Se realiza biopsia por sospecha de glomerulonefritis. Figura 2.

MO: Proliferación celular del mesangio, difusa y uniforme. Doble contorno de las membranas basales de los capilares glomerulares. Engrosamiento de la cápsula de Bowman patrón de GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOPROLIFERATIVA. Figura3, 4 y 5.

NO se realiza ME; la presencia de Ig. A en la biopsia renal de la paciente nos confirma secundaria Shunt Porto sistémico.

Discusión

Un aumento de la incidencia de nefropatía membrano proliferativa con depósitos de Ig A , se ve en los pacientes después de un shunt porto-sistémico con fibrosis portal no cirrótica. Ori. y colaboradores describió un paciente con una cirrosis debido a una trombosis que desarrollo una GN membrano proliferativa y un síndrome nefrótico en ausencia de shunt porto-sistémico y sin evidencia de infección por hepatitis B, C, crioglobulinemia, o LES.

Por lo tanto, la forma más común y la mas descrita de Glomérulo nefritis asociada a cirrosis y/o shunt porto sistémico, es un tipo de Glomérulo Nefritis membrano proliferativa caracterizada por la presencia de depósitos mesangiales de Ig. A1 e Ig A 2 (Ig. A secretora), conocida como Glomérulo nefritis de la Cirrosis o del shunt porto sistémico.

Un by-pass funcional del sistema retículo endotelial por un shunt porto-sistémico o por cirrosis hepática reduce el clearance de complejo inmune precedentes del intestino, esto complejo inmunes pasan a la circulación sistémica y se van a depositar a nivel del glomerular.

La presencia de Ig. A en la biopsia renal de una paciente con shunt porto-sistémico nos confirma el diagnostico de esta patología.

En nuestro caso fue muy corto el tiempo posterior al shunt porto sistémico y su reparación posterior (alto flujo), para el desarrollo la glomérulo nefritis membrano proliferativa y el síndrome nefrótico.

Al cabo de un mes post reparación, y 1 año después de realizar el shunt. La paciente desarrollo edema y hematuria macroscópica. Glomérulo-Nefritis con Síndrome Nefrótico con hematuria y función renal normal. ( FG 116 ml/min/1.73 mt2, Proteinuria 114,6 mg/mt2/hr) .

La paciente evoluciona muy bien, sin mediar tratamiento, disminuye la proteinuria y la hematuria. Evoluciona sin edemas, desaparece la proteinuria, y queda con hematuria leve microscópica, función renal normal y asintomática.


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Figura 1: Aumento de la trama sinusoidal hepática, patrón de regeneración hepatocitaria

Figura 2: Siete glomérulos con afección difusa i generalizada. Izq. Distorsión de la arquitectura glomerular y

crecimiento de su tamaño por la expansión del mesangio(*) hacia el aumento vascular. Derch. El aumento de

matriz mesangial comprime y disminuy la luz vascular.

Figura 3: Proliferación celular del mesangio, difusa y uniforme. Doble contorno de las membranas basales de

los capilares glomerulares (recuadro). Engrosamiento de la cápsula de Bowman.

Figura 4: Membranas basales gomerulares periféricas difusamente e irregularmente engrosadas, por los

depositos subendoteliales. Deposito de C3 continuos y densos: capilar, mesangial y tubular.

Figura 5: “full house” depósitos de inmunocomplejos. De Smet e al. Nephrol Dial Transplant (2001) 16:2258-2262

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Figura 5


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CASO 24

GlOMERUlOPAtÍA COlAPSANtE IDIOPátICA EN UN PACIENtE PEDIátRICO A PROPÓSItO DE UN CASO Diomaris Altagracia Guzmán Regalado1, Elena Gutierrez Vilchez1, Myriam León Fradejas2, Teresa Vasquez Sanchez1 1Servicio de Nefrología. Hospital Regional Universitario de Málaga 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Regional Universitario de Málaga

Correspondencia: Diomaris A. Guzmán Regalado E-mail: [email protected]

Introducción

La Glomerulopatía Colapsante es considerada una variante morfológica de la GSFS, esta puede ser idiopática o estar asociada a diferentes factores. Aunque la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha sido considerada la causa conocida más común, la glomerulopatía colapsante no asociada al VIH es una enfermedad bien reconocida en riñones nativos y trasplantados. La describió por primera vez Weiss en 1986 en un paciente VIH negativo. Histológicamente hay una obliteración global o segmentaria de la luz capilar glomerular, con colapso de la membrana basal, hipertrofia e hiperplasia de los podocitos y agrupamiento celular en el espacio de Bowman que da un aspecto de pseudosemilunas. El cuadro clínico presenta un síndrome nefrótico con proteinuria masiva, hematuria e hipertensión arterial y fallo renal crónico progresivo. 1 Suele presentar una menor frecuencia de remisión completa luego del tratamiento.

Caso clínico

Paciente varón de 10 años de edad. Procedente de Marruecos. No alergias. Peso al nacer: 3770 grs. Talla al nacer: 51,5 cms. PC 36 cm. Apgar 9/10. Lactancia materna durante 3 meses. Vacunación de acuerdo a calendario vacunal, sin vacuna antineumocócica. Ingresa el 01/11/13 en un Hospital de Nador (Marruecos) por anasarca confirmando la analítica la presencia de proteinuria nefrótica (8,1 gr/día), hipoalbuminemia (1,6 mg/dl) y función renal conservada. Durante 3 semanas recibe prednisona 60 mg/m2/dia, con mala evolución. Se traslada al Hospital Materno Infantil de Málaga el día 28/11/13. Dentro de las analticas presentaba un estudio inmunológico con el siguiente resultado: Crioglobulinas negativas. ANA negativos. ANCA negativos. Ac antiMBG negativos. C3 y C4 normales. IgG disminuída Serología viral: VHB, VHC, VIH negativos. CMV IgG positivo, IgM negativo. VEB IgG e IgM negativos Parvovirus B19 IgG Negativo. Estudio genético para el gen de la podocina (NPHS 2) para desacartar mutaciones que condicionaran un sindrome nefrotico cortico resistente recesivo, pero esta prueba fue negativa. El día 18/12/13 Se realiza biopsia renal compatible con alteraciones morfológicas avanzadas de glomerulopatía colapsante, la muestra con 23 glomérulos dos de los cuales estaban globalmente esclerosados y los


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restantes mostraban lesiones de colapso del ovillo capilar de forma global acompañado de hiperplasia e hipertrofia podocitaria periférica con marcada afectación tubular con dilatación de las luces y aplanamiento de los epitelios junto a cambios epiteliales reactivos y presencia de algunos cilindros proteináceos. Recibe tratamiento con choques de esteroides intravenosos y tratamiento vía oral durante 6 meses sin respuesta, se asoció ciclosporina durante 3 meses, suspendida en mayo de 2014 ante la poca respuesta , la función renal continuaba deteriorándose precisando hemodiálisis por insuficiencia renal avanzada. Recibe trasplante renal de donante cadáver el 15/10/14 con buena evolución postrasplante con aumento de la diuresis y mejoría de la función renal progresiva. Actualmente función renal conservada Creatinina 0.9mg/dL, proteinuria negativa.

Discusión

La Glomerulopatía Colapsante es una patología de mal pronóstico y que se debe sospechar ante un síndrome nefrótico con proteinuria masiva y se deba confirmar con biopsia. 2 La patogenia de la enfermedad no esta del todo clara, algunos la consideran un prototipo de lesión parenquimatosa proliferativa, ya que a diferencia de las otras variantes en las que hay podocitopenia y esclerosis en la variedad colapsante los podocitos pierden sus marcadores de diferenciación y entran nuevamente al ciclo celular, teniendo así una marcada proliferación e hiperplasia epitelial. 3 Otro autores sugieren que en esta glomerulpatía los podocitos pueden convertirse en células con capacidad de mediar la inflamación y con propiedades similares a macrófagos, con capacidad de inducir proliferación celular en el glomérulo. Esto llevaría a glomerulopatía colapsante o a glomerulonefritis proliferativa extracapilar (“crescentic”), “lesiones que parecen estar anatómica y patogénicamente relacionadas”. 2

Esta patología ha sido poco estudiada en niños y en ellos la mayoría de los casos son idiopáticos, aunque también puede ser secundaria a infecciones por virus, como el VIH y el parvovirus; pero la serología viral en nuestro paciente fue negativa, algunos medicamentos como pamidronato, enfermedades autoinmunes, como el lupus, neoplasias malignas, microangiopatia trombotica y enfermedades mitocondriales. En una serie de adultos con GESF, Thomas y colaboradores15 estudiaron 197 pacientes, de los cuales 22 (11 %) presentaron la variedad colapsante.

Se observó que esta variedad fue más frecuente en los individuos jóvenes y de raza negra; los pacientes tuvieron mayor grado de proteinuria e hipoalbuminemia y presentaron el menor índice de adecuada función renal al año (74 %) y tres años de evolución (33 %). Estos resultados fueron contrastantes en relación a la adecuada función renal en los demás pacientes: 86 % al año y 67 % a los tres años de evolución. Al momento del último control, solo 14 % de los pacientes con GESF variedad colapsante se encontraba en remisión del síndrome nefrótico. 4 En relación al tratamiento hasta el momento no existe ningun tratamiento efectivo para esta glomerulopatía. Los tratamientos actuales incluyen corticoides o ciclosporina, antihipertensivos, inhibidores de la enzima convertidotes de angiotensina y/o bloqueantes de los receptores de angiotensina II, otros inmunosupresores como micofenolato tambien han sido utilizados, pero aún no se conocen resultado concluyentes, 5 por lo es importante que se continuen realizando estudios para poder determinar etiopatogenia lo que permita el desarrollo de nuevas terapias que logren tratar la enfermedad.


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Figura 1: Glomérulo con colapso del ovillo junto a túbulos con dilataciones quísticas. (HE. 20x).

Figura 2: Daño tubular generalizado. (HE. 40x).

Figura 3: Glomérulo con colapso del ovillo y proliferación podocitaria reactiva (Tricrómico de Masson. 40x).

Figura 4: Glomérulo con colapso del ovillo con proliferación podocitaria reactiva. (PAS 20x).

Figura 5: Glomérulo con colapso del ovillo con proliferación podocitaria reactiva. (Plata Metenamina, 40x).

Figura 6: WT1: tinción nuclear de los podocitos, marcando la proliferación podocitaria. (WT1, 40x).

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CASO 25

vASCUlItIS MPO EN jOvEN DE 19 AñOS CON MICROHEMAtURIA Y PROtEINURIA NO NEFRÓtICANery Sablón González1, Yanet Parodis López1, Rafael Camacho Galan2, Juan Manuel Fernández1, Yaiza Rodríguez Vela1, Liliana Morán Caicedo1, Noel Lorenzo Villalva3, José Carlos Rodríguez1

1Servicios de Nefrología. Hospital Universitario Dr. Negrín de Las Palmas 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Dr. Negrín de Las Palmas 3Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Dr. Negrín de Las Palmas

Correspondencia: Yanet Parodis López E-mail: [email protected]

Introducción

Las vasculitis son un conjunto de enfermedades que producen inflamación y necrosis de los vasos sanguíneos. Cada entidad afecta de forma predominante a un tipo y tamaño de vaso siendo la biopsia renal o la de otros órganos afectados lo que permite el diagnóstico en la mayoría de los casos. La clasificación más aceptada es la propuesta en la Conferencia de Consenso de Chapel Hill (1) y entre las vasculitis de pequeño vaso tenemos aquellas asociadas a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) también conocidas como vasculitis de pequeño vaso pauciinmunes o Enfermedad por ANCA (especificidad antigénica anti-MPO o anti-PR3).

Presentamos el caso clínico de una vasculitis de pequeño vaso pauciinmune por anticuerpos antimieloperoxidasa en un joven de 19 años de edad.


Varón de 19 años sin antecedentes personales ni familiares de interés.

Es referido al servicio de Nefrología por hallazgo casual de microhematuria (50-150) y leve proteinuria (25-75 mg/dl) confirmándose la excreción de 0,81 gramos de proteínas en 24 horas acompañado de valores de creatinina plasmática (Crp) entre 1.1-1.2 mg/dl con resto de estudios analíticos normales y en ausencia de otros hallazgos clínicos de interés.

En estudio de autoinmunidad destaca la presencia de anticuerpos antimieloperoxidasa (anti-MPO) en dos determinaciones a títulos muy bajos (11,2 -10,1 U/ml) con anticuerpos antiproteinasa 3 normales (1,7-1,5 Ua/ml) y ausencia de anticuerpos antinucleares. No alteraciones en la ecografía renal realizándose biopsia renal ecoguiada.

En informe anatomopatológico se describe la existencia de 8/26 glomérulos con proliferación extracapilar en forma de semilunas, la mayoría mixtas o fibrosas o ya en estadio esclerosado (Figura 1, Figura 2). El estudio con inmunofluorescencia (seis glomérulos) resultó negativo excepto C3 y fibrinógeno en algún glomérulo de manera segmentaria concluyéndose como


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una glomerulonefritis proliferativa extracapilar pauciinmune ANCA asociada.

Evolutivamente se decide tratamiento con 3 bolos iniciales de 500 mg diarios intravenosos de metilprednisolona con pauta esteroidea oral descendente manteniendo actualmente 10 mg/24H así como 6 bolos mensuales de ciclofosfamida que ya ha finalizado.

Clínicamente no ha presentado ninguna complicación y analíticamente la función renal se ha mantenido estable con última determinación en 1,12 mg/dl. Las proteinurias no han superado el gramo en 24 horas y los anticuerpos antimieloperoxidasas, se elevaron progresivamente hasta alcanzar 53,2 U/ml a los 9 meses de seguimiento manteniendo actualmente títulos dentro de la normalidad con una última determinación de 6,8 U/ml al cabo de1 año y 5 meses de su debut.

Discusión

En 1982 , los anticuerpos dirigidos contra los antígenos citoplasmáticos de neutrófilos se describieron por vez primera en pacientes con glomerulonefritis pauciinmune (2) y progresivamente se han relacionados estos anticuerpos con granulomatosis, poliangeítis y con vasculitis “limitadas al riñón” , o sea, glomerulonefritis pauciinmune sin evidencia de enfermedad extrarrenal. (3).

La vasculitis de pequeño vaso asociadas a ANCA se manifiestan clínicamente con microhematuria, proteinuria que suele ser no nefrótica (1-3 g/d) e insuficiencia renal de instauración subaguda (días/semanas) (4).

Las manifestaciones extrarrenales dependen de los órganos afectos, que suelen ser vía respiratoria (alta y baja), piel, ojos y sistema nervioso central. Es frecuente el cuadro constitucional (fiebre, debilidad, pérdida de peso) (4).

El caso que presentamos se trata de un joven de 19 años , asintomático , que se encuentra como hallazgo una microhematuria y proteinuria no nefrótica , motivos por los cuales es remitido al nefrólogo diagnosticándosele una glomerulonefritis pauciinmune con anticuerpos anti-MPO y sin deterioro de la función renal y sin manifestaciones clínicas extrarrenales.

Los ANCA, anticuerpos directamente implicados en la patogénesis de estas enfermedades, pueden detectarse en suero mediante dos técnicas, complementarias entre sí, que son: Inmunofluorescencia indirecta: diferencia el patrón pANCA (periférico) del patrón cANCA (citoplasmático) y ELISA: detecta las especificidades antigénicas: anti-proteinasa3 (PR3), anti-mieloperoxidasa (MPO) (5).

La mayoría de los pANCA son anti-MPO, y la mayoría de los cANCA son anti-PR3.

Para el diagnóstico de GW, PAM y vasculitis limitada al riñón, los MPO-pANCA y los PR3-cANCA tienen una sensibilidad del 85% y una especificidad del 98% (5).

En el caso de nuestro paciente lo ANCA detectados fueron MPO-pANCA (periférico) con título inicial de 11,2 U/ml que evolutivamente aumentan hasta 53,2 U/ml con descenso progresivo posterior al inicio del tratamiento inmunosupresor como se describe en el Gráfico 1.

Histológicamente, la enfermedad por ANCA o vasculitis de pequeño vaso asociadas a ANCA se caracterizan por la ausencia o escaso depósito de complejos inmunes en la pared vascular (“pauciinmune”), con glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria, con semilunas, y, con positividad serológica de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) en la mayoría de los casos (90%).

En la biopsia renal de nuestro paciente se encontró en 8/26 glomérulos (30%) proliferación extracapilar en forma de semilunas , la mayoría mixtas o fibrosas o ya en estadio esclerosado (Figura 1, Figura 2).


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Hasta en un 10% de los pacientes afectos de glomerulonefritis necrotizante focal y segmentaria pauciinmune, la afectación renal se acompaña de hemorragia pulmonar por alveolitis severa, ocasionando un Síndrome Renopulmonar que puede comprometer la vida del paciente.

Recientemente se ha propuesto una clasificación histopatológica de carácter práctico para las GN asociadas a ANCA, que tipifica 4 formas de afectación renal histológica (6):

Clase Esclerótica: si existen en la muestra ≥ 50% de glomérulos con esclerosis global.

Clase Focal: si existen en la muestra ≥ 50% de glomérulos normales ( correpondiendo con nuestro paciente)

Clase Crescéntica (“crescentic class”): si existen ≥ 50% de semilunas celulares.

Clase Mixta: si no se dan las condiciones para etiquetarlas en las clases anteriores

En cuanto al tratamiento, la Enfermedad por ANCA si no es tratada ,tiene un pronóstico fatal, con elevada mortalidad (80-90% al año), la cual se ha reducido drásticamente tras la introducción de los inmunosupresotres (20-25% a los 5 años), por lo que tratar está indicado en todos los casos (4).

El tratamiento de la Enfermedad por ANCA se instaura en 2 fases: una primera fase de inducción (3-6 meses iniciales con glucocorticoides y ciclofosfamida) que persigue reducir la mortalidad y conseguir la remisión clínica, y una segunda fase de mantenimiento (Azatiorina como primera línea. Mínimo 18 meses), dirigida a mantener la remisión y evitar las recaídas (7).

Nuestro paciente recibió tratamiento de inducción con 3 bolos de Metilprednisolona intravenosos (0,5g/24horas) y posteriormente Prednisona vía oral a 1 mg/kg/día (aún en fase de descenso) a lo cual se le asociaron bolos mensuales de Ciclofosfamida a dosis de 0,5-1 g/m2 ya finalizados.

Según lo reportado en la literatura, los ANCA guardan buena correlación con la actividad de la enfermedad aunque el tratamiento no debe estar regido por el título de ANCA de forma aislada (4).

Si tras el tratamiento, los ANCA persisten positivos a título alto o se elevan, se debe mantener una vigilancia estrecha para detectar precozmente recaídas de la enfermedad y en aquellos pacientes que, tras el tratamiento muestran de forma sostenida PCR normal y ANCA negativos estando asintomáticos, es excepcional la recaída (4).

En resumen, presentamos un paciente de 19 años de edad sin antecedentes personales ni familiares de interés y asintomático que en analítica de rutina se encuentra microhematuria y proteinuria no nefrótica sin deterioro de función renal, detectándose anticuerpos pANCA positivos cuyos títulos se incrementaron progresivamente encontrándose en biopsia renal hallazgos compatibles con una glomerulonefritis proliferativa extracapilar pauciinmune clase focal (Figura 1, Figura 2). Actualmente se encuentra en el mes 15 posterior al inicio del tratamiento con inmunosupresores (Esteroides y Ciclofosfamida) manteniendo función renal estable, sin incremento de la microhematuria ni de la proteinuria y con anticuerpos p-ANCA dentro de la normalidad (Gráfico 1).

Figura 1 Figura 2


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Figura 1: Proliferación extracapilar con semiluna fibrosa glomerular

Figura 2: Proliferación extracapilar con semiluna fibrocelular en glomérulo

Tabla 1: Comportamiento de los MPO-pANCA antes y después del tratamiento inmunosupresor

bibliografía

1 Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclaturre of systemic vasculitides: The proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-192.

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4 Cobo M.A., Miquel R., Gonzalez A. et al. Enfermedades Sistémicas y Riñón. Nefrologia al día .2010.pub1.ed80.chapter2788.

5 Kallenberg CGM. Pathophysiology of ANCA-associated small vessel vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2010; 12: 399-405.

6 Kallenberg CGM. Pathophysiology of ANCA-associated small vessel vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2010; 12: 399-405.

7 KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Pauci-inmune focal and segmental necrotizing glomerulonephritis. Kidney Int. 2012; 2 (Suppl 2): 223-239.


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CASO 26

HIPERtENSIÓN ARtERIAl (HtA) EN PACIENtE CON GlOMERUlONEFRItIS (GN) IGAJuan Manuel Fernandez1, Nery Sablón Gonzales1, Yanet Parodis López1, Yaiza Rodríguez Vela1, Liliana Morán Caicedo1, Raquel Santana Estupiñán1, Silvia Marrero Robayna1, Fayna González Cabrera1, Rafael Camacho Galán2, José Carlos Rodríguez Pérez1

1Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. NegrínCorrespondencia: Juan Manuel Fernández

E-mail: [email protected]

Introducción

El riesgo de padecer enfermedad renal en las formas graves de HTA es un hecho conocido desde hace más de un siglo. La nefropatía vascular es, junto a la nefropatía diabética, responsable principal del aumento de la incidencia y de la prevalencia de la insuficiencia renal terminal en tratamiento sustitutivo mediante diálisis y trasplante (1). La patogénesis de la HTA depende de la afectación glomerular o vascular, y la asociación a varios factores de riesgo, como la predisposición familiar. En general, se debe sospechar HTA secundaria en casos refractarios al tratamiento, inicio súbito, menores de 30 años sin historia familiar hipertensiva, sin raza negra, obesidad ni HTA maligna. Es importante el diagnóstico de etiologías asociadas, susceptibles a ser tratadas de forma específica, con lo que se modificaría la evolución y pronóstico de los pacientes.

Caso clínico

Varón de 49 años de edad, con historia familiar de Hipertensión Arterial en 5 de 8 hermanos. No antecedentes personales de interés, no refería historia de ingesta de fármacos ni tóxicos. Remitido del Médico de Atención Primaria para valoración por Nefrología por presentar Hipertensión Arterial de hasta 200/120 mmHg, asintomático. Durante el estudio se realizó fondo de ojo sin objetivar lesión de órgano diana y el resto de la exploración física fue anodina. En las pruebas complementarias se objetivó creatinina plasmática de 1.31 mg/dL, potasio 3.89 mEq/L, urinanálisis con 75 proteínas y 150 hematíes por campo (60 % hematíes microcíticos), confirmándose proteinuria de 0,5 gr/24 horas. Resto del estudio autoinmune, hormonal y hemograma, sin alteraciones (sin patrón de hiperaldosteronismo primario ni secundario). En ecografía Doppler los riñones presentaban morfología y eco-estructura normal, con permeabilidad de ambas arterias renales. En Ecocardiograma fueron descartadas alteraciones estructurales. En la Angio-Resonancia no se aprecian lesiones estenosantes de las dos arterias renales principales.

Ante la sospecha de probable Glomerulonefritis con hipertensión arterial secundaria, se decidió ampliar el estudio con biopsia renal eco-guiada:

Parénquima renal córtico-medular con representación de hasta 13 glomérulos, 2 con


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esclerosis global. Los glomérulos viables tienen incremento de la matriz mesangial leve y en algunos aumento de la celularidad del mesangio (Figura 1). No presentan esclerosis segmentaria, ni proliferación endo ni extracapilar. En el intersticio hay mínimos parches de fibrosis <10%, sin inflamación relevante. Se observan focos de hialinosis en la pared de algunas arteriolas (Figura 2). No se aprecia neofroangioesclerosis relevante en los vasos arteriales. La tinción de C4d fue negativa. En el estudio con inmunofluorescencia (IF) se observaron 8 glomérulos +, 6 en esclerosis global, con positividad mesangial difusa moderada-intensa para IgA (Figura 3), C3 y Kappa.

Dado los hallazgos histopatológicos, se decidió inicio del tratamiento específico, con evolución clínica favorable, adecuado control de las cifras de tensión arterial, manteniendo función renal estable con creatinina de 1.27 mgr/dL, sin aumento de la proteinuria en 24 horas, en todo momento asintomático, y sin complicaciones inmediatas.

Discusión

La insuficiencia renal, puede afectar al 36,1% de los pacientes con HTA esencial. La nefropatía vascular es considerada la primera causa de insuficiencia renal en un 38,4% de los casos. La historia familiar hipertensiva se presenta hasta en un 80% de los pacientes con HTA, aproximadamente un 50% en población joven, como resultado de la interacción de múltiples factores genéticos y ambientales.

La mayoría de los estudios que han analizado la posible causalidad de la HTA con la enfermedad renal, apoyan una posible relación entre ambas entidades, como se ha demostrado en los dos estudios con mayor número de casos, el análisis retrospectivo del MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) y el estudio de Okinawa. En el MRFIT se observó una relación entre la presión arterial (PA) y la incidencia de insuficiencia renal terminal de forma contínua, gradual e independiente de otros factores de riesgo, similar a la relación demostrada con la enfermedad coronaria o cerebrovascular. Por el contrario, en el estudio realizado por Göteborg, los pacientes hipertensos tratados y en seguimiento durante 20 años no desarrollaron insuficiencia renal terminal, lo cual genera dudas acerca de que la HTA tratada pueda ocasionar insuficiencia renal terminal, recomendando separar la HTA esencial de otras posibles causas de enfermedad renal (1).

La nefroangioesclerosis puede aparecer como complicación de la HTA esencial o como evolución de la enfermedad vascular generalizada. Suele diagnosticarse según criterios clínicos, habitualmente no se sustenta con datos anatomopatológicos, lo cual puede suponer el enmascaramiento de otros diagnósticos, como determinadas glomerulopatías (nefropatía IgA), la nefropatía isquémica y la enfermedad por microémbolos de cristales de colesterol. Es considerada una expresión más del proceso hipertensivo, cuya génesis del daño vascular renal, puede tener lugar a partir de edades tempranas con hialinización de las arteriolas renales a partir de los 25 años. El daño en el árbol vascular intrarrenal y la aterosclerosis sistémica parecen ser paralelos y relacionados entre sí. Los parámetros clásicos de disfunción renal como microalbuminuria, proteinuria, disminución del filtrado glomerular y elevación de la creatinina sérica, son factores independientes de riesgo cardiovascular. En estos pacientes, el 26,4% precisará tratamiento renal sustitutivo y el 45,1% podría fallecer a largo plazo, presentando una peor evolución si asocian edad avanzada, deterioro renal, mal control de la PA y la proteinuria > 1 g/24h.

Una forma de presentación de enfermedad renal asociada a HTA, incluye la GN aguda o crónica. En jóvenes, la forma más frecuente es la post-infecciosa, seguida de la vasculitis IgA; y en los casos crónicos, la nefropatía IgA, GN membranoproliferativa o sistémicas como la nefritis lúpica.

La GN IgA es la forma más frecuente de GN en la actualidad. Puede presentarse a cualquier edad, fundamentalmente en la 2º-3º década de la vida, con incidencia más elevada en


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varones. Resulta de la activación del complemento tras el depósito de inmunocomplejos circulantes IgA, por un defecto inmunitario de las mucosas que producen una exposición a varios antígenos ambientales. En el 50% de los casos se presenta como hematuria macroscópica asintomática. Los episodios presentan estrecha relación temporal con infección de vías respiratorias superiores, pudiendo desarrollar insuficiencia renal (IR) aguda durante los brotes de hematuria. Otro 40% de los pacientes presentan hematuria microscópica acompañada de HTA. El resto de los casos se presentan en forma de síndrome nefrótico (SN) o GN crónica con hematuria, proteinuria e IR crónica. En 5% de los casos se presenta con HTA maligna. Puede presentar daño de los glóbulos rojos con la aparición de hematíes dismórficos en el sedimento urinario en un 50% de los casos (2). Suele manifestarse como una GN proliferativa focal o difusa con expansión segmentaria e hipercelularidad de la matriz mesangial, y en otros casos puede haber formas agresivas con semilunas. El diagnóstico definitivo sólo puede hacerse con IF con tinción mesangial para IgA. Los niveles séricos de IgA están elevados en un 50%, y los niveles del complemento normales. Es importante la clasificación histológica de Oxford (hipercelularidad mesangial y endocapilar, glomerulosclerosis segmentaria y fibrosis/atrofia tubular), que permite definir esta patología con un score de gravedad pronóstica. A pesar de ser considerada una entidad benigna, en un 30% de los casos se desarrolla IR terminal a los 20 años, siendo los factores de mal pronóstico la HTA, la IR y la proteinuria persistente, así como el sexo varón y la edad elevada. En general, estos pacientes deben recibir tratamiento con IECA/ARA II (en especial si son hipertensos o proteinuria elevada), y dosis elevadas de ácidos grasos omega 3- (con factores de riesgo de evolución desfavorable). Esta claramente indicado el tratamiento corticoideo sistémico en los casos de SN con lesiones mínimas o extensa formación de semilunas. Las formas más graves observadas en la biopsia renal, serán tributarios a ampliar tratamiento inmunosupresor, en función de su evolución (3).

En resumen, nuestro caso se trata de un paciente joven con antecedentes familiares hipertensivos, que presenta un debut súbito de HTA, asintomático, sin lesión de órgano diana, con sedimento activo, lo que justificaría la sospecha de etiología secundaria, confirmada con el estudio histopatológico, permitiendo el correcto diagnóstico y tratamiento del paciente, lo cual es importante en la evolución y el pronóstico de las patologías asociadas (GN IgA e HTA secundaria).

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Figura 1: Proliferación mesangial

Figura 2: Hialinosis arteriolar

Figura 3: Positividad mesangial difusa moderada-intensa para IgA


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bibliografía

1 Gorostidi M, Marín R. Nefropatía vascular. Concepto y significado. Epidemiología. Hipertensión arterial esencial e insuficiencia renal. Nefroesclerosis. Nefropatía isquémica o aterosclerótica Nefrología. Volumen 24. Suplemento Nº 6. 2004.

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CASO 27

GlOMERUlONEFRItIS MEMbRANOPROlIFERAtIvA CRIOGlObUlINéMICA tIPO II ASOCIADA A ENFERMEDAD DE wAlDENStRöM EN PACIENtE CON SÍNDROME DE SjöGREN Y PORtADORA DE vHbVanesa Antón Vázquez1, Isabel Giménez Torrecilla2,, Paula Valentina Estrada Alarcón3, Viviana Paredes Henao4, Montserrat Gomà Gallego5, Josep Maria Mallafré Anduig2

1Servicio de Medicina Interna. Hospital Moisès Broggi, Sant Joan Despí. Barcelona 2Servicio de Nefrología. Hospital Moisès Broggi, Sant Joan Despí. Barcelona 3Servicio de Reumatología. Hospital Moisés Broggi, Sant Joan Despí. Barcelona 4Servicio de Hematología. Hospital Moisés Broggi, Sant Joan Despí/ICO. Barcelona 5Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona

Correspondencia: Vanesa Antón Vázquez E-mail: [email protected]

Introducción

La enfermedad de Waldenström (EW) es un trastorno linfoproliferativo maligno de bajo grado , en el que la enfermedad renal y la crioglobulinemia tipo I son bien conocidas, pero la glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) crioglobulinémica es muy infrecuente (1).

El síndrome de Sjögren (SS) es la causa más frecuente de crioglobulinemia mixta no relacionada con el virus hepatitis C. La crioglobulinemia tipo II se asocia con muy escasa frecuencia a la infección por virus hepatitis B (VHB) y aun menor su asociación a GNMP, existiendo muy pocos casos descritos. Así como la relación de VHB y EW, descrita de manera aislada (2).

Presentamos el caso de una paciente con glomerulonefritis crioglobulinémica asociada a enfermedad de Waldenström, síndrome de Sjögren e infección por VHB.

Caso clínico

Mujer de 68 años, consulta por cuadro de edemas de nueva aparición, artralgias, parestesias y lesiones purpúricas en miembros inferiores. Tenía antecedentes de hipertensión arterial, dislipemia, gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS IgM Kappa) diagnosticada en 2012, en seguimiento por hematología, estable y que no había requerido tratamiento específico, portadora inactiva de VHB en control por digestivo, sin requerir tratamiento dada la baja carga viral.

A la exploración física destacaban edemas con fóvea y lesiones de aspecto purpúrico en ambas piernas. Asimismo presentaba xerositis, xeroftalmia y fenómeno de Raynaud.

La analítica mostraba hemoglobina de 12 g/dl; hematocrito 34%; plaquetas 145.000/mm3; leucocitos 8.500/mm3 con fórmula normal; VSG 82 mm; glucosa 82 mg/dl; urea 78 mg/dl; creatinina 0,7 mg/dl; bilirrubina total 0,7 mg/dl; AST 50 UI/l; ALT 60 UI/l; FA 60 U/l; LDH 604 UI/l;


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gamma-GT 15 UI/l; sodio 130 mmol/l y potasio 5 mmol/l. Proteínas 5,7 g/dl y albúmina 3g/dl. En orina de 24 horas destacaba proteinuria de 3.7g/ día. Beta2microglobulina: 2 mcg/mL.

En el estudio inmunitario destacaba: crioglobulinemia mixta monoclonal IgM-Kappa con criocrito de 7%. Factor reumatoide (FR) positivo 390 U/mL. Inmunofijación en suero: banda IgM-Kappa, con una cuantificación del componente homogéneo de 2.8g/L. Cadenas ligeras en suero: Cadenas Kappa: 10mg/ 24h; Cadenas Lambda 12mg/ 24h; Cociente K/L:1. El uroproteinograma presentaba una imagen electroforética compatible con tipo glomerular. Cadenas ligeras en orina: cadenas Kappa 0.5mg/dl; Cadenas Lambda 0.2mg/dl. Cuantificación de inmunoglobulinas: IgG 140 mg/dl (baja); IgA 150mg/dl (normal); IgM 30 mg/dl (baja). Complemento: C3 1.4 mg/dl (normal: 86-184), C4 0.06 mg/dl (normal: 20-58); PCR 25 mg/dl. Anticuerpos antinucleares, anti-DNA, anti-ENA, antimembrana basal glomerular y ANCA fueron negativos. Las serologías para VIH y VHC fueron negativas. Serología de VHB positiva, Anti coreVHB positivo, HBeAg negativo, ADN VHB 87, transaminasas normales (estado de portadora VHB inactiva).

Ante la sospecha de síndrome seco, con FR positivo y anti-ENAs negativos, se llevó acabo test de Schirmer y biopsia de glándula salival que resultaron positivos. Se realizó TAC toracoabdominal, sin observar afectación adenopática ni adenomegalias sugestivas de proceso linfoproliferativo. Se llevó a cabo aspirado de médula ósea, que informó de la presencia de 9% de linfoplasmocitos, 3% células plasmáticas, linfocitosis B monoclonal Kappa, CD 19 +, CD 20 +, CD5 -, CD23 -, CD 10 -, compatible con enfermedad de Waldeström de bajo riesgo.

Se practicó biopsia renal, que contenía un total de 34 glomérulos, 4 con esclerosis global. Difusamente y de forma homogénea los glomérulos mostraban un aspecto lobulado con marcada hipercelularidad endocapilar y con membranas basales desdobladas focalmente. Se identificaban depósitos fucsinófilos grandes, aislados en las paredes capilares, a nivel subendotelial. No evidencia de semilunas ni lesiones cicatriciales. El intersticio, los túbulos y el componente vascular no mostraban alteraciones patológicas. La inmunofluorescencia directa resultó positiva difusa y globalmente para IgM (++), C3 (+++) y Kappa (+++), con un patrón de glomerulonefritis membranoproliferativa. El cuadro histológico descrito era compatible con una glomerulonefritis crioglobulinémica (3).

Los resultados obtenidos, nos permitieron establecer el diagnóstico de GNMP crioglobulinémica asociada a enfermedad de Waldeström de bajo riesgo, la cual cumplía criterio de tratamiento por la afectación renal asociada.

Se planteó iniciar tratamiento con Rituximab, tras valoración conjunta multidisciplinar. Previo al inicio del fármaco, se realizó despistaje de enfermedad tuberculosa latente, resultando positiva tanto la prueba de la tuberculina como interferón-gamma plasmático y se revisó estado serológico del VHB, representando estado serológico de portadora. Por este motivo, antes de instaurar el tratamiento con el anticuerpo monoclonal, se inició tratamiento profiláctico para TBC con Isoniacida y tratamiento del VHB con Tenofovir.

La paciente inició tratamiento con Rituximab (dos dosis de 1 gramo), con disminución progresiva de la proteinuria, remisión de los edemas, poliartralgias y desaparición de la púrpura cutánea, tras la 2ª dosis del fármaco. El nivel de proteinuria actual es de 0.4 g/día.

Discusión

La enfermedad de Waldeström es un trastorno linfoproliferativo maligno caracterizado por la infiltración de la médula ósea y la producción monoclonal de linfocitos B IgM. Se clasifica como una forma indolente de linfoma no Hodgkin de célula B. Aunque es infrecuente la afectación renal, se ha observado un amplio espectro de patología renal asociada a esta enfermedad: depósito de IgM, GN membranoproliferativa, la amiloidosis por cadenas


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ligeras, la necrosis tubular aguda y la infiltración linfomatosa (4).

En los últimos años, varios autores han asociado la presencia de gammapatías monoclonales con el patrón histológico de GNMP. Un estudio realizado observó que la afectación hematológica más frecuente fue MGUS, seguido por linfoma de células B, EW, LLC y Mieloma Múltiple. Además mostró una asociación más frecuente entre gammapatía monoclonal y GNMP que la asociada a VHC. Con la aparición de casos cada vez más numerosos, se postula que las disproteinemias podrían actuar como mecanismo desencadenante de la desregulación de la vía alterna del complemento (5,6).

La glomerulonefritis crioglobulinémica, en ocasiones descrita en la crioglobulinemia tipo II, consistente en IgG policlonal e IgM monoclonal, constituye un hallazgo muy infrecuente en EW (7).

En este caso pensamos en una EW como causa de la GNMP a pesar de la excepcionalidad de su frecuencia, por la inmunofluorescencia de la biopsia renal, mediada por inmunocomplejos, con presencia de cadenas Kappa en los depósitos, junto con el hecho de que la carga viral del VHB prácticamente negativa en el momento del diagnóstico nos hace descartar éste como causa. Asimismo la presencia de algún trombo aislado intraluminal en la tinción de PAS apoya el diagnóstico de crioglobulinemia clínico y de laboratorio que ya habíamos establecido (crioglobulinemia tipo II).

La EW se caracteriza por un curso de la enfermedad relativamente indolente. Sin embargo, en algunos pacientes la enfermedad se desarrolla de manera agresiva, asociándose a un peor pronóstico. Las indicaciones de iniciar tratamiento de manera precoz, son principalmente las siguientes: citopenia grave,organomegalia o adenopatía bulky, hiperviscosidad sintomática, crioglobulinemia, neuropatía severa, amiloidosis, enfermedad por crioaglutininas o progresión de la enfermedad. Estudios recientes recomiendan la combinación de Rituximab con análogos y/o agentes alquilantes o ciclofosfamida (8).

El tratamiento de la crioglobulinemia mixta secundaria, dependerá del tratamiento de la patología a la que se asocie. El uso de Rituximab parece ser una opción terapeútica segura y efectiva, sin olvidar la importancia del tratamiento concomitante con terapia antiviral del VHB, dado el riesgo de reactivación de la infección en el transcurso de la terapia con Rituximab (9,10).

Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4


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Figura 1: Glomérulos de aspecto lobulado con marcada hipercelularidad endocapilar difusa.

Figura 2: Marcada hipercelularidad endocapilar, ocasional depósito fucsinófilo subendotelial y membrana basal

glomerular de aspecto engrosado.

Figura 3: Ocasional doble contorno.

Figura 4: IFD positiva con patrón parietal subendotelial.

bibliografia

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CASO 28

AMIlOIDOSIS SECUNDARIA EN PACIENtE tRASPlANtADO RENAl Yanet Parodis López1, Raquel Santana Estupiñán1, Rafael Camacho Galván2, Juan Manuel Fernández1, Yaiza Rodríguez Vela1, Liliana Morán Caicedo1, Roberto Gallego Samper1, Fayna González Cabrera1, José Carlos Rodríguez Pérez1

1Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Dr. Negrín de Las Palmas 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Dr. Negrín de Las Palmas

Correspondencia: Yanet Parodis López E-mail: [email protected]

Introducción

Las amiloidosis son un grupo de enfermedades que tienen en común el depósito tisular de proteína amiloide. Ésta se define por su resistencia a la proteólisis, su configuración tridimensional en láminas β plegadas y su afinidad por la tinción con rojo Congo.

La recidiva de la amiloidosis primaria ( AL) en el trasplante renal es una entidad ampliamente descrita (1) y tanto la AL como la AA de novo se consideran enfermedades de lenta progresión tras el trasplante, no asociándose en la mayoría de los casos, con la pérdida del injerto (2).


Varón de 75 años con enfermedad renal crónica no filiada que recibe trasplante renal donante cadáver el 3/8/2002. En Abril/2006 presenta hidronefrosis grado 3 del injerto por estenosis de la unión uretero-vesical con recuperación de función renal a valores basales (Crp desde 6 mg/dl hasta 1,2-1,5 mg/dl ) tras implante de stent endoureteral.

En Noviembre/2014 se realiza primera biopsia renal (BR) por incremento de la Crp hasta 1,8-2 mg/dl sin proteinuria y oscilaciones en los niveles de Tacrolimus encontrándose toxicidad vascular y tubular por anticalcineurínicos y FI/AT leve. Se decide cambio de inmunosupresión a Tacrolimus-Everólimus suspendiendo el micofenolato mofetilo (MMF).

Posterior al inicio del Everólimus se recogen 2 ingresos en Cardiología por insuficiencia cardíaca detectándose en coronariografía lesión severa en tercio proximal y oclusión en tercio distal de la arteria coronaria derecha , se le diagnostica una fibrilación auricular y en ecocardiograma transtorácico destaca una insuficiencia mitral moderada-severa no candidato a cirugía hasta el momento actual.

Como otras comorbilidades destacamos el diagnóstico de una tumoración en riñón nativo izquierdo (hipernefroma vs carcinoma papilar no biopsiado) siendo tratado con radiofrecuencia confirmándose evolutivamente la necrosis completa de la lesión llevando seguimiento ecográfico cada 3 meses con último control el 15/1/2016.

En Marzo/2015, tras un episodio de rectorragia, se realiza una colonoscopia obvervando


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la presencia de un pólipo compatible con adenocarcinoma intramucoso sobre adenoma túbulo-velloso. Dada la histología se sugieren colonoscopias de control que se han realizado cada 3 meses sin nuevos hallazgos de malignidad.

En Mayo/2015 se diagnostica infección por el virus de la hepatitis B iniciándose tratamiento con Tenofovir tras lo cual se constata reducción de las cargas virales aunque mantiene Ag/Ac VHBe positivo.

Los anticuerpos HLA clase I y II, previamente negativos, se han positivizado posterior al trasplante desde el mes de Mayo/2015 con valores entre 52-55% ( clase II ) sin ser donante específicos.

En Mayo/2015 se detecta componente monoclonal tipo cadenas ligeras lambda (1,3 g/L) aumentando hasta 2,7 g/L (Octubre/2015) con nuevo descenso a 1,6 g/L en Noviembre/2015. Proteinograma en orina sin componente monoclonal y proteína amiloide sérica A dentro de la normalidad.

En Octubre/2015 deteriora nuevamente la función renal con Crp:2,4 mg/dl sin proteinuria. Se realiza una segunda biopsia renal observando la presencia de un depósito amiloide en arterias de pequeño calibre (Figura 1), arteriolas (Figura 2), y de forma ocasional, en los glomérulos (Figura 3). En la inmunohistoquímica se detecta la positividad para la proteina Amiloide A (AA) (Figura 4).

En Diciembre 2015 se realiza medulograma sin hallazgos valorables y el 11/1/2016 un CT total body con contraste que descarta enfermedad metastásica o linfoma.

Discusión

En el contexto de un trasplante renal la amiloidosis puede ser diagnosticada como una recurrencia de su patología de base, o puede presentarse como una amiloidosis de novo (primaria o secundaria) (3).

En nuestro paciente, nunca se llegó a conocer la causa de su enfermedad renal por no disponer de BR previo al trasplante, no obstante, la ausencia de depósito de amiloide en la primera biopsia del injerto hace improbable el diagnóstico de una recidiva.

La amiloidosis AL puede ocurrir en el seno de una gammapatía monoclonal o un mieloma múltiple sintomático o quiescente y es habitual que ésta sea su primera manifestación (4).

Previo a la confirmación histológica del depósito de amiloide en el injerto se detectó un componente monoclonal tipo cadena ligera lambda, sin embargo, la sobreproducción de este tipo de paraproteina está relacionada con la amiloidosis AL o primaria. Esta posibilidad, queda descartada en nuestro caso, pues el estudio inmunohistoquímico en la biopsia renal reveló positividad para la proteína amiloide A, orientando a un origen secundario de estos acúmulos (Figura 4).

La amiloidosis secundaria (AA) es una entidad frecuente, asociada con enfermedades inflamatorias así como con algunas neoplasias entre las que se encuentran el Linfoma de Hodking y el carcinoma renal (5). Entre otras causas, se encuentran las infecciones crónicas como la tuberculosis o las osteomielitis, y menos frecuentemente, las infecciones virales como la hepatitis B (6).

Nuestro enfermo tiene el antecedente de una tumoración renal que ha recibido tratamiento con radiofrecuencia , así como, historia de adenocarcinoma colónico, controlados sin datos de infiltración local ni sistémica en la actualidad. Por otro lado, presenta actualmente una infección activa por el virus de la hepatitis B que podría estar favoreciendo el incremento de citoquinas proinflamatorias que subyace en la fisiopatogenia de la amiloidosis AA, aunque la determinación de la proteína amiloide sérica A resultó estar dentro de la normalidad.

La infección por el virus de la hepatitis B podría también estar relacionado con la aparición


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de la gammapatía monoclonal como se describe en la literatura (7).

Durante los primeros 15-20 años, la amiloidosis secundaria AA, suele cursar sin síntomas, y habitualmente la afectación renal es el primer dato clínico que aparece como ha sucedido con nuestro enfermo apareciendo el fracaso renal terminal entre 2 y 10 años después (8).

Las manifestaciones clínicas de la amiloidosis renal varían según dónde se deposite la proteína amiloide. La mayoría de los pacientes con amiloidosis AL tienen predominantemente un depósito glomerular, presentando proteinuria casi el 75 por ciento de los pacientes. Aproximadamente el 20% de los pacientes que presentan proteinuria nefrótica desarrollan enfermedad renal terminal,evolucionando con peor supervivencia (9).

Los pacientes con depósito de amiloide limitado principalmente a los vasos presentan generalmente, una enfermedad renal crónica lentamente progresiva con poca o nula proteinuria, siendo su pronóstico más favorable (10 ).

En nuestro paciente el depósito del material fibrilar se describe fundamentalmente en arteriolas y arterias de pequeño calibre (Figura 1, Figura 2), lo cual podría explicar la ausencia de proteinuria que ha mantenido durante toda su evolución.

En resumen, nuestro caso clínico se trata de una amiloidosis AA secundaria a un proceso inflamatorio crónico (infección/neoplasia) con deterioro lento de la función renal y sin proteinuria, que debuta tras 14 años de trasplante renal.

Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4

Figura 1: Depósito de proteina amiloide rojo congo positivo en arteria renal

Figura 2: Depósito de proteina amiloide rojo congo positivo en arteriolas renales

Figura 3: Depósito de proteina amiloide en glomérulo

Figura 4: Depósito de proteina amiloide AA en inmunohistoquímica de arteriola renal


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CASO 29

A ClINICAl CASE OF tUbUlOINtERStItIAl NEPHRItIS AND UvEItISSofía Marques1, Rute Carmo1, Susana Sampaio1, Pedro Rodríguez-Pereira2, Manuel Pestana1

1Servicio de Nefrología. Centro Hospitalar São João. Porto, Portugal 2Servicio de Anatomía Patológica. Centro Hospitalar São João. Porto, Portugal

Correspondencia: Sofia Marques E-mail: [email protected]

Introduction

Tubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU) is a rare syndrome, first described in 1975 by Dobrin.1 More than 250 clinical cases have been reported since then and it is thought to account for 4,7% of acute tubulointerstitial nephritis2. It affects most frequently younger women. Tubulointerstitial nephritis most frequently precedes the uveitis, but it can also occur afterwards or simultaneously.3 Typical systemic symptoms include low grade-fever, myalgias, asthenia, weight loss, abdominal pain and anorexia4,3. The causes of the disease are unknown, but certain HLA alleles5 and antibodies against modified C-reactive protein are suggested risk factors.6 It has been described in association with autoimmune diseases such as IgG4-related diseases, rheumatoid arthritis, thyroid disease, specific drugs, Chlamydia and Epstein-Barr infections.

Renal manifestations include acute kidney failure (AKI), sterile pyuria, hematuria and subnephrotic proteinuria. Histologically, there is evidence of interstitial infiltrate of mononuclear cells, mainly CD4 positive T cells, and tubular lesions with or without eosinophils and non-caseating granulomata. The reported outcomes have been favorable with spontaneous or corticosteroid-induced remission.3

Clinical Case

We describe the case of a 40 year-old healthy housewife, with a history of intraocular lens implantation for correction of myopia and tobacco use until 7 months previously. Her father’s family includes one aunt with Behçet disease with mucous membranes and joint involvement, her grandparents and another aunt with lymphoproliferative disorders.

In December 2014, she developed bilateral anterior uveitis and was given topic corticosteroids. In February 2015, due to fatigue, anorexia, vague abdominal pain, nausea and vomits she sought medical care. Her serum creatinine was 2,09mg/dL, she had leukocyturia, microhematuria, a spot urine protein-to-creatinine ratio of 1,5g/g and a negative urine cultural exam. Abdominal and kidney ultrasounds were normal. A further investigation showed positivity for antinuclear antibodies with titer 1/100, nucleolar pattern, normal immunoglobulin and complement values and negative antibodies to double strand DNA, glomerular basal membrane, cardiolipin, cyclic citrullinated peptide and extractable


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nuclear antigen, as well as negative rheumatoid factor, syphilis and HLA B27. Associated worsening uveitis prompted the beginning of 20mg daily, oral, prednisolone. However, eye inflammation persisted. In May 2015, she attended a Nephrology consultation and was proposed a kidney biopsy.

A percutaneous renal biopsy revealed 17 glomeruli with slight mesangial proliferation, interstitial mononuclear infiltrate with rare eosinophils and focal tubulitis. Tubulointerstitial fibrosis was approximately 20% (figures 1 and 2). Immunofluorescence was negative. She was diagnosed as having TINU and a 60mg, 3-month course, of prednisolone was started with further 3 month weaning from the drug. There was an impressive ophthalmological and kidney function recovery with serum creatinine of 1,0 mg/dL and protein-to-creatinine ratio of 0,2g/g at 6 months.

Approximately 1 week after prednisolone suspension, she had a relapse of her uveitis and restarted prednisolone at 20mg/day with immediate response. Kidney function and urine analysis remained unchanged.

Discussion

TINU is a rare entity with unknown pathogenesis characterized by a combination of tubulointerstitial nephritis, and uveitis. In our case, bilateral uveitis preceded evidence of kidney disease, a finding reported in 21% of patients.3 Renal and ocular responses to prednisolone were very good with quick improvement of kidney function, urinary abnormalities and ocular complaints. Soon after prednisolone was tapered off, uveitis recurred. Uveitis reappears and follows a chronic course in 50-100% of the patients4,7 and may cause complications such as posterior synechiae, cataract and increased intraocular pressure.4 On the other hand, few cases showed recurrence of acute interstitial nephritis which usually resolves spontaneously or with corticosteroids. Renal prognosis is considered good, although a recent study with longer follow-up has found that 92% of patients progressed to chronic kidney disease with incomplete recovery from AKI and 44% relapsed at a median time of 6 months.8 This alerts for the importance of long-term follow-up.

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Figura 1 Figura 2

Figure1 : Renal biopsy (Hematoxylin and eosin x100) revealing two glomeruli with discrete mesangial

proliferation, interstitial mononuclear cell infiltration mostly of lymphocytes, some fibrosis and tubular atrophy.

Figure2 : Renal biopsy (Hematoxylin and eosin x200) showing diffuse interstitial infiltration of mononuclear cells

accompanied by tubulitis.


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bibliography

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CASO 30

SÍNDROME NEFRÓtICO POR AMIlOIDOSIS FUlMINANtE CON AFECtACIÓN RENAl Y HEPátICAMercedes Martínez Díaz1, M. Luisa Illescas Fernández-Bermejo1, Esperanza López Rubio1, María Ángeles De la Hoz Rosa2, Manuel Atienzar Tobarra3, Rosa Angélica Barbella3, Basilio Jesús Cabezuelo Rodríguez1, Lourdes De la Vara Iniesta1, Carmen Gómez Roldán1

1Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete 2Servicio de Digestivo. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete 3Servicio de Anatomía Patológica. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete

Correspondencia: Mercedes Martínez Díaz. E-mail: [email protected]

Introducción

La amiloidosis engloba un grupo variado de enfermedades sistémicas y locales que se caracteriza por el depósito extracelular de proteínas fibrilares en varios órganos. Aunque el precursor de estas proteínas varía, todas comparten una estructura con plegamiento beta en capas. Desde el punto de vista histológico, todas se unen al Rojo Congo y a la tioflavina T, que conduce a la birrefringencia verde manzana con luz polarizada, que es diagnóstica de esta enfermedad (2).

Sólo algunas de estas proteínas se depositan en el riñón. La gran mayoría de los casos de amiloidosis renal se produce, tanto por amiloidosis primaria (AL), como por amiloidosis secundaria (AA). En la amiloidosis AL las proteínas fibrilares derivan de la porción variable de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas que se producen por una población clonal de células plasmáticas o células B. Por otro lado, la amiloidosis AA surge del depósito de la proteína sérica amiloide AA en las enfermedades de origen inflamatorio y curso crónico. Sólo una pequeña fracción de los casos de amiloidosis renal se produce por causa hereditaria, como aquellas producidas por mutaciones hereditarias en los genes de la transtiretina, fibrinógeno Aa, apolipoproteínas A1 o A2, lisozima y cistatina C (4).

En la amiloidosis podemos encontrar uno o varios órganos afectados. Desde el punto de vista renal lo típico será proteinuria (normalmente en rango nefrótico), edemas y a largo plazo, insuficiencia renal. En ocasiones, el depósito de amiloide predomina en vasos o túbulos más que en el glomérulo, cursando con insuficiencia renal y mínima proteinuria o disfunción tubular (acidosis tubular distal, diabetes insípida nefrogénica). La biopsia muestra un depósito hialino difuso en glomérulos (mesangial y en asas capilares), que también puede observarse en arteriolas y membrana basal de los túbulos.

La afectación cardíaca se basa en la disfunción sistólica o diastólica con manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca, síncopes por arritmias o accidentes isquémicos por acumulación de amiloide en las coronarias. Es más frecuente en la amiloidosis primaria y se relaciona con mal pronóstico a corto plazo.


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La clínica digestiva más habitual es la hepatomegalia, sangrado digestivo y las alteraciones de la motilidad intestinal.

Otras manifestaciones clínicas frecuentes son el síndrome del túnel carpiano, neuropatía periférica, hipotensión ortostática (por disfunción del sistema nervioso autónomo), afectación cutánea o subcutánea, afectación articular, invasión pleural, nódulos pulmonares y alteraciones de la coagulación (3).

Caso clínico

Se trata de una paciente de 67 años con antecedentes de hipertensión arterial, obesidad mórbida, dislipemia y posible angor microvascular (estudiado por Cardiología con cateterismo cardíaco previo que describe coronarias sanas).

Ingresa en enero de 2015 en Cirugía general con diagnóstico de diverticulitis aguda, comenzando antibioterapia con piperacilina/tazobactan con buena evolución. Al ingreso se objetiva síndrome nefrótico, por lo que se traslada a Nefrología.

Se inicia tratamiento sintomático con albúmina y furosemida con balance negativo, pero con empeoramiento de la función renal (Crp 3,77 mg/dL), hipoalbuminemia (1,8 g/dL) y proteinuria (10,6 g/día). Se realizó estudio de secundarismo que fue negativo, iniciándose empíricamente corticoides con escasa respuesta, llegando a precisar hemodiálisis. Se realizó biopsia renal percutánea describiendo: dos cilindros con buena representación corticomedular, expansión del mesangio, sin incremento de celularidad mesangial. Luces capilares parcialmente ocluidas. Tinción de rojo congo positiva en todos los glomérulos (Figura 2). Se contabilizan 8 arteriolas, en 5 de ellas depósitos de amiloide (Figura 1). Túbulos conservados. Inmunofluorescencia: depósito granular fino en el mesangio de C3 y kappa. Estudio inmunohistoquímico: Amiloide AA positivo (Figura 3).

Paralelamente la paciente presenta aumento progresivo de transaminasas con patrón de colestasis disociada. Digestivo solicita venografía, estudio hemodinámico y biopsia hepática transyugular que muestra marcado depósito sinusoidal de material amorfo (Figura 5) que condiciona atrofia variable de las láminas hepáticas (Figura 4). El material depositado muestra positividad con Rojo Congo y tinción inmunohistoquímica positiva para Amiloide AA (Figura 6).

Tras el informe de la biopsia renal se inició descenso de corticoides. Se completó despitaje de causas de amiloidosis secundaria, sin encontrarse patología subyacente.

Dada la severidad de la afectación hepática y renal, se inició tratamiento con etanercept con mala evolución hasta el fallecimiento tras 70 días de ingreso (5).

Discusión

Presentamos este caso por la rareza de la insuficiencia hepática tan severa en la amiloidosis secundaria, que condicionó una evolución fulminante de la paciente.

Para llegar al diagnóstico definitivo es preciso realizar biopsia de los órganos afectados. En el 90% de los casos la biopsia renal, hepática o del túnel carpiano es diagnóstica, como ocurrió en nuestro caso. Por otro lado, la biopsia de grasa abdominal tiene una sensibilidad del 60-80% y con la biopsia rectal se obtiene rendimiento en un 50-80% de los pacientes, pero en ambos casos la sensibilidad disminuye si no hay afectación sistémica. La biopsia de médula ósea es útil en un 30-80% de los casos en la amiloidosis primaria (3).

Pese a la búsqueda exhaustiva de un proceso de origen infeccioso o inflamatorio que pudiera justificar el caso de amiloidosis secundaria de nuestra paciente no encontramos nada que pudiera haber desencadenado este proceso.


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La composición química de los depósitos de amiloide renal no sólo afecta a la distribución tisular en el riñón, sino que también se asocia a importantes diferencias en los parámetros clínicos renales. Parece que la amiloidosis AL se asocia a mayor grado de proteinuria e incidencia de síndrome nefrótico al comparar con otros tipos de amiloidosis (4). Sin embargo, en la amiloidosis AA también puede describirse como ocurre en nuestro caso.

El fallo hepático es extremadamente raro en el contexto de la amiloidosis AA. Sólo se han descrito cuatro casos de amiloidosis AA que han acabado con fracaso hepático. Esta presentación clínica con rápido deterioro clínico es muy poco habitual. Normalmente el depósito de amiloide hepático en la amiloidosis AA se suele asociar con abundante depósito amiloide en otros órganos y conlleva un pronóstico infausto a muy corto plazo (1). El aumento de las cifras de creatinina plasmática y el descenso de la albúmina sérica podrían ser indicadores de la afectación hepática de la amiloidosis (6).

El tratamiento de la amiloidosis secundaria se basa en el control de la enfermedad de base pudiendo en muchos casos detener e incluso revertir el depósito de amiloide, reducir la proteinuria y normalizar la función renal.

El tratamiento de la amiloidosis secundaria idiopática supone un reto, el uso de nuevos tratamientos, como los anti TNF, podrían contribuir a una mejor evolución de estos pacientes si se inician de forma precoz. El uso cada vez más frecuente de las terapias biológicas con actividad frente a las citoquinas proinflamatorias (anti-TNF, IL-1 e IL-6) para enfermedades de origen inflamatorio podría afectar a los factores que influyen en el desarrollo de la amiloidosis AA y, quizás, estar asociado a los cambios todavía reversibles de estas enfermedades. La mayoría de las publicaciones al respecto muestran eficacia en pacientes que han recibido tratamiento con anti-TNF, como etanercept, infliximab y adalimumab. El efecto de los anti-TNF parece directamente relacionado con su capacidad de bajar los niveles séricos de proteína amiloide sérica SAA (6).

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Figura 1: Biopsia renal con hematoxilina y eosina. Se observa depósito de material proteináceo eosinófilo,

amorfo en los glomérulos que modifica la arquitectura de los mismos.

Figura 2: Biopsia renal con material amorfo depositado que muestra positividad para Rojo Congo.

Figura 3: Mediante inmunohistoquímica se observa depósito amiloide A positivo en los glomérulos.


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Figura 4: Biopsia hepática con hematoxilina y eosina en la que se aprecian marcados depósitos sinusoidales

de material amorfo proteináceo, eosfinófilo que resulta positivo para Rojo Congo.

Figura 5: Amiloidosis hepática. PAS diastasa. Con esta tinción se observa la no digestión del amiloide que está

depositado en los sinusoides.

Figura 6: Amiloidosis hepática. Con técnica de inmunohistoquímica se observa positividad para amiloide A.

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CASO 31

GlOMERUlONEFRItIS ExtRACAPIlAR CON ANCA+ COMO MANIFEStACIÓN DE lUPUS ERItEMAtOSO SIStéMICO (lES)Yaiza Rodríguez Vela1, Liliana Morán Caicedo1, Silvia Marrero Robayna1, Fayna González Cabrera1, Rafael Camacho Galán2, Raquel Santana Estupiñán1, Yanet Parodis López1, Juan Manuel Fernandez1, Celia Plaza Toledano1 y J.C Rodríguez Pérez1

1Servicio de Nefrología. H. U. Doctor Negrín, Las Palmas de Gran Canaria 2 Servicio Anatomía Patológica. H. U. Doctor Negrín, Las Palmas de Gran Canaria

Correspondencia: Yaiza Rodríguez Vela E-mail: [email protected]

Introducción

El LES es el prototipo de enfermedad autoinmune sistémica con manifestaciones muy variadas y con afectación multisistémica. Su diagnóstico se basa en el cumplimiento de al menos 4 de los 17 criterios propuestos, que incluya al menos 1 criterio clínico y 1 criterio inmunológico ó Nefritis confirmada por biopsia compatible con LES y presencia de ANA o antiDNA +, según la nueva clasificación de SLICC. Un 75% de los pacientes con esta enfermedad pueden eventualmente desarrollar afectación renal. Se sospecha nefritis lúpica ante la presencia de un urianálisis patológico o alteración de la función renal; lo cual debe ser confirmado con los hallazgos histopatológicos de la biopsia renal, que incluye varios tipos de lesiones, siendo la más frecuente, la enfermedad glomerular mediada por el depósito de inmunocomplejos (1).

Caso clínico

Mujer de 60 años con antecedentes personales de tabaquismo activo, hipotiroidismo en tratamiento hormonal sustitutivo, faquectomía, antecedentes obstétricos G1A1P0 y antecedentes familiares de madre diabética con insuficiencia renal sin indicación de tratamiento renal sustitutivo.

Acude a Urgencias por cuadro de dolor abdominal tipo cólico en hipocondrio derecho, náuseas y pérdida ponderal de más de 3 kilos de un mes de evolución. En las pruebas complementarias se objetiva deterioro agudo de la función renal (Cp: 2.2 mg/dl, con basales: 0.9 mg/dl); sedimento urinario activo (500 leucocitos; 500 mg/dl proteínas; 250 hematíes, ligera piuria y hematuria) y EFNa: 1.35%. Fue dada de alta con diagnóstico FRA secundario a infección urinaria, en tratamiento con amoxicilina-clavulánico.

En el control analítico en Centro de Salud se objetiva empeoramiento de la función renal (Creatinina 2.90 mg/dl), asociando oligoanuria y orinas espumosas, por lo que fue derivada nuevamente a Urgencias.

Ingresa hipertensa con exploración física anodina, urinanálisis activo similar al previo, por


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lo que fue valorada por Nefrología. Ante la sospecha de GMN rápidamente progresiva secundaria a vasculitis, se amplia el estudio con autoimnunidad urgente obteniendo anticuerpos MPO+ (título 27.5 U/ml); PR3 y anti-MBG negativos. Dada la sospecha de Vasculitis MPO+, se ingresa e inicia tratamiento con bolos de Metilprednisolona (500 mg x 3). Se realiza biopsia renal evidenciando parénquima renal córtico-medular con representación de hasta 42 glomérulos: 2 en esclerosis global, 18 glomérulos con proliferación extracapilar (semilunas epiteliales y sólo una fibrosa como se muestra en Figura 1), 3 glomérulos con dudosos pequeños focos de necrosis fibrinoide. Afectación túbulo-intersticial extensa con abundantes cambios reactivos, inflamación aguda y crónica leves, y algunos cilindros hemáticos. Arterias con fibrosis intimal leve, sin necrosis fibrinoide en los vasos extraglomerulares. El estudio con IF (11 glomérulos), mostró positividad moderada difusa, sobre todo mesangial, también capilar (tosco, no granular ni lineal), para IgG (Figura 2), C3 (Figura 3), Lambda y leve IgA.

Ante el hallazgo anatomopatológico compatible con GMN asociada a ANCA, con depósitos en la inmunofluorescencia, se decidió ampliar estudio autoinmune, siendo elevados los títulos de ANA+ con patrón moteado y antiDNA+ (122.8 U/ml). El resto del estudio negativo (anticuerpos antifosfolípido; proteinograma sérico y complemento).

En resumen, el presente caso no cumple los criterios clásicos de LES, pero según la nueva clasificación SLICC, la presencia de la autoinmunidad positiva con la biopsia compatible; sería posible el diagnóstico de LES. Por este motivo, se inició tratamiento de inducción con bolos de Ciclofosfamida mensuales, encontrándose la paciente actualmente asintomática tras haber recibido 2 bolos, con buena respuesta de la función renal (Crp 1.5 mg/dl y Proteinuria de 1,8g/24horas); continuando con pauta descendente de corticoides sistémicos (Prednisona 45 mg/día), pendiente de finalizar el tratamiento de inducción ante la evolución favorable.

Discusión

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad sistémica crónica heterogénea, tanto en sus manifestaciones clínicas como en su curso clínico, lo que en ocasiones dificulta el diagnóstico. Es más frecuente en el sexo femenino y en determinadas razas, se puede presentar a cualquier edad con pico de incidencia entre los 15 y los 40 años de edad, por lo cual el diagnóstico precoz es importante (2). En España, el estudio EPISER estimó una prevalencia de hasta 91 casos por 100.000.

La nefritis lúpica afecta a más de la mitad de los pacientes con LES. Su presencia aumenta la morbi-mortalidad, entre otros motivos por el riesgo de enfermedad renal crónica con necesidad de tratamiento sustitutivo en alrededor de un 25% de los pacientes. Se diagnostica en nuestro medio como la primera causa de enfermedad sistémica con afectación renal secundaria. En general, se debe clasificar según los datos de la biopsia renal, dado que los datos clínicos y analíticos habituales no pueden predecir los hallazgos histológicos en un alto porcentaje de los casos. Estas lesiones renales no son estáticas y puede haber transiciones entre las distintas clases, espontánea o tras el tratamiento, existiendo en ocasiones un solapamiento entre ellas en cualquier momento de la evolución.

La histopatología de la nefritis lúpica es variada y puede ser confundida con otras glomerulonefritis mediadas por otros inmunocomplejos. Estas alteraciones pueden incluir depósitos predominantemente de IgG con IgA, IgM, C3 y C1q (patrón full house en la IF). También pueden depositarse a nivel extraglomerular dentro de la membrana basal tubular, el intersticio y las arterias (5). El patrón de afectación glomerular en el LES está mediado principalmente por la formación de depósitos de inmunocomplejos, anti-DNA y otros, que actúan en el mesangio, subendotelio y subepitelio.

El diagnóstico anatomopatológico es clave para establecer el pronóstico y planificar el


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tratamiento (3). La clasificación vigente es la propuesta de forma conjunta por la ISN y la RPS en 2003, en la que se diferencian seis clases según el estudio con microscopio óptico, inmunofluorescencia y microscopio electrónico, con buena reproducibilidad interobservador y correlación entre los datos clínicos e histológicos. Su principal problema es la diferenciación entre las clases IV-S y IV-G, la importancia de las lesiones globales y segmentarias en las manifestaciones clínicas y especialmente en el pronóstico.

La presencia de títulos elevados de anticuerpos ANCA han sido detectados hasta en un 37% de los pacientes con LES activa, lo cual se relaciona con mayor afectación glomerular y con elevados títulos de anti-DNA; llegando a proponerse este anticuerpo como marcador serológico para diferenciar la presencia o ausencia de crescencias y nefritis lúpica en estos pacientes. Spronk et al, demostraron que los niveles de ANCA son elevados en los pacientes con recaídas, aunque sus niveles no fluctúen previamente, sugiriendo su participación en la expresión de la enfermedad (4). Otras enfermedades autoinmunes desarrollan varios autoanticuerpos, entre ellos ANCA en menos del 5% respecto al LES, lo que justificaría la búsqueda intencionada de vasculitis no lúpica en los casos de mayor severidad, expresada como proliferación extra capilar en las biopsias renales.

La biopsia renal es obligada en todos los pacientes con LES con afectación renal (aumento de creatinina, disminución de filtrado glomerular, proteinuria, hematuria y sedimento activo). Se debe llevar a cabo de forma preferente, o incluso urgente, según la gravedad del cuadro clínico. Esta prueba aporta información imprescindible para identificar la clase según la clasificación ISN/RPS; ayudar a establecer un pronóstico, y planificar el tratamiento. No estaría indicada si los pacientes tienen proteinuria <0,5 g/24 horas y sedimento inactivo, en quienes se debe realizar vigilancia de los datos clínicos y analíticos cada seis meses o cada tres en caso de aumento mantenido de anticuerpos anti-DNA y/o hipocomplementemia.

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Figura 1: Proliferación extracapilar con formación de semilunas epiteliales. Inflamación túbulo – intersticial.

Figura 2: Inmunofluorescencia positiva moderada difusa; de patrón tosco mesangio-capilar para depósitos de IgG.

Figura 3: Inmunofluorescencia positiva moderada difusa; de patrón tosco mesangio-capilar para depósitos de C3.

bibliografía

1 Petri M. Derivation and Validation of Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematous. Arthritis & Rheumatism DOI 10.1002/art.34473.

2 Bomback . A; Appel. G; Glassock. RJ; Schur; Forman . JP. Diagnosis and classification of renal disease in systemic lupus erythematosus. Literature review current through: Jan 2016. | This topic last updated: Sep. 09, 2014.


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3 Ruiz-Irastorza. G, Espinosa. G, Frutos; M.A., Jiménez-Alonso J., Manuel Praga. M, Pallarés; L., Rivera; F., Robles-Marhuenda A., Segarra. A, Quereda. C. Diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica. Documento de consenso del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas (GEAS) de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y de la Sociedad Española de Nefrología (S.E.N.). Nefrología 2012; 32 (Suppl.1): 1-35.

4 Berden et al., Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis, J Am Soc Nephrol 2010; 21 (10): 1628–36.

5 Sánchez-Vegazo. I; Teruel. C; Menéndez. J; Nefritis Lúpica. Revista Española de Patología 2002; Vol. 35, n.º 3: 269-278. Departamento de Anatomía Patológica de la Clínica Puerta de Hierro. Madrid.


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CASO 32

GlOMERONEFRItIS NECROtIzANtE FOCAl COMO INDICADOR DE ACtIvIDAD DE UNA ENDOCARDItIS INFECCIOSASheila García Bermejo1, Adrià Lloret Dagà2, Mª José Soler Romeo1, Eva Rodríguez García1, Clara Barrios Barrera1, Javier Gimeno Beltrán2, Dolores Naranjo Hans2, Julio Pascual Santos1

1Servicio de Nefrología. Hospital del Mar. Barcelona 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital del Mar. Barcelona

Correspondencia: Sheila Bermejo García E-mail: [email protected]

Introducción

Varón de 62 años, exfumador desde hace más de 20 años y con consumo enólico leve, que presenta como antecedentes patológicos hipertensión arterial en control farmacológico, dislipemia en tratamiento dietético, SAHS precisando CPAP nocturna, bloqueo cardíaco completo de rama derecha conocido desde 2006 e incidentaloma en glándula suprarrenal derecha diagnosticado mediante un TC en 2014.

El paciente acude a urgencias de nuestro centro refiriendo fiebre de aproximadamente un mes de evolución, predominantemente vespertina, junto con coluria y astenia. A la exploración física, destaca la presencia de edemas y lesiones purpúricas en extremidades inferiores. Analíticamente destaca la detección de una anemia (Hb 8,8 gr/dl) normocítica y normocrómica, elevación de la proteína C reactiva (PCR 14,8 mg/dl)) así como elevación de la creatina sérica (1,5 mg/dl) asociada a la presencia de hematíes en el sedimento de orina. El paciente es ingresado en el Servicio de Medicina Interna con la orientación inicial de fiebre de origen desconocida asociada a síndrome nefrítico agudo. Se realizaron las siguientes exploraciones: hemocultivos que mostraron crecimiento de Streptococcusviridians, y ecocardiograma que demostró una función cardíaca deprimida (FEVI 58%) y presencia de una vegetación en el velo coronario derecho de la válvula aórtica de 8x11 mm, prolapsando sobre el ventrículo izquierdo con signos asociados de insuficiencia valvular moderada. Con estos hallazgos el paciente es diagnosticado de endocarditis subaguda de válvula aórtica por S. viridians y es trasladado al Servicio de Cardiología donde al ser reinterrogado explica aparición de un flemón que requirió endodoncia durante las semanas previas al ingreso. Recibió tratamiento antibiótico con ceftriaxona durante tres semanas, quedando afebril y negativizando los hemocultivos repetidos a las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento. Como complicaciones asociadas, se realizó una TC abdominal que muestra presencia de un infarto esplénico,, no hallándose otros fenómenos embólicos. Pese a la aparente estabilización clínica, con descenso progresivo de la PCR sérica, la función renal continuó empeorando de forma progresiva con persistencia de microhematuria, por lo que se realiza interconsulta al Servicio de Nefrología. En el momento de la consulta, presentaba insuficiencia renal aguda, con cifras de creatinina séricade 3,7 mg/dl, hematuria


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(>100 hematíes/campo de gran aumento), proteinuria (600mg/gr en orina de 24 horas). Se solicitó determinación de cifras de complemento sérico (C3 54 mg/dl, C4 9 mg/dl), así como determinación de ANAs y de ANCAs, con resultados negativos. Asimismo, se solicitó una biopsia renal guiada por ecografía en el día 20 del ingreso del paciente.

En la biopsia renal se obtuvieron dos cilindros de tejido de 16 y 18 mm de longitud, respectivamente. Las muestras remitidas se encontraban constituidas tanto por capa cortical como por capa medular (Fig.1). En la capa cortical se valoraron un total de hasta 12 glomérulos, 3 de ellos con lesiones de esclerosis segmentaria de aspecto cicatricial asociadas a semilunas fibrosas (Fig. 2 y 3). En dos de los glomérulos no esclerosados se identificaron lesiones necrotizantes segmentarias, en forma de desestructuración segmentaria del ovillo capilar asociada a presencia de restos cariorrécticos y depósito de fibrina (Fig. 4 y 5). El resto de los glomérulos mostraba celularidad inflamatoria endocapilar leve, de forma focal, a expensas predominantemente de leucocitos polimorfonucleares neutrófilos acompañados de leucocitos eosinófilos ocasionales. Las tinciones especiales de PAS y de Plata-Metenamina no revelaban engrosamientos significativos ni otros signos de remodelación de las membranas basales glomerulares. Los espacios mesangiales se encontraban conservados, sin incrementos patológicos de la matriz o de la celularidad. El intersticio cortical mostraba signos focales de cronicidad, en forma de pequeños focos de fibrosis asociados a atrofia en túbulos ocasionales. Por el contrario, llamaba la atención la presencia de signos difusos de daño agudo tubular, así como la identificación de cilindros hemáticos en la luz de algunos túbulos corticales no atróficos. La vasculatura intra-renal no presentaba signos vasculíticos ni cambios histológicos de cronicidad. Se realizó un estudio mediante microscopía de fluorescencia utilizando antisueros frente a inmunoglobulinas, factores del complemento y fibrinógeno. Se detectó inmunofijación glomerular granular, entre leve y moderada, de IgM, C1q y de C3, predominantemente en el mesangio y, de forma focal, en algunas paredes capilares periféricas. Por el contrario, no se observó tinción glomerular significativa con los marcadores frente a IgA, IgG, C4 ni fibrinógeno. Asimismo, se realizó un estudio ultraestructural mediante microscopía electrónica que no aportó datos adicionales. El diagnóstico anatomo-patológico final fue de glomerulonefritis necrotizante focal con semilunas, con depósitos glomerulares predominantemente mesangiales asociados de C1q, C3 e IgM, compatible con glomerulonefritis asociada a endocarditis. Llamaba la atención la presencia de lesiones necrotizantes activas pese a la aparente resolución o estabilidad del proceso infeccioso cardíaco.

Dados los resultados histológicos, se inició tratamiento esteroideo, con descenso progresivo y retirada precoz. Cuatro días después de la biopsia renal, el paciente presentó un empeoramiento clínico brusco, con aparición de dolor torácico opresivo y sudoración profusa. Se realizó un ECG de urgencias que reveló un descenso en el ST en V3-V4 de 2 mm no presente en los estudios previos. Asimismo, se realizó un ecocardiograma mostrando signos de insuficiencia aórtica severa. Ante el diagnóstico de síndrome coronario agudo de tipo IIcon signos asociados de insuficiencia valvular severa sobre una válvula con un proceso endocardítico, se decidió traslado de centro para valorar un recambio valvular aórtico biológico.

Discusión

La glomerulonefritis asociada a endocarditis suele presentarse tras un breve intervalo de tiempo tras la infección bacteriana aguda. Hay otras entidades en las que aparece este tipo de glomerulonefritis, caracterizas por infección bacteriana persistente, tales como la osteomielitis, los abscesos o la infección de catéter en contacto con cámaras cardíacas, grandes arterias o venas. La presentación histológica es muy variable, desde formas proliferativas difusas, generalmente asociadas a endocarditis aguda (similares de


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las glomerulonefritis agudas postestreptocócias), a formas proliferativas focales, formas necrotizantes focales o glomerulonefritismesangioproliferativas de tipo I, estas tres últimas generalmente asociadas a endocarditis subagudas (1,2,3). Las formas focales de glomerulonefritis son las más frecuentemente asociadas a endocarditis infecciosa (4), ya sea a expensas de lesiones necrotizantes (más habitual), de semilunas o incluso de lesiones de esclerosis segmentaria. Antiguamente se acuñó el término “glomerulonefritisembólica focal” para este tipo de lesiones, término en desuso dado que se demostró que en el mecanismo patogénico no intervienen únicamente trombos sépticos desprendidos desde la válvula cardíaca infectada (5) (como sucede en las endocarditis de corazón derecho). Por otro lado, es conocido que los pacientes con endocarditis infecciosa pueden asociar presencia de anticuerpos de tipo ANCAs y desarrollar una glomerulonefritis asociada a estos anticuerpos. Asimismo, la afectación renal en la endocarditis infecciosa no sólo se limita el compartimiento glomerular, sino que la liberación de trombos puede ocasionar infartos renales focales, el tratamiento antibiótico intensivo utilizado puede producir nefritis intersticiales e incluso en endocarditis persistentes se han descrito amiloidosis renales secundarias(6).

Los resultados del estudio de microscopía en este tipo de glomerulonefritis son marcadamente variables. Pueden ser llamativos y prominentes, como en las glomerulonefritis de patrón difuso (5), o escasos o ausentes en las formas de patrón focal (3). Los depósitos acostumbran a ser granulares, predominantemente mesangiales, en ocasiones también en paredes capilares (especialmente en las formas con patrón mesangioproliferativo tipo I). Suelen estar compuestos tanto por inmunoglobulinas (predominantemente IgM y, en menor medida IgA o IgG) y acompañarse de forma variable de factores del complemento (C1q, C3, C4).

Los resultados del estudio de microscopía electrónica dependen, fundamentalmente, del patrón detectado en el microscopio óptico (5). En las formas proliferativas difusas, acostumbran a encontrarse depósitos electrondensos prominentes subepiteliales o “humps”, en las formas con patrón mesangiocapilar acostumbran a encontrarse depósitos electrondensosmesangiales y subendoteliales, mientras que en las formas focales o no se suelen encontrar depósitos electrondensos o estos únicamente son escasos y limitados a regiones subepiteliales de algunas paredes capilares glomerulares periféricas. En los casos en procesos de resolución de la endocarditis infecciosa, los depósitos acostumbran a limitarse al mesangio y pueden persistir durante meses (5).

Lo llamativo del caso presentado, es que a pesar de la aparente buena respuesta clínica del proceso infeccioso el paciente presentó una evolución renal desfavorable, con empeoramiento progresivo de función renal y persistencia de la hematuria, mostrando lesiones necrotizantes activas en la biopsia renal; lo que indica, como resultó posteriormente, que la endocarditis no estaba siendo controlada de manera efectiva con el tratamiento médico.

Los resultados de la biopsia renal apoyan esta hipótesis, ya que los hallazgos histológicos mostraban una importante actividad, no siendo las lesiones que suelen encontrarse en pacientes con resolución del proceso infeccioso (patrón mesangial con depósitos inmunes limitados al mesangio). Así pues, los hallazgos histológicos deberían haber sido interpretados como indicadores de actividad del proceso endocardítico.

La evolución clínica del paciente apoya esta hipótesis, dado que los días posteriores a la biopsia renal presentó fallo valvular aórtico con disección del ostium de la arteria coronaria derecha condicionando un infarto agudo de miocardio y precisando cirugía cardíaca de urgencias.


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Figura 4 Figura 5

Figura 1: Imagen a poco aumento de uno de los cilindros de parénquima renal, identificándose presencia de

cilindros hemáticos en túbulos corticales (H-E, 10X).

Figuras 2 y 3: Lesiones de esclerosis glomerular cicatricial asociadas a semilunas de tipo fibroso (H-E, PAS, 40X).

Figuras 4 y 5: Lesión necrotizante glomerular segmentaria (H-E, PASM, 40X).

bibliografía

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CASO 33

FOSFOSODA: UNA AMENAzA FANtASMA RENAl

Leonardo Calle García1, Manuel Heras Benito2, Ana Saiz González2, Ramiro Callejas Martínez1, Astrid Rodríguez Gómez1, Álvaro Molina Ordas1, Rita Martín Varas1, María José Fernández-Reyes Luis1

1Servicio de Nefrología. Hospital General de Segovia 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

Correspondencia: Leonardo Calle GarcíaEmail: [email protected]

Introducción

La fosfosoda® es una solución osmótica evacuante de fosfato de sodio muy empleada en la preparación de colonoscopia1-3. Es mejor tolerada que otras soluciones y permite escasa ingesta de líquidos, según ficha técnica1. Pero su uso puede provocar alteraciones hidroelectrolíticas y fracaso renal severo irreversible que hay que considerar en los casos de deterioro renal de causa desconocida2-9.

Exposición del Caso

Se trata de un varón de 72 años que acude a urgencias por hallazgo casual en analítica de creatinina plasmática (Crp) de 6,2 mg/dl, fósforo de 5,6 mg/dl, ácido úrico de 10,5 mg/dl y calcio normal. Entre sus antecedentes destacan: hipertensión arterial en tratamiento con olmesartán y tiazidas, intervención prostática con toma de aintiinflamatorios no esteroideos y realización de colonoscopia previa preparación con fosfosoda® hacía un mes por estudio de anemia tras hemorragia digestiva alta en relación a toma de AINEs. En urgencias se confirma Crp 5.2 mg/dl, pero el paciente refiere encontrarse asintomático y con diuresis conservada. El estudio analítico completo en sangre mostró: Crp 5,6 mg/dl, Urea 184 mg/dl, fósforo 5,6 mg/dl, calcio 9,5 mg/dl. Potasio 5,5 meq/L. Sodio 140 meq/L. Ácido Úrico 9,8 mg/dl, PSA normal. Serología para VHB, VHC, VIH, VEB, VHS I-II, CMV y Toxoplasma negativo. El estudio inmunológico mostró ANA/ANCA negativos, C3 normal, C4 13,9 mg/dl (16-38), IgG 2030 mg/dl (751-1560), IgA e IgM normales, y proteinograma con pico monoclonal IgG-L CM 1.1 El sistemático de orina fue normal y se constató proteinuria de 0.5 gr/24h. La ecografía abdominal fue anodina. Se comentó el caso con Hematología ante la sospecha de mieloma múltiple. Se amplió el estudio con determinación de cadenas ligeras Kappa y Lambda que fueron negativas y se realizó punción de médula ósea, que fue inespecífica, sin infiltración medular de células plasmáticas, y con diagnóstico final de gammapatía monoclonal IgG kappa de significado incierto. Por este motivo, y puesto que el paciente se mantenía asintomático, con diuresis conservada y buen control tensional, pero deterioro de la función renal con aclaramiento de Crp de 15 ml/min, se realizó biopsia renal.

Biopsia Renal: Se obtuvieron dos cilindros renales, uno para microscopía óptica y otro para inmunofluorescencia directa. Se estudiaron 10 glomérulos, ninguno esclerosado, que


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mostraban ligera expansión mesangial sin proliferación celular (ver Figura1). La IFD resultó negativa para IgG, IgA, IgM, C3, Kappa y Lambda. Se observaron abundantes depósitos de calcio intratubulares con ocasional infiltrado inflamatorio asociado (ver Figura2 y Figura3). No había fibrosis intersticial. El componente vascular mostró ligero engrosamiento de la capa muscular. En definitiva, nefrocalcinosis.

Discusión

En los años 90 se comenzaron a usar soluciones evacuantes para la preparación de colonoscopia que permitieron una mejora en la visualización del colon1,2. Entre ellas, por ejemplo, la fosfosoda®, una solución osmótica rica en fosfatos. Para la preparación con fosfosoda® hay que ingerir dos dosis de 45 ml de fosfato monosódico dihidratado y fosfato disódico dodecahidratado repartidas entre 12 horas el día antes o el mismo día de la colonoscopia, junto con ingesta de líquido, ya sea agua o zumos1. Cada dosis de 45 ml contiene 5,8 g de fósforo elemental1,2. Esto provoca una sobrecarga de fósforo en el sujeto (la dosis máxima recomendada de fósforo en la dieta es 1 g/día) que repercute directamente sobre el riñón1,2.

Existen dos formas de presentación de fallo renal, una forma aguda que se resuelve a las horas, con leves alteraciones hidroelectrolíticas, y otra, diagnosticada de forma inesperada en pacientes asintomáticos, más grave, y que precisa de la realización de biopsia renal para su diagnóstico2-5. Esto se conoce como nefropatía aguda por fosfatos2-5. Esta entidad puede aparecer en pacientes con función renal previa normal, que tras días o meses de la ingesta de fosfosoda®, y de forma inesperada, presentan creatinina plasmática elevada ± hiperfosfatemia ± hipercalcemia2-5. Se han descrito factores de riesgo predisponentes como sexo femenino, edad avanzada, insuficiencia renal crónica previa, toma de IECAs o ARA-II, hipertensión y diabetes2, 4-7. El diagnóstico es tardío. Se basa en la relación temporocausal con la toma del preparado, pero la biopsia renal confirma el diagnóstico: depósitos de fosfato cálcico intratubulares (nefrocalcinosis) ± fibrosis intersticial y atrofia tubular2, 3. El tratamiento está orientado a controlar la insuficiencia renal crónica, como en cualquier otro paciente renal crónico, siendo necesario en ocasiones el uso de diálisis2-5, 9.

En nuestro caso, el paciente presentaba función renal normal, y factores de riesgo predisponentes que pudieran haber favorecido la aparición de esta entidad. Por ello creemos que la fosfosoda® es una amenaza fantasma renal, ya que pasa desapercibida en el diagnóstico diferencial de fracaso renal en la población sana, y sólo se tiene en cuenta en pacientes con factores de riesgo asociados2,4-7. Consideramos importante la realización de Crp pre y post preparación para colonoscopia para evitar casos infradiagnosticados, y sería incluso recomendable indicar qué solución se ha empleado para la preparación para colonoscopia de cara a futuros diagnósticos. El uso de preparados osmóticos como el polietilenglicol parece más seguro para evitar repercusión renal1. Actualmente el paciente se encuentra en enfermedad renal crónica estadio 3B-4, con mejoría discreta de la función renal y del aclaramiento residual, pero daño renal irreversible. No ha precisado diálisis por el momento.

En conclusión, la fosfosoda® provoca nefropatía aguda por fosfatos y daño renal irreversible. El uso de preparados como el polietilenglicol parece más seguro para la población general, y deberíamos optar por su uso de forma reglada.


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Figura 1: Se observan varios glomérulos, ninguno de ellos esclerosados con ligera expansión mesangial. No se

observa fibrosis intersticial.

Figuras 2 y 3: Tinción H-E: Abundantes depósitos de calcio intratubulares. Infiltrado inflamatorio leve asociado.

bibliografía

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9 Bös D. Akutes Nierenversagen mit Dialysepflichtigkeit nach Koloskopie bei einer 63-jährigen Patientin. Der Internist. 2015 Nov: 56 (11): 1311-1317.


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CASO 34

GlOMERUlOPAtÍA MEMbRANOSA CON ExtRACAPIlARIDAD INDUCIDA POR lA tOMA DE COCAÍNA ADUltERADA CON lEvAMISOlLourdes Roca Argente1, Ana María García Martínez2, José Luis Moll Guillen1, Jordi Espí Reig1, Marco Conrad Pujol3, Julia Marino Blanes4, Julio Hernández Jaras1

1Servicio de Nefrología. Hospital Politécnico Universitario La Fe. Valencia 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Politécnico Universitario La Fe. Valencia 3Servicio de Dermatología. Hospital Politécnico Universitario La Fe. Valencia 4Servicio de Medicina Interna y Enfermedades Infecciosas. Hospital Politécnico Universitario La Fe. Valencia

Correspondencia: Lourdes Roca Argente E-mail: [email protected]

Introducción

El levamisol es un derivado imidazólico sintético empleado entre 1980 y 1990 como agente inmunomodulador para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y neoplásicas (1,2). Actualmente su uso es exclusivo como agente antihelmíntico. Sin embargo, es empleado como adulterante ilícito de la cocaína (3). El consumo de levamisol se ha relacionado con síndromes asociados a vasculitis con anticuerpos anti-neutrófilos citoplasmáticos (ANCA). Adicionalmente causa pérdida de tolerancia a antígenos propios (presentes en gránulos de los neutrófilos) resultando eventualmente en dichos síndromes clínicos (4,5). Interesantemente, los factores genéticos y medioambientales juegan un papel muy importante (6). Se ha objetivado que pacientes portadores del alelo HLAB27 presentan mayor riesgo de agranulocitosis con la toma del tóxico (7).

Aquí presentamos un caso inusual de paciente con Glomerulopatía Membranosa (GNM) y extracapilaridad asociada a la toma de cocaína adulterada por levamisol.

Exposición del Caso clínico

Se trata de un paciente varón caucásico de 49 años de edad, usuario de drogas por vía parenteral (UDVP), hepatitis C (HVC) positivo sin antecedentes de hepatopatía crónica, anemia microcítica a estudio y púrpura cutánea diagnosticada de pseudovasculitis por levamisol (biopsia cutánea en 2010). El paciente ingresó en la Unidad de Nefrología por fallo renal agudo oligoanúrico con hematuria macroscópica, lesiones cutáneas necróticas en la nariz, tronco y extremidades y marcada caquexia. El paciente confesó haber consumido cocaína hacía 3-4 días. Los resultados analíticos mostraron insuficiencia renal con niveles de creatinina de 7.09 mg/dL, urea de 263 mg/dL y potasio de 5.5 mEq/L. Presentaba elevación de marcadores inflamatorios con PCR 212.2 mg/L, procalcitonina 20.43 ng/mL, albúmina de 2 gr/dL y hemocultivo positivo para Staphylococcus aureus meticilina resistente (SAMR). Elevación de parámetros protromóticos con D-dímeros de


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5.825 ng/mL y anemia de características hemolíticas (hemoglobina 8.9 gr/dL con volumen corpuscular medio de 76 fL, plaquetopenia de 65x103/uL, LDH 766 U/L). Los resultados del estudio glomerular mostraron consumo de complemento (C3 52 mg/dL; C4 7 mg/dL), ANCA positivos (1: 1.280) frente al antígeno mieloperoxidasa (MPO-ANCA) a título de 56.4 U/mL y frente al antígeno proteinasa 3 (PR3-ANCA) a título de 47.10 U/mL y antimembrana basal negativos a título de 7 U/mL.

El sedimento de orina presentaba hallazgos patognomónicos de daño glomerular y la ecografía renal mostraba riñones con correcta diferenciación corticosinusal y mínima cantidad de líquido peritoneal libre. La ecocardiografía fue negativa para endocarditis.

El paciente fue tratado con bolos de metilprednisolona (500 mg/día) durante 3 días y posteriormente prednisona 40 mg/día (1 mg/kg/día). Se llevaron a cabo 17 sesiones de hemodiálisis mediante vía central yugular. Las lesiones cutáneas así como los parámetros analíticos mejoraron significativamente en el plazo de 14 días coincidiendo con tratamiento y abandono del consumo tóxico y los aislamientos microbiológicos negativizaron tras tratamiento con daptomicina durante 15 días (4 mg/kg/48h).

La biopsia renal se llevó a cabo tras corrección de diátesis hemorrágica, ya iniciada la corticoterapia.

La muestra histológica contaba con un total de 13 glomérulos (1 de ellos esclerosado de forma completa) que mostraban una lesión difusa y global, consistente en engrosamiento de las membranas basales con proyecciones perpendiculares “spikes”, así como reticulación y pequeñas vacuolas membranosas al realizar la tinción plata. Todo ello compatible con glomerulopatía membranosa estadio 2. Las lesiones crónicas eran circunscritas. También presentaba necrosis fibrinoide focal en el 23% de los ovillos junto con pequeña proliferación extracapilar focal en uno de ellos. Por último, destacar la presencia de depósitos difusos, globales, granulares, abundantes membranosos con focal expansión mesangial de IgG, IgM, C3, C1q+, Kappa y Lambda.

3 meses después, el paciente no había vuelto a consumir y se encontraba en pauta descendente de retirada de corticoides. Las lesiones cutáneas agudas habían resuelto y los parámetros analíticos se habían estabilizado con hemoglobina de 10.2 g/dL (en tratamiento con EPO), creatinina 1.98 mg/dL (CKD-EPI 20 – 30 mL/min/1.73 m2) y proteinuria menor a 1 gramo en 24 horas.

Discusión

En la última década, la conciencia acerca del riesgo de enfermedad por levamisol ha aumentado marcadamente en la comunidad sanitaria debido a su uso, cada vez más frecuente, como adulterante de la cocaína principalmente por sus características físicas similares y bajo precio. Además, el levamisol aumenta la acción biológica de la cocaína en el sistema nervioso central (SNC) a través del aminorex (8). Las manifestaciones cutáneas características tras el consumo de cocaína adulterada con levamisol permitieron el diagnóstico diferencial con otro tipo de vasculopatía cutánea (9). Interesantemente, estas lesiones cutáneas fueron descritas previamente en niños tratados con levamisol curiosamente para el síndrome nefrótico corticoresistente (10). Las manifestaciones sistémicas del levamisol son de baja prevalencia siendo los trastornos hematológicos más comunes destacando sus propiedades protrombóticas por la inducción de la síntesis de anticuerpos antifosfolípido. La segunda afectación más común es la hipertensión arterial pulmonar secundaria al aminorex y la hemorragia pulmonar. La afectación renal es muy poco frecuente (6) y puede cursar desde hematuria hasta fracaso renal agudo en cuyo caso la biopsia renal puede mostrar una glomerulonefritis focal pauci-immune.

En nuestro caso, se trataba de un paciente muy complejo con un gran diagnóstico


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diferencial. La sospecha inicial fue una glomerulopatía rápidamente progresiva (GNRP) por vasculitis secundaria a infección o toma de tóxicos por debut como síndrome nefrítico con consumo de complemento. Descartamos que fuese secundaria a endocarditis con la ecocardiografía. Sospechamos la presencia de una microangiopatía trombótica asociada por las lesiones necróticas y alteraciones analíticas, que posteriormente no se confirmó en la biopsia renal. La falta de información premórbida del paciente no nos permitía descartar completamente cualquier otra glomerulapatía en relación con VHC la cual hubiese empeorado tras el consumo tóxico. Otras posibilidades como amiloidosis por infección crónica, o incluso síndrome nefrótico inducido por levamisol fueron descartadas por la presentación clínica.

Por tanto los hallazgos en la biopsia renal fueron inesperados siendo el primer caso publicado en la literatura de nefropatía membranosa con extracapilaridad. Aunque el mecanismo no queda claro, pensamos que la GNM se produjo por el depósito de levamisol. Las semilunas inflamatorias podrían ser secundarias al efecto inmunomodulador indirecto o al daño endotelial directo del levamisol.

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Figura 1 Figura 2

Muestras histológicas renales.

Figura 1: Mediante microscopía óptica y con tinción argéntica se observan proyecciones espiculadas en la

membrana basal también conocidas como spikes. Los depósitos inmunes, al no ser argirofílicos, se aprecian

como espacios blancos entre los spikes.

Figura 2: Mediante microscopía óptica y tinción hematoxilina-eosina, se puede observar la presencia de

semiluna inflamatoria con engrosamiento difuso de membranas basales.

bibliografía

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10 Rongioletti F, Ghio L, Ginevri F, et al. Purpura of the ears: a distinctive vasculopathy with circulating autoantibodies complicating long-term treatment with levamisole in children. Br J Dermatol 1999; 140: 948-51.


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CASO 35

INSUFICIENCIA RENAl DE RáPIDA EvOlUCIÓN EN PACIENtE CON vIH Y vHCMiriam Barrales Iglesias1, Rocío Solórzano Mariscal2, Josefa Borrego Hinojosa1, Rafael Luque Barona2, Francisco Borrego Utiel1, Pilar Pérez del Barrio1, Mª Carmen Sánchez Perales1

1Servicio de Nefrología. Complejo Hospitalario de Jaén 2Servicio de Anatomía patológica. Complejo Hospitalario de Jaén

Correspondencia: Josefa Borrego HinojosaE-mail: [email protected]

Introducción

El Lupus Eritematoso Sistémico (LES), es una enfermedad autoinmune sistémica multifactorial de curso impredecible; con una incidencia de 1-10 casos por 100.000 personas año, mayor en afroamericanos, hispanos y asiáticos. Suele afectar más a mujeres durante sus años reproductivos con una relación 9:1. La patogénesis general aún es bastante desconocida. Factores genéticos, hormonales y ambientales tienen un papel clave, explicando las diferencias de prevalencia geográfica, gravedad de la enfermedad y en diferentes pacientes. Funciones aberrantes de diferentes tipos de células en el sistema inmune cooperan en el proceso y en la producción de autoanticuerpos inflamatorios en LES. La afectación renal se da en un 28-42% de los casos y sus principales manifestaciones renales son: proteinuria (> 500 mg/24 horas), hematuria y cilindruria, síndrome nefrótico o nefrítico, con o sin insuficiencia renal.

El VIH es un virus RNA de la Familia Retroviridae, es un Lentinovirus. En general estos virus no tienen capacidad, ni autonomía para replicarse por sí mismos y para ello, infectan a otras células e “introducen” su información genética en éstas. Con ello consiguen manipular las actividades de la célula, de manera que ésta sirva para la replicación viral. Sus células diana son los linfocitos CD4. La infección por VIH afecta sobre todo a varones con antecedentes de relaciones homosexuales o ADVP. La nefropatía asociada a VIH (NAVIH) se da predominantemente en la raza negra. Se caracteriza por: proteinuria en rango nefrótico y rápida progresión a la insuficiencia renal e histológicamente corresponde a una glomeruloesclerosis focal y segmentaria con colapso glomerular de la membrana basal, hipertrofia e hiperplasia de podocitos, microquistes tubulares, cambios degenerativos tubulares e infiltrados inflamatorios intersticiales.


Varón de 50 años exADVP en seguimiento en consulta de Medicina Interna por coinfección VIH y VHC en tratamiento con Atripla, posteriormente sustituido por Darunavir más Dolutegravir, que ingresa en el servicio de Nefrología por deterioro de función renal y proteinuria en rango nefrótico.


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Al ingreso el paciente refiere decaimiento general, febrícula e importantes artromialgias, desde hacía 2-3 meses.

En la exploración física destaca cifras de TA elevadas (160/80 mmHg) y edemas de miembros inferiores hasta tercio medio.

Exploraciones complementarias: Hb 8.3 g/dl. Hto 23.6 %. Leucocitos 2340/mm3 (52% N, 41% L, 3% M).Bioquímica: Urea 222 mg/dl, creatinina 5.9 mg/dl, ácido úrico 10.4 mg/dl, fósforo 7.4 mg/dl. Inmunofijación: sin componente monoclonal. Orina: proteinuria 3923 mg/dl. Serología: HBsAg, Anti-HBs, Anti-HBc negativo, HVC positivo, RNA-HVC 343000 UI/ml. HIV positivo con VIH/RNA-PCR indetectable. Crioglobulinas negativas. ANA, anti-ENA, anti-DNA, p-ANCA, anticardiolipina y anti-coagulante lúpico positivos. C3 52.1 mg/dl, C4 13.6 mg/dl.

Urocultivo positivo para Klebsiella pneumoniae.

Ecografía abdominal: hepatoesplenomegalia y mala diferenciación corticomedular que sugiere enfermedad médica renal.

PAMO: compatible con cambios secundarios a VIH.

Ante la presencia de proteinuria en rango nefrótico y progresión del deterioro de función renal se decide la realización de biopsia renal.

Histológicamente la biopsia muestra glomérulos con cambios segmentarios que incluyen proliferación endocapilar (figuras 1 y 2), extracapilar con formación de semilunas fibrocelulares (figura 2) y áreas de esclerosis segmentaria, con adherencias capsulares e incremento de la matriz mesangial con aumento de la celularidad. Se evidencia una marcada afectación túbulo-intersticial, que incluye agregados inflamatorios linfoides asociados a fibrosis y atrofia tubular focal, tubulitis, cambios degenerativos y presencia de cilindros hemáticos y hemosiderínicos. No se identifican alteraciones vasculares. El estudio con inmunofluorescencia revela depósitos mesangiales y pericapilares de IgG, IgM, C3, C1q (figura 3), ambas cadenas ligeras y de IgA con menor intensidad. En base a estos datos se realiza el diagnóstico anatomopatológico es de nefritis lúpica clase III (A/C) de la ISN/RPS.

Ante los hallazgos iniciales descritos se inicia tratamiento con 3 bolus de 6-M-prednisolona de 500 mg, seguidos de Prednisona oral 1 mg/kg/día, logrando mejoría discreta de la función renal. Una vez tenemos el diagnóstico anatomopatológico definitivo de acuerdo con la UGC de Infecciosos y revisada la literatura, se decide iniciar tratamiento con Micofenolato Mofetilo 1g/12 horas, manteniendo el mismo tratamiento antirretroviral. En un segundo tiempo se inicia tratamiento para VHC con Viekirax, Exviera y Ribavirina.

La función renal a los tres meses del incio de tratamienti se mantiene estable (Cr 5.27 mg/dl) y la proteinuria en descenso (2.4 g/24h).

Discusión

Presentamos el caso de un paciente con coinfección por VIH y VHC que desarrolla un fracaso renal severo en el contexto de un Lupus Eritematoso Sistémico.

El LES y la infección por VIH rara vez se ven simultáneamente en el mismo paciente. Sólo se han descrito 57 pacientes con ambos diagnósticos simultáneos. Los dos procesos de la enfermedad pueden interactuar entre sí; la marcada producción de anticuerpos en el LES confiere una protección frente a la infección por VIH y a la inversa la infección por VIH puede suprimir el sistema inmune como para disminuir la probabilidad de desarrollar LES.

Se presenta un dilema diagnóstico debido al amplio solapamiento clínico y serológico de ambas patologías. Clínicamente ambos pueden producir tanto proteinuria, hematuria como insuficiencia renal. Así mismo en un paciente con LES se han descrito: falsos positivos en


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el ELISA e indeterminado para anticuerpos anti-HIV y en la infección por VIH puede estar asociada con la desarrollo de ANA y anticuerpos anticardiolipina, generalmente de bajo título lo cual complica el diagnóstico.

En cuanto al por qué del desarrollo de esta patología simultáneamente no está claro. Cambios en los componentes del sistema inmunológico durante el síndrome de reconstitución autoinmune en los meses siguiente a la iniciación del tratamiento TARGA para el VIH puede ser responsable de la reactivación o nueva aparición de enfermedades autoinmunes. Los mecanismos por el cual la infección por VIH en sí puede desencadenar autoinmunidad sistémica aún no están claros. También otros grupos de trabajo ponen de relieve varias maneras en que la glicoproteína gp120 de la envoltura del VIH en sí mismo puede actuar sobre las células T y macrófagos y promover una disminución de la auto-tolerancia, así como otras características de la autoinmunidad sistémica.

En cuanto al tratamiento los glucocorticoides en la mayoría de los estudios realizados hasta el momento incluyen pautas que se inician con dosis elevadas, de hasta 1 mg/kg/día, o en forma de pulsos i.v. en las formas más graves. Esta dosis está basada en la costumbre, no existen apenas trabajos en los que se hayan comparado pautas con diferentes dosis de prednisona. Los esteroides por sí solos no se consideran suficientes para el tratamiento.

Tradicionalmente, la ciclofosfamida más los corticoides forman el pilar del tratamiento de la nefritis lúpica; sin embargo, el uso de esta droga en el VIH se ha asociado con acelerado progresión del VIH. El Rituximab puede ser una opción terapéutica para los pacientes refractarios a la terapia convencional. El tratamiento inmunosupresor en pacientes VIH debe individualizarse. El micofenolato mofetilo es una alternativa igualmente eficaz a la ciclofosfamida en el tratamiento del lupus, con menos efectos secundarios y en la infección por VIH parece seguro.

El tratamiento de mantenimiento se realiza con dosis bajas de esteroides y micofenolato mofetilo como primera opción frente a azatioprina, o con micofenolato sódico con cubierta entérica.

Le coexistencia de infección HIV y HVC es frecuente y la afectación renal a veces es dependiente de la afectación por HVC, pero en nuestro caso no encontramos afectación del mismo.

s


Figura 1: Glomérulo con proliferación endocapilar que ocupa menos del 50% del penacho glomerular, con

lobulación incipiente del mismo. Se aprecian cambios inflamatorios en el intersticio adyacente. Hematoxilina-

eosina 20x.

Figura 2: Glomérulo en el que destaca la proliferación extracapilar con formación de una semiluna fibrocelular y en

el que se observa de forma simultánea la presencia de proliferación endocapilar segmentaria. PAS-diastasa 20x.

Figura 3: Depósitos granulares mesangiales y pericapilares de IgG, IgM, C3 y C1q. Inmunofluorescencia para

C1q, 20x.


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bibliografía

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CASO 36

FRACASO RENAl AGUDO POR MICROANGIOPAtÍA tROMbÓtICA ASOCIADA A vIHMiguel Ángel Solís1, Líria Terradez2, Carmen Ramos1, Juan Casas1, Isidro Torregrosa1

1Servicio de Nefrología. Hospital Clínico Universitario de Valencia 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Clínico Universitario de Valencia

Correspondencia: Miguel Ángel Solís E-mail: [email protected]

Introducción

Mujer de 36 años, procedente de Ucrania y VIH+, que ingresó por anuria. Tres semanas antes había sido dada de alta por la Unidad de Enfermedades Infecciosas (UEI), tras acudir en varias ocasiones a urgencias por cefalea, con diagnóstico de toxoplasmosis cerebral iniciando tratamiento con sulfadiazina y pirimetamina, corticoides y levetiracetam, con buena respuesta. No se inició tratamiento antiretroviral porque la paciente iba a retornar a su lugar de residencia.

Eploración física al ingreso: Mal estado general, taquipneica, sequedad de piel y mucosas, palidez cutánea, 101 latidos/min, PA:115/91 mm Hg, Tª: 36,2 º C, saturación de oxígeno(aire ambiente): 98%. Neurológico normal. Auscultación cardio-pulmonar y abdomen sin alteraciones. Extremidades sin edema ni lesiones purpúricas y con pulsos presentes.

En la analítica destacaba una creatinina plasmática de 7,6 mg/dL, LDH 6484 U/l, Hb 10.8 g/dl y 82000 plaquetas/mm. En sangre periférica aparecían abundantes esquistocitos. Se inició hemodiálisis y se realizó biopsia renal, compatible con microangiopatía trombótica (MAT). A la vez se inició tratamiento antiretroviral con lamivudina, azatanavir, ritonavir y raltegravir). Días después la paciente presentó una parada cardio-respiratoria (PCR) recuperada y se trasladó a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), donde presentó nuevo episodio de PCR. La angiografía coronaria fue normal. La evolución posterior se complicó con derrame pericárdico grave que requirió drenaje. Finalmente, tras varias semanas de anuria, reinició diuresis y progresiva mejoría de la función renal, siendo la creatinina al alta de 1 mg/dL, tras un ingreso de tres meses.

Biopsia renal: cilindro con 16 glomérulos, presentando todos capilares dilatados, con trombos hialinos conteniendo fibrina, hematíes y escasos neutrófilos y endotelios tumefactos, con núcleos prominentes. Se observa una mesangiolisis difusa y global (Figura 1) Las paredes se ven engrosadas con tinción de plata (Jones)(Figura 2). En intersticio existe un mínimo infiltrado linfocitario. No se observa fibrosis ni alteraciones vasculares extraglomerulares, sin depósitos mucoides tras estudio con azul alcián (Figura 3). Los túbulos presentan degeneración vacuolar extensa. Por inmunofluorescencia se aprecian depósitos granulares difusos y globales de IgM y C1q en las paredes capilares y menos en mesangio, observándose de manera segmentaria y focal depósitos de IgA e IgG en


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las paredes vasculares. En la ME (Figura 4 y Figura 5) destacan áreas con denudación del endotelio, quedando los hematíes y un material electrondenso directamente en contacto con la membrana basal. En otras áreas, la pared de los capilares se encuentra engrosada, con ocupación del espacio subendotelial por un material pálido, finamente granular correspondiente a fibrina y restos celulares.

Discusión

Se presenta el caso de una mujer de 36 años, con diagnóstico de SIDA, sin tratamiento antirretroviral, que ingresa en anuria con un fracaso renal agudo. Inicialmente en el diagnóstico diferencial se incluyó la posibilidad de la toxicidad por sulfadiazina (nefropatía por cristales, complicación más frecuente y de aparición más tardía en enfermos de SIDA (1) frente a una MAT en relación con SIDA. Esta posibilidad junto a la presencia de escasos esquistocitos en el frotis inicial, hizo que la Unidad de Aféresis desestimase la realización de plasmaféresis. La biopsia renal nos dio el diagnóstico y el tratamiento antirretroviral la curación del cuadro (2,4).

Aunque que se realizó una ventana pericárdica no se obtuvo biopsia de miocardio. A pesar de no tener la confirmación histológica, pensamos que la paciente presentó también afectación cardíaca en relación con la MAT, circunstancia que explicaría los episodios de PCR con angiografía cardíaca normal y la recuperación completa de la función sistólica con la resolución del cuadro (3).

El uso de tratamiento antirretroviral ha permitido que en la actualidad esta entidad relacionada con el SIDA sea un recuerdo de una época anterior de la infección (4).

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Figura 4 Figura 5

Figura 1: Capilares dilatados. Trombos intracapilares (con fibrina y hematíes). Colapso mesangial.

Figura 2: Tinción plata (Jones). Engrosamiento MBG.

Figura 3: Técnica azul alcian. Material fibrino-mucoide mesangial.

Figura 4: ME. Capilar glomerular. MBG y Endotelio. Trombos y material fibrinoide.

Figura 5: ME. Capilar glomerular. Denudacion endotelial. Material fibrinoide en contacto directo con MBG.


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CASO 37

SINDROME NEFRÓtICO EN UN PACIENtE CON lEPRA E INFECCIÓN POR vIH Y vHCAna María García Prieto¹, Patrocinio Rodríguez Benítez¹, Úrsula Verdalles Guzmán¹, Francisco Tejerina², Tania Linares Grávalos¹, Luis Alberto Sánchez Cámara¹, Beatriz López³, María Jiménez4

1Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. 2Servicio de Microbiología y Enfermedades Infecciosas. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid 3Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid 4Servicio de Nefrología. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres

Correspondencia: Ana María García Prieto E-mail: [email protected]

Introducción

La lepra es una enfermedad infectocontagiosa, sistémica y crónica, causada por el Mycobacterium leprae. La afectación renal en los pacientes con lepra ha sido ampliamente descrita en la literatura, constituyendo una de las principales causas de muerte antes de la poliquimioterapia actual. Si bien, en la actualidad, se trata de una enfermedad muy poco frecuente en nuestro medio, continúa siendo un importante problema de salud pública en algunos países en vías de desarrollo como Brasil o la India. Teniendo en cuenta las grandes corrientes migratorias de los últimos años, es necesaria tenerla en consideración. Presentamos el caso de un paciente con lepra y síndrome nefrótico estudiado recientemente en nuestro centro.

Caso clínico

Se trata de un paciente de 62 años que ingresa en el hospital derivado desde la consulta de Microbiología Clínica para estudio de insuficiencia renal y síndrome nefrótico. Entre sus antecedentes personales destacaban una infección por VIH diagnosticada hace más de veinte años, estadío C3, en tratamiento antirretroviral actual con raltegravir y tenofovir/emtricitabina; y una hepatopatía crónica por VHC, genotipo 4. Hace aproximadamente quince años fue diagnosticado de lepra con afectación neural de las cuatro extremidades y lesiones mutilantes en manos y pies. Catorce años después del diagnóstico, desarrolló nódulos cutáneos secundarios a eritema nodoso leproso en el contexto de leprorreacción tipo 2. Inicialmente, recibió tratamiento con esteroides y posteriormente, con Talidomida con buen control de las lesiones inflamatorios. Seis meses antes de nuestra valoración, fue diagnosticado de una neoplasia mucinosa de páncreas, practicándosele una pancreatectomía total con duodenectomía, esplenectomía y colecistectomía. Desde entonces, padece una diabetes mellitus de difícil control.


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El paciente ingresa en el Servicio de microbiología por presentar fracaso renal agudo y síndrome nefrótico.

En nuestra primera valoración, realizada durante su ingreso, el paciente mostraba tendencia a la hipotensión, presentaba un deterioro rápidamente progresivo de función renal hasta cifras de Crp de 3 mg/dl y síndrome nefrótico clínico con edemas con fóvea hasta rodillas, proteinuria de 8.5 g/día y albúminemia de 2.7 g/dl. Destacaba así mismo hematuria macroscópica con 30% de hematíes dismórficos, leucocituria y cilindros leucocitarios. La ecografía mostraba riñones aumentados de tamaño (15 cm) con aumento de la ecogenicidad de forma difusa, sin dilatación de vías excretoras.

En el estudio inmunológico se objetivó hipocomplementemia a expensas de C3 (17mg/dl) con C4 normal e hipergammaglobulinemia con IgG 2110 mg/dl e IgA 912 mg/dl. Crioglobulinas positivas con un criocrito < 1%. El resto del estudio inmunológico incluyendo ANA, antiDNA, ANCAs y antiMBG fue negativo.

A la vista de los resultados descritos y ante el deterioro progresivo de la función renal, se inicia tratamiento con esteroides (1 mg/Kg) y se decide la realización de biopsia renal. En ella, se cuantificaron seis glomérulos, ninguno esclerosado. Dichos glomérulos mostraban hipercelularidad a expensas de leucocitos polimorfonucleares y algún linfocito con discreto incremento en la matriz mesangial así como del grosor de los capilares glomerulares (Figura 1). En dos de los glomérulos se observaba la presencia de dos semilunas epiteliales circunferenciales (Figura 2 ). El intersticio mostraba un discreto incremento fibroso con áreas de atrofia tubular, así como un leve infiltrado inflamatorio crónico, histológicamente inespecífico. Los vasos arteriales examinados presentaban un discreto incremento en el grosor parietal. Con técnicas de inmunofluorescencia directa, se observaba una fijación parietal granular de IgG y C3, así como de C1Q en menor intensidad (Figuras 3 y 4). No se observaban depósitos de IgA e IgM. Tampoco se observaba depósito de material amiloide con técnicas habituales (rojo congo y tioflavina). Los cambios morfológicos descritos eran compatibles con una glomerulonefritis mesangiocapilar (GNMP).

Con el diagnóstico de GNMP secundaria a infección por VHC, se inicia tratamiento antiviral con ledipasvir y sofosbuvir y se inicia una pauta rápida de retirada de esteroides. La respuesta al tratamiento fue excelente con negativización de la carga viral del VHC. De forma paralela evidenció una progresiva mejoría de función renal con desaparición de la proteinuria y práctica normalización de las cifras de creatinina (Crp actual 1.1 mg/dl).

Discusión

Presentamos un caso de fracaso renal agudo con síndrome nefrótico y hematuria macroscópica en un paciente diagnosticado de lepra. El hecho de tratarse de un paciente con una gran comorbilidad (infección por VIH, hepatopatía por VHC, diabetes), nos obligaba a establecer un diagnóstico diferencial teniendo en cuenta un amplio abanico de posibilidades diagnósticas.

La afectación renal en los pacientes con lepra ha sido ampliamente descrita en la literatura (1,2). La incidencia de glomerulonefritis en los pacientes con lepra oscila entre el 6 y el 50% en los diferentes estudios publicados (1). Algo parecido ocurre con la amiloidosis secundaria, con una incidencia entre el 2 y el 55% (1). Mitsuda y Ogawa fueron los primeros autores en describir las lesiones renales en el seno de infecciones por lepra, a raíz de los hallazgos observados en las autopsias de estos pacientes (3). En una revisión de 199 autopsias de pacientes con lepra en Brasil, se encontraron lesiones renales en 144 (72%) de ellos. Presentaban amiloidosis, glomerulonefritis, nefrosclerosis, nefritis tubulointersticial y granulomas entre otras lesiones (4). Más recientemente, Da Silva y col. demostraron disminución del filtrado glomerular en el 50% de su población de estudio, así como alteraciones en el sedimento urinario en un 35% (5). Los estudios publicados


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coinciden en que la afectación renal es significativamente más frecuente en los pacientes con eritema nodoso leproso, como es el caso de nuestro paciente (6,7).

Del mismo modo, se han descrito diferentes tipos de afectación glomerular en asociación con infección por el VHC, particularmente la glomerulonefritis membranoproliferativa, en presencia o no de crioglobulinemia (8). El único tratamiento eficaz en esta patología es conseguir la negativización del VHC. Durante mucho tiempo, sólo disponíamos para su tratamiento del Interferón asociado a la rivabirina. Este tratamiento tenía una eficacia limitada en ciertos genotipos del VHC, tenía frecuentes efectos secundarios y su uso estaba limitado en pacientes con enfermedad renal. Nuestro paciente, presentaba un genotipo 4 por lo que había desestimado su tratamiento previamente. El hecho de disponer en la actualidad de un nuevo tratamiento antiviral muy eficaz frente al VHC ha supuesto un importante avance en la enfermedad y en sus complicaciones secundarias. Así, ante cualquier paciente con infección por VHC y glomerulonefritis secundaria, es importante instaurar un tratamiento precoz que permita no solo curar la infección viral sino también revertir las alteraciones renales.

En nuestro caso, el diagnóstico diferencial de la nefropatía se hizo inicialmente difícil debido a las múltiples comorbilidades asociadas. Nuestra primera posibilidad diagnóstica fue la existencia de una amiloidosis secundaria, dado el grado tan severo de proteinuria que presentaba nuestro paciente, el aumento del tamaño renal evidenciado en la ecografía y la hipotensión que mantenía.

El hecho de que el paciente presentara una carga viral del VIH indetectable con una cifra de CD4 de 752 cel/mcl hacía poco probable que se tratase de una glomerulopatía secundaria a VIH. Sin embargo, la presencia de una marcada hipocomplementemia y la infección asociada por el VHC nos obligaban a descartar otras posibles patologías glomerulares, fundamentalmente una GNMP. La GN crioglobulinémica se descartó ante la presencia de un criocrito <1%. Por último, se pensó en una posible glomerulonefritis mediada por inmunocomplejos asociada a la infección por VHC o bien a la enfermedad lepromatosa.

Con los resultados de la biopsia renal, se inició tratamiento para el VHC con pauta Sofosbuvir/ledipasvir, con excelente respuesta clínica (práctica normalización de la función renal, desaparición de la proteinuria y hematuria) que coincidió con la negativización del VHC.

Aunque no puede descartarse que la infección lepromatosa haya jugado un papel en la afectación renal de este paciente, la buena evolución clínica del paciente tras la instauración del tratamiento para VHC y el hecho de que la lepra no presentara actividad en ese momento, lo hace poco probable.

Figura 1 Figura 2


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Figura 3 Figura 4

Figura 1: Microscopía óptica. Hematosilina-eosina. Hipercelularidad a expensas de leucocitos

polimorfonucleares y algún linfocito con discreto incremento en la matriz mesangial así como del grosor de los

capilares glomerulares.

Figura 2: Microscopía óptica. Hematosilina-eosina. Semiluna epitelial circunferencial en uno de los glomérulos

examinados.

Figura 3: IFD IgG.

Figura 4: IFD C3.

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CASO 38

AtHEROEMbOlIC kIDNEY DISEASE REvEAlED bY kIDNEY bIOPSYSofía Marques1, Hugo Ferreira1, Susana Sampaio1, Pedro Rodriguez-Pereira2, Manuel Pestana1

1Servicio de Nefrología. Centro Hospitalar São João. Porto, Portugal 2Servicio de Anatomía Patológica. Centro Hospitalar São João. Porto, Portugal

Correspondencia: Sofía Marques E-mail: [email protected]

Introduction

Atheroembolic kidney disease (AKD) is a rare and probably underdiagnosed clinical illness secondary to the occlusion of small renal vessels by cholesterol crystals released from atheromatous plaques of major arteries.1 It can be triggered by angiographic procedures or by the introduction of anticoagulants and thrombolytic agents. Different tissues can suffer ischemic injury but the kidneys are usually involved probably due to the proximity of the renal arteries to abdominal aorta.2 As it is a multisystem disease, clinical features can be varied and make diagnosis difficult.

Clinical Case

We present the case of an 80-year-old man with a past medical history of splenic marginal zone lymphoma in complete remission since 2012. He had a baseline serum creatinine of 1-1,2mg/dL and kidneys with normal size and differentiation on ultrasound. In March 2015, he was submitted to cholecystectomy after acute lithiasic cholecystitis following which he had a venous pulmonary thromboembolism. He begun anticoagulation with warfarin and was also taking methylprednisolone (4mg/day), carvedilol, omeprazol, ramipril, and finasteride before admission.

In July 2015, he was admitted for progressive fatigue, loss of appetite and headache for which he took diclofenac frequently. On examination his blood pressure was 210/110mmHg with regular heartbeat, he had an unremarkable neurologic exam and lower leg bilateral nontender edema. Laboratory analysis revealed a serum creatinine of 4,3mg/dL, normal blood count and without infection markers’ elevation, eosinophilia, hyperuricemia, ionic imbalances, urine dipstick or sediment abnormalities. Renal ultrasound excluded kidney obstruction. Further serologic studies showed normal immunologic markers and serum immunofixation. Proteinuria in a 24 hour-urine was 600mg.

Renal biopsy was decided following a continuing decline in kidney function. A total of five glomeruli were present and one showed elongated, cleft-like spaces characteristic of cholesterol crystal emboli within the lumina. A similar structure was also noticeable in an


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arteriolar lumen. Interstitial fibrosis was estimated in 30%.

Warfarin was suspended and atorvastatin was started. However, kidney function suffered a gradual decline, the patient begun hemodialysis and has not recovered after 8 months of follow-up.

Discussion

The start of warfarin in a patient with significant atherosclerosis was the probable cause of AKD in our case. Anticoagulation has been acknowledged as a precipitating factor in patients submitted to endovascular procedures and less frequently as the sole trigger possibly by disrupting the protective effects of thrombi on ulcerated plaques3.

Plaque embolization can affect multiple organs. When kidneys are affected, the most common presentation is a progressive renal failure developing over several weeks after the provocative event, as occurred in our case. Uncontrolled hypertension is a usual feature. Blue toe syndrome and livedo reticularis can occur in up to 96% of patients.4 Gastrointestinal tract involvement happens in 18-48% of patients and can manifest as abdominal pain and blood loss due to mucosal inflammation and ulceration. Musculoskeletal, neurological and retinal emboli are rarer manifestations, but the identification of Hollenhorst plaques can be a relevant noninvasive key to diagnosis.5 Unfortunately, funduscopic examination was not performed in our case.

Laboratory values are non-specific and include anemia, leukocytosis, thrombocytopenia and increased inflammatory markers. Eosinophilia frequently occurs transiently in an acute phase. Urinalysis is characteristically benign as expected for an ischemic damage.5 In our case, the absence of the classical skin symptoms, eosinophilia, eosinophiluria, hypocomplementemia or high erythrocyte sedimentation rate did not raise the suspicion of AKD and the renal biopsy was a determining factor for the diagnosis. The classic biopsy finding is the occlusion of arcuate and interlobular arteries and of glomerular capillaries by cholesterol emboli. During routine histology, the crystals are dissolved leaving and empty cleft.

There is no definitive treatment but secondary prevention of atherosclerotic risk factors, anticoagulation suspension, avoidance of invasive vascular proceedings are proposed strategies for restricting the extent of ischemia and preventing further embolization.5

The clinical course is variable, but in most series, renal prognosis is poor with 28-61% of patients needing dialysis and 20-30% partly recovering kidney function.6,7,2 An 83% 1-year survival rate was reported for patients treated with the best supportive care and was better in patients previously treated with statins.6

s

Figura 1 Figura 2

Figure 1 : (Hematoxylin and eosin x 100) showing cholesterol crystals in the glomerular capillaries and renal arteriole.

Figure 2 : (Hematoxylin and eosin x 200) Biconvex, needle-shaped empty cleft in the lumen of a small renal

artery (star) and intraglomerular cholesterol crystal (arrow). Signs of acute tubular necrosis.


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bibliography

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4 Donohue, K. G., Saap, L. & Falanga, V. Cholesterol crystal embolization: an atherosclerotic disease with frequent and varied cutaneous manifestations. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. (2003) 17, 504–11.

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7 Scolari, F. et al. Predictors of renal and patient outcomes in atheroembolic renal disease: a prospective study. J. Am. Soc. Nephrol. (2003) 14, 1584–90.

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Notas


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