MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOSESTABILIZADORES DEL HUMOR

EN PACIENTES CON TRASTORNO BIPOLAR

CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA CURSOS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA PROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZATPROGRAMA INFORMED DESCENTRALITZAT

HOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETAHOSPITAL UNIVERSITARI SON DURETA

Dra. Mercè TorraFarmacología i ToxicologíaServei de Bioquímica i Genètica Molecular. Facultad de MedicinaHospital Clínic Barcelona

MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS

Conjunto de acciones farmacocinéticas y

farmacodinámicas necesariaspara alcanzar una respuestafarmacoterapéutica segura

y eficaz.Conseguir el efecto farmacológico deseado.Efecto máximo en el menor tiempo posible.

Reducir al mínimo los efectos tóxicos.

ANALÍSIS DE LASCONCENTRACIONES SÉRICAS

DEL FÁRMACOEstrategia mediante

la cual se modifica la dosis de un fármaco, en función de su concentración sanguínea, para

mantener el margen terapéutico óptimo.

Se basa en la premisa de que existecorrelación entre concentración y efecto

Efectostóxicos

MARGEN TERAPÉUTICO

Rango de concentraciones con elevadaprobabilidad de eficacia terapéutica y mínima

probabilidad de toxicidad.

%respuesta

Concentraciónsérica

margen terapéutico

Efectosterapéuticos

Concepto estadísticopoblacional que solo

debe utilizarse como guía.

Para qué fármacos es útil la determinaciónde la concentración sérica??

-buena correlación entre concentración plasmática y efecto farmacológico.-amplia variabilidad farmacocinéticainterindividual- margen terapéutico estrecho.- cinética de eliminación no lineal.-dificultad para reconocer sus efectos(tratamientos preventivos, efectos adversossimilares a los síntomas de la enfermedad)

INDICACIONES DE TDM-Sospecha de no cumplimiento/controlcumplimiento.

-Ausencia/insuficiente respuesta clínica- Toxicidad a dosis terapéuticas

- Interacciones medicamentosas- Programas de farmacovigilancia

- Prevención de recaídas-Factores genéticos

- Factores fisiopatológicos

Normas para una correcta monitorización

ESTADO ESTACIONARIO.(Equilibrio de distribución del fármaco entre la sangre y el resto de fluidos, tejidos y órganos)

SITUACIÓN DE PRE- DOSIS.

El tiempo necesario para conseguir el estadoestacionario depende de la vida media de

eliminación t1/2 ( a efectos prácticos se corresponde con un

periodode tiempo de 4 - 5 vidas medias)

Tiempo de extracción

Cmin

METODOLOGÍA ANALÍTICAESPECÍFICIFIDAD

SENSIBILIDAD

EXACTITUD

PRECISIÓN

inmunoanálisispotenciometríacromatografía

absorción atómica

Determinación de la concentración séricade un fármaco

Controlar variabilidad farmacocinética

suficiente

Variabilidad farmacodinámica

Concentración + Situación clínica:

Orientación terapéutica

Interpretación del resultado en elcontexto de la patología del paciente.

Es útil la monitorización terapéuticaen fármacos estabilizadores

del humor ??

Que fármacos podemosconsiderar como

estabilizadores del humor??

Estabilizadores del humor: Definiciones propuestas Tomando el litio como referente (Lithium-inspired) Eficacia en el tratamiento de la manía aguda.Eficacia en el tratamiento de la depresión aguda.Eficacia en la prevención de episodios maniacos y depresivos.

Unifásicos Eficacia en el tratamiento de al menos una de las fases de la enfermedad sin que se exacerben los síntomas de otra de las fases.

Definición extensa Eficacia en el tratamiento de los síntomas efectivos agudos.Eficacia en el tratamiento de los síntomas psicóticos.Eficacia en el tratamiento de los síntomas conductuales.Eficacia en el tratamiento de los síntomas cognoscitivos.Eficacia en la prevención de los episodios maníacos, mixtos y depresivos.

Fármacos estabilizadores del humorFármacos estabilizadores

del humor clásicos: LITIO, VALPROATO y

carbamacepina

Antipsicóticos atípicos

Nuevos anticomiciales

Aportaciones relevantes al

arsenal terapéutico

Es útil la monitorización terapéuticaen fármacos estabilizadores

del humor ??

5 niveles de recomendación:1. Fuertemente recomendada

2. Recomendada3. Útil

4. Probablemente útil5. No recomendada

CONSENSOTDM en Psiquiatría

Baumann et al. Pharmacopsychiatry 2004; 37: 243-265

1. Fuertemente recomendadaRango terapéutico establecido

Nivel de evidencia: Ensayos clínicos controlados muestran el beneficio de la TDM.

Consecuencias clínicas:Concentraciones terapéuticas -> Aumenta laprobabilidad de respuesta.Concentraciones subterapéuticas -> respuestasimilar al placebo.Concentraciones elevadas -> riesgo toxicidad.

2. RecomendadaRango terapéutico sugerido

Nivel de evidencia: Hay por lo menos un estudio prospectivo biendiseñado que reporta toxicidad a concentraciones supraterapéuticas.

Consecuencias clínicas:TDM probablemente optimiza la respuesta en los no respondedores. Concentraciones subterapéuticas: riesgo depobre respuesta.Concentraciones supraterapéuticas: riesgo deefectos adversos i/o disminución de respuesta.

3. ÚtilRango terapéutico sugerido

Nivel de evidencia: Datos obtenidos a partir de “case reports” oexperiencia clínica no sistemática.

Consecuencias clínicas:TDM puede ser útil para comprobar si las concentraciones obtenidas son las esperadas a una determinada dosis.

4. Probablemente útilRango terapéutico sugerido

Nivel de evidencia: Los datos obtenidos están lejos de ser pobres o inconsistentes.

Consecuencias clínicas:TDM puede ser útil para comprobar si las concentraciones obtenidas son las esperadas a una determinada dosis.

5. No recomendada

Dosis flexibles de acuerdo a la sintomatologíaclínica (no rango terapéutico)

Nivel de evidencia: Bibliografía, farmacología básica.

Consecuencias clínicas:TDM no debería aplicarse.

Niveles de recomendación en fármacos estabilizadores del humor (consenso)

NIVEL 1 (fuertemente recomendada):*Litio*Clozapina + Norclozapina*Olanzapina + Desmetilolanzapina

NIVEL 2 (recomendada):*Risperidona + 9- hidroxirisperidona*Carbamacepina *Oxcarbacepina + 10-hidroxicarbacepina*Valproato*Lamotrigina

NIVEL 3 (útil):*Quetiapina

NIVEL 1

MONITORIZACIÓNFUERTEMENTE RECOMENDADA

*LITIO

*OLANZAPINA

*CLOZAPINA

Litio-buena correlación entre concentración

plasmática y efecto farmacológico.-amplia variabilidad farmacocinéticainter/intra individual

- margen terapéutico estrecho.

baja adherencia al tratamiento con litio

Control del cumplimiento

* Absorción (VO): gastrointestinal >97 %, lenta, irregular (tmax 30min-4hr)

* Distribución:Unión a proteínas plasmáticas <10%Vd:0,8 L/Kg

* Metabolismo: No se biotransforma

* Eliminación: Via renal, inalterado. t 1/2 >24h

Sales de Litio. Toxicocinética

-Nivel sérico efectivo : 1- 1,5 meq/L-Primera Litemia: 5 vidas medias (5 días)-12 horas después de la última toma nocturnay antes de la toma de la mañana.-2 veces /semana hasta estabilización

Litemia mínima eficaz : 0,5- 0,8 meq/L

Manía aguda

Terapia de mantenimiento

Métodos de determinación

Potenciometría

Espectrofotometría de absorción atómicaen llama

Valores bajos <0,2 mEq/L

Posibilidad de analizarmatrices diferentes

(suero, orina, líquido dialisis..)

Norclozapinano establecido

Clozapina50-700 ng/mL

20-350 ng/mL ???

Derivadobenzodiacepínico

350-700 ng/mL

175-350 ng/mL ???

t ½: 12 horas

Determinación en pre dosis

Estado estacionario: 3 días (t1/2: 12 horas)

Muestra: suero

Metodología:Cromatografía líquidaHPLC

ClozapinaNorclozapina

Clozapina: 350 – 700 ng/mL Norclozapina: 175- 350 ng/mL

Olanzapina

t ½: 30 horas(21- 54 )

N-desmetil olanzapina(no establecido)

20- 80 ng/mL

6- 25 ng/mL ????

Determinación en pre dosis

Estado estacionario: 9 días (t1/2: 30 horas)

Muestra: suero

Metodología:Cromatografía líquidaHPLC

OlanzapinaN-desmetil olanzapina

Olanzapina: 20- 80 ng/mLN- desmetil olanzapina: 6- 25 ng/mL

NIVEL 2

MONITORIZACIÓN RECOMENDADA

*CARBAMACEPINA *VALPROATO

*RISPERIDONA *OXCARBACEPINA

*LAMOTRIGINA

Carbamacepina

Valproato

H+

4- 12 g/mL

40-100 g/mL

ANTIEPILÉPTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN

-buena correlación entre concentración plasmática y efecto farmacológico.

-amplia variabilidad farmacocinéticainter/intra individual

- margen terapéutico estrecho.

*Absorción (VO): gastrointestinal >97 %, lenta.

*Distribución: Unión a proteínas plasmáticas 70%. Vd:0,8-1,9 L/Kg

*Metabolismo: hepático vía epóxido derivado 10,11-transdiol.

* Eliminación: Via renal 72%. Heces: 28%.

Carbamacepina: t 1/2 17 h Carbamacepina 10,11 epóxido: t 1/2 6h

Carbamacepina. Farmacocinética

Determinación en pre dosis

Estado estacionario: 4 días (t1/2: 17 horas)

Muestra: suero

Metodología:

Inmunoanálisis Cromatografía líquidaHPLC

CarbamacepinaCarbamacepina 10, 11, epóxido

Carbamacepina

Carbamacepina: 4- 12 g/mLCarbamacepina 10, 11 epóxido: 1,2-3,6 g/mL

*Absorción (VO): rápida y completa a través del tracto gastrointestinal. Biodisponibilidad es de casi el 100% .

* Distribución: Unión a proteínas plasmáticas 90%. Vd:0,1-0,4 L/Kg

*Metabolismo: hepático conjugación

*Eliminación: Via renal t 1/2 15 h

Valproico. Farmacocinética

Determinación en pre dosis

Estado estacionario: 3 días (t 1/2 15 h)

Muestra: suero

Metodología:

AutomatizaciónInmunoanálisis

LAMOTRIGINA

OXCARBACEPINA

10-hidroxicarbacepina

OH

t ½: 1-2 horas

t ½: 9 h

10-35 g/mL

0-1 g/mL

0,5-14 g/mL t ½: 30 h

Determinación en pre dosisEstado estacionario:Lamotrigina: 6 días (t 1/2 30 h) 10- Hidroxicarbacepina: 2 días (t 1/2 9 h)

Muestra: suero

Metodología:Cromatografía líquidaHPLC

Oxcarbacepina10-

hidroxicarbacepinaLamotrigina

Lamotrigina: 0,5- 14 g/mL10- hidroxicarbacepina:10- 35 g/mL Oxcarbacepina: 0- 1 g/mL

0.5-10 ng/mLRisperidona

Derivado benzoisoxazólico

13-85 ng/mL9- hidroxirisperidona

t ½: 17 h

t ½ < 1 h

Determinación en pre dosisEstado estacionario: 3-4 días (t 1/2 17 h)

Muestra: suero

Metodología:Cromatografía líquidaHPLC

Risperidona9- hidroxirisperidona

Cromatograma Risperidona / 9- hidroxirisperidona

Blanco IS IS

Risperidona: 0- 10 ng/mL

Risperidona

9-Hidroxirisperidona

9- hidroxirisperidona: 13- 85 ng/mL

NIVEL 3MONITORIZACIÓN ÚTIL

VIDA MEDIA DE ELIMINACIÓN : 7 horas

BIODISPONIBILIDAD: 9% (metabolismo de primer paso)

* QUETIAPINA70-170 ng/mL

Determinación en pre dosis

Estado estacionario: 2 días (t1/2: 7 horas)

Muestra: suero

Metodología:

Cromatografía líquidaHPLC

Quetiapina: 12- 129 ng/mL

CONCLUSIONES

La monitorización de fármacos estabilizadores del humor estájustificada cuando se busca:

-aumentar la eficacia.-reducir efectos secundarios. -sospecha de interacciones

medicamentosas.

- evaluar el cumplimiento del paciente.

La metodología utilizada para la cuantificación de fármacos

estabilizadoresdel humor debe ser:

-Específica y sensible.

- Capaz de cuantificar metabólitos farmacologicamente activos.

CONCLUSIONES

CONCLUSIONESA pesar de las obvias ventajas de la

monitorización terapéutica de fármacos,en psiquiatría y en concreto para losfármacos estabilizadores del humorsigue estando lejos de ser óptima.

Fuertemente recomendada:

litio clozapina olanzapina

CONCLUSIONESEn los fármacos estabilizadores del

humor en los que la monitorización no está recomendada, el análisis de su

concentración sanguínea puede ser útil para

establecer un nivel de referencia individual que

permita controlar el cumplimiento

reajustar la dosis en presencia de factores

que alteren su farmacocinética.