DAO CELULARConcepto La accin de una noxa sobre una clula puede producir una alteracin celular o dao que puede ser compensado y provocar cambios estructurales transitorios, todas los cuales regresan una vez que cesa la accin de la noxa. A est e dao se le denomina dao celular subletal o reversible. Si los mecanismos de adaptacin son superados, entonces hay lesiones celulares y subcelulares permanentes, irrecuperables y letales para la clula y se habla de dao celular letal o irreversible, antesala de la muerte celular (figura 2.1). Cuanto ms grave es el dao celular tanto mayor es la probabilidad -sin llegar a la certeza- de que la clula no se recupere. Desde este punto de vista, el proceso que se desarrolla hasta la necrosis celular se manifiesta bajo el microscopio de luz en alteraciones que, aunque en algn momento indiquen dao celular grave, en principio son reversibles y por lo tanto no permiten predecir con certeza que sobrevendr la fase irreversible.

Figura 2.1 Representacin esquemtica de las alteraciones reversibles e irreversibles producidas por hipoxia (Modificado de Wyllie AH en Cell death in biology and pathology. Chapman & Hall, Londres, 1981)

Existe un continuo entre las lesiones reversibles e irreversibles y no hay un marcador funcional ni morfolgico que permita predecir el paso de la primera fase a la segunda (punto sin retorno). Las alteraciones morfolgicas del dao celular son aparentes slo despus que un sistema bioqumico crtico se ha alterado. En

general, las manifestaciones del dao irreversible toman ms tiempo en desarrollarse que las del dao reversible. Las reacciones de la clula a una noxa dependen del tipo de noxa, su duracin e intensidad. Por ejemplo, pequeas dosis de una toxina o isquemia de corta duracin pueden producir un dao reversible, en tanto dosis ms grandes o una isquemia ms prolongada pueden resultar en muerte celular o en dao irreversible que lleva a la muerte celular. El tipo, estado y adaptabilidad de la clula afectada tambin determinan las consecuencias del dao. El estado nutritivo y hormonal as como las necesidades metablicas son importantes en respuesta al dao. El dao celular puede ser agudo o crnico, siendo el primero resultado de una accin muy corta de un agente nocivo y el segundo, la persistencia de la accin de ste. En este ltimo caso existen dos posibilidades: o la clula se muere o se adapta a la situacin patolgica. La adaptacin celular se traduce en atrofia, hipertrofia, metaplasia, displasia, acumulacin intracelular de diversas sustancias y, segn algunos, tambin neoplasia. El dao agudo puede ocasionar, por ejemplo, para el caso de la isquemia, necrosis celular, pero cuando la isquemia es relativa y crnica, se produce atrofia. \ Los agentes causantes de dao celular pueden corresponder, segn su naturaleza, a cualquiera de los tratados en el captulo 1, en la seccin sobre etiologa general. Las clulas y sustancia intercelular se afectan en diverso grado, desde leves perturbaciones del metabolismo celular, hasta la muerte celular con cese definitivo del proceso metablico. En la evolucin del dao celular, la alteracin de la funcin celular puede ser importante, pero persisten en todo caso siempre las funciones vitales como respiracin y conservacin de la permeabilidad selectiva de las membranas.

DAO CELULAR IRREVERSIBLE Las alteraciones celulares reversibles se producen frecuentemente en el citoplasma y se acompaan de un trastorno del metabolismo celular. Ellas constituyen una gran parte de la patologa celular. En la aparicin anormal de substancias qumicas en el citoplasma, clsicamente se haca la distincin entre infiltracin y degeneracin. En la primera, el material se atribua a la penetracin de una substancia desde el exterior de la clula; en la segunda, a la transformacin qumica del propio citoplasma. Degeneracin significaba, adems y en particular, la aparicin de una substancia por transformacin de material celular. Estos trminos no debieran usarse por la imposibilidad de distinguir estos mecanismos. La idea de degeneracin en este sentido puede sustentarse hoy en la degeneracin Walleriana en relacin con las vainas de mielina y en la degeneracin mixoide de la matriz extracelular. En la primera, en la fase sudanoflica aparecen triglicridos que no son componentes de la mielina y que no se explican por la penetracin desde el exterior sino por transformacin de la mielina. En el segundo, los mucopolisacridos cidos que se acumulan en la matriz

extracelular tampoco proceden del exterior, sino que se ponen de manifiesto al perder su unin con protenas. En la prctica, sin embargo, es muy difcil saber por la sola observacin de una lesin, su patogenia y la causa precisa que la ocasion. Este anlisis de la clula enferma ha permitido identificar directamente alteraciones relacionadas con el metabolismo del agua, protenas, lpidos, hidratos de carbono y pigmentos. Esto puede realizarse hoy da en forma bastante simple con cualquier microscopio de luz y con tcnica histolgica e histoqumica muy elemental. En cambio, el uso de nuevos mtodos en histopatologa, como el microscopio electrnico de transmisin y de barrido, procedimientos inmunohistoqumicos, etctera, han permitido reconocer en la ultraestructura celular, alteraciones que podramos clasificar mejor de acuerdo con los organelos o compartimientos predominantemente comprometidos. Con fines didcticos podran clasificarse las alteraciones asociadas a dao celular segn los compartimientos u organelos donde ellas ocurren, pero la mayora de las veces hay participacin simultnea o secundaria de diversos compartimientos. Fuera de este criterio ultraestructural, se atiende a la naturaleza qumica cuando se trata de sustancias de aparicin anormal dentro de la clula. Las alteraciones morfolgicas asociadas al dao celular reversible comprenden: tumefaccin celular o tumefaccin turbia, alteracin hidrpica o transformacin hidrpica y esteatosis

Alteracin de mitocondrias y retculo endoplsmico La tumefaccin turbia se presenta como un rgano aumentado de tamao y de consistencia y plido con prdida de la transparencia y aspecto turbio y cocido del rgano afectado. Estas alteraciones se observan especialmente en rganos parenquimatosos como el hgado, corazn, riones, musculatura estriada. Histolgicamente corresponde fundamentalmente a una tumefaccin celular y mitocondrial, aumento de volumen de la mitocondria que se debe a un mayor contenido en agua en su matriz mitocondrial y presencia a su vez de grumos o depsitos proteicos en gotas finas en el citosol, la clula aparece tumefacta y con un aspecto granular del citoplasma; el aspecto turbio se debe a la mayor dispersin de la luz causada por stos grnulos (efecto Tyndall) (figura 2.2).

Figura 2.2 Tumefaccin turbia en clulas del epitelio tubular renal. Ntese la disminucin de calibre del lumen y el aspecto granular del citoplasma.

La patogenia de la tumefaccin turbia por hipoxia-anoxia se inicia a nivel mitocondrial con reduccin de la produccin de energa, es decir, del ATP, lo que modifica el transporte activo de iones de la membrana celular y de la bomba de sodio-potasio, especialmente del sodio y agua intracelular. La liberacin de ion calcio y su aumento intramitocondrial inhibe an ms la fosforilacin oxidativa, aumenta as la gliclisis anaerbica y con ello la acumulacin de cido lctico en el citoplasma, el pH desciende, lo que conduce a un mayor dao de membranas y aumento de la permeabilidad celular. La patogenia de la tumefaccin turbia observada por accin de una sustancia txica como el tetracloruro de carbono (CCl4), se inicia en el retculo endoplsmico liso de la clula heptica, donde el CCl4 sufre una biotransformacin a un radical activo, el tricloruro de carbono (CCl3), el que reacciona con cidos grasos no saturados de lpidos de membranas desencadenando una peroxidacin lipdica. Se produce primero tumefaccin del retculo endoplsmico liso con formacin de vacuolas y cisternas; tumefaccin de mitocondrias por inhibicin de la fosforilacin oxidativa con insuficiencia de ATP y dao de la membrana plasmtica. La consecuencia es la entrada de sodio y agua a la clula. Ambas patogenias son diferentes en su comienzo, pero luego imposibles de diferenciar. La persistencia de la causa de la tumefaccin turbia lleva a daos ms graves en la clula, pero an reversibles, como lo es la transformacin microvacuolar mitocondrial, que resulta de una extrema acumulacin de agua en el interior de la mitocondria, la que aumenta tres a cinco veces su tamao normal. Si siguen persistiendo las causas de tumefaccin turbia, pueden producirse daos

irreversibles. Una mayor acumulacin de ion calcio intramitocondrial en su matriz, primero en forma de fosfatos de calcio amorfos, y ms adelante en forma de cristales de hidroxiapatita, es otro ndice de dao irreversible. La mayor acidez celular lleva a la liberacin y activacin de enzimas lisosomales, con lo que se produce una degradacin hidroltica de diversas sustancias: ribonucleoprotenas, desoxirribonucleoprotenas, lipgenos, etctera, con lo que se inicia la coagulacin del citoplasma (necrosis). La degradacin de membranas de organelos celulares puede llevar a una acumulacin de lpidos (gotas lipdicas) en el citoplasma o acumulacin de ella por hacerse imposible su metabolizacin. Las alteraciones morfolgicas mitocondriales que siguen a la tumefaccin turbia son primero la cristlisis o desaparicin de las crestas mitocondriales y luego la condrilisis o disolucin de la mitocondria entera. La transformacin hidrpica se caracteriza por la aparicin de vacuolas citoplasmticas pticamente vacas (figura 2.3). Pueden tener diversos tamaos y corresponden al microscopio electrnico a acumulacin de agua en mitocondrias, retculo endoplsmico rugoso y tambin en el citosol. En la transformacin hidrpica predomina en general una acumulacin de agua en el retculo endoplsmico, la que se observa al microscopio de luz como vacuolas pequeas, medianas o grandes, por lo que pueden distinguirse transformacin hidrpica microvacuolar, mediovacuolar y macrovacuolar (figura 2.3).

Figura 2.3 Transformacin hidrpica. Las vacuolas citoplasmticas pueden ser de tamao variable.

Cuando la causa persiste y el dao celular es mayor, la lesin se hace entonces irreversible caracterizndose por rupturas de membranas de diversos organelos celulares incluyendo el retculo endoplsmico y mitocondrias, se produce as una lisis parcial de la clula, lesin que se observa al microscopio de luz como un espacio vaco y aparicin de los signos de dao celular irreversible. Al microscopio electrnico, hay alteraciones en la membrana celular con disminucin de microvellosidades, figuras de mielina, prdida de uniones intercelulares, protrusiones del citoplasma; las mitocondrias aparecen tumefactas con floculacin, densidades amorfas; el retculo endoplsmico aparece dilatado con desprendimiento y disgregacin de ribosomas; los nuclelos estn desorganizados en elementos granulares y fibrilares.

Acumulacin de lpidos Los lpidos se clasifican en lpidos neutros, que forman en el agua gotas de grasa y pueden ser transportados en medios acuosos al agregrseles protenas, y en lpidos polares que poseen en su molcula una parte hidroflica y otra hidrofbica y forman as en el agua una doble capa con superficies hidroflicas e interior hidrofbico. Vase tabla 7. En las preparaciones corrientes los triglicridos acumulados en el citoplasma aparecen como espacios circulares pticamente vacos correspondientes a las gotas de grasa extrada en el proceso de inclusin del tejido. Las gotas pueden ser pequeas -menores que el ncleo-, medianas -del tamao del ncleo o algo mayores- y grandes, que pueden ocupar todo el citoplasma. En este caso los ncleos se hallan rechazados y comprimidos. Los steres del colesterol y los lpidos polares, exceptuando los cerebrsidos, dan al citoplasma un aspecto espumoso. El colesterol (o colesterina) aislado es extracelular, se presenta en forma de cristales aciculares, no rara vez rodeados o englobados por celulares gigantes de reaccin a cuerpo extrao. Los lpidos pueden teirse. Para ello hay que hacer cortes en congelacin, procedimiento en que los lpidos no son extrados de los tejidos y, por otra parte, se usa un colorante liposoluble. Los ms corrientes son el Sudn IV y el Rojo Escarlata. Los steres del colesterol se distinguen del resto de los lpidos porque con luz polarizada producen las llamadas Cruces de Malta.

Esteatosis (Acumulacin lipdica) La esteatosis es la acumulacin anormal de grasa, mayoritariamente en forma de triglicridos, en el citoplasma de clulas parenquimatosas como por ejemplo hepatocitos. Se reconocen dos tipos de esteatosis: esteatosis microvacuolar y esteatosis macrovacuolar. En la primera se trata habitualmente de un dao celular agudo, en el que la clulas aparecen al microscopio de luz con mltiples vacuolas pequeas intracitoplasmticas sin desplazamiento del ncleo y que son positivas con tinciones para grasas; en la segunda, que traduce un dao crnico, el citoplasma est ocupado por una sola gran vacuola, que desplaza y rechaza el citoplasma y el ncleo hacia la periferia (figura 2.4).

Figura 2.4 Esteatosis heptica. Los hepatocitos tienen una gran vacuola grasa que desplaza el ncleo.

La presencia de triglicridos en forma de gotas citoplasmticas visibles al microscopio es, en general, un hecho patolgico, salvo en escasa cuanta y de modo transitorio en el epitelio heptico y enteral despus de una comida. La

aparicin de gotas de grasa en la clula puede entenderse como expresin de un desequilibrio entre la oferta y utilizacin. Los triglicridos se utilizan en el organismo como material energtico y de estructura, para lo cual se requiere previa fosforilacin. Adems, se necesita oxgeno para la utilizacin como material energtico. En la fosforilacin intervienen los factores lipotrpicos, entre ellos los amino-cidos colina y metionina. La infiltracin grasosa no debe confundirse con la lipomatosis: aumento local de tejido adiposo. La lipomatosis ms frecuente se presenta como tejido de reemplazo en rganos atrficos, como ganglios linfticos. En otros casos, como en el corazn (lipomatosis cordis) no hay una explicacin clara. Patogenia Pueden distinguirse tres mecanismos de esteatosis, estudiados principalmente en el hgado. La esteatosis saginativa se produce por una oferta aumentada de triglicridos. La esteatosis retentiva se debe a frenacin de la utilizacin de los triglicridos por falta de oxgeno, como en la anemia crnica e hiperemia pasiva, o de factores lipotrpicos, como en el alcoholismo. Tanto en la esteatosis saginativa como en la retentiva, la clula conserva su estructura y actividad metablica normal. La infiltracin grasosa se produce en una clula que no muestra un dao previo. En cambio, la esteatosis regresiva ocurre como consecuencia de una lesin celular, principalmente del condrioma, como sucede en la diversas intoxicaciones (cloroformo, tetracloruro de carbono, fsforo, toxinas bacterianas y otras). En este caso la lesin celular impide que la clula pueda utilizar las grasas. Formas de Esteatosis Heptica y Miocardica En el hgado pueden distinguirse las siguientes formas de infiltracin grasosa: 1) la esteatosis focal y de clulas aisladas, 2) la centrolobulillar, 3) la perilobulillar 4) la difusa. La esteatosis focal -grupos de hepatocitos con infiltracin grasosa irregularmente distribuidos- y de clulas aisladas corresponde generalmente a una esteatosis regresiva. Adems, es la forma de infiltracin transitoria normal despus de ingestin de alimentos. La esteatosis centrolobulillar puede ser retentiva, como en anemias crnicas, o regresiva, como en algunos procesos txico-infecciosos. La forma perilobulillar generalmente es retentiva, como en la hiperemia pasiva. Tambin puede ocurrir en intoxicaciones y en la esteatosis saginativa: los hepatocitos perilobulillares son los primeros en recibir tanto las substancias txicas como la grasa transportada al hgado. La forma difusa corresponde al hgado graso (figura 2.5).

Figura 2.5 Esteatosis heptica difusa. La esteatosis compromete prcticamente todos lo hepatocitos del lobulillo.

Se trata de un esteatosis retentiva no hipoxidtica y, al parecer, inicialmente perilobulillar. Se presenta en ciertos estados de desnutricin del lactante y en los alcohlicos. El hgado est aumentado de tamao, puede pesar 2 kilos o ms, la cpsula se halla a tensin, la consistencia es pastosa; la superficie de corte, amarilla, opaca, aceitosa. Microscpicamente el epitelio heptico recuerda al tejido adiposo, los hepatocitos contienen uniformemente grandes gotas de grasa que repletan el citoplasma y desplazan y comprimen los ncleos. Algunos hepatocitos vecinos as comprometidos coalescen y forman pequeos quistes oleosos (lipodiastemas). La infiltracin grasosa perilobulillar de la hiperemia pasiva, de carcter retentivo, se explica, por una parte, por una hipoxia de intensidad insuficiente para producir necrosis, como suele ocurrir en la zona centrolobulillar, y, por otra parte, porque la eventual infiltracin grasosa centrolobulillar queda encubierta por la hemorragia de esta zona. La inconstante esteatosis centrolobulillar en la hiperemia pasiva es de pequea gota y principalmente de carcter regresivo, secundaria al dao celular hipoxidtico. Hay dos formas de esteatosis del miocardio: la difusa y la llamada corazn atigrado. Ambas son de gotas pequeas. La difusa es regresiva, ocurre por accin del alcohol, en la difteria e intoxicaciones. El corazn atigrado corresponde a una infiltracin grasosa zonal retentiva, por hipoxia. Este aspecto se debe a la forma de vascularizacin: los segmentos arteriales de los pequeos vasos intramiocrdicos se disponen alternando sucesivamente con los venosos. Como la hipoxia es mayor en estos ltimos, la infiltracin ocurre su alrededor. El aspecto atigrado se nota a travs del endocardio especialmente en los msculos papilares.

Acumulacin de esteres de colesterol Macrfagos de citoplasma espumoso por steres de colesterol se producen en diversas lesiones: en la ntima arterial en el desarrollo de las placas ateromatosas; en el corion de la mucosa de la vescula biliar en la colesterolosis vesicular, en los xantelasmas, xantomas, en el colesteatoma del odo medio, entre otras. Los xantelasmas o pseudoxantomas son plaquitas amarillentas que se presentan especialmente en los prpados. Pueden estar asociados a hipercolesterolemia. Los xantomas son tumores histiocitarios. El colesteatoma del odo medio es secundario a la ruptura del tmpano por inflamacin o trauma: el revestimiento del odo externo, con sus glndulas sebceas se extiende al odo medio, donde se acumula material rico en colesterol y sus steres.

Figura 2.6 Representacin esquemtica de una clula xantomatosa, una clula multinucleada de Touton y una clula gigante multinucleada con fagocitosis de colesterol y estrs de colesterol.

Acumulacin de Substancias Proteicas La ms importante corresponde a los corpsculos o cuerpos de Mallory. Se producen en hepatocitos y se encuentran especialmente en la hepatitis alcohlica y cirrosis heptica de Laennec, rara vez en otras lesiones hepticas.

Por lo tanto, la presencia de cuerpos de Mallory significa, con alta probabilidad, dao heptico alcohlico. Son masas hialinas, eosinfilas, en forma de grumos aislados o en conglomerados, que aparecen primero alrededor del ncleo y despus pueden ocupar gran parte del citoplasma. (Son PAS negativos). Los hepatocitos que los contienen pueden sufrir diversas alteraciones, incluso necrosis, alrededor de la cual se forma una corona de polimorfonucleares. Los cuerpos de Mallory pueden desaparecer. En la hepatitis y cirrosis alcohlicas esto ocurre despus de 3 meses de suspensin de la ingesta de alcohol. Ultraestructuralmente estn constituidos por filamentos de citoqueratinas. Microscpica y ultraestructuralmente son similares a los cuerpos de Lewy, que se observan en neuronas de la Substantia nigra en la enfermedad de Parkinson

Acumulacin de glicgeno El glicgeno, dependiendo de su cuanta, puede dar al citoplasma un aspecto espumoso, vacuolar o de clula vegetal. Citoplasma espumoso por el glicgeno tienen normalmente los hepatocitos. Las acumulaciones patolgicas, que se limitan casi exclusivamente a las glicogenosis, producen el aspecto de tejido vegetal. El glicgeno es demostrable cuando el tejido es fijado en medios no acuosos como el alcohol absoluto; se tie de rojo con el carmn de Best, azul pardo con el yodo, es PAS positivo, reaccin que se negativiza cuando el tejido es pretratado con enzimas como la diastasa o amilasa. Al microscopio electrnico, se presenta en forma de partculas o grnulos que forman rosetas de 80 a 100 nm

Alteraciones de los lisosomas Las principales alteraciones lisosomales estn relacionadas con las enzimas contenidas en estos organelos. Una insuficiente actividad ltica de bacterias fagocitadas por macrfagos, se produce en la enfermedad de Whipple: en los macrfagos especialmente de la mucosa yeyunal se observan cuerpos baciliformes PAS positivos, que se encuentran dentro de los lisosomas. En inflamaciones crnicas de la va urinaria, por un mecanismo similar se producen las clulas de Hansemann: macrfagos con grnulos mineralizados con sales de calcio y hierro. Estos grnulos corresponden a lisosomas que no han eliminado bacterias y en que se han depositado sales minerales. En la mucosa urinaria se forman placas blanquecino amarillentas, blandas: malacoplaquia (malaks, blando; plks, placa). Un vasto grupo de enfermedades hereditarias, poco frecuentes, est caracterizado por deficiencias enzimticas especficas de los lisosomas. Estos defectos enzimticos se traducen en la acumulacin de la substancia no

metabolizada. De ah que estas enfermedades se llamen enfermedades de almacenamiento o depsito o tesaurismosis (the-saurismo = almacenar, depositar, atesorar). De regla, el almacenamiento se produce dentro de los lisosomas, que se alteran, agrandan y conservan las membranas. Sin embargo, en la enfermedad de von Gierke la acumulacin de glucgeno se produce en el citosol. En las tesaurismosis la clulas comprometidas se alteran de una manera regular. En las glucogenosis el citoplasma aparece pticamente vaco en una preparacin corriente y la clula parece delimitada por una gruesa membrana a manera de cutcula. Los epitelios, como el heptico, dan el aspecto de tejido vegetal. En las tesaurismosis por almacenamiento de lipoides, el citoplasma de las clulas comprometidas, en general, ofrece un aspecto espumoso. Pero en la enfermedad de Gaucher, el citoplasma aparece finamente estriado, como cabellera de mujer.

ALTERACION DE LA MATRIZ EXTRACELULAR Las alteraciones de la matriz extracelular o sustancia fundamental se consideran dentro de la patologa celular esencialmente por la estrecha relacin que esta substancia tiene con la clula misma: aqulla, tanto en su componente amorfo como en el fibrilar, es un producto de la clula; adems, a diferencia de otros productos celulares la substancia fundamental, aunque no constituye una unidad viva como la clula, tampoco es un material inerte, sino que muestra alteraciones frente estmulos similares a los que alteran la clula. Las alteraciones principales de la substancia fundamental son la degeneracin hialina del tejido conectivo, la degeneracin hialina vascular, la amiloidosis, la degeneracin fibrinoide del colgeno y la degeneracin mixoide. El trmino hialino (hyalos, vidrio) tiene en este contexto el siguiente significado descriptivo: material homogneo, vtreo, amorfo, de contenido proteico. En este sentido el amiloide tambin es una substancia hialina. En las preparaciones histolgicas el material hialino es eosinfilo, sin embargo con la tincin de van Gieson se distinguen el hialino del tejido conectivo, que se tie de rojo (fucsinfilo) y el hialino vascular y el amiloide, que se tien de amarillo (acidfilo). Degeneracin hialina del tejido conectivo Esta alteracin se observa en las serosas tras la organizacin de fibrina, as, en las pleuras y en la serosa esplnica; en el endocardio tras la organizacin de trombos murales. En estas condiciones se forman placas homogneas, firmes, blanquecinas, de pocos milmetros de espesor a un centmetro o ms, que le dan a la superficie aspecto de porcelana. El bazo as comprometido se llama bazo en caramelo. Placas similares se producen en la pleura en la asbestosis pulmonar. Esta degeneracin hialina se ve tambin en cicatrices. No siempre se trata de un proceso patolgico, ocurre en rganos involutivos, como en los folculos atrsicos y en los cuerpos albos del ovario.

Al microscopio, las zonas comprometidas aparecen fuertemente fucsinfilas; las fibras colgenas, engrosadas y fusionadas entre s; las fibras elsticas y los fibroblastos tienden a desaparecer. Al microscopio electrnico, las fibrillas colgenas muestran una estructura normal, pero no se hallan dispuestas en haces, sino aislada y desordenamente. El tejido hialinizado se puede calcificar. La hialinizacin del colgeno IV corresponde al ensanchamiento de las membranas basales. Se la observa en tbulos renales, seminferos y la mucosa bronquial. El mismo carcter tiene el engrosamiento de la pared capilar en glomrulos renales y pequeos vasos en la diabetes mellitus (microangiopata diabtica).

Degeneracin hialina vascularEn la ntima y entre las fibras musculares de la tnica media de arteriolas, se pueden depositar substancias proteicas del plasma. La pared arteriolar se engruesa, las fibras musculares se atrofian, y la arteriola comprometida aparece como un anillo grueso, pobre en ncleos y de lumen estrecho. La hialinizacin arteriolar se observa en la senectud, en la diabetes mellitus y en las arteriolas renales como consecuencia de hipertensin arterial. Amiloide y Amiloidosis Es un nombre genrico para designar diversas sustancias que tienen en comn estar constituidas por protena fibrilar b-plegada. Este tipo de estructura no ocurre normalmente en las protenas de los mamferos. En nombre de amiloide, dado por Virchow, se debe a la similitud con el almidn en cuanto a la afinidad tintorial con el yodo. El depsito de amiloide es extracelular y corresponde siempre a una condicin patolgica, la amiloidosis, no rara vez progresiva y letal. El dao local principal que produce la infiltracin amiloidea es la atrofia. Estos depsitos pueden ser localizados (en un rgano), o generalizados (en muchos rganos). Las amiloidosis constituyen un grupo heterogneo de enfermedades puesto que las cadenas polipeptdicas del amiloide tienen diversa composicin de aminocidos. Sin embargo, la estructura fsica del amiloide (figura 2.7) es similar en todas las sustancias amilodeas conocidas. Su componente principal es la fibrilla amilodea, que est formada por dos filamentos helicoidales y que tiene 7 a 10 nm de dimetro. Las fibrillas amiloideas son visibles fcilmente al microscopio electrnico y aparecen dispuestas desordenamente. El amiloide tiene, adems, el componente P, que es una glicoprotena, y el componente C, matriz amilodea qumicamente heterognea.

Figura 2.7 Configuracin b pegada de dos filamentos de amiloide formando una fibrilla y demostrando los sitios de unin del Rojo Congo (en negro).

De acuerdo con la secuencia aminoacdica de la fibrilla amiloidea, se distinguen diversos tipos de amiloide. En cada tipo se ha encontrado en el suero sanguneo de los enfermos, una protena precursora, que tiene la misma secuencia aminoacdica que la del amiloide del caso depositado en los tejidos. En la nomenclatura actual los tipos de amiloide se designan abreviadamente, de la siguiente manera: S significa protena srica precursora; a continuacin, A significa amiloide, y la letra que le sigue denota el tipo. Los principales tipos son los siguientes: A (protena A, obtenida de la fase aguda), L (cadena liviana de inmunoglobulina), F (familiar), E (endocrina) y S (senil). As por ejemplo, SAL significa: protena srica precursora del amiloide de cadena liviana de inmunoglobulina (figura 2.8).

Figura 2.8 Estructura fsica del amiloide

Patogenia Un importante avance en la comprensin de la patogenia de la amiloidosis, ha sido el hallazgo de protenas sricas precursoras. En principio, esto permitira detener o reducir el depsito de amiloide en los tejidos bajando el nivel sanguneo de la protena precursora o eliminndola. Sin embargo, no se conoce exactamente el mecanismo por el cual se produce el depsito en los tejidos a partir de la protena srica. Se cree que se realiza por clivaje

enzimtico. Por este mecanismo se ha logrado obtener in vitro fibrillas amilodeas a partir de protena de Bence-Jones, que corresponde a cadenas polipeptdicas livianas kappa o lambda. Pero no siempre se logra formar fibrillas. Adems, in vivo en el mieloma, en que se excretan grandes cantidades de protena de Bence-Jones por la orina, no se producen siempre depsitos de sustancia amilodea. Lo mismo sucede en el amiloide AA: slo bajo ciertas circunstancias se obtiene in vitro fibrilla amilodea. El precursor srico del amiloide AA es un componente normal del suero humano que se comporta como una protena reactiva en la fase aguda y que aumenta en las inflamaciones, infecciones, traumatismos, ciruga, tumores diseminados y otras condiciones patolgicas. Pero la causa de la transformacin in vivo de esta protena en fibrilla amilodea es desconocida. Experimentalmente se ha podido comprobar que el suero humano tiene capacidad de degradar fibrillas AA; en cambio, el suero de pacientes con artritis reumatoide tiene esta capacidad muy reducida, como tambin el suero de algunos pacientes con inflamaciones crnicas. En la actualidad se tiende a pensar que el depsito amilodeo es un proceso dinmico en el que, por una parte, hay una constante neoformacin de fibrillas amilodeas a partir de precursores sricos, pero tambin existe una degradacin constante de estas mismas fibrillas que llegan slo a la amiloidosis cuando el segundo proceso es excedido por el primero. Reconocimiento del Amiloide Los rganos con amiloidosis presentan aumento de volumen a pesar de la atrofia parenquimatosa que produce la infiltracin amiloidea; la consistencia est aumentada, es firme y elstica; la superficie de corte es vtrea. Si uno corta de un rgano macizo comprometido como el hgado, una lmina de un par de milmetros de espesor y la coloca sobre una hoja con un texto escrito, se puede leer ste a travs del tejido. El amiloide se reconoce slo mediante mtodos morfolgicos. En tejidos frescos de autopsias, mediante la prueba del lugol. Se sumerge por unos minutos un corte delgado de tejido fresco, el tejido con infiltracin amiloidea toma una color caoba. Si este corte de tejido se sumerge en una solucin de cido sulfrico al 5%, el color vira a un tono verde-azulado con que se destaca mejor la zona comprometida. El reconocimiento histolgico se hace mediante la tincin con Rojo de Congo, colorante que tie al amiloide de color pardo rojizo. El tejido as teido debe ser examinado bajo luz polarizada, con la que el amiloide presenta caractersticamente un dicrosmo verde. Dicrosmo es la propiedad de ciertos cristales birrefringentes de absorber en una determinada direccin, uno de los rayos polarizados, de manera que el cristal, en esa direccin, parece de otro color: si la luz incidente es blanca, en esa direccin aparece del color complementario al del rayo absorbido. Si antes de realizar la tincin de Rojo de Congo el tejido es tratado con una solucin de permanganato de potasio, un grupo de sustancias amilodeas deja de teirse con Rojo de Congo y de mostrar el dicrosmo: es el amiloide sensible al permanganato de potasio, que corresponde generalmente a las forma AA (figura 2.9). Las substancias amiloideas resistentes al permanganato de potasio corresponden, entre otros, a los amiloides AL, AS, endocrinos y familiares con neuropata. El examen mediante el microscopio electrnico permite rec onocer con seguridad pequeas cantidades de sustancia amilodea al demostrar las

fibrillas tpicas. El mtodo inmunohistoqumico con el uso de anticuerpos especficos de cada tipo, est comenzando a usarse en la actualidad. Se distinguen dos formas de distribucin: la generalizada y la localizada en un rgano.

Figura 2.9 Posibles alteraciones previas al depsito de amiloide en las formas AL y AAA.

Amiloidosis Localizada Se producen en la piel, glndula tiroides, islotes de Langerhans, corazn, cerebro. El depsito de amiloide en los islotes de Langerhans aumenta con la edad, siendo muy frecuente por sobre los 70 aos. Es ms acentuado en diabticos de tipo II (diabetes mellitus del adulto) de larga data, pero su relacin exacta con esta enfermedad se desconoce. El amiloide tambin se puede formar en tumores productores de algunas hormonas polipeptdicas como los insulinomas o nesidioblastomas funcionantes, el carcinoma medular del tiroides, en tumores secretores de hormona de crecimiento, etctera. Amiloidosis Generalizadas En esta forma pueden distinguirse cinco grupos principales: 1. la primaria o idioptica, 2. la asociada a discrasia inmunoctica, 3. la secundaria o reactiva,

4. las heredofamiliares y 5. la senil. La primaria o idioptica puede ser de tipo AL o AA, la asociada a discrasia inmunoctica es de tipo AL, la secundaria o reactiva es de tipo AA y las heredofamiliares de tipo AF salvo la asociada a fiebre mediterrnea, que es de tipo AA. El tipo de la senil es AS. La distribucin de la infiltracin amiloidea en las formas primaria y asociada a discrasia inmunoctica es similar: vasos sanguneos, miocardio, musculatura del tracto gastrointestinal, lengua, nervios y vasos renales. As, clnicamente se presenta cardiomegalia, malabsorcin intestinal, macroglosia, polineuropata, insuficiencia renal crnica. En la forma secundaria se afectan de regla: hgado, bazo, riones (glomrulos, vasos, intersticio) (figuras 2.10 y 2.11)), glndula suprarrenales, mucosa y vasos submucosos del tracto gastrointestinal. Las amiloidosis heredofamiliares, si bien son generalizadas, se presentan con el compromiso preponderante de un rgano: riones en la fiebre mediterrnea familiar (enfermedad hereditaria autosmica recesiva), nervios, corazn y riones respectivamente en otras tres amiloidosis hereditarias autosmicas dominantes. La amiloidosis senil es muy frecuente despus de los 70 aos. Se comprometen aorta, suprarrenales, vesculas seminales, articulaciones, lengua, islotes de Langerhans, hipfisis, encfalo y corazn. El compromiso cardaco puede llevar a la muerte.

Figura 2.10. Amiloidosis renal. Depsito de amiloide en glomrulo que ocupa el mesangio y oblitera capilares.

.Figura 2.11. Amiloidosis heptica. Izquierda: Depsito incipiente de amiloide en espacio de Disse. Derecha: Depsito de amiloide en fase avanzada con adelgazamiento de trabculas y atrofia de hepatocitos

En el bazo el depsito puede ocurrir predominantemente en la pulpa blanca o en la roja. Cuando se afecta la pulpa blanca, macroscpicamente destacan los folculos en forma de nodulillos blanquecinos y se denomina bazo de sag (figura 2.12). En cambio, cuando se afecta la pulpa roja, el depsito de amiloide es predominantemente en la pulpa roja, la superficie de corte del bazo muestra aspecto de jamn cocido y se lo llama bazo lardceo.

Figura 2.12. Amiloidosis esplnica (bazo de sag). Depsito de amiloide en pulpa blanca.

Hasta mediados del siglo XX las amiloidosis ms frecuentes eran las secundarias a procesos inflamatorios crnicos (tuberculosis, lepra, linfogranuloma venreo, supuraciones crnicas como bronquiectasias, abscesos, empiemas pleurales, osteomielitis crnica), a parasitosis y a ciertos tumores (cncer del recto, pulmn, tero, esfago, rin, linfoma de Hodgkin y

otros linfomas). Estas amiloidosis hoy da son menos frecuentes principalmente debido al mejor tratamiento de los procesos inflamatorios, que ahora en menor proporcin se hacen crnicos. La amiloidosis secundaria a la artritis reumatoide ha mantenido su frecuencia: alrededor del 10% de los casos. Las amiloidosis de mayor frecuencia relativa en la actualidad son las AL asociadas a discrasia inmunocticas, en que la cadena liviana de inmunoglobulina precursora es producida por clulas B como se observa en el 20% de los tumores derivados de estas clulas: los mielomas. Pertenecen a este grupo de discrasias inmunocticas o plasmocelulares la macroglobulinemia de Waldenstrm, enfermedades de cadena pesada y otros tumores inmunocticos. Los depsitos amilodeos pueden desaparecer cuando la causa que los produce es tratada. Esto puede suceder, por ejemplo, en tuberculosis, parasitosis y supuraciones crnicas tratadas y en tumores extirpados relacionados con amiloidosis generalizadas. La reabsorcin es ms rpida en el hgado y bazo, donde toma meses, en cambio, es ms lenta en el glomrulo, donde demora aos. Del total de las amiloidosis generalizadas la asociada a discrasia inmunoctica representa en la actualidad ms de la mitad de los casos, siguen en frecuenci a las seniles, algunas localizadas, las del grupo AA y por ltimo, las familiares.

Degeneracin fibrinoide Al microscopio de luz, las fibras colgenas con esta alteracin aparecen tumefactas y homogneas y tienden a fragmentarse. Esto se debe a una insudacin de lquido rico en protenas, entre stas, fibrina entre las fibrillas normales. De ah que las fibras as alteradas se tian de manera similar a la fibrina, en particular, toman el color amarillo con la tincin de van Gieson. La degeneracin fibrinoide se observa en enfermedades del mesnquima, en los ndulos reumatoide y reumtico, en el ndulo de Aschoff, y en varias otras enfermedades. Degeneracin mixoide Esta alteracin consiste en la acumulacin de mucopolisacridos cidos en el tejido conectivo con alteracin de los elementos fibrilares. Las fibras colgenas y elsticas se fragmentan y desaparecen, las fibras musculares lisas se alteran y pueden desaparecer. Suelen producirse, adems, cavitaciones que contienen mucopolisacridos. La alteracin se debe probablemente a la liberacin de estas substancias normalmente a unidas a protenas, se trata por lo tanto de una mucofanerosis. Esta unin, con poca agua, encubre las propiedades histoqumicas de los mucopolisacridos libres. Las localizaciones ms frecuentes de la degeneracin mixoide son: sinovial, aorta y vlvulas cardacas. En la sinovial la alteracin aparece clnicamente como un quiste sinovial. En la aorta se denomina enfermedad de Erdheim o medionecrosis microqustica de la aorta y suele constituir el substrato anatmico del aneurisma disecante de la tnica media. En las vlvulas cardacas es ms frecuente en la mitral.

ALTERACIONES DE LOS PIGMENTOS Los pigmentos son sustancias de color propio. Casi todos los de importancia en patologa, se presentan forma de grnulos intracitoplasmticos. Sin embargo, algunos son solubles e imbiben difusamente los tejidos, como por ejemplo, los pigmentos lipocromos, liposolubles, que le dan el color amarillo al tejido adiposo. La bilis puede verse como grumos intracitoplasmticos, como cilindros extracelulares o puede impregnar de verde difusamente los tejidos. Por otra parte, los pigmentos de mayor importancia en patologa son endgenos, es decir, se forman dentro del organismo. Entre los exgenos hay que considerar el pigmento antractico y los de las pigmentaciones txicas. Pigmentos Endgenos Los ms importantes de este grupo en patologa morfolgica son: la melanina, dos lipopigmentos: la lipofucsina y el pigmento ceroide, dos derivados de la hemoglobina: la bilirrubina y el pigmento de la malaria, y los pigmentos frricos correspondientes genricamente a la hemosiderina. Melanina La melanina (de mlas, negro) es un pigmento pardo negruzco, intracelular. Al microscopio de luz se presenta en forma de grnulos pequeos. El color vara del amarillo pardusco al caf o negro. Las funciones principales de la melanina en el hombre son dos: proteccin frente a radiaciones, particularmente la ultravioleta y el poder de captacin de radicales citotxicos. Adems, los melanoblastos participan en la induccin de la diferenciacin de ciertas clulas (neuronas sensoriales y simpticas, clulas cromafines de la mdula adrenal, gla y clulas de Schwann). Los melanocitos se originan en la cresta neural, de la cual, en forma de melanoblastos migran a tres sitios: la piel (epidermis y bulbos pilosos), el ojo (coroides, iris y retina) y, unas pocas, a la aracnoides. La melanina se produce en los melanosomas a partir de la tirosina. La reaccin crtica es la conversin de la tirosina en dopa (3,4-hidroxifenilalanina) por hidroxilacin catalizada por la tirosinasa. Esta reaccin es muy lenta en ausencia de esta enzima. El melanosoma pasa por diversos estados a lo largo de la cadena de reacciones que terminan en la melanina (melanosoma IV). Los melanocitos secretan los granlos de melanina, que son fagocitados por queratinocitos, que los degradan y redistribuyen. La melanina tambin es transferida a la dermis, donde es captada por macrfagos (melanofgos). Qumicamente hay dos tipos bsicos de melanina: la eumelanina, parda a negra, y la feomelanina, amarilla a rojiza. La sntesis de esta ltima depende principalmente de la presencia de grupos sulfidrilos despus de la produccin de dopaquinona. El tipo ms importante en el hombre, hasta el momento, es la eumelanina. El nmero de melanocitos de la piel por unidad de rea es similar en las distintas razas, el color de la piel depende fundamentalmente de la cantidad y distribucin de los corpsculos de melanina en las capas superficiales de la epidermis. La neuromelanina, contenida en neuronas de la Substantia nigra, Locus coeruleus y ncleo dorsal del vago, es un pigmento bastante diferente de la

melanina: qumicamente se produce por oxidacin de las catecolaminas dopamina y norepinefrina, ultraestructuralmente se parece ms a la lipofuscina que a la melanina. La melanina puede demostrarse mediante reacciones histoqumicas. Las ms usadas estn basadas en el poder reductor de la melanina, as en el mtodo de Fontana-Masson la melanina reduce el nitrato de plata que se precipita sobre los grnulos del pigmento dando una coloracin negra. Otro mtodo se basa en la capacidad del melanocito de sintetizar melanina a partir de tirosina o de dopa. En la reaccin positiva de dopa se aporta esta substancia y el tejido se pigmenta ostensiblemente. Puede ser importante verificar la presencia de melanina, por ejemplo, en casos de tumores para establecer si trata de un melanoma, un tumor, en general, de alto grado de malignidad. Hiperpigmentacin Melnica Las dos categoras bsicas son la hiperpigmentacin melnica difusa y la local. A cada una pertenecen numerosas entidades clnicas. En general, en ellas la hiperpigmentacin resulta principalmente de dos mecanismos: aumento de la produccin de melanina en la epidermis e incontinencia de melanina en los melanocitos. Este ltimo proceso es la liberacin del pigmento por trastorno de su tranferencia a los queratinocitos o por lesin de la capa basal de la epidermis. La radiacin ultravioleta, especialmente la B (A, longitud de onda 320-400 nm y B, 290-320 nm), desencadena el primer mecanismo, en el que en este caso se han podido distinguir diversos factores, entre ellos: proliferacin e hipertrofia de melanocitos, incremento del nmero de melanosomas, aumento de la actividad de la tirosinasa, e intensificacin de la transferencia de melanina. Hiperpigmentacin Melnica Difusa En general, en esta categora se encuentra aumento de la produccin de melanina. Entre las numerosas condiciones que cursan con esta forma de melanosis estn: trastornos endocrinos como la enfermedad de Addsion (estimulacin aumentada por ACTH y b-MSH) y tumores funcionantes de la adenohipfisis, diversos trastornos metablicos: desnutricin acompaadas de carencias vitamnicas (probablemente por aumento de la actividad de la tirosinasa), enfermedades hepticas crnicas (aumento de estrgenos), hemocromatosis (liberacin de tirosina al unirse el hierro depositado con el grupo sulfidrilo), ingestin de ciertas drogas y metales (aumento de la actividad de la tirosinasa). Hiperpigmentacin Melnica Local En la melanosis circunscrita se dan los dos mecanismos antes indicados. Aumento de la produccin de melanina se encuentra en el melasma, las eflides (pecas), las manchas caf con leche de la neurofibromatosis, las mculas del sndrome de Peutz-Jehgers (ciertos plipos intestinales e hiperpigmentacin macular de labios y mucosa bucal) y sndrome de Albright (displasia fibrosa poliosttica, pubertad precoz e hiperpigmentacin macular). El melasma es una hiperpigmentacin macular pardo amarillenta o pardo verdosa de la cara y lnea abdominal media de las embarazadas. No se conoce

exactamente cul es el factor estimulante de esta hiperpigmentacin, probablemente se debe a mayor estimulacin por estrgenos y progesterona. La llamada incontinencia de melanina o pigmentaria se produce principalmente en la melanosis postinflamatoria especialmente tras las dermatitis que cursan con lesin de la capa basal de la epidermis (liquen y dermatitis liquenoides por ingestin de drogas). En esta situacin, la melanina es fagocitada por melanfagos en la dermis superficial. Hipopigmentacin Melnica La hipopigmentacin puede obedecer a mecanismos diversos. Las entidades ms importantes representativas de estos mecanismos, son las siguientes: Albinismo parcial (piebaldismo), de herencia autosmica dominante, caracterizado por reas hipomelanticas cutnea congnitas (cara anterior del tronco, porcin media de extremidades) y en cuero cabelludo bajo un mechn blanco. Se debe a una migracin melanoblstica o diferenciacin melanoctica anormales. Vitiligo, trastorno adquirido que consiste en mculas despigmentadas que se agrandan y coalescen formando extensas reas de leucoderma. De preferencia se afecta la piel de cara, dorso de manos, axila, ingle, ombligo, genitales, rodilla y codo. Alrededor del 25% de los pacientes tienen un trastorno autoinmunitario. La hiptesis ms aceptada para explicar la prdida de melanocitos es la inmunitaria, segn la cual se produce una citotoxicidad mediada por clulas y dependiente de anticuerpos. La leucoderma por accin de substancias qumicas tambin se debe a destruccin de melanocitos. Albinismo (oculocutneo), trastorno caracterizado por una disminucin o ausencia de melanina en ojos, pelo y piel. Corresponde a un grupo genticamente heterogneo, en el cual la forma mejor conocida es la clsica, debida a falta de tirosinasa (por mutaciones del gen de la tirosinasa en el brazo largo del cromosoma 11). Las manchas cenicientas de la piel en la esclerosis cerebral tuberosa y el albinismo oculocutneo parcial del sndrome de Chdiak-Higashi se deben a una estructura anormal de los melanosomas. En otras formas de albinismo con tirosinasa normal la leucoderma se produce por disminucin del nmero o de la melanizacin de los melanosomas o de ambos. En la leucoderma postinflamatoria y tambin en la del sndrome de ChdiakHigashi hay una disminucin de la transferencia de melanina. Melanosis Coli Es una pigmentacin caf-negruzca de la mucosa del intestino grueso producida por absorcin de productos aromticos por uso excesivo de laxantes derivados del antraceno. El pigmento es un derivado de la antraquinona y est unido a protenas degradadas. El pigmento tiene propiedades tintoriales e histoqumicas distintas de la melanina. Se acumula en el citoplasma de

macrfagos de la lmina propia de la mucosa intestinal. La alteracin carece de mayor importancia clnica. Lipopigmentos Los lipopigmentos se presentan en forma de grnulos o grumos con autofluorescencia amarillo o amarillo pardusca; estn formados por lpidos poco solubles y por protenas. Los ms frecuentes son la lipofucsina o pigmento fusco y el pigmento ceroide o hemofuscina. A los lipocromos pertenecen tambin, entre otros ms, el pigmento que se observa en la clula heptica en el sndrome de Dubin-Johnson y el pigmento ceroide neuronal de la lipofuscinosis o idioca amaurtica juvenil. Lipofuscina El pigmento fusco, conocido tambin como pigmento de desgaste, se observa frecuentemente en clulas parenquimatosas de rganos o tejidos con atrofia normal o patolgica, as por ejemplo, en la atrofia fusca del hgado y en la atrofia fusca del corazn. Tambin es frecuente en neuronas nerviosas del sistema nervioso central y de ganglios simpticos, adems, en la zona fascicular de la corteza suprarrenal y en el epitelio de las vesculas seminales. El pigmento fusco tiene su origen en productos de desecho celular que se acumulan primero en autofagosomas; a stos se unen lisosomas constituyndose los autofagolisosomas, en los que se realiza la degradacin a productos que se vuelven a utilizar por la clula. Este es un proceso fisiolgico donde tericamente no debiera sobrar nada. Sin embargo, por circunstancias no del todo aclaradas, se produce una desviacin hacia la peroxidacin de lpidos con formacin de cidos grasos insaturados, que se acumulan como residuos en autotelolisomas o cuerpos residuales de mayor tamao, visibles al microscopio de luz como grnulos de lipofuscina. La sudanofilia se va perdiendo en estos grnulos a medida que los cidos grasos no saturados se van transformando. Este pigmento es autofluorescente amarillo caf. En general, la lipofuscina se produce cuando hay aceleracin de los procesos de recambio celular, cuando hay destruccin de organelos y cuando se producen metabolitos que aumenten la peroxidacin lipdica. Fuera de la atrofia, se produce en ciertas intoxicaciones y en consumo exagerado de ciertos analgsicos y de algunos antibiticos y otras drogas. En estas condiciones se forma lipofuscina especialmente en el hgado. Pigmento Ceroide El pigmento ceroide fue observado primero en relacin con hemorragias, por lo que se le llam hemofucsina. Las hemorragias son la condicin ms frecuente que da origen a este pigmento, pero puede formarse en relacin con focos necrticos y destrucciones traumticas de tejido. Se parece al pigmento fusco, pero es siempre patolgico y se produce en el citoplasma de macrfagos en forma de grnulos pardos. Estos corresponden a heterofagosomas, ms precisamente, a heterolipofagolisosomas, en los que la mayora de los lpidos son hidrolizados y degradados con formacin de cidos grasos insaturados (peroxidacin lipdica). Finalmente estos lpidos pierden su estructura molecular y solubilidad por lo que permanecen en telolisomas como cuerpos residuales.

En su ltima etapa estos cuerpos residuales son similares a aquellos correspondientes al pigmento fusco de las clulas parenquimatosas. De esta manera, la gnesis del pigmento fusco y ceroide es la que diferencia fundamentalmente a ambos: autofagosomas en el primero, heterofagosomas en el segundo. Pigmento Malrico Este pigmento se observa en macrfagos de diversos rganos junto a hemosiderina. Es negro y granular. Es producido por los plasmodios de la malaria a partir de la hemoglobina, contiene fierro difcil de evidenciar. Se observa especialmente en el hgado, bazo, ganglio linftico, que adquieren un color gris o gris negruzco. Pigmento Biliar El pigmento biliar en su forma figurada se observa al microscopio de luz slo en condicin patolgica, en la ictericia y particularmente, en el hgado. Se presenta en forma de grumos intracitoplasmticos y de cilindros en los canalculos biliares (figura 2.13). En casos de ictericias acentuadas se lo observa tambin en clulas del epitelio de tbulos renales.

Figura 2.13 Pigmento biliar. Dilatacin de canalculo biliar el que aparece relleno de bilis densa (en negro)

Se cree que el pigmento biliar, especialmente en forma de bilirrubina directa, puede tener una accin citotxica y producir necrosis de ciertas clulas, en particular de neuronas. Esta lesin neuronal con impregnacin de pigmento biliar se observa en el prematuro en que la bilirrubina directa puede atravesar la barrera hmato-enceflica. Pigmento de Formalina Se forma por accin del formol sobre la hemoglobina. Corresponde a un artefacto en forma de grumos negros, predominantemente en zonas del tejido con acentuada hiperemia o hemorragias recientes.

Hemosiderina El organismo almacena el fierro en forma de dos compuestos: la hemosiderina y la ferritina. La hemosiderina es un compuesto insoluble de hidrxido frrico y de una protena, probablemente apoferritina, es decir, la misma que forma parte de la ferritina, que es hidrosoluble e invisible al microscopio de luz. El fierro de la hemosiderina procede casi siempre del contenido en la hemoglobina, pero puede tener otro origen, de ah que en este caso se use a veces el trmino de siderina. En la prctica se usa hemosiderina en ambos casos. Normalmente en el organismo humano hay 3 a 4 g de fierro, dos tercios de los cuales estn en la hemoglobina, mioglobina y enzimas. El otro tercio corresponde al fierro de depsito (ferritina y hemosiderina) almacenado en macrfagos del bazo, mdula sea e hgado. El contenido total de fierro del organismo es regulado por la absorcin intestinal, de tal manera que hay mayor absorcin en personas con dficit de fierro. La ferritina es un complejo formado por ion frrico y una protena, la apoprotena (figura 2.14). Las partculas de ferritina se encuentran dispersas en el citoplasma o, cuando tienen mayor contenido de fierro, dentro de lisosomas formando los siderosomas. Los siderosomas pueden fusionarse y formar grandes autofagolisosomas, en que la degradacin de la apoferritina hace al compuesto insoluble e indistinguible de la hemosiderina. El fierro se encuentra aqu en forma trivalente. A este fierro trivalente debe la hemosiderina su color amarillo.

Figura 2.14 Gnesis formal de la hemosiderosis.

El fierro puede ingresar a la clula en forma micromolecular al acoplarse la transferrina a receptores de la superficie celular o en forma macromolecular por fagocitosis de eritrocitos, mioglobina, fierro coloidal, etc. La primera forma conduce a la formacin de la reserva de ion frrico y ferritina. La segunda forma se realiza por la formacin de un heterofagosoma y luego heterofagolisosomas de gran tamao. Estos ltimos son visibles mediante el microscopio de luz en forma de grumos de color amarillo parduscos u ocres, refringentes y corresponden a los clsicos corpsculos de hemosiderina (figura 2.15).

Figura 2.15. Hemosiderfagos con pigmento intracitoplasmtico en forma de grnulos polifacetados. Ntese la presencia de grnulos libres extracelulares.

Tanto la hemosiderina como la ferritina pueden demostrarse mediante la reaccin del Azul de Prusia, en la que el ferrocianuro de potasio y cido clorhdrico forman, en presencia del fierro, el ferrocianuro frrico de color azul. La hemosiderina se presentar en forma de grumos azules dispersos en el citoplasma. La ferritina, en suficiente cantidad, da al citoplasma una coloracin azulada difusa sin grumos en microscopa de luz. Depsitos Locales de Hemosiderina Estos depsitos son secundarios a una hemorragia. La sangre al ser fagocitada por macrfagos es degradada y se produce la hemosiderina, que se forma al 6 da de ocurrida la hemorragia. Si se trata de un hematoma, macroscpicamente el material hemtico, a medida que se acumula hemosiderina, va tomando una coloracin amarillo ocre y se va espesando hasta convertirse en una masilla. En los pulmones con extravasacin intraalveolar de eritrocitos, particularmente en la estasis sangunea crnica, la hemosiderina da al tejido un color rojo ladrillo. Hemosiderosis Generalizada Secundaria Se producen por un mayor aporte de fierro proveniente de la destruccin de glbulos rojos. La hemosiderina se acumula primero en el sistema fagocitario reticuloendotelial, si el aporte es mayor se forma en clulas parenquimatosas del hgado, pncreas, miocardio. En estados ms avanzados puede ser imposible de diferenciar morfolgicamente de la hemocromatosis. Aportes excesivos se deben generalmente a transfusiones de sangre repetidas. Otra condicin importante es la hemolisis producida en vlvulas cardacas artificiales y anemias hemolticas.

Hemocromatosis o Hemosiderosis Primaria Es una enfermedad idioptica y familiar debida a una absorcin intestinal de fierro muy aumentada, 2 a 3 veces la normal. Es ms frecuente en el hombre en razn de 9:1, se presenta en general alrededor de los 40 aos de edad. Los rganos con mayor acumulacin de fierro son el hgado y pncreas que suele acompaarse de fibrosis. En el hgado se produce una cirrosis: cirrosis pigmentaria sidertica. En el pncreas se compromete la secrecin de insulina, lo que lleva a la llamada diabetes bronceada por el color oscuro que toma la piel de estos pacientes debido a la hiperpigmentacin melnica. Se producen depsitos de siderina en casi todos los rganos, especialmente importantes son los del corazn, donde pueden causar una insuficiencia cardaca. La trada clsica es: cirrosis heptica, hiperpigmentacin cutnea y diabetes. Pigmentos Exgenos Antracosis Es la pigmentacin negra de los tejidos debida a la acumulacin de pigmento de carbn. La ms frecuente es la antracosis pulmonar. Las partculas de este pigmento insoluble, al ser aspiradas son fagocitadas por macrfagos alveolares y neumocitos tipo I y, transportadas por los macrfagos, alcanzan la va linftica y llegan a los ganglios linfticos regionales. El depsito en los linfticos forma bajo la pleura o una red, antracosis reticular, o manchas en los sitios de confluencia de los vasos, antracosis macular. La acumulacin del pigmento alrededor de los bronquios acenta el dibujo de la ramificacin del rbol bronquial. Las partculas de carbn, de 1 a 2 micrones de dimetro, son inertes y no causan dao en el tejido donde se encuentran. Cuando la antracosis es muy acentuada y se produce adems destruccin del tejido pulmonar por otras causas, el pigmento del carbn puede irrumpir en la circulacin sangunea y acumularse en clulas de otros rganos: en clulas de Kupffer, en macrfagos del bazo, mdula sea y en riones, entre otros. La llamada induracin antractica se debe a la asociacin de antracosis con silicosis. La tisis atra corresponde a un pulmn muy antractico con reblandecimiento o excavacin debida generalmente a tuberculosis. Si el carbn penetra por va digestiva en grandes cantidades, como en mineros del carbn y fogoneros se produce antracosis en las placas de Peyer del intestino delgado y en ganglios linfticos mesentricos. Pigmentaciones Txicas Estas pigmentaciones se deben a sales metlicas empleadas en algunos tratamientos o en ciertos trabajos industriales. Las sales de plata se reducen en presencia de la luz y producen manchas gris azuladas o parduscas, la argirosis. Al microscopio aparecen como grnulos negros. Las sales de or o inyectadas dan lugar a manchas violceas por reduccin ante la luz. El mercurio, plomo, bismuto y antimonio por la formacin de slfuros, producen una pigmentacin lineal gris azulada o negra en la mucosa bucal, especialmente en el borde dental de las encas. El arsnico aumenta la actividad de la tirosinasa y as produce una hiperpigmentacin melnica, la cual puede simular una enfermedad de Addison.

CALCIFICACIN PATOLGICA Formas de calcificacin patolgica Calcificacin patolgica es la que ocurre fuera del esqueleto y dientes (calcificacin heterotpica) y la que en forma anormal afecta al tejido esqueltico, como son la osteoporosis u osteopenia, correspondiente a una atrofia del tejido seo por balance negativo; la osteoesclerosis, que es lo contrario de la osteoporosis, es decir un balance positivo de la sntesis del tejido seo: enfermedad marmrea o de Albers-Schnberg; el raquitismo y la osteomalacia, que es una falta de mineralizacin del hueso. El raquitismo, falta de calcificacin endocondral, es debido a un dficit de vitamina D, responsable de la atraccin del ion calcio. Otras son alteraciones secundarias del tejido seo por hiperparatiroidismo con aumento de la reabsorcin sea (resorcin osteoclstica), presencia de metstasis osteoclsticas de cnceres de la prstata, mama, bronquio, rin, tiroides, etctera. Clsicamente se ha distinguido en las calcificaciones heterotpicas: La calcificacin distrfica y la metastsica. a) La calcificacin distrfica es la que ocurre en clulas y tejidos previamente alterados, sobre sustancias anormales o productos patolgicos, cuerpos extraos. En estos casos no necesariamente existen niveles de calcio y fosfato elevados en sangre. Est relacionada con el producto de degradacin celular que sirve como ncleo de calcificacin por un mecanismo no dependiente de energa y que puede tomarse como una variante del que se efecta en las vesculas de la matriz. Aqu la calcificacin se inicia con frecuencia en forma de aposicin sobre superficies de membranas ricas en fofatidilserina y responsables de la formacin de complejos de fosfatidilserina-ion calcio, este ltimo extracelular. La presencia de sustancias que captan ion calcio como los fosfolpidos cidos, constituyentes de las membranas, juega en este proceso un papel primordial. Los restos de clulas necrticas sufren de esta manera una calcificacin secundaria o distrfica; a veces puede tratarse de restos de bacterias, como sucede en la placa dental o dentro de los lisosomas en la malacoplaquia. Las concreciones son calcificaciones producidas sobre sustancias anormales en glndulas, conductos u rganos huecos y se pueden observar macroscpicamente como arenilla (prstata, mama); reciben el nombre de clculos o piedras cuando son muy duros y de mayor tamao. En cambio, cuando son pequeos aproximadamente 20 mm, se llaman calcosferitos. Son frecuentes los clculos de la va biliar, urinaria, partida y pncreas. b) La calcificacin metastsica es la que se produce en relacin con hipercalcemia, es decir, por un transporte elevado de calcio de un lugar del organismo, en este caso desde el hueso, a otro lugar donde se deposita en forma de una metstasis clcica, razn a la que debe su nombre. La movilizacin del calcio en hipercalcemias (carbonatos y fosfatos) se produce en el hiperparatiroidismo primario y secundario, hipervitaminosis D, metstasis osteclsticas, inmovilizacin sea, etctera. La calcificacin metastsica se realiza predominantemente en aquellos lugares de excrecin de cidos (estmago: cido clorhdrico, rin: cido rico, pulmn: anhdrido carbnico)

donde precipita el calcio por alcalinizacin de pH. Aparentemente, la calcificacin metastsica se realiza por un mecanismo dependiente de energa. El reconocimiento del depsito de calcio en los tejidos, puede realizarse mediante la reaccin de Von Kossa, que corresponde a un mtodo de sustitucin del Ca por Ag. El nitrato de plata da fosfato de plata o carbonato de plata, es decir, la Ag se une slo a la parte aninica de las sales de calcio (fosfatos o carbonatos), compuesto que es de color amarillo y que expuesto al sol o a la luz adquiere color negro por reduccin de la plata. Tambin pueden usarse colorantes derivados de la antraquinona como la alizarina que tie las sales de calcio de color rojo, pero que tambin puede teir otras sustancias. Los oxalatos de calcio y fosfatos de calcio pueden demostrarse por su birrefringencia bajo luz polarizada.

ATROFIA Concepto Atrofia es la disminucin del tamao de un rgano por prdida de masa protoplasmtica. Cabe precisar: a) a diferencia de la hipoplasia, en que la pequeez del rgano se debe a una detencin del desarrollo sin que el rgano alcance el tamao normal, en la atrofia se trata de una reduccin de tamao adquirida, es decir, despus que el rgano normalmente desarrollado alcanz el tamao normal; b) la atrofia puede darse en diversos niveles de organizacin: en clulas aisladas, tejidos y rganos. Un ejemplo de atrofia de rganos es la del cerebro; las superficies cortical y ependimaria tienden a acercarse entre s, los surcos se ensanchan y las circunvoluciones se adelgazan (especialmente en los lbulos frontales), el sistema ventricular se dilata y el espacio perivascular se ampla (perceptible a veces en forma de cribas) (figura 2.16). La prdida de masa protoplasmtica referida al organismo entero se llama emaciacin, marasmo o caquexia. Emaciacin significa simplemente adelgazamiento morboso; marasmo y caquexia denotan una consuncin extrema, supuestamente reversible en el marasmo e irreversible en la caquexia;

Figura 2.16. Atrofia cerebral: surcos ensanchados, circunvoluciones adelgazadas y dilatacin de ventrculos.

c) en la atrofia, la prdida de masa protoplasmtica afecta principalmente al parnquima de los rganos, por eso en los rganos atrficos el estroma suele ser prominente y parecer aumentado, como se observa tpicamente en el bazo. Algo similar ocurre en el corazn atrfico, en que los vasos, menos afectados que el miocardio, parecen demasiado grandes y las arterias coronarias se hacen flexuosas. Esta desproporcin entre el tamao de los vasos y el del rgano puede servir para distinguir una atrofia de una hipoplasia, como en el caso del rin; d) la prdida de masa protoplasmtica en la atrofia se produce lentamente a travs de un proceso de desequilibrio entre anabolismo y catabolismo, en particular no se trata de una prdida de masa protoplasmtica por necrosis, lo que representa en verdad una pseudoatrofia. Ejemplos de pseudoatrofias son la llamada atrofia amarilla aguda del hgado y la atrofia roja subaguda del hgado, en que la prdida de masa protoplasmtica se debe a una necrosis masiva; otro ejemplo es la llamada atrofia granular de la corteza cerebral, en que se producen pequeas depresiones debidas a necrosis electiva de neuronas y microinfartos; e) no todas las atrofias son patolgicas: existen ortoatrofias y patoatrofias. La ortoatrofia se ve en las gnadas, tero y trompas despus de la vida frtil y en general en diversos rganos dentro de los procesos involutivos de la senectud, as, en el bazo, en el timo, en las arterias y en diversos rganos; el corazn es uno de los pocos rganos que no sufre atrofia senil. La ortoatrofia suele acompaarse de aumento de fibras colgenas, as, en la mucosa tobara, en el miometrio y en los vasos. En las arterias disminuyen las fibras musculares y elsticas, lo que se aprecia en la aorta en una disminucin de la elasticidad. Patogenia La estructura celular normal, aparentemente esttica, es sin embargo expresin de un equilibrio dinmico entre anabolismo y catabolismo, procesos que se refieren fundamentalmente a protenas: proteosntesis y protelisis. En el msculo esqueltico, por ejemplo, se desintegran y sintetizan alrededor de 75 gramos de protenas al da. La vida media de las protenas en el organismo es proporcional a la pequeez de la molcula y al grado de basicidad, e inversamente proporcional al peso molecular. Desde este punto de vista se distinguen clsicamente dos formas patogenticas de atrofia: la atrofia hipoplstica, por inhibicin del anabolismo, y la atrofia reabsortiva, por aceleracin del catabolismo. Ejemplo de la primera es la atrofia muscular por inanicin, ejemplo de la segunda es la atrofia muscular por desuso. La prdida de masa protoplasmtica puede deberse a una disminucin del tamao de las clulas, lo que constituye una atrofia simple (figura 2.17), o a una disminucin del nmero de las clulas, lo que constituye una atrofia numrica. Ambos tipos pueden coexistir.

Figura 2.17. Atrofia simple. A la izquierda tbulos renales normales; a la derecha, atrofia simple del epitelio tubular.

No est aclarado el proceso por el que se produce una disminucin del nmero de clulas en la atrofia numrica. Al parecer, en algunos casos mueren clulas atrficas sin dejar rastros (apoptosis). Por ejemplo, esto sucede en algunas enfermedades del sistema nervioso central como la esclerosis lateral amiotrfica y en enfermedades similares en los nios llamadas genricamente atrofia muscular espinal. Estas se caracterizan por una atrofia numrica de las neuronas de las astas anteriores de la mdula espinal. Las neuronas restantes muestran signos de atrofia y alteraciones degenerativas inespecficas. En otros casos, como en los tejidos lbiles, la atrofia numrica parece deberse principalmente a una inhibicin de la regeneracin de las clulas que se van destruyendo normalmente. En general, la atrofia numrica es ms frecuente en tejidos lbiles; la atrofia simple, en los tejidos estables. En algunos rganos, especialmente el corazn e hgado, la atrofia simple suele acompaarse de una acumulacin de lipofuscina, lo que se manifiesta macroscpicamente en un tinte pardo obscuro. Esta condicin se llama atrofia fusca. La atrofia simple tambin puede acompaarse de otras alteraciones paratrficas, como infiltracin grasosa, degeneracin vacuolar, condensacin de la substancia de Nissl y otras ms. En este caso puede hablarse de una atrofia degenerativa. La atrofia neuronal simple suele ser de este tipo. Causas Clsicamente se distinguen cuatro formas de atrofia segn la causa: la por inanicin, por presin, por desuso y por denervacin. La atrofia por inanicin corresponde en trminos ms generales a una atrofia por falta de aporte nutritivo a las clulas. Patognicamente se trata de una atrofia por disminucin de la proteosntesis. Ejemplo tpico es la atrofia de los rganos desnutridos. Tambin a esta forma pertenece la atrofia por isquemia. La atrofia por presin es frecuente en el rin en casos de obstruccin de las vas urinarias inferiores y tambin en la compresin de rganos por masas tumorales, qusticas o aneurismticas. En esta forma de atrofia al parecer tambin juega un papel la isquemia determinada por compresin de vasos. Probablemente se produce tambin por disminucin de la proteosntesis.

La atrofia por desuso o inactividad es frecuente en los pacientes que estn largo tiempo en reposo, al que son particularmente sensibles la musculatura esqueltica y los huesos. La atrofia de los huesos se manifiesta en una osteoporosis. En la atrofia por desuso se produce una aceleracin de la protelisis. La atrofia por denervacin est bien documentada en la musculatura esqueltica tanto en la seccin de un nervio, por ejemplo en casos de traumatismo, como en lesiones irreversibles de los cuerpos neuronales, por ejemplo en poliomielitis. En estos casos no tiene lugar el estmulo nervioso del msculo a travs de la motoneurona inferior, estmulo con el cual se mantiene aun en reposo el debido tono muscular. Los patlogos clsicos hablan de un estmulo trfico, sin embargo, actualmente el carcter de ese estmulo no se concibe tanto en la mantencin de un trofismo como en la mantencin de una actividad. En este sentido, la atrofia por denervacin representara ms bien una forma particular de atrofia por inactividad. De hecho en ella se ha comprobado una aceleracin de la protelisis al igual que en la atrofia por desuso. Por ltimo, tambin pueden distinguirse una atrofia endocrina. En este caso la accin de una hormona estimulante de una glndula endocrina tambin consiste en un estmulo de la actividad glandular y, en este sentido, la atrofia endocrina representara otro caso particular de la atrofia por inactividad. En la atrofia endocrina hay ejemplos de ortoatrofia como la del endometrio despus de la menopausia, y de patoatrofias, como la atrofia del endometrio en la enfermedad de Addison. La osteoporosis senil es una forma de atrofia sea de patogenia mixta: atrofia por inactividad y atrofia endocrina.

ALTERACIONES DEL NUCLEO El estudio del ncleo es de gran importancia en patologa de neoplasias y alteraciones de los cromosomas. El recuento de mitosis de un tejido es el nmero de mitosis por 10 campos de aumento mayor y el ndice mittico, la fraccin de mitosis expresada en porcentaje. Tienen elevado ndice mittico las neoplasias malignas que son especialmente agresivas. Ncleos poliploides existen normalmente en el 10% de las clulas miocrdicas, hepticas, de rganos endocrinos (lbulo anterior de la hipfisis, islotes de Langerhans), vescula seminal, megacariocitos, y aumenta con la edad en algunos rganos (hgado, vescula seminal). Son patolgicas las poliploidas en la regeneracin celular despus de dao tisular (necrosis en hgado, en tbulos renales, etctera), hipertrofia de clulas miocrdicas, etctera. Ncleos aneuploides se encuentran en sndromes malformativos y neoplasias malignas. La cromatina nuclear se ve en dos formas: condensada denominada heterocromatina, o expandida, llamada eucromatina. En esta ltima se pueden observar en microscopa electrnica largas cadenas de ADN y partculas que corresponden a ADN alrededor de histonas, componente denominado nucleosoma.

Una disminucin en la funcin y metabolismo celular, como sucede en la atrofia simple se acompaa de un aumento de la heterocromatina. Cuando la heterocromatina es muy irregular, desordenada y variable, se denomina discariosis, lo que se observa en neoplasias malignas. Hay neoplasias donde se pierde heterocromatina (carcinoma papilar del tiroides, carcinoma de epitelios cilndricos, etc.) y los ncleos muestran un aspecto claro y homogneo en su zona central, sin llegar a ser vacuolados (ncleos esmerilados). El nuclolo, especialmente desarrollado en clulas con sntesis proteica activa, est formado en gran parte por ARN (cido ribonucleico) al que se debe su basofilia; contiene adems algo de ADN, que corresponde a las regiones del organizador nucleolar (RON), donde asas de ADN localizadas en los cromosomas acrocntricos pueden demostrarse mediante hibridizacin in situ para localizar los genes ribosomales. El hombre posee cinco pares de cromosomas acrocntricos y cada uno de ellos tiene dos RON, lo que da un total de 20 regiones para cada clula diploide. Estas regiones estn asociadas a ciertas protenas argiroflicas, caracterstica til para demostrar estas regiones mediante impregnacin argntica, con la que se ven como puntos negros en el nuclolo. El anlisis cuantitativo de NOR puede ser usado para diferenciar neoplasias malignas de benignas, inferir su ploida, su estado de actividad celular y su grado de malignidad. Clulas con dos o ms ncleos se denominan multinucleadas y son normales en el sinciciotrofoblasto, hgado, msculo estriado, miocardio, osteoclastos, condroclastos. Son patolgicas: clulas de cuerpo extrao, de Langhans, de Touton en acumulaciones de lpidos, clulas gigantes en neoplasias benignas y malignas, clulas de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin, hepatitis congnita con clulas gigantes. Su patogenia puede atribuirse a mitosis sin separacin del citoplasma o a fusin de clulas entre s. Un dao celular mayor puede acompaarse de condensacin de cromatina nuclear en forma de grumos o gruesos fragmentos alrededor del nuclolo y adosados a la membrana nuclear. Esta alteracin puede seguir a una fase irreversible: acentuada hipercromatosis marginal o marginacin de la cromatina nuclear, cariorrexis, condensacin centrpeta de la cromatina nuclear o picnosis y disolucin o carilisis. Se denomina atipia nuclear a variaciones anormales del tamao, forma y constitucin del ncleo (hipercromasia-aneuploidia) generalmente con polimorfismo nuclear. Las inclusiones nucleares pueden corresponder a pseudoinclusiones citoplasmticas, especialmente frecuentes en neoplasias, o a verdaderas inclusiones nucleares delimitadas por membranas y que se pueden producir durante la telofase. Las inclusiones nucleares de glicgeno son especialmente frecuentes en el hgado en diabticos y su patogenia es desconocida. De todas las inclusiones nucleares las de mayor importancia por su significado diagnstico son las de tipo viral, del ADN viral, como las que se observan por citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus papiloma humano de la verruga vulgar, herpes, etc. Virus no visibles a travs de sus inclusiones, especialmente

en fase d einfeccin latente, pueden ser marcados con anticuerpos monoclonales especficos, como por ejemplo, el virus papiloma humano (HPV) en cervicitis crnica del tero, en condiloma acuminado, etctera, virus de Epstein-Barr en carcinoma nasofarngeo y enfermedades linfoproliferativas asociadas a inmunosupresin.

DAO CELULAR IRREVERSIBLE Muerte Celular El dao irreversible se traduce morfolgicamente en muerte celular, de la cual reconocemos dos tipos: necrosis y apoptosis. La necrosis puede definirse como la muerte celular patolgica reconocible por los signos morfolgicos de la necrofanerosis. Estos son: en el citoplasma, hipereosinofilia y prdida de la estructura normal; en el ncleo, picnosis, cariolisis o cariorrexis (figura 2.18). La picnosis es la retraccin del ncleo con condensacin de la cromatina; la cariolisis, la disolucin del ncleo; la cariorrexis, la fragmentacin del ncleo en trozos con cromatina condensada. Las alteraciones del citoplasma y ncleo son coexistentes. La picnosis, cariolisis y cariorrexis no constituyen etapas de la alteracin nuclear; representan, aparentemente, formas distintas de reaccin.

Figura 2.18. Signos de la necrofanerosis. A la izquierda, clula normal; a la derecha, cariorrexis (arriba), picnosis nuclear (al medio) y carilisis (abajo). Hipereosinofilia representada por mayor densidad de puntos.

En esta definicin se destacan dos ideas: por una parte, el carcter patolgico de la necrosis como la manifestacin ms grave de enfermedad a nivel celular; por otra, la base morfolgica, dada por los signos de la necrofanerosis, en el reconocimiento de la necrosis. La primera idea excluye de la necrosis toda muerte celular que no sea manifestacin de enfermedad, es decir la apoptosis que ocurre en la muerte

celular normal en los tejidos lbiles, es decir, en los que estn sometidos normalmente a un recambio de clulas, como los eritrocitos, las clulas epidrmicas, las clulas de los epitelios respiratorio y digestivo, etctera. Se excluye tambin la muerte celular dentro del proceso de remodelacin de rganos en desarrollo. No abarca tampoco la muerte celular que ocurre en el organismo muerto, como fenmeno cadavrico. No comprende, por ltimo, la muerte de clulas separadas del organismo y producida por la accin de lquidos fijadores, pues dicha muerte no es manifestacin de enfermedad. La segunda idea excluye de la necrosis otras formas de muerte celular patolgica o apoptosis asociada a condiciones patolgicas, que no se manifiestan en los signos de la necrofanerosis, as por ejemplo, la muerte celular por la que puede producirse una atrofia numrica. Necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis Desde el momento en que acta una noxa, se producen en la clula alteraciones morfolgicas y funcionales que durante algn tiempo son reversibles si cesa la accin nociva. De hecho, a la microscopa de luz no se conoce ninguna alteracin en la clula an viva que indique con certeza dao celular irreversible conducente a necrosis. Con microscopa electrnica se han descubierto alteraciones que, segn lo muestra la llamada necrosis de reperfusin (vase ms adelante), indican en la clula viva muerte inevitable. Estas lesiones, llamadas irreversibles, consisten en floculaciones de la matriz de las mitocondrias. Puede considerarse que la clula muere en el momento en que la prdida de funciones vitales es irreversible aunque cese la accin nociva. Signos de funciones vitales de la clula son: movimientos celulares (perceptibles con microscopa de contraste de fases), tincin granular del citoplasma con colorantes vitales sin tincin del ncleo, respiracin celular (manifestada por consumo de oxgeno) y existencia de un potencial de membrana. Necrobiosis Se llama necrobiosis el proceso celular que media entre el momento en que la clula muere y el momento en que se presenta la necrofanerosis. Durante este periodo la clula no muestra alteraciones a la microscopa corriente; con este mtodo de examen la necrobiosis dura 6 a 8 horas. Con el microscopio de fase contrastada pueden verse algunas alteraciones nucleares a las 2 horas de ocurrida la muerte celular y a las 4 horas: ncleo granular y ncleo con halo brillante, respectivamente. Con el microscopio electrnico se encuentran las primeras alteraciones consideradas irreversibles entre 1 y 2 horas despus de iniciada una isquemia experimental en el epitelio heptico y tubular renal y de 20 a 60 minutos en las fibras miocrdicas, esto es muy poco antes del momento en que parece ocurrir la muerte celular (60 minutos en los epitelios indicados, 30 minutos en fibras miocrdicas). El concepto de necrobiosis, sin embargo, naci del estudio con microscopa de luz.

Necrofanerosis Los signos de necrofanerosis estn definidos claramente con microscopa de luz, se presentan, por lo general, no antes de 6 horas de ocurrida la muerte celular y pueden persistir das o semanas e incluso meses. En neuronas necrticas del hombre los primeros signos de la fase siguiente, la necrolisis, se observan en el ncleo a los 5 das de ocurrida la muerte celular. Necrolisis Se denomina necrolisis el proceso de desintegracin y disolucin de la clula necrtica, proceso que en ciertas condiciones se acompaa de infiltracin de clulas polinucleares y remocin de los detritus celulares por macrfagos. Nomenclatura El concepto de necrosis se refiere esencialmente a clulas, la destruccin de la sustancia intercelular en la necrosis es un hecho secundario e inconstante y que se observa bajo ciertas condiciones. En todo caso, no es uniforme la terminologa usada para designar la destruccin del material intercelular que puede acompaar a una necrosis. Algunos autores hablan por ejemplo de "necrosis de fibras colgenas", uso que aqu no se comparte. El trmino de necrosis comprende la muerte celular y el proceso que le sigue, es decir, la necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis (figura 2.19). Los autores angloamericanos lo usan de manera algo diferente: el momento en que ocurre dao celular irreversible lo llaman "punto sin retorno" ("point of no return"), a la muerte celular que se produce en ese momento, la llaman simplemente "muerte celular", y denominan "necrosis" el proceso que sigue a la muerte celular refirindose en particular a la necrofanerosis.

Figura 2.19. Esquema de las fases de la necrosis.

Gnesis Causal Los factores que pueden producir necrosis son de naturaleza tan variada como los indicados en la etiologa general. Dos son sin embargo los que se han usado ms frecuentemente para comprender la patogenia de la necrosis: la hipoxia por isquemia y ciertos factores txicos como las radiaciones ionizantes.

Patogenia a. Necrosis por hipoxia En este modelo la alteracin primaria en la clula se produce en las mitocondrias, en las que se frena la oxidacin fosforilativa y disminuye as la produccin de ATP. El descenso de ATP tiene fundamentalmente dos consecuencias: puesta en marcha de la glicolisis (anaerbica) y detencin de los procesos activos que requieren. ATP. La glicolisis lleva a un rpido consumo del glicgeno, acumulacin del cido lctico y descenso del pH, al que se atribuye la condensacin de la cromatina nuclear. Los procesos activos que se detienen son tres: bomba de sodio, agregacin de los polirribosomas junto a la membrana del retculo endoplasmtico y captacin de calcio en las mitocondrias. As, se producen entrada de agua y sodio a la clula y dispersin de los polirribosomas. La clula y las mitocondrias aparecen hinchadas; los grnulos mitocondriales desaparecen; el retculo endoplasmtico se halla dilatado; los polirribosomas dispersos. Estas alteraciones son reversibles y se desarrollan en los primeros 15 minutos de hipoxia. Alrededor de los 20 minutos se producen cristolisis y aparecen floculaciones de la matriz de las mitocondrias, que indican aparentemente lesin irreversible de la clula. Estas floculaciones parecen corresponder a protenas desnaturalizadas. No est aclarado exactamente por qu se produce esta alteracin. Normalmente la concentracin de iones de calcio en el lquido extracelular es muy superior a la concentracin de ese elemento en el citosol: los valores respectivos son del orden de 10-3 y 10-7M. En condiciones normales, las mitocondrias captan iones de calcio cuando tiende a subir la concentracin en el citosol. La concentracin dentro de las mitocondrias es del orden de 10-5M. Cuando el descenso de ATP es acentuado, se produce salida de iones de calcio de las mitocondrias al citosol, lo que activa las fosfolipasas y proteasas, que actan entonces sobre la membrana celular, el citoesqueleto y la membrana de los organelos, y producen rupturas de membranas y filamentos. Las rupturas de la membrana celular indican tambin dao celular irreversible y permiten gran aflujo de iones de calcio al citosol, la lesin de la membrana mitocondrial hace que el flujo de iones de calcio inunde tambin las mitocondrias: as se produce la mineralizacin mitocondrial. La lesin de la membrana lisosomal permite la salida de las enzimas lisosomales, con lo que se produce la autodigestin (autlisis). b. Necrosis por radiacin En este modelo la noxa corresponde a radicales libres producidos por la radiacin ionizante. La lesin primaria se produce en la membrana celular. Las alteraciones que siguen son similares a las de las ltimas fases de la necrosis por hipoxia, fases en que la entrada de iones de calcio al citosol, la activacin de las enzimas y las lesiones de las membranas celulares desempean el papel principal. Las lesiones mitocondriales se producen tardamente en comparacin con la necrosis por hipoxia. Entre otras noxas que actan de manera similar a las radiaciones ionizantes, est el tetracloruro de carbono.

c. Necrosis de reperfusin En este modelo estudiado en la isquemia experimental del miocardio y de particular importancia en la patologa humana, a diferencia de la necrosis por hipoxia, la necrosis se produce no durante isquemia, sino cuando se la interrumpe reperfundiendo sangre. Se trata de una isquemia prolongada, pero transitoria, de unos 20 minutos, es decir, que alcanza a producir floculaciones de la matriz mitocondrial. Al reperfundir el tejido en este estado, el fenmeno se manifiesta caractersticamente por bandas de contraccin que comprenden varios sarcmeros y que se alternan con bandas de rarefaccin, en las que las miofibrillas aparecen rotas y las mitocondrias desplazadas en acmulos (figura 2.20). En las bandas de contraccin, en cambio, el material filamentoso aparece disgregado y aglutinado. Se cree que al final del perodo de isquemia se producen alteraciones celulares tales que hacen reaccionar anormalmente a la clula frente a la reperfusin con la produccin de altas cantidades de radicales libres, que, en comparacin con la necrosis hipxica por isquemia mantenida, alteran precozmente la membrana celular y el citoesqueleto con rpida mineralizacin de las mitocondrias. En este modelo se superponen as los mecanismos de los dos modelos antes descritos.

Figura 2.20. Necrosis de reperfusin de fibras miocrdicas. Partes de dos fibras separadas por un disco intercalar; a la derecha, fibra normal; a la izquierda, fibra con bandas de contraccin, entre stas rarefaccin de filamentos, mitocondrias mineralizadas y desplazadas en acmulos.

Formas de Necrosis Clsicamente se distinguen dos formas principales: la necrosis de coagulacin y la necrosis de colicuacin. Los signos que permiten distinguir estas formas son esencialmente macroscpicos y se observan, por lo tanto, cuando la necrosis alcanza dimensiones adecuadas, como los infartos. a. Necrosis de coagulacin La zona necrtica, cuando ya hay necrofanerosis, aparece tumefacta, amarillenta; en los infartos, carece de la estructura normal. Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a un infarto, puede haber destruccin de la trama fibrilar, como sucede en las necrosis masivas del hgado. Al microscopio, las clulas comprometidas presentan los signos tpicos de la necrofanerosis (figura 2.21). En general, se reconoce la estructura del rgano por las siluetas de las clulas y fibras. Se habla de una necrosis estructurada.

Figura 2.21. Aspecto microscpico de la necrosis de coagulacin en miocardio. A la derecha, fibras con signos de necrofanerosis: picnosis nuclear, hipereosinofilia del citoplasma, prdida de la estiracin normal.

El proceso necroltico se desarrolla lentamente; si la necrosis es extensa, se produce un proceso reparativo que deja una cicatriz. Si es pequea y afecta slo el parnquima, se colapsa la trama fribilar. La necrosis de coagulacin tiene dos variantes: la necrosis de caseificacin y la necrosis crea o de Zenker. Necrosis de caseificacin. Ella presenta una superficie de corte homognea, blanquecino amarillenta, con un aspecto similar al queso (mantecoso). Ocurre con mayor frecuencia en la tuberculosis, en la forma exudativo-caseosa, en la que primero se produce un exudado, que se caseifica junto con el tejido inflamado (figura 2.22).

Figura 2.22. Necrosis de caseificacin en pulmn. A la izquierda alvolo con exudado antes de la caseificacin. Esta afecta tanto al exudado como las paredes alveolares (indicado por lineas). A la derecha, zona caseificada.

En la necrosis de caseificacin constantemente se necrosan las clulas y se destruye la trama fribilar; las ms resistentes a esta destruccin son las fibras elsticas. Al microscopio el tejido comprometido aparece como una masa eosinfila en la que, en general, las siluetas de las estructuras son confusas; se habla por eso de una "necrosis no estructurada". Los caracteres particulares de la necrosis de caseificacin se deben a ciertas substancias grasas, que en el bacilo tuberculoso corresponden a lipopolisacridos. La caseificacin puede producirse tambin en otras inflamaciones, como en la sfilis y en el carcinoma de clulas renales, llamado tambin hipernefroma, que contiene substancias grasas. Necrosis crea. Zenker describi esta lesin en los msculos abdominales en la fiebre tifoidea, en la que se presenta especialmente en las porciones inferiores de los msculos rectos. El aspecto macroscpico es similar al de la cera: focos amarillo-verdosos, opacos, homogneos. La lesin puede verse en la musculatura esqueltica en otras enfermedades infecciosas. Al microscopio el sarcoplasma muestra una fuerte hipereosinofilia (figura 2.23). Por extensin se ha descrito una necrosis crea en el miocardio, donde las fibras comprometidas presentan un aspecto microscpico similar. En ocasiones las masas hipereosinfilas del sarcoplasma no se acompaan de alteraciones del ncleo; en estos casos no se trata de una necrosis; se habla entonces de coagulacin del sarcopla