D. González-Lamuño, M. García Fuentes

105An. Sist. Sanit. Navar. 2008 Vol. 31, Suplemento 2

Enfermedades de base genéticaGenetically based diseases

D. González-Lamuño, M. García Fuentes

RESUMENLa genética constituye uno de los mayores avances

científicos del siglo XX, que comienza con el redescu-brimiento de las leyes de Mendel y termina con la ela-boración del primer “borrador” de la secuencia com-pleta del genoma humano. La genética utiliza diferentesestrategias de investigación, como los estudios degemelos y de adopción, que investigan la influencia delos factores genéticos y ambientales, y las estrategiaspara identificar genes específicos (genética molecular).Además del importante grado de discapacidad quegeneran, el impacto social de las enfermedades heredi-tarias es enorme, por su carácter potencialmente recu-rrente en una misma familia y por el elevado costesocio-sanitario derivado de la enorme carga de cuida-dos que requiere. El diagnóstico de las enfermedadeshereditarias presenta características diferenciadorasmuy significativas ya que el resultado de un diagnósti-co genético tiene no sólo efectos sobre el paciente sinotambién sobre todos los individuos emparentados. Portanto, la unidad de estudio en el diagnóstico genéticoes la familia y todo proceso de diagnóstico implica unainvestigación familiar. También conviene tener en cuen-ta que los protocolos de diagnóstico se desarrollan deforma paralela a la investigación básica y generalmenteestán poco estandarizados. Los resultados obtenidosen los estudios genéticos y el tipo de información quese facilita al paciente y a su familia deben ser matizadosdentro del proceso del “consejo genético”.

Palabras clave. Enfermedades raras. Genéticamolecular. Bases de datos genéticos. Estudios genéti-cos. Investigación genética. Consejo genético.

ABSTRACT

Genetics is one of the greatest scientific advancesof the XX century, which begins with the rediscovery ofMendel’s laws and culminates in the elaboration of thefirst “draft” of the complete sequence of the humangenome. Genetics employs different researchstrategies, such as the study of twins and adoption,investigating the influence of genetic andenvironmental factors, and strategies for identifyingspecific genes (molecular genetics). Besides thesignificant degree of disability they generate, the socialimpact of hereditary diseases is enormous, due to theirpotentially recurrent character in the same family andthe high socio-health cost deriving from the enormouscare burden they require. The diagnosis of hereditarydiseases presents very significant differentiatingcharacteristics since the result of a genetic diagnosishas effects not only on the patient but also on relatedindividuals. Thus the unit of study in genetic diagnosisis the family and the whole process of diagnosisinvolves family research. It is also useful to bear inmind that the protocols of diagnosis are developed inparallel with the basic research and in general arehardly standardised. The results obtained in geneticstudies and the type of information provided to thepatient and his family must be qualified within theprocess of “genetic counselling”.

Correspondencia:Domingo González-Lamuño LeguinaFacultad de MedicinaUniversidad de Cantabria-Hospital UniversitarioMarqués de ValdecillaCardenal Herrera Oria s/n39011 SantanderE-mail [email protected]

Servicio de Pediatría. Hospital UniversitarioMarqués de Valdecilla-Universidad de Canta-bria. Santander.

An. Sist. Sanit. Navar. 2008; 31 (Supl. 2): 105-126.

D. González-Lamuño y otros

106 An. Sist. Sanit. Navar. 2008 Vol. 31, Suplemento 2

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades de base genéticaconstituyen un grupo de patologías muyimportante, no sólo por su incidencia rela-tivamente elevada, alrededor de un 1 porciento de los bebés nacen con algún tipode anormalidad genética, sino por el tipode problemas que producen. Desde elpunto de vista clínico estas enfermedadesse caracterizan por comprometer la cali-dad de vida de los afectos, causando unagrave discapacidad intelectual o física. Asímismo, es frecuente que estas enfermeda-des tengan un carácter progresivo y condi-cionen una mortalidad precoz. En determi-nadas enfermedades genéticas que causanun deterioro progresivo e inexorable, undiagnóstico puede además suponer virtual-mente una sentencia de muerte precoz1.

Un elevado porcentaje de las denomina-das enfermedades raras tienen un origengenético, de ahí la gran importancia quetiene para este conjunto de enfermedades lagenética como ciencia y como aproximacióndiagnóstica, para entender aspectos funda-mentales de estas enfermedades y para eladecuado manejo clínico de las mismas.Este conocimiento es también el fundamen-to de los servicios clínicos que se ofrecen alos pacientes y familiares, desde el diagnós-tico y asesoramiento genético hasta la inves-tigación de las bases moleculares y celularesque explican los mecanismos de produccióny la fisiopatología de las enfermedades,abriendo un campo de enormes posibilida-des para definir dianas moleculares quesean la base de nuevas terapias2.

Hablar de genética en las enfermedadesraras es referirse al conjunto amplio deenfermedades monogénicas, síndromescromosómicos y malformaciones congéni-tas. Las enfermedades monogénicas sontrastornos debidos a mutaciones que pue-den afectar bien a alguno de los aproxima-damente 25.000 genes del genoma nuclearque codifican proteínas y se transmitensegún las leyes de la herencia de Mendel(de ahí que también se conozcan comoenfermedades mendelianas), o en el peque-ño genoma ubicado en la matriz de lasmitocondrias con un patrón de transmi-sión específico conocido como herenciamitocondrial. Las aberraciones cromosó-

micas son el sustrato etiopatogénico desíndromes clásicos debidos a alteracionesnuméricas de los cromosomas (síndromede Down, síndrome de Turner, síndrome deKlinefelter), deleciones parciales, ejemplosde las cuales son el síndrome del maullidodel gato, el síndrome de Williams y el sín-drome de microdeleción 22q11, o a altera-ciones estructurales de los cromosomas1.

La enfermedad de Huntington y la fenil-cetonuria son respectivamente ejemplos deenfermedades hereditarias dominantes yrecesivas que siguen las reglas básicas de laherencia descrita por Mendel hace más deun siglo. Un gen puede existir en dos o másformas diferentes (alelos) y uno de los ale-los puede dominar la expresión del otro.Los dos alelos, uno de cada progenitor, seseparan (segregan) durante la formación delos gametos. Esta circunstancia fundamentala primera ley de Mendel, la ley de la segre-gación. La ley explica muchas característi-cas de la herencia: el hecho de que el 50%de los descendientes de una persona con laenfermedad de Huntington desarrollan final-mente la enfermedad; la persistencia de queeste gen letal persista en la población; elhecho de que los niños con fenilcetonuriano tengan, por lo general, padres con esaenfermedad y por qué la fenilcetonuria apa-rece con mayor probabilidad cuando lospadres están emparentados.

La segunda ley de Mendel es la ley de lacombinación independiente: la herencia deun gen no se ve afectada por la herencia deotro gen. Sin embargo, los genes que estánmuy próximos en el mismo cromosoma,“ligados”, pueden transmitirse juntosincumpliendo la ley mendeliana de la com-binación independiente. Tales excepcioneshacen posible la elaboración de mapas uti-lizando el análisis del ligamiento y de estaforma ya se han identificado los genes res-ponsables de la enfermedad de Huntingtony de la fenilcetonuria.

Las leyes de la herencia de Mendel noexplican todos los fenómenos genéticos.Por ejemplo, los genes situados en el cro-mosoma X, tales como el gen que determinala ceguera para los colores, necesitan unaextensión de las leyes mendelianas. Otrasexcepciones de las leyes incluyen mutacio-nes nuevas, cambios en los cromosomas,como la no disyunción que produce el sín-


ENFERMEDADES DE BASE GENÉTICA

drome Down, la expansión de tripletes repe-tidos que originan la enfermedad de Hun-tington y la deficiencia mental por X frágil yel fenómeno de la impronta genómica.

La mayoría de los aspectos y trastor-nos psicológicos de los individuos mues-tran patrones de herencia más complejosque las alteraciones monogénicas como laenfermedad de Huntington, la fenilcetonu-ria o la ceguera para los colores. Trastor-nos complejos como la esquizofrenia, ocaracteres con distribución continua comola habilidad cognitiva general, probable-mente se hallen influidos por muchosgenes así como por factores ambientales.La genética cuantitativa aplica las reglas dela herencia monogénica a los sistemas poli-génicos. El fundamento de esta disciplinaes que los caracteres complejos puedenestar influidos por muchos genes, perocada gen se transmite según las leyes deMendel. Los métodos que se emplean,especialmente los estudios de gemelos ylos hijos adoptados, permiten detectar lainfluencia genética que reciben estoscaracteres complejos3.

Muchas de estas enfermedades afectanal sistema nervioso con lo que adquierenuna importancia singular, porque atañen aaquello que caracteriza de modo más espe-cífico a los seres humanos: el comporta-miento cognitivo, la memoria, la conductaemocional, etc. Como corresponde a unórgano tan complejo, existen múltiplespatologías genéticas capaces de produciruna disfunción del sistema nervioso, cuyarepercusión sobre el desarrollo del indivi-duo en ocasiones es poco predecible, yaque puede ser modificada por cambios enel flujo sanguíneo cerebral, respuestasinmunitarias, infecciones, agresiones porfactores ambientales, etc.

Además del problema individual deestas enfermedades debido al importantegrado de discapacidad que generan, elimpacto social de las enfermedades here-ditarias es enorme por su carácter poten-cialmente recurrente en una misma familiay por su elevado coste socio-sanitario. En

términos de utilización de recursos sanita-rios, sin contar el número de consultas, secalcula que la patología genética es direc-tamente responsables de uno de cada diezingresos hospitalarios infantiles e indirec-tamente responsables de la mitad dedichos ingresos. Adicionalmente hay quetener en cuenta la enorme carga de cuida-dos que representa para otros miembrosde la familia y para la sociedad en general.

Sin embargo, no podemos considerarque todas las enfermedades genéticas care-cen de tratamientos específicos. Quizá elmejor ejemplo sean algunos graves trastor-nos metabólicos como la fenilcetonuriaa,cuya prevención es sencilla: los niños diag-nosticados de fenilcetonuria que desde elnacimiento llevan una dieta baja en fenilala-nina se desarrollan normalmente. En estaenfermedad por lo tanto, la nutrición por símisma determina el que se produzca undesarrollo cerebral normal o una discapaci-dad profunda. Queda claro que después delnacimiento conviene saber lo antes posiblecuál es la situación respecto a la fenilceto-nuria, y lógicamente de muchas otras enfer-medades cuyo tratamiento precoz serácapaz de modificar su curso4.

Las mejoras en la comprensión y eldiagnóstico de muchas de estas enferme-dades se deben a los avances en el conoci-miento de sus bases moleculares y a lacapacidad tecnológica de aislar y clonargenes relacionados directamente con ellas.Tras el diagnóstico molecular emerge laposibilidad de prevenir el nacimiento deniños con enfermedades genéticas y la teó-rica posibilidad de alterar genéticamentelas células de los individuos enfermos paramejorar su pronóstico. La realidad es que apesar de los avances que se han producidoen el diagnóstico y la comprensión patogé-nica de muchas enfermedades genéticas,en la mayor parte de los casos aún esta-mos lejos de disponer de soluciones tera-péuticas definitivas. En un futuro es previ-sible que muchos individuos se beneficiende algunos aspectos de la investigaciónbasada en la terapia génica o de células

a. Debido a la falta de funcionalidad del enzima que convierte la fenilalanina en tirosina, los niños afectados acu-mulan ese aminoácido en la sangre, lo que impide el normal desarrollo del cerebro y acaba por originar una grave defi-ciencia mental.



germinales, pero es poco probable que losavances en estas técnicas vayan a suponeralgún tipo de mejora en el tratamiento deaquellas personas con una enfermedadgenética que en la actualidad presentandiscapacidad intelectual o física. A cortoplazo, es previsible que únicamente sebeneficien de este tipo de tratamientos lospacientes afectos de enzimopatías o deter-minados errores congénitos del metabolis-mo5. Existen sin embargo, muchos caminosde aproximación al estudio de las enferme-dades de base genética que sí puedensuponer un beneficio inmediato para lospacientes o sus familiares y que pasan porun mejor conocimiento de los problemasúltimos que condicionan la discapacidad.Diseccionando desde el punto de vistagenético los síndromes debidos a extensosdefectos genéticos, o valorando las inter-venciones que se llevan a cabo en estospacientes desde el punto de vista de res-puesta biológica, podemos conseguir cam-bios significativos en el pronóstico de lasenfermedades de base genética. Debentenerse muy en cuenta además todos losaspectos de prevención y de consejo gené-tico, así como la individualización de trata-mientos médicos de acuerdo a las caracte-rísticas propias de los individuos.

De forma paralela a estos avances enbiomedicina, durante estos años hemosexperimentado un enorme desarrollo en lastécnicas de comunicación y en el acceso a lainformación. Grandes proyectos impulsoresdel desarrollo de la era molecular, como esel proyecto Genoma Humano, han generadouna ingente cantidad de información quellega rápidamente tanto a profesionalescomo a la población general, abriéndose deeste modo nuevas esperanzas terapéuticaspara las enfermedades de base genética, altiempo que se generan una serie de conflic-tos éticos y de adecuación de los recursossanitarios disponibles6.

PECULIARIDADES DELDIAGNÓSTICO GENÉTICO

Si bien el objetivo final del diagnósticogenético, como el de todo diagnósticomédico, esencialmente consisten en identi-ficar la causa de una enfermedad, el diag-nóstico de las enfermedades hereditarias

presenta características diferenciadorasmuy significativas. A este respecto es dedestacar que el resultado de un diagnósti-co genético tiene no sólo efectos sobre elpaciente sino también sobre todos los indi-viduos emparentados con él mismo. Por lotanto, la unidad de estudio en el diagnósti-co genético es la familia y todo proceso dediagnóstico implica un estudio familiar.

También conviene tener en cuenta quelos protocolos de diagnóstico se desarro-llan de forma paralela a la investigaciónbásica y generalmente están poco estanda-rizados. Los laboratorios de diagnósticogenético tienen por lo general un carácterhíbrido al desarrollar actividades de inves-tigación básica conjuntamente con la apli-cación de dicha investigación al ámbito clí-nico. Frecuentemente el desarrollo de unaestrategia diagnóstica es en sí misma unalínea de investigación básica en la cual estáimplicada la caracterización de un gen y elespectro de mutaciones que causan lapatología en estudio.

Otro aspecto que singulariza el diag-nóstico genético es que con frecuenciadebe dar respuesta a necesidades clínicasurgentes con una dimensión ético-socialimportante. En aquellos casos en que eldiagnóstico se realiza durante los períodosprenatal y neonatal se requiere una res-puesta rápida y precisa. En el primer casopara dar a los padres una información com-pleta y fiable que les permita la toma dedecisiones durante las primeras semanasde gestación y en el segundo caso parapoder dar una rápida respuesta terapéuti-ca en relación al recién nacido.

Por último, debemos tener en cuentaque no siempre la conclusión que se obtie-ne en el diagnóstico genético es determi-nante. Salvo en el caso de la deteccióndirecta de la mutación responsable de lapatología, el resto de conclusiones diag-nósticas tienen un mayor o menor compo-nente probabilístico. Por ello, los resulta-dos obtenidos y el tipo de información quese facilita al paciente y a su familia debenser matizados en este sentido1.

ACCESIBILIDADDE LAS PRUEBAS GENÉTICAS



Actualmente pueden diagnosticarsemuchas enfermedades raras mediante aná-lisis biológicos, que suele ser genético.Estos análisis son un elemento importanteen la atención a estos pacientes, ya quepermiten un diagnóstico precoz, y even-tualmente un cribado en cascada familiar ouna prueba prenatal. Dado el gran númerode pruebas y la necesidad de diseñar y vali-dar un conjunto específico de análisis dediagnóstico para cada una de ellas, ningúncentro puede ser autosuficiente en esteterreno. Es preciso intercambiar materialde pacientes y pruebas más allá de las fron-teras nacionales, consiguiéndose de estaforma paliar una carencia significativa enmateria de disponibilidad de análisis paraenfermedades raras. Es necesario facilitareste intercambio de muestras biológicas yresultados mediante normas y procedi-mientos claros, transparentes y consen-suados a escala de la Unión Europea. Serequiere reducir las diferencias reglamen-tarias entre países en materia de confiden-cialidad, reembolso, transporte, almacena-miento de muestras y certificación de labo-ratorios.

Conviene instar a los laboratorios a queparticipen en pruebas de aptitud, prestan-do especial atención a sus resultados enmateria de notificación. Hay que velar porque exista consejo genético previo y ulte-rior a los análisis. Esto requiere un apoyoapropiado (según el número de análisispor año) a los laboratorios de referencia.En los dos últimos años, instituciones inte-resadas en el marco de la Comisión Euro-pea, el Consejo de Europa y en particular laOCDE, han trabajado a favor de una políti-ca de refuerzo de la calidad de los labora-torios2.

IMPLICACIONES DE LOSRESULTADOS DE LAS PRUEBASGENÉTICAS

El conocimiento genético en ocasionespuede crear dilemas éticos. La amniocen-tesis, por ejemplo, es capaz de detectarotros problemas además de la trisomía del21 que pueden exceder la información soli-citada por el obstetra o la paciente, evitán-dose esta circunstancia con la utilizaciónde técnicas de hibridación in situ que sólo

revelan el número de cromosomas 21 pre-sentes. Al ser cada vez más sofisticadas,los resultados de determinadas pruebasgenéticas tienen consecuencias que lleganmás allá de las razones por las que se soli-citaron, afectando a veces a las vidas deindividuos que no se las han hecho. Dondeesto se hace más evidente es en las fami-lias con historiales de alguna enfermedadhereditaria debida a defectos en un únicogen. En estos casos, el diagnóstico no lohace un citogenetista sino un biólogo mole-cular, que analiza fragmentos específicosde ADN en lugar de enormes cromosomas.El ADN se extrae de una muestra de tejido,obtenida en el caso del feto por amniocen-tesis, o, en el caso de un niño o de un adul-to, mediante una muestra de sangre o decélulas de la mucosa oral. Hoy en día, laprueba consiste normalmente en amplifi-car con PCR la región crítica de la muestrade ADN –el gen sospechoso–, que poste-riormente se secuencia para determinar sitiene o no la mutación. Los resultados deun individuo pueden informar de la situa-ción genética de sus familiares. “Lo que yopuedo llegar a conocer sobre mis genesimplica a mis parientes biológicos, les preo-cupe a ellos saberlo o no”7.

Para ilustrar la diferencia entre el diag-nóstico genético y cualquier diagnósticode otro tipo podemos tomar como ejemplola indicación para realizar una prueba paradetectar la enfermedad de Huntington,enfermedad neurológica fatal muy discapa-citante una vez comienzan a aparecer lossíntomas, a partir de la cuarta o quintadécada de la vida. Un varón joven cuyoabuelo paterno haya muerto de esta enfer-medad, puede solicitar que le hagan unaprueba para detectar la enfermedad, mien-tras que su padre, pudo haber decidido nohacerse la prueba, prefiriendo vivir conesa incertidumbre del 50 por ciento antesque conocer su situación con certeza.Como el Huntington se manifiesta relativa-mente tarde en la vida, es posible que elpadre sea portador de la mutación aunquetodavía los síntomas no hayan aparecido.El joven sabe que su probabilidad de tenerla mutación –y por lo tanto de desarrollarla enfermedad en el futuro– es a priori deuna entre cuatro, pero puede querer cono-cer con seguridad su situación genética



para esta enfermedad. El problema que seplantea es el siguiente: si él realmente tienela mutación, inevitablemente tiene quehaberla recibido de su padre, lo que signi-fica que el padre también desarrollará laenfermedad. La pregunta del hijo sobre susituación genética contraviene directamen-te el deseo del padre de evitar conocerla.Su deseo de saber entra en conflicto con eldeseo de su padre que evita conocer lo quepuede ser una sentencia de muerte devas-tadora8.

A veces las implicaciones pueden notener importancia para las generacionesactuales, pero sí para las futuras. El síndro-me del cromosoma X frágil es una de lascausas de deficiencia mental más comúnb.Además de un cociente intelectual bajo, lossíntomas clásicos incluyen un fenotipo dis-tintivo y un temperamento hiperactivo,ocasionalmente irritable. Se trata de unaenfermedad ligada al sexo (el gen respon-sable se encuentra en el cromosoma X),pero la padecen tanto las mujeres como loshombres. Es evidente que una copia nor-mal del gen no es suficiente para que elefecto del gen mutado sea inapreciable.Con todo, las mujeres tienden a padecermenos síntomas y la incidencia de la enfer-medad entre ellas es menor de 1 entre5.000 comparada con 1 entre 2.500 en losvarones. El síndrome del cromosoma X frá-gil está causado por una mutación que con-siste en la presencia de tripletes CGG enuna determinada región del ADN, que serepite una y otra vez. Los individuos nor-males tienen unas treinta repeticiones,mientras que los portadores del síndromedel cromosoma X frágil tienen por lomenos cincuenta y a veces hasta noventa.Por razones no suficientemente compren-didas, el número de repeticiones tiende aaumentar en cada generación y, una vezque hay alrededor de doscientos treintatripletes CGG, el gen no puede producirARN mensajero y por lo tanto deja de fun-cionar. La enfermedad toma su nombre deuna debilidad estructural visible en el cro-mosoma X mediante el cariotipo, causadapor todas esas repeticiones. A la vez que el

número de repeticiones va en aumento deuna generación a la siguiente, la gravedadde la enfermedad también aumenta. Losúltimos descendientes de un pedigrí consíndrome del cromosoma X frágil tienen unnúmero mayor de repeticiones, y la enfer-medad aparece en ellos en una forma másgrave que en aquellos de quienes la hanheredado. Los genetistas pueden entoncesidentificar a individuos que son portadoresde una “premutación”, lo que significaríatener pocas repeticiones para causar pro-blemas de momento, pero sí las suficientescomo para desembocar en un síndrome delcromosoma X frágil en generaciones poste-riores, teniendo en cuenta el aumento quese producirá en la generación siguiente. Nosabemos todavía con exactitud la funciónde la proteína codificada por el gen afecta-do, pero parece que se une a las moléculasdel ARN mensajero en las sinapsis o cone-xiones entre las células nerviosas9.

CRIBADO POBLACIONALMuchas mujeres, especialmente aque-

llas con hijos afectos de alguna enferme-dad genética pueden hacerse la preguntade por qué cuando estaban embarazadasno hicieron las pruebas para detectardeterminadas enfermedades genéticas dis-capacitantes. La respuesta a esta cuestiónes que en el momento actual vivimos losinicios de una revolución genética que hatransformado la tecnología médica, pero semantiene una enorme distancia entre elprogreso científico y la atención a lospacientes. En realidad, lo cierto es que amuchas mujeres sencillamente no se lesinforma de sus opciones, y que las pruebasde las que disponemos en la actualidadestán notablemente infrautilizadas. En elmejor de los casos, las pruebas para detec-tar algunas enfermedades genéticas cono-cidas se realizan normalmente sólo enaquellas familias que ya tienen un miembroafectado. El razonamiento para establecerdicha limitación es que estos trastornosson raros y las pruebas muy costosas,argumento de carácter social que puedeser discutible en muchos casos. En otras

b. El síndrome de Down es más frecuente, pero, como ocurre de forma espontánea, normalmente no es here-ditario.



ocasiones, las dificultades técnicas de laprueba tienen que ver con la variabilidaddel defecto subyacente, habiéndose descri-to para muchas enfermedades miles demutaciones diferentes responsables, locual tiene importantes repercusiones en eldiseño de un programa de cribado de lapoblación. En estas situaciones, ante untest negativo difícilmente se podría afirmarcon total seguridad que una pareja nocorre el riesgo de engendrar hijos con unaenfermedad concreta.

Otras reticencias hacia el examen gene-ralizado se basan en razones menos mate-riales. Hay quienes consideran la cribacomo la admisión del fracaso, como unasolución errónea. Los grupos de apoyo tra-tan de conseguir que las personas quepadecen una enfermedad genética se sien-tan parte de la comunidad y sean valora-das por la sociedad. ¿Cómo se puedereconciliar ese objetivo con el examengeneralizado que en definitiva lo que pro-mueve es el aborto de los fetos afectados?

A pesar de su indiscutible utilidad, en elmomento actual los exámenes genéticossuponen una fuente de polémica de carác-ter tanto individual como social. Aunqueidealmente podría indicarse la realizaciónde pruebas genéticas indiscriminadas paratratar de detectar precozmente un grannúmero de enfermedades de base genética,tanto monogénicas como poligénicas, real-mente en el momento actual carecemos demecanismos adecuados para manejar losresultados de estas pruebas.

El incesante incremento del esfuerzopor facilitar una atención sanitaria al alcan-ce de toda la población debería, por sísolo, constituir un argumento sólido paraque todas las madres tuviesen la oportuni-dad de hacerse pruebas genéticas prenata-les, siempre y cuando dispongan de lainformación adecuada. El destino de losembarazos con defectos genéticos gravesdeberían decidirlo las propias embaraza-das. Idealmente, una sociedad libre nodebería exigir a una mujer que impida eldesarrollo de un feto con una enfermedadgenética, ni tampoco obligarla a que lolleve a término; ni todas las mujeres soncapaces de criar a un niño discapacitado,ni todas lo son de interrumpir un embara-zo en función de la previsible calidad de

vida del niño. Cualquiera que sea la deci-sión individual, el hecho sigue siendo quela criba reduce la aflicción constituyendoun bien social teórico, pero realmente nose dispone de recursos suficientes paramanejar adecuadamente toda la informa-ción de posibilidades preventivas, terapéu-ticas o reproductivas.

A pesar del frustrante rechazo a apro-vechar las ventajas de un examen genéticoa gran escala y la corta historia de esapráctica, existen numerosos estudios pilo-to realizados en poblaciones definidas,cuyo grado de repercusión socio-sanitariaes variable, así como la polémica que gene-ran. En este sentido, algunos programas dediagnóstico de determinadas enfermeda-des genéticas en poblaciones de alto riesgohan sido considerados un éxito incluso ensociedades muy conservadoras. La enfer-medad de TaySachs o idiocia amauróticafamiliar, es una dolencia terrible, cienveces más habitual entre los judíos asque-nazíes que en los grupos no judíos, queprobablemente se deba a la presenciacasual de una mutación desgraciada en laspequeñas poblaciones fundadoras. Losbebés con TaySachs nacen con apariencianormal, pero su desarrollo se va haciendogradualmente más lento y pronto empie-zan a quedarse ciegos. A los dos años deedad, sufren crisis neurológicas, hipotoníay un deterioro progresivo hasta que falle-cen a los cuatro años ciegos y con una clí-nica de parálisis cerebral.

A partir de 1985, año en que se codificóel gen y se identificó la mutación causantede la enfermedad de TaySachs, se dispusode la capacidad para desarrollar un testprenatal infalible en una población biendefinida: unas condiciones hechas a medi-da para la ejecución con éxito de un pro-grama de detección. Pero el examen prena-tal ofrece un único remedio en caso de undiagnóstico positivo: el aborto, que por lomenos entre el segmento más ortodoxo delos asquenazíes está prohibido. Afortuna-damente, también es posible examinar alos padres potenciales, y de esta manera sepudo encontrar una solución moralmenteaceptable consistente en un programa diri-gido a las parejas. En 1985, se estableció unprograma para realizar la prueba paradetectar la enfermedad de TaySachs en la



comunidad judía ortodoxa local, animandoa los jóvenes a que la realicen durante laépoca del instituto y de la universidad, por-que durante esos años se pueden hacer laprueba gratuitamente. Un aspecto pococomún de este programa es su extremaconfidencialidad, ya que ni siquiera a losque se han hecho la prueba se les informade si son portadores. A cada uno se le asig-na un código y más tarde, cuando dos per-sonas piensan contraer matrimonio, secruzan los códigos y únicamente si los dosson portadores se revela la situación deambos junto con la posibilidad de consejo.Esta revelación basada sólo en la necesi-dad intenta evitar la estigmatización de losportadores a la vez que se procura comba-tir la amenaza de la enfermedad de Tay-Sachs10.

Gracias a este programa se ha reducidola incidencia de la enfermedad y debería serconsiderado como un éxito incuestionable,pero hay quienes dentro de la comunidadjudía le encuentran faltas al programa, con-siderándola intimidatoria e incluso “eugené-sica”. Sin embargo, el programa disfruta deun gran apoyo por parte de la comunidad ala que sirve, demostrando que un programade diagnóstico puede ser a la vez efectivo yculturalmente sensible, y que funcionaincluso en una situación en la que en princi-pio parecería que las tradiciones sociales ylos preceptos religiosos podrían ir en con-tra de las pruebas genéticas.

DETECCIÓN NEONATAL: RELACIÓNCOSTE / BENEFICIO

Las nuevas tecnologías obligan a plan-tearse la posibilidad de ampliar los progra-mas de cribado neonatal en curso para tra-tar de identificar situaciones clínicas quepudieran modificarse mediante tratamien-tos específicos, y desarrollar líneas deinvestigación en la prevención de enferme-dades genéticas que se manifiestan clínica-mente con retrasos de desarrollo, formasde autismo, epilepsia intratable, muertesúbita, o determinadas enfermedades psi-quiátricas.

La capacidad tecnológica para empren-der la detección sistemática neonatal demás enfermedades plantea una serie deinterrogantes. Un programa de este tipo

siempre genera algún tipo de beneficiopara los pacientes y las familias afectadasy contribuye decididamente a aumentarlos conocimientos de la enfermedad y desu epidemiología. Pero es necesario que larelación coste / beneficio sanitario sea muyclaramente positiva, ya que desde unpunto de vista pediátrico y social siempreestará latente la cuestión de si los fondosdestinados a enfermedades genéticas rela-tivamente raras no tendrían un mayorimpacto sobre la salud si se dirigieran aproblemas más frecuentes. Existe asimis-mo el problema de la detección de porta-dores de defectos genéticos de enfermeda-des recesivas, y que por tanto no van desa-rrollar ninguna enfermedad, en los que laidentificación del estado de portador va agenerar una serie de problemas psicológi-cos que tienen un costo social y sobre losque es obligado intervenir para evitar unaiatrogenia debida al programa de detec-ción masivo.

Otros importantes factores a tener encuenta son las direcciones y objetivos enmateria de salud que plantee la sociedad yel impacto psicosocial, ya que para algunasenfermedades han sido las propias asocia-ciones de padres de niños afectados lasque han impulsado programas cuya indica-ción objetiva es muy discutible. En cual-quier caso, y una vez tomada la decisión,es necesario elaborar modelos que con-templen globalmente las diferentes formasde lucha contra enfermedades implicadas,en función de la estructura de salud en lacual se han de integrar.

ESTRATEGIAS EN EL DIAGNÓSTICOMOLECULAR

El análisis de numerosas patologíasgenéticas es hoy técnicamente posible,debiéndose insistir en que el punto de par-tida de toda estrategia de diagnósticomolecular es el razonamiento clínico. Todoproceso de diagnóstico genético conllevauna precisa caracterización clínica delcaso índice o propósitus, que constituye laclave de los resultados que se puedenesperar de un diagnóstico molecular.Exceptuando algunas cromosomopatías,en la mayoría de las enfermedades de basegenética es poco probable que el diagnós-



tico molecular vaya a ser de utilidad si nose realiza previamente una adecuada orien-tación clínica. En muchas ocasiones, eldiagnóstico genético es un elemento másde un diagnóstico diferencial en el que sepretende confirmar o contrastar, frente adistintas opciones, la causa de una deter-minada patología previamente caracteriza-da clínicamente. En este sentido, esimprescindible la colaboración entre elpersonal clínico y el genetista en la elabo-ración del historial médico del paciente.Para el diagnóstico, frecuentemente nece-sitamos determinadas exploraciones com-plementarias. Éstas incluyen, cariotipo ensangre y otros tejidos, análisis bioquímicosde sangre y orina, cultivos celulares, estu-dios radiológicos, estudios moleculares,etc.

Son muchas las estrategias para el diag-nóstico genético, y en ocasiones es posibleobtener resultados similares con aproxi-maciones diferentes. Dichas estrategiaspodrían ser clasificadas como directas oindirectas. Las estrategias directas sonaquellas en las que realizamos el diagnósti-co identificando las diferentes mutacionesdel gen en cuestión. Aunque a priori pareceuna estrategia sencilla, no lo es tanto sitenemos en cuenta que el número de enfer-medades producidas por más de un tipo demutación en un mismo o diferentes genes,supera a aquellas que son consecuencia deuna única mutación. Las estrategias dediagnóstico indirecto no implican el cono-cimiento del gen responsable, y se funda-mentan en el estudio de la herencia con-junta de marcadores anónimos y el locusde la enfermedad estudiada. Para este fin,es necesario que el marcador utilizado pre-sente un fuerte ligamento con el locus deinterés, además de otras característicasque lo harán más o menos adecuado parael diagnóstico. Esta estrategia es útil a lahora de identificar rasgos heredados enuna familia con una enfermedad genéticadeterminada11.

En cuanto a las técnicas a realizar, si sesospecha que la enfermedad está asociadaa una alteración cromosómica conocida,deberemos iniciar la investigación con unestudio citogenético. Un número importan-te de patologías genéticas están causadaspor alteraciones cromosómicas, sobre

todo aquellas que se manifiestan de formasindrómica. Si nuestra patología pertenecea este grupo, la estrategia diagnóstica másadecuada será la caracterización cromosó-mica del propósitus y de su familia. Dichacaracterización consistirá básicamente enla elaboración del cariotipo para el estudiode posibles alteraciones estructurales onuméricas. La realización de un cariotipode bandeo cromosómico estándar (300-500bandas) o de alta resolución (más de 800bandas), va a depender, respectivamente,de la sospecha de anomalías numéricas oestructurales y del tamaño esperado de laalteración. Ante un niño con defectos con-génitos, hay que realizar siempre un cario-tipo con bandas de alta resolución.

Otra técnica de la que se disponeactualmente es la hibridación in situ (FISH),que combina el estudio citogenético conaplicaciones de la biología molecular.Mediante esta técnica una sonda marcadacorrespondiente a un fragmento de DNAespecífico se híbrida con los cromosomascorrespondientes en metafase, profase ointerfase. Posteriormente se puede identifi-car la sonda mediante un microscopio parainmunofluorescencia. Esta técnica de cito-genética molecular nos permite reconocermicrodeleciones cromosómicas que no sepueden detectar con las técnicas de ban-deo de alta resolución1.

Si nuestro caso no pertenece al grupo deenfermedades debidas a una alteración cro-mosómica, se sospecha que presenta unpatrón de herencia mendeliano y no se tratade una enfermedad en la que está estanda-rizado el estudio molecular, es necesariorecurrir a las diferentes bases de datosgenéticas para conocer si se ha localizado ellocus, si se ha identificado el gen causante,el número de mutaciones y la prevalenciade cada una de ellas. Las alteraciones cog-nitivas afectan al 5-7 por ciento de la pobla-ción, habiéndose descrito múltiples enfer-medades genéticas capaces de alterarmecanismos implicados en memoria yaprendizaje, condicionando defectos cogni-tivos similares. En las bases de datos deenfermedades debidas a defectos en unúnico gen, son múltiples las alteraciones deaprendizaje aisladas o asociadas a diferen-tes fenotipos clínicos –en el año 2008 enOMIM (Online Medelian Inherited in Men) se



registran más de 1.000 entradas diferentesque condicionan retraso mental–. Ademásde las alteraciones cognitivas relacionadascon alteraciones cromosómicas, metabóli-cas o asociadas a algún tipo de neuropatía,existen otras presumiblemente ligadas aproblemas del desarrollo y en muchas oca-siones sin causa conocida12.

Únicamente podremos iniciar un estudiomolecular dirigido cuando se sospeche unamutación determinada, bien por su preva-lencia o bien por los datos de la semiologíadel paciente cuando existe una adecuadacorrelación genotipo-fenotipo. Cuando elnúmero de mutaciones descritas es muyabundante, en ocasiones puede recurrirse alestudio indirecto de marcadores. Si el locusimplicado ha sido localizado, pero el gen noha sido caracterizado únicamente podemosrealizar esta estrategia de diagnóstico indi-recto basada en la utilización de marcadorespolimórficos próximos al locus. Esta infor-mación tiene una alta calidad informativa apesar de que se trata de una estrategia pro-babilística. En todo caso, una vez realizadoel estudio genético, trataremos de identifi-car el patrón de segregación familiar, queaportará criterios de riesgo de ocurrencia orecurrencia en esa familia. Si el patrón deherencia identificado es autosómico recesi-vo, la existencia de un hijo afectado nos indi-ca que los padres son heterocigotos y por lotanto la probabilidad de que cada nuevodescendiente esté afectado será de un 25%.Si el patrón de herencia es autosómico domi-nante, la probabilidad de que un feto estéafectado será de un 50%. Finalmente si pre-senta una herencia ligada al cromosoma X yel padre esta afectado, todas sus hijas seránheterocigotas y todos sus hijos serán nor-males; si la madre es portadora, sus hijastendrán una probabilidad del 50% de sernormales o portadoras y sus hijos una pro-babilidad del 50% de ser normales o afecta-dos.

Estas estrategias podrán ser aplicadasen la detección y caracterización de unaenfermedad hereditaria en distintas etapasdel desarrollo o bien a distintos colectivosde enfermos, definiéndose los distintostipos de diagnóstico genético. Así porejemplo, en función de la etapa del desa-rrollo del individuo analizado tendremosun diagnóstico preimplantacional, cuando

se analiza el genotipo en las primeras eta-pas embrionarias con el objeto de detectaruna determinada alteración genética; reali-zaremos un diagnóstico prenatal cuando elgenotipo es analizado durante las primerassemanas de desarrollo fetal; un diagnósti-co postnatal cuando el genotipo se deter-mina después del nacimiento, normalmen-te durante los primeros días después delparto (neonatal) o en períodos posterioresde la infancia o de adulto.

PATOLOGÍA PRENATALCada vez existe mayor interés por los

factores que pueden afectar al embrión y alfeto, ya que los problemas del crecimientoy desarrollo del nuevo ser, desde elmomento de la concepción hasta el naci-miento, tienen una gran trascendencia enla vida futura del niño y del adulto. Aunquela medicina prenatal es un campo de inves-tigación que interesa a distintas áreas de lamedicina (genetistas, embriólogos, patólo-gos, obstetras, etc.), son los pediatras losmás interesados en el tema desde el puntode vista práctico, pues deberán cuidar yatender las anomalías que durante esteperiodo se presenten o al menos tratar deconocer los mecanismos que las producenpara evitar el anormal desarrollo delembrión y del feto.

El término patología prenatal es extra-ordinariamente amplio, ya que en él quedaenglobada toda la patología que va desdeel momento de la concepción hasta el naci-miento. Durante este periodo puedenactuar en sentido patológico tanto factoresgenéticos como ambientales. Esta patolo-gía tiene una enorme importancia en pedia-tría ya que, como hemos comentado, sonuna causa importante de mortalidad infan-til y a menudo producen discapacidad enel niño que los padece.

El conocimiento que se va teniendosobre el origen y los mecanismos de pro-ducción de las anomalías prenatales hainducido a procurar un diagnóstico prena-tal en muchas de ellas, con afanes preven-tivos unas veces a través del aborto, o conideas de aplicación precoz de una terapéu-tica en otros. Aunque se ha progresadobastante en este terreno, debe tenerse pre-sente que aún no es posible, ni mucho



menos, detectar la mayoría de las anomalí-as conocidas.

CITOGENÉTICA Y DIAGNÓSTICOPRENATAL

Los años cincuenta fueron testigo deldesarrollo de la citogenética, el estudio delos cromosomas al microscopio. Su usodiagnóstico pronto reveló que las anorma-lidades en el número de cromosomas–generalmente uno de más o uno demenos– causaban invariablemente una dis-función profunda. Los problemas se deri-van de un desequilibrio en el número degenes, una desviación de la norma que estener dos ejemplares de cada cromosoma.Estas enfermedades no se repiten en unamisma familia como ocurre en las enferme-dades por defectos en un único gen comola fenilcetonuria, pero también tienenmucho de genéticas: se producen de mane-ra espontánea por accidentes en la divi-sión celular que da origen a los espermato-zoides y a los óvulos. La más conocida deestas enfermedades es el síndrome deDown, enfermedad que en el lenguaje gené-tico se conoce como trisomía del cromoso-ma 21, cuya incidencia aumenta con laedad de la madre. A los veinte años la pro-babilidad de engendrar un bebé con el sín-drome de Down es 1 entre 1.700; pero a lostreinta y cinco salta a 1 entre 400 y a loscuarenta y cinco se dispara a 1 entre 30.Por esta razón, muchas embarazadas tardí-as optan por el diagnóstico prenatal delfeto para determinar si tiene triplicado elcromosoma 21. La prueba se hizo por pri-mera vez en el año 1968 y hoy es un proce-dimiento diagnóstico de rutina para todaslas embarazadas mayores de 35 años. Dadoque el feto tiene que ser lo suficientementegrande como para que la extracción de lamuestra de tejido sea segura, esta pruebadiagnóstica no debe realizarse en los pri-meros momentos del embarazo. Normal-mente se lleva a cabo entre la semana quin-ce y la dieciocho mediante amniocentesis,un procedimiento de extracción de líquidoamniótico que contiene de forma naturalcélulas del feto. Existe una prueba alterna-

tiva, pero menos fiable, que se puede hacerdesde la décima semana de embarazo yque consiste en tomar células del corion, laparte de la placenta que se sitúa junto a lapared del útero. Como los dos procedi-mientos tienen un cierto riesgoc, se sueleaconsejar a las mujeres jóvenes que no sesometan a estos procedimientos pues laprobabilidad de que sus fetos tengan undefecto genético es mucho menor que lade que resulten dañados por el propio pro-cedimiento. Hace años, antes de procesar-las para hacer el análisis cromosómico lascélulas fetales extraídas tenían que ser cul-tivadas en el laboratorio. Hoy día, se puedehacer un diagnóstico más rápido con lahibridación fluorescente in situ. Este méto-do consiste en ligar una pequeña moléculafluorescente a un fragmento de ADN espe-cífico del cromosoma 21 que posterior-mente se introduce en la muestra, dondese unirá al cromosoma 21 del feto. Si apa-recen dos manchas fluorescentes en elnúcleo de la célula el feto es normal; si haytres el feto tiene el síndrome de Down13.

En nuestro entorno, se detecta el 30 porciento de los embarazos con síndrome deDown mediante la realización rutinaria dela prueba a las mujeres embarazadas demás edad –un cinco por ciento del total–.Muchos estudios han demostrado que estemétodo es claramente eficaz en términosde detecciones por cada euro invertido,pero el 70 por ciento de los casos de Downno se detectan. El síndrome de Down esmenos frecuente en los bebés de lasmadres jóvenes, pero esas mujeres son lasque tienen el mayor número de embarazos,y en ellas las pruebas diagnósticas de ruti-na no compensan estadísticamente el ries-go concomitante que provocan, por lo quese ha intentado encontrar indicadoresalternativos que no sean invasivos y a esterespecto se ha observado que existen sus-tancias detectables en la sangre de lamadre que pueden proporcionar informa-ción útil. Unos niveles bajos de alfa-feto-proteína y elevados de gonadotropinacoriónica presentan una correlación signi-ficativa con el síndrome de Down, aunque

c. La amniocentesis es causa de aborto en un 1 por ciento de los casos y la toma de células del corion un 2 porciento.



de ningún modo son indicadores definiti-vos de la trisomía. En la actualidad es prác-tica habitual ofrecer el test sanguíneo a lasembarazadas jóvenes, y, si éste sugiere laposibilidad de un Down, se les aconsejaque se sometan a una amniocentesis o a latoma de una muestra de células del corionpara obtener un diagnóstico definitivo.

En nuestro entorno las mujeres queconocen que tienen un feto con Down deci-den interrumpir el embarazo hasta en el 90por ciento de los casos. Lo habitual es queúnicamente las mujeres que están dispues-tas a abortar se sometan al diagnósticoprenatal (no tiene sentido exponer al feto alos riesgos asociados con el procedimien-to, si la madre tiene intención de llevar suembarazo a término sea cual sea el resulta-do), por lo tanto es lógico que esta cifrasea elevada. El resultado es que en los paí-ses en los que se lleva a cabo un cribadoprenatal de rutina, la incidencia de nacidoscon síndrome de Down desciende hasta enun 40 por ciento. La determinación delimpacto de esta prueba sobre la incidenciade esta alteración cromosómica es difícilde obtener debido a la tendencia a pospo-ner la maternidad, lo cual incrementa elnúmero de mujeres con riesgo de tener unembarazo con síndrome de Down. Por esoen los países más desarrollados, la eficaciade los programas de cribado se mide enrelación con el número esperado de bebéscon Down, teniendo en cuenta la edad delas mujeres que tienen hijos en un añodeterminado 14.

Las trisomías pueden ocurrir tambiénen otros cromosomas, pero provocan unasalteraciones tan graves que esos embara-zos terminan en abortos espontáneos entodos los casos excepto en las trisomías delos cromosomas 13 y 18: los niños con tri-somía del 13 rara vez viven más de unaspocas semanas y los que presentan la tri-somía del 18 generalmente mueren antesde cumplir un año. Las anormalidades cro-mosómicas, incluidas las trisomías, sonseguramente muy comunes, y mientrasque algunas son letales –la estimaciónactual es de que hasta el 20 por ciento delas concepciones terminan en abortosespontáneos y que en más o menos lamitad de ellas existe algún tipo de aberra-ción cromosómica–, otras tienen poco o

ningún efecto. Las alteraciones pueden sermenos drásticas que la pérdida o gananciade un cromosoma completo y puedenimplicar reordenamientos de segmentosdentro de un cromosoma o la transferenciade una parte de un cromosoma a otro. Si hahabido una pérdida o ganancia neta dematerial genético, entonces, como en elcaso de un cromosoma completo extra, eldesequilibrio resultante será probablemen-te dañino. Por desgracia, los análisis cito-lógicos normales de los cromosomas feta-les pueden detectar solamente grandesdesequilibrios, y sin embargo, incluso losmás pequeños pueden tener efectos devas-tadores.

DIAGNÓSTICO PRE-IMPLANTACIÓNEl diagnóstico preimplantatorio permi-

te una intervención antes del reconoci-miento clínico del embarazo y evitar por lotanto la interrupción clínica del mismo.Esto lo convierte en una opción atractivapara las parejas que no pueden resolver suconflicto ético con el aborto o que tienenun riesgo excepcionalmente alto para untrastorno genético. Combinando dos tec-nologías vanguardistas –la fertilización invitro (FIV) y el diagnóstico del ADN basadoen la PCR– es posible analizar la situacióngenética de un embrión antes de serimplantado en el útero de una mujer yempezar su desarrollo. Después de la ferti-lización in vitro, los productos de la con-cepción se cultivan en el laboratorio hastaque cada óvulo fertilizado se ha divididotres o cuatro veces produciendo un con-junto de ocho a dieciséis células. Se tomanuna o dos células de cada uno para extraerADN y se utiliza la PCR para amplificar lassecuencias relevantes, todo ello con objetode determinar en cada caso si hay o noalguna mutación. La capacidad que tiene laPCR de amplificar cantidades mínimas delADN que se intenta localizar es la que haceque sea posible este método de diagnósti-co precoz. Los padres tienen entonces lalibertad de implantar sólo los embrionesque son negativos para la enfermedadgenética.

Las primeras pruebas diagnósticaspreimplantacionales se realizaron en 1989para examinar el sexo del feto, una infor-mación muy importante cuando el riesgo



es padecer una enfermedad ligada al sexo.Una madre portadora puede seleccionarexclusivamente embriones femeninos par-tiendo de la base de que no padecerán laenfermedad, aunque puedan ser portado-ras. El diagnóstico preimplantacionalpuede ampliarse más allá de la simpledeterminación del sexo, con el objetivo dellegar a detectar mutaciones específicas.

En nuestra cultura, la biología repro-ductiva humana parece ser una fuente ina-cabable de polémica, y es seguro que cual-quier procedimiento que implique manipu-lación de embriones humanos con cual-quier propósito se convertirá en foco decontroversia. El diagnóstico preimplanta-cional no ha sido una excepción. Dejando aun lado las consideraciones éticas, el pro-cedimiento sigue teniendo hoy por hoy dosinconvenientes principales: exige un altogrado de compromiso de la pareja a la quese le realiza y, como todas las variantes dela fertilización in vitro es muy caro. El diag-nóstico preimplantacional tiene el poten-cial de convertirse en un arma importanteen la batalla contra la enfermedad genéticay la discapacidad en familias con historiaprevia de una enfermedad hereditariadeterminada.

¿ES POSIBLE UN TRATAMIENTO?Muchas de las enfermedades genéticas

aparecen con una desconsoladora frustra-ción: sabemos lo suficiente como paradiagnosticarla, quizá para eludirla, pero nopara tratarla. Afortunadamente, existenalgunos casos en los que el conocimientogenético nos ha hecho avanzar en el cami-no, aportando terapias que curan. Pero,por desgracia, pocos remedios resultansencillos y efectivos como el de la fenilce-tonuria, enfermedad en la que los afecta-dos pueden recobrar una vida normal conunas pocas restricciones en la dieta.

Demasiado a menudo los trastornosgenéticos diezman las células de un tejidoconcreto: los músculos en la enfermedadde Duchenne, las células nerviosas en elHuntington y el Alzheimer, no existiendouna solución fácil para este tipo de dete-rioro insidioso. Existe una posibilidad realde que en un futuro seamos capaces de tra-tar ese tipo de enfermedades usando célu-

las madre. Muchas de las células del cuer-po sólo son capaces de reproducirse a símismas –una célula hepática, por ejemplo,sólo produce células hepáticas–; pero lascélulas madre pueden generar una varie-dad de tipos especializados de células. Enel caso más sencillo, un óvulo recién fecun-dado –la célula madre con el máximopotencial–, originará en último extremocada uno de los doscientos dieciséis tiposde células humanas reconocidas. La mane-ra más natural de encontrar células madrees en los embriones; también se puedenencontrar en los adultos, pero esas célulassuelen carecer de la habilidad embrionariapara diferenciarse en cualquier tipo decélula. Comenzamos ahora a entendercómo inducir a las células madre para queproduzcan un tipo de célula específico yalgún día será posible compensar con célu-las nuevas las pérdidas de células en elcerebro de las personas con Huntington oAlzheimer, pero queda mucho camino porrecorrer. Pasarán unos diez años antes deque nos encontremos en situación de apli-car adecuadamente el posible valor tera-péutico de las células madre. Actualmentela restrictiva legislación a nivel mundialestá obstaculizando los esfuerzos paradesarrollar esta tecnología potencialmentevaliosa, debiéndose reconocer, por otraparte, la necesidad de poner ciertos límitesa la manipulación genética.

En el momento actual no es posiblereemplazar en una enfermedad genética eltotal de las células alteradas mediante laterapia con células madre, pero sí quepuede reemplazarse una proteína ausente.El tratamiento de muchas enfermedadesno combate la raíz genética de la enferme-dad, pero minimiza el efecto de la muta-ción aportando al paciente la proteína vitalque el gen alterado no puede aportar. Evi-dentemente es posible y eficaz enderezarla anomalía genética a través de recursobioquímico, pero incluso considerando lanotable eficacia de los métodos recombi-nantes, los tratamientos son caros y supo-nen una gran dependencia del sistemasanitario. Por eso hace tiempo que losgenetistas sueñan con una forma prácticade resolver el problema más que de com-pensar sus efectos. El tratamiento ideal deuna enfermedad genética sería hacer algún



tipo de modificación genética que permi-tiera corregir los genes que causan el pro-blema y que esa corrección durara de porvida. Hay dos procedimientos, al menos enprincipio: terapia génica en células somáti-cas, mediante la cual se modificarían losgenes de las células del cuerpo del pacien-te; y terapia génica en línea germinal,mediante la que se modificarían los genesde los espermatozoides o de los óvulos delpaciente, evitando la transmisión de lamutación dañina a la generación siguiente.

Este tipo de soluciones teóricas a losestragos causados por los defectos genéti-cos puede parecer obvio, pero la idea de laterapia génica no ha sido recibida condemasiado entusiasmo ni por los profesio-nales ni por la población. La reacción no esdel todo sorprendente: una cultura preocu-pada por la modificación de una planta demaíz es de esperar que esté en contra depersonas transgénicas –o de seres huma-nos modificados genéticamente, si se pre-fiere– a pesar de los potenciales beneficios.En la terapia génica somática, el efecto deese daño puede ser limitado; pero en laterapia génica germinal existe la posibili-dad de producir de forma accidental indi-viduos deficientes. Incluso sus defensoresno sugerirían que este tipo de procedi-miento se lleve a cabo hasta que nuestrastécnicas no sean lo suficientemente bue-nas como para confiar en que no se causa-rá ningún daño inadvertidamente. No obs-tante, la controversia es por ahora pura-mente académica, pues la terapia génicagerminal está muy por encima de nuestrasposibilidades técnicas, y hasta que no estéa nuestro alcance, deberíamos concentrar-nos en conseguir que la terapia génicasomática se convierta en una herramientapoderosa por sí misma 15.

EL DIAGNÓSTICO PRENATAL COMOCAMINO PARA NUEVAS OPCIONESTERAPÉUTICAS

Los procedimientos para detectar tras-tornos genéticos en reproducción humanason cada vez más variados y más precocesy el feto es cada vez más accesible, no sólopara el diagnóstico precoz sino tambiénpara el tratamiento. De hecho puede acce-derse al embrión incluso antes de su

implantación (diagnóstico pre-implantato-rio), e incluso es posible obtener informa-ción antes de su concepción (biopsia delprimer cuerpo polar) y no sólo eso, sinoque se puede obtener material genéticofetal sin procedimientos invasivos para elfeto (células fetales en sangre materna,mucus transcervical). Merece la pena, portanto, repasar aunque sea brevementeestos avances y su posible repercusión enrelación a las enfermedades que causangrave discapacidad.

La tecnología para el diagnóstico avan-za más velozmente que las posibilidadesterapéuticas, pero esto no significa que laterapia in útero no sea objetivo para lamedicina. La terapia génica fetal cierta-mente está en fase experimental en mode-los animales pero desde el punto de vistateórico tiene características interesantes:posibilidad de dirigirla a células madre enexpansión y a órganos o sistemas celularesque serán inaccesibles más adelante, con-ferir una expresión estable del gen y evitarla sensibilización inmunitaria frente al pro-ducto transgénico. La investigación enmodelos animales dará lugar además anuevas aproximaciones al conocimiento dela biología del desarrollo.

Aún así, el diagnóstico genético pre-implantatorio elimina embriones, puestoque los diagnosticados afectados no sonimplantados. La única manera de evitarlosería establecer el diagnóstico en gametos(oocitos y espermatozoides) antes de lafertilización, es decir, hacer un diagnósticopreconcepcional, con lo cual se eliminanlos gametos con el defecto genético.

EXPECTATIVAS EN LA PREVENCIÓNY TRATAMIENTO

Existen pocas medidas de prevenciónde las enfermedades genéticas, fuera delconsejo genético para evitar embarazos dealto riesgo o la detección antenatal de losindividuos afectados. Los controles desalud durante el embarazo y el acceso a lastécnicas de diagnóstico prenatal son lasúnicas medidas eficaces. El diagnósticoprecoz del caso índice, además de condu-cir al inicio de programas de atención opti-mizados y el acceso a posibles medidasterapéuticas, conlleva siempre la posibili-



dad de establecer opciones preventivaspara la familia, en primer lugar mediante elconsejo genético, que suele hacerse exten-sivo, previo consentimiento de los padres,a otros miembros de la familia, de maneraque cada caso suele desencadenar lo quese denomina un cribado en cascada, empe-zando por la búsqueda de los pacientestodavía asintomáticos (si van a beneficiar-se con ello de una mejora en su calidad devida) y la de heterocigotos, que es muyrelevante, especialmente en las enfermeda-des ligadas al cromosoma X. El consejogenético contemplará asimismo la informa-ción sobre las opciones reproductivas,incluyendo las posibilidades de la técnicade reproducción asistida a las que noshemos referido.

No cabe duda de que en el futuro el tra-tamiento genético será el tratamiento deelección en un número cada vez mayor decasos de problemas genéticos, pero por elmomento las dificultades técnicas deriva-das de la necesidad de encontrar mejores ymás seguros vectores han retrasado elritmo de incorporación de estas opcionesterapéuticas más de lo previsto. La terapiagénica somática mediante administracióndel gen deficiente ya sea con técnicas invivo, administrando el ácido nucleico tera-péutico mediante un vector de empaqueta-miento, o ex vivo, administrando mediantecélulas del propio paciente previamenteextraídas y manipuladas, está particular-mente indicado en los casos de deficienciade un enzima catalítico, donde una peque-ña recuperación de la actividad enzimáticapuede restaurar la normalidad terapéutica.La manipulación de la expresión genética yla inhibición de la síntesis del DNA anormalrepresentan estrategias alternativas queseguramente mejorarán el pronóstico demuchas enfermedades, pero en la actuali-dad no pueden ser tenidas en cuenta comotratamiento de los pacientes con enferme-dades genéticas complejas.

Ambos, la prevención y el tratamientoeficaz, forman parte de los principalesobjetivos médicos de cualquier enferme-dad, y por tanto afectan a las enfermeda-des de base genética, teniendo en cuentalas limitaciones que la terapia génica tienehasta la fecha. Señalamos de nuevo la nece-sidad de profundizar en los mecanismos

últimos que condicionan la discapacidadintelectual de personas con enfermedadesgenéticas complejas, en las que están afec-tados de forma simultánea y permanentediferentes genes o regiones genéticas regu-ladoras del desarrollo o de las respuestasdel individuo ante situaciones ambientalesdeterminadas, y sobre las que podíanimplementarse medidas más realistas quelas basadas en el intercambio de genes.Resulta asimismo necesario que los médi-cos responsables de los pacientes conenfermedades de base genética posean losconocimientos y habilidades suficientespara poder establecer las medidas tera-péuticas generales, que permitan la super-vivencia de los pacientes sospechosos depadecer una enfermedad mejorable desdeel punto de vista médico, como son loserrores congénitos del metabolismo; orga-nizar el tratamiento sindrómico más ade-cuado en función del perfil clínico y bio-químico del niño, conocer las posibilida-des terapéuticas de los enfermos de cuyocuidado general es responsable y ser capazde prevenir, y detectar en su caso, lassituaciones de riesgo para cada enferme-dad. Todo ello, con el objetivo de lograrque el enfermo puede llevar una vida lomás normal posible, debidamente integra-do en su medio familiar, escolar o laboral.

DISECCIÓN DE LOS SÍNDROMESGENÉTICOS

Muchas de las enfermedades a las quenos hemos referido son “simples” desde elpunto de vista genético: están causadaspor una mutación en un único gen y elentorno no influye en si padecerá o no laenfermedad. La situación es mucho máscomplicada en el caso de la mayoría de lasenfermedades ligadas al desarrollo condi-cionantes de discapacidad intelectual, lascuales pueden ser desencadenadas poruna combinación de factores hereditariosy ambientales, fundamentalmente factoresprenatales. Pero incluso en las enfermeda-des complejas, hay unos cuantos genesespecíficos como los factores de regula-ción transcripcional, que, con independen-cia del ambiente, tienen un efecto decisivoy sobre las que es necesario investigar.



Analizaremos a continuación alguno delos aspectos que consideramos relevantedesde el punto de vista que hemos deno-minado de “disección de la lesión genéti-ca”. La pérdida de una región cromosómicacondiciona que un individuo tenga unaúnica copia de una porción del genoma,con la consiguiente hemicigosidad ohaploinsuficiencia para uno o varios locusgenéticos. Las consecuencias clínicasdependen del tamaño de la zona perdida ydel número y función de los genes conteni-dos en ella. Las pérdidas de informacióngenética pueden ser nuevas (de novo) opueden ser hereditarias como consecuen-cia de una mala segregación de una traslo-cación balanceada en sus progenitores.Además de las pérdidas de material genéti-co (deleciones) que son fácilmente detec-tables mediante estudios citogenéticos, lasnuevas técnicas de cariotipado de altaresolución y técnicas de citogenética per-miten identificar mínimas pérdidas dematerial en un porcentaje significativo depacientes con síndromes únicamente reco-nocibles desde el punto de vista clínicohasta hace pocos años, al presentar pérdi-das submicroscópicas de material genéti-co. Asimismo, en muchas enfermedadesmetabólicas el desarrollo de las técnicasde análisis genético ha permitido mejorarel diagnóstico, especialmente el diagnósti-co prenatal y de portadores, al poderdeterminar con rapidez, precisión y fiabili-dad si un individuo porta un alelo mutante.El análisis genético también puede aplicar-se en la predicción de la evolución clínica yen la orientación del tratamiento, ya que,en algunos casos, se ha podido relacionarla mutación con el grado de severidad de laenfermedad.

La pérdida de la región cromosómica odefecto cromosómico asociado con cadasíndrome, aunque sea submicroscópica,contiene múltiples genes y es esperableque las manifestaciones clínicas que clási-camente definen el síndrome sean el resul-tado de la pérdida de los diferentes genessituados en la misma región cromosómica.Clínicamente, estas enfermedades secaracterizan por anomalías de múltiplessistemas y cada uno de ellos se ha podidoasociar a defectos citogenéticos o molecu-lares en un elevado porcentaje de pacien-

tes. No es probable que todos y cada unode los genes afectados por el defecto gené-tico juegue un papel importante en lasmanifestaciones mayores de cada fenotipoclínico o síndrome, por tanto, sería másapropiado definir cada uno de estos sín-dromes como una condición en la cualnumerosos genes contiguos pueden tenerun efecto dependiente de dosis, entre losque un mínimo número contribuye a lascaracterísticas propias del fenotipo. Algu-na de estas enfermedades pueden final-mente ser definidas por un defecto enúnico gen cuando se analicen todos losgenes en la región afectada, abriendo nue-vas perspectivas terapéuticas11.

Hay estudio del perfil metabólicoPara iniciar la investigación diagnósti-

ca, el nivel genético es útil como punto departida para enfermedades con caracterís-ticas clínicas muy bien definidas y lo bas-tante específicas como para obtener eldiagnóstico. Debemos, sin embargo, tratarde avanzar y aproximarnos al diagnósticometabólico o de la función de los déficitsgenéticos. El diagnóstico molecular de lasenfermedades hereditarias puede ser abor-dado desde un nivel genético, analizandoel producto génico o proteína alterados,pero también desde las vías metabólicasafectadas a través de la determinación demetabolitos relevantes. Una vez considera-do que la terapia génica a día de hoy no esuna opción terapéutica al alcance de lospacientes que sufren una enfermedad debase genética, debemos establecer estrate-gias de investigación en busca de nuevasopciones terapéuticas. Cuando carecemosde recursos de tratamiento específicos o elcuadro clínico que motiva una investiga-ción molecular es poco específico, convie-ne alejarse del gen, siendo a menudo lamejor aproximación a nivel metabólica conel fin de obtener información acerca delfuncionamiento de muchos genes a la vez.La identificación de un perfil metabólico enun paciente concreto y en una situacióndeterminada permitirá además reconocerlos cambios biológicos que aparecen traslos tratamientos establecidos, tanto farma-cológicos como psicoeducativos. Es desuponer que un cambio conductual comoresultado de un programa de intervención



se acompañe de cambios biológicos quepudieran objetivarse de algún modomediante la monitorización de perfilesmetabólicos determinados. La importanciade la detección precoz de muchos de estosdéficit radica en que el diagnóstico y trata-miento adecuado en periodos críticos deldesarrollo modifica la historia natural delas mismas evitando afectación severa delos individuos que las padecen 16.

GENÉTICA DEL COMPORTAMIENTOAlgunos de los descubrimientos más

importantes y recientes sobre comporta-miento están relacionados con la genética.Así, por ejemplo, el autismo es un trastor-no raro pero grave en la infancia. Los niñosautistas se retraen socialmente, no tienencontacto físico o visual, con un marcadodéficit de comunicación y un comporta-miento estereotipado. Hasta la década delos ochenta, se pensaba que el autismotenía una causa ambiental o infecciosa, unrechazo de los padres o una lesión cere-bral. Estudios genéticos realizados compa-rando el riesgo de gemelos idénticos(monocigóticos), los cuales son genética-mente iguales (como clones), y gemelosdicigóticos mellizos, que sólo tienen lamitad de su dotación genética en común,han señalado una notable influencia gené-tica. Si un miembro de la pareja de gemelosmonocigóticos (MZ) es autista, el riesgo deque el otro gemelo sea autista es del 60%.En el caso de los mellizos o gemelos dici-góticos (DZ), el riesgo es del 10%. Se haemprendido una serie de estudios de gené-tica molecular con el fin de identificargenes individuales que contribuyan a lasusceptibilidad genética de padecer autis-mo.

La investigación genética del comporta-miento no sólo demuestra la importanciade la genética en este campo, sino que vamas allá y nos permite plantear cuestionesacerca de cómo los genes influyen en elcomportamiento. En este sentido, ¿varía lainfluencia genética durante el desarrollo?;consideremos la habilidad cognitiva porejemplo. Se podría pensar que las diferen-cias ambientales irían aumentando a lolargo de nuestra vida mientras que las dife-rencias genéticas podrían ser menosimportantes. No obstante, la investigación

genética demuestra justo lo contrario; lainfluencia genética en la habilidad cogniti-va crece a lo largo de la vida de un indivi-duo, alcanzando niveles en las últimas eta-pas de la vida tan importantes como lainfluencia que tienen los factores genéticosen la estatura. Este descubrimiento consti-tuye un ejemplo del análisis genético deldesarrollo.

El éxito escolar y los resultados de laspruebas que se realizan en la escuela estáninfluidos casi en igual manera por la gené-tica como lo están los resultados de lostests de capacidades cognitivas tales comolos tests de inteligencia (CI). Aún más inte-resante, el considerable solapamiento quese produce entre dicho éxito escolar y lacapacidad de realizar bien los exámenes escasi todo de origen genético y éste sería unejemplo de lo que se denomina análisisgenético multivariante.

La investigación genética también estácambiando el modo de pensar acerca delambiente. Por ejemplo, se suele pensarque el crecer en el seno de una misma fami-lia hace que los hermanos y hermanas seanpsicológicamente parecidos. Sin embargo,en la mayoría de los aspectos y trastornosdel comportamiento, es la genética la queexplica la similitud entre hermanos. Auncuando el entorno es importante, lasinfluencias ambientales hacen que los her-manos que crecen dentro de la misma fami-lia sean diferentes, y no iguales. Este tipode investigaciones ha desencadenado unaexplosión de estudios del ambiente quebuscan las razones ambientales por lascuales los hermanos de una misma familiason tan diferentes.

AVANCES MOLECULARES YFARMACOGENÉTICA

El desarrollo espectacular de la Biolo-gía Molecular durante los últimos años haconducido, no sólo al conocimiento a esca-la molecular del funcionamiento normal delos procesos que mantienen la vida, sinotambién al entendimiento del origen deciertas enfermedades cuya etiología nosería posible conocer de otro modo. Escierto que la Bioquímica, mediante el estu-dio del metabolismo y de las enzimas quelo regulan, ha abierto el camino, acuñando,



incluso, términos tales como “enzimopatí-as” o “errores del metabolismo”, sobre losque hoy se sostiene la Patología Molecular.Sin embargo, han sido las técnicas de bio-logía molecular las que han dado el impul-so definitivo para el desarrollo de la Pato-logía Molecular, que ha permitido acercar-se directamente al genoma para buscarcon detalle el origen molecular de lasenfermedades. Así, las técnicas de biologíamolecular permitieron, primero, localizarlas enfermedades en sus respectivos cro-mosomas y, más tarde, la descripción for-mal de las mutaciones implicadas.

La identificación de la etiología molecu-lar de las enfermedades está lejos de tenerun interés puramente académico. El cono-cimiento de las mutaciones individuales hadado paso a nuevas a disciplinas como la“farmacogenética” que intenta diseñar fár-macos específicos a la idiosincrasia genéti-ca de cada enfermo. Este diseño “a medi-da” de los fármacos requiere un conoci-miento profundo de los genes implicadosen la enfermedad, así como de sus posiblespolimorfismos o variantes genéticas quecondicionan un fenotipo individual paracada enfermedad. Por consiguiente, esnecesario desarrollar al máximo la Patolo-gía Molecular con objeto de llevar a cabo,no sólo el diagnóstico preciso de la enfer-medad, sino también el diseño de la estra-tegia de su posible curación basada en elconocimiento íntimo de los genes implica-dos, ya sean genes afectados o “sanos”. Enel futuro, pues, la Patología Molecular nose limitará al mero estudio del gen o losgenes responsables de la enfermedad, sinoque necesitará la localización de los poli-morfismos de otros genes de cuya interac-ción con el gen o genes afectados dependeel grado de morbilidad de la enfermedad17.

PERSPECTIVAS FUTURAS EN ELANÁLISIS MOLECULAR

Es virtualmente imposible el conoci-miento de todos los síndromes y enferme-dades genéticas, pero como hemos señala-do, es necesario aproximarse a los posi-bles defectos genéticos que condicionanuna enfermedad para diseñar estrategiaspreventivas y terapéuticas. En este senti-do, el manejo de diversos catálogos y

bases de datos facilita la búsqueda degenes responsables de enfermedades ypueden ser la clave para definir diversasentidades patológicas.

En la actualidad, aunque disponemosde importantes fuentes bibliográficas parala búsqueda de genes responsables deenfermedades y se conoce la metodologíaadecuada para identificar en muchos casosdichos genes, en la práctica resulta com-plejo y muy costoso obtener el diagnósticomolecular de la mayoría de las enfermeda-des genéticas. Habitualmente deberemosrecurrir a laboratorios de referencia paraeste fin y puede ser muy difícil obtener undiagnóstico molecular en aquellas enfer-medades en las que el procedimiento noesté estandarizado. No obstante, en elmomento actual asistimos al desarrollotecnológico de las denominadas microma-trices de ADN, que significarán en un pró-ximo futuro una excelente herramientapara obtener diagnósticos más rápidos yexactos de muchas enfermedades, asícomo para facilitar la individualización delos tratamientos clínicos. Las micromatri-ces o microchips de investigación genotípi-ca, capaces de identificar simultáneamentemiles de rasgos moleculares, pueden teneraplicaciones muy diversas que van desdela comparación de genes de organismosdiferentes (por ejemplo, en la búsqueda declaves sobre la historia de la evolución delos organismos, o la comparación de genesen modelos animales de disfunción cogniti-va) hasta la comparación de los genes decandidatos a participar en los procesoscognitivos de individuos “normales” y“deficientes”, en busca de sutiles diferen-cias de composición o número de genes, eincluso permitir identificar defectos cogni-tivos a nivel molecular.

Como comentario final, podemos aña-dir que, aunque para la mayoría de los ciu-dadanos en general, y los médicos en par-ticular, ni la genética molecular ni la biolo-gía molecular o celular han intervenido niintervienen en la práctica clínica del día adía, a medida que mejore nuestra com-prensión de las células y del organismoentero gracias a los avances en el conoci-miento y el desarrollo tecnológico, losmédicos podrán diagnosticar con mayorprecisión, indicar terapias más depuradas



(incluidas probablemente las genéticas) yajustar sus tratamientos a las característi-cas constitucionales y al estado fisiológicoreal de cada paciente. Esta explosión deconocimiento e información ha sido desen-cadenada por una serie de avances tecno-lógicos y avivada por el progreso del Pro-yecto Genoma Humano. La conjunción delarte de la medicina y de la precisión de laciencia ha modelado una nueva disciplina–medicina molecular– que vislumbra elcontrol de muchos aspectos de las enfer-medades de base genética, siendo la Biolo-gía Molecular el paradigma de la práctica yde la enseñanza médicas. Sería una magní-fica herencia para la medicina del futuroque hacia el año 2020, las institucionessanitarias dispusieran de múltiples mode-los del estado molecular de sus pacientes ysimulaciones virtuales que podrían actuali-zarse constantemente, que aporten nuevosniveles de comprensión en el campo de labiología molecular y celular, y de estemodo poder prevenir aquellas enfermeda-des discapacitantes de base genéticamediante la anticipación en el caso depadres portadores de mutaciones determi-nadas, identificación temprana de los indi-viduos con riesgo o mediante el diseño deestrategias terapéuticas específicas aplica-das de manera precoz. La medicina mole-cular introducirá en el contrato clínico unaforma sin precedentes de pronóstico; jui-cio que jugará un papel protagonista ennumerosas situaciones como es la identifi-cación posible de alteraciones genéticasen las primeras etapas del desarrolloembrionario y que se vislumbra, en pocosaños, como un estudio de rutina.

Nos enfrentaremos a la difícil definicióndel estado creado por la presencia de talesgenes “defectuosos” que identifica un esta-do que podríamos denominar de suscepti-bilidad, predisposición, propensión, procli-vidad, riesgo potencial o probabilidad. Inde-pendientemente del término elegido paradesignar una situación concreta en cadaindividuo, la información genética implica latoma de decisiones que pueden afectar laviabilidad de un embrión con un gen deleté-reo para su futuro como adulto, o cómomanejar la información que afecta a unpaciente o a sus familiares, respecto al ries-go de sufrir una enfermedad discapacitante

–más o menos grave, en un momento u otrode su vida–, con alguna probabilidad enalgunos casos y en otros casos con certeza.

CONSEJO GENÉTICOLa meta final de la detección de un sín-

drome hereditario y de la determinaciónde un test genético es la realización de unadecuado consejo genético, en el caso queesto sea posible. Pero, ¿qué es realmente elconsejo genético? Una definición posiblesería la de “proceso por el cual se informaa los pacientes, y familiares del mismo, dela posibilidad de padecer una enfermedadhereditaria, de la posibilidad de transmitir-lo a las siguientes generaciones, de lasmedidas preventivas y terapéuticas que sepueden realizar así como de la posibilidadde realizar un test genético”. Efectivamen-te, el consejo genético no engloba obliga-toriamente la realización de un test genéti-co (de hecho, en muy pocos casos podre-mos realizarlo y, en menos casos todavía,la información será lo suficientementeclara como para que podamos tomar algu-na decisión en función del resultado).

La función de la consulta de consejogenético18 es la valoración del riesgo queexiste en una determinada familia con cri-terios de padecer una enfermedad heredi-taria de que cada individuo de la mismapueda padecer un determinado tipo deenfermedad. Los avances moleculares delos últimos años nos van a permitir realizarestudios de mutaciones en alguno de estossíndromes pero en otros casos no; en estasegunda situación podremos hacer unavaloración aproximada del riesgo en fun-ción de la historia familiar y los factoresexógenos a los que cada individuo de estafamilia se ve sometido.

Cuando ya se ha valorado este riesgo yse comprueba que está por encima del asu-mido por la población general se le debencomentar a cada sujeto los beneficios yperjuicios de conocer esta información,tanto desde el punto de vista médico comopsicológico y social, así como las posibili-dades de manejo de esta situación hacien-do hincapié en las limitaciones de las mis-mas. En el caso de que exista un test gené-tico adecuado a ese caso en concreto,deberemos explicar a la persona que con-



sulta las posibilidades que existen de queel resultado sea positivo, negativo o noinformativo, así como las implicacionesque tendría cada una de ellas.

Si tras esta información el sujeto sigueinteresado en recibir consejo genético pro-cederemos a realizar un test que suele con-sistir en una extracción de sangre dedonde extraeremos el ADN linfocitario parael estudio de mutaciones en el gen o genesprobablemente afectos. Previo a estaextracción el paciente ha debido firmar unconsentimiento informado donde se reco-gen varios puntos que van desde la infor-mación específica sobre el test que se va arealizar; las implicaciones del tipo de resul-tado que se obtenga; las posibilidades deque el test sea negativo, positivo o no infor-mativo; las opciones de valorar el riesgo sinnecesidad de acudir a este tipo de pruebas;la posibilidad de transmisión a la descen-dencia; la fiabilidad técnica de la prueba; losriesgos de distrés emocional; el riesgo deimplicaciones laborales o de seguros asícomo de las limitaciones que presenta elmanejo médico de las mismas. Tras la firmade dicho consentimiento se realiza laextracción sanguínea y, tras un tiempo deespera hasta obtener el resultado (en algu-nos casos pueden ser varios meses), debe-remos proceder a la comunicación delmismo a las personas implicadas.

La comunicación de los resultados debeser un proceso al cual las personas que sesometieron al test acudan voluntariamente;se les explica a los sujetos que si realizan elestudio son ellos los que nos tienen que lla-mar para saber si el resultado ya está dis-ponible y concertar una nueva cita paracomentar el mismo; esto es así porque enalgunos casos concretos, personas que sehabían realizado la prueba convencidas delo que hacían, valoran la situación de otramanera con el paso de esos meses y deci-den que no desean saberlo. Esta situaciónes totalmente aceptable ya que ante tododebe primar el principio de autonomía decada persona a conocer o no el resultadosobre su información genética y, sobretodo, porque la utilidad de estos tests enalgunos casos no está demostrada asícomo que las medidas que podamos tomartampoco tienen una eficacia demostrada.

En cuanto a la forma de comunicar a laspersonas que se han realizado los estudioslo deseable es realizarlo con una entrevistapersonalizada que bien se puede producircon cada miembro de la familia por sepa-rado o con todos en conjunto. Cada una delas situaciones tiene sus pros y sus con-tras; la información por separado conllevauna discreción máxima sobre el resultadode una persona en concreto y favorece elque el sujeto nos manifieste todas sus pre-ocupaciones o dudas. En cambio, cuandoinformamos a toda la familia en grupo, pro-bablemente esta facilidad para preguntarse pierde pero ganamos el que todas laspersonas reciben la misma información yen el mismo momento, evitando errores deinterpretación que puedan conllevarmalentendidos en el seno familiar.

Un punto de máxima importancia a lolargo de todo el proceso del consejo genéti-co es la confidencialidad a la hora de reco-ger los datos en la historia clínica, en ellugar donde se guarda esta información, enel manejo por parte del personal que traba-ja con esta información, en la comunicaciónde resultados y en las personas que tienenacceso a los mismos. Este interés en guar-dar la confidencialidad de toda la informa-ción genética que manejamos implica que acada persona se le haga conocedor delresultado de su estudio, y nada más que desu estudio, aunque esto pueda implicar elmanejo de otras personas.

Las repercusiones psicológicas que elacto del consejo genético puede tener esun punto fundamental en este tipo de con-sultas y, en algunos casos, va a requerir laintervención de psicólogos especializadosen este campo. En este aspecto la valora-ción psicológica no se debe ofrecer sólo alas personas a las que no conseguimoscontrolar su distrés ante la situación sinoque lo recomendable sería que toda perso-na que se valora en una Unidad de ConsejoGenético tenga una valoración por parte deun profesional en este campo a lo largo detodo el proceso del consejo genético, asícomo en el seguimiento a largo plazo19,20.

Un punto de interés es el del consejogenético en síndromes oncológicos queafectan a niños (retinoblastoma, poliposiscolónicas, etc.). Salvo en estos síndromesen los que el conocimiento de la situación



de portador va a conllevar unas medidaspreventivas que, en algunos casos, puedensalvar la vida de ese niño, no se debe reali-zar ningún test genético a los menores deedad. El hecho de que no se conoce muybien hasta que punto las medidas quepodamos tomar son eficaces así como queen la mayoría de los casos no se va a plan-tear el inicio de medidas preventivas hastalos 20-25 años así como el trastorno psico-lógico que puede conllevar este tipo depruebas, apoya el no realizar estos testshasta que la persona no sea mayor de edad.

El final de todo consejo genético, entreotras cosas, es el poder ofertar a los suje-tos en estudio una serie de medidas pre-ventivas que permitan reducir el riesgo deaparición de una enfermedad genética can-cerosa o, en el peor de los casos, su detec-ción precoz.

BASES DE DATOS GENÉTICASLa base de datos Mendelian Inheriance

in Man (MIM y su versión electrónica Onli-ne Mendelian Inheriance in Man, OMIM) esun registro de conocimiento sobre geneshumanos y trastornos genéticos.MIM/OMIM nació hace 41 años como uncatálogo de fenotipos clínicos mendelianos(1.486 entradas en su primera edición) queha evolucionado hacia un catálogo degenes mutantes humanos y enfermedadesgenéticas. Constituye un punto de cone-xión entre la unidad de expresión clínica y

la unidad genética. Esta conexión es parti-cularmente importante para la genéticamédica porque la definición de la lesiónmolecular o mutación permite un diagnós-tico específico del fenotipo. Este catálogoha ido en progresión y con fecha de juniode 2008 incluye 18.756 entradas, de las cua-les 2.332 se corresponden con fenotiposbien descritos y bases moleculares conoci-das (Tabla 1). Estos fenotipos se asocianen su gran mayoría a enfermedades raras.Podemos decir que a lo largo de los últi-mos 40 o 50 años se ha ido definiendo labiología de la enfermedad y de los modosde enfermar sin precedente en la historiade la medicina y de la humanidad12.

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Autosómicos Ligados alcromosoma X

Ligados alcromosoma Y Mitocondriales Total

* Gen con secuenciaconocida 11.706 539 48 37 12.330

+ Gen con secuencia yfenotipo conocidos 357 30 0 0 387

# Descripción fenotípica,base molecular conocida 2.109 197 2 26 2.332

% Locus o fenotipomendeliano, basemolecular desconocida

1.479 137 5 0 1.621

Otros, fenotipos consospecha de basemendeliana

1.942 140 2 0 2.084

Total 17.593 1.043 57 63 18.756

Tabla 1. Entradas en la base OMIM con fecha junio de 2008.



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D. González-Lamuño, M. García Fuentes

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