Curso sobre Avances y Actualización en Bio-Radioterapia · Curso sobre Avances y Actualización en...

Cur

so s

obr

e A

vanc

es y

Act

ualiz

ació

n en

Bio

-Rad

iote

rapi

a

Curso sobre Avancesy Actualización

en Bio-RadioterapiaCurso de la ESO

10-11 mayo 2007

Coordinadores: Dr. Felipe A. Calvo, ESDr. Manuel de las Heras, ES

Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)Melchor Fernández Almagro, 328029 Madridwww.cnio.es

CURSOS_ESO_BioRadio_2007_CUB_v7 3/5/07 09:49 Página 1

CURSOS_ESO_BioRadio_2007_INT_v7 30/5/07 13:52 Página 1

Curso sobre Avancesy Actualización

en Bio-RadioterapiaCurso de la ESO

10-11 mayo 2007

Coordinadores: Dr. Felipe A. Calvo, ESDr. Manuel de las Heras, ES

Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)Melchor Fernández Almagro, 328029 Madridwww.cnio.es

La reproducción del material de este libro está condicionada a la obtención previa del permiso correspondiente de los ponentes.


4 Curso sobre avances y actualización en Bio-Radioterapia

ÍNDICE

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Programa del curso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Lista de ponentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Sesión 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Técnicas especiales: índice terapeútico e impacto en los resultados clínicos . . . . . . . . . . . . 17Dr. Ignacio Petschen

Radiocirugía craneal. La radioterapia estereoatáxica actual en tumores cerebrales.El neurinoma del acústico como modelo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23Dr. Salvador Villá

Radioterapia intraoperatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Dra. Carmen González San Segundo

Radioterapia de intensidad modulada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33Dr. José López Torrecilla

La braquiterapia: Tendencias actuales y futuras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37Dr. Ferrán Guedea

Sesión 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

Radioterapia 3D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45Dr. Alfredo Ramos

El desarrollo de la radioterapia 4D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49Dra. Pino Alcántara

Disponibilidad y oportunidades del PET-TAC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53Dr. Juan Antonio Díaz-González

Fusión de imagen y planificación dosimétrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59Dr. Alfredo Serna

Sesión 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

Radioquimioterapia en tumores de cabeza y cuello . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65Dr. Alejandro de la Torre

Radioterapia modulada por nuevas dianas biológicas en carcinoma de cabeza y cuello . . . 69Dr. Jordi Giralt

Descenso de estadificación patológica en cáncer de recto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75Dr. Francisco Javier Serrano

Perfil molecular y neoadyuvancia en cáncer de recto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81Dra. Laura Cerezo


Índice 5

Sesión 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

Supresión androgénica asociada a radioterapia en el tratamiento del cáncer de próstata . . . 89Dra. Almudena Zapatero

Cáncer de pulmón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95Dr. Ismael Herruzo

Cáncer de mama . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109Dr. Enrique Alonso

Radiobiología y Radioterapia basada en la evidencia modelos clínicos:Cáncer esófago-gástrico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113Dr. Luis Alberto Pérez Romasanta

Metástasis óseas: Radioterapia basada en la evidencia modelos clínicos . . . . . . . . . . . . . . . . 117Dra. Amalia Palacios

Metástasis cerebrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125Dr. Victor Muñoz

Re-irradiación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133Dr. Ignacio Azinovic

Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

Fundamentos de la Investigación Translacional aplicada en el campo de la Radioterapia . . . . 141Dr. Manuel de las Heras


Introducción

La radioterapia es una actividad asistencial integrada en la medicina especializada de los paísesdesarrollados y en el fundamento de la especialidad oncológica más antigua reconocida en la Unión

Europea. La radioterapia oncológica progresa por la fusión del conocimiento generado por el avancetecnológico de aplicación médica y los adelantos en la biología humana. El uso de radiaciones ionizantesen el tratamiento del cáncer define la práctica médica de los especialistas en Oncología Radioterápica.La investigación clínica y translacional (aplicada), es un componente de actividad imprescindible encualquier faceta del cáncer humano. Sus fundamentos incluyen un amplio espectro de actividad científica:física de radiaciones, biología tumoral y de tejidos normales, imagen biomédica, patología médico-quirúrgicay soporte clínico-farmacológico de síntomas. Este curso revisa, en un nivel divulgativo y actualizado, lasimplicaciones biológicas de la práctica clínica radioterápica con especial énfasis en modelos de desarrollotecnológico por subtipos tumorales. Es de interés para oncólogos, biólogos, radiofísicos, diplomadosuniversitarios de enfermería y técnicos, así como para cualquier médico con interés en los conceptosprácticos y doctrinales del cáncer.

Introducción 7


Jueves 10 de mayo

PRESENTACIÓN Y BIENVENIDA

08:55 Dr. Miguel Angel PirisCentro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid

Sesión I .

RADIOBIOLOGÍA DE LA RADIOTERAPIA PRECISA

09:00 Técnicas especiales: índice terapeútico e impacto en los resultados clínicosDr. Ignacio Petschen. Hospital Universitario La Fé, Valencia

09:20 Radiocirugía craneal. La radioterapia estereoatáxica actual en tumorescerebrales. El neurinoma del acústico como modeloDr. Salvador Villá. Instituto Catalán de Oncología, Hospitalet, Barcelona

09:40 Radioterapia intraoperatoriaDra. Carmen González San Segundo, Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid

10:00 Radioterapia de intensidad moduladaDr. José López Torrecilla. Hospital General Universitario, Valencia

10:20 La braquiterapia: Tendencias actuales y futurasDr. Ferrán Guedea. Instituto Catalán de Oncología, Hospitalet, Barcelona

10:40 Discusión

11:00 Descanso

PROGRAMA

Programa 9


Sesión 2 .

RADIOTERAPIA GUIADA POR LA IMAGEN

11:30 Radioterapia 3DDr. Alfredo Ramos. Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid

11:50 El desarrollo de la radioterapia 4DDra. Pino Alcántara. Hospital Clínico San Carlos, Madrid

12:10 Disponibilidad y oportunidades del PET-TACDr. Juan Antonio Díaz-González. Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona

12:30 Fusión de imagen y planificación dosimétricaDr. Alfredo Serna. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia

12:50 Discusión

13:10 Descanso / Almuerzo

Sesión 3 .

RADIOBIOLOGÍA DE LA RESPUESTA TUMORAL: MODELOS CLÍNICOS

15:40 Radioquimioterapia en tumores de cabeza y cuelloDr. Alejandro de la Torre. Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid

16:00 Radioterapia modulada por nuevas dianas biológicas en carcinoma de cabezay cuelloDr. Jordi Giralt. Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona

16:20 Descenso de estadificación patológica en cáncer de rectoDr. Francisco Javier Serrano. Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid

16:40 Perfil molecular y neoadyuvancia en cáncer de rectoDra. Laura Cerezo. Hospital Universitario La Princesa, Madrid

17.00 Discusión



Programa 11

Viernes 11 de mayo

Sesión 4 .

RADIOBIOLOGÍA Y RADIOTERAPIA BASADA EN LA EVIDENCIAMODELOS CLÍNICOS

09:00 Supresión androgénica asociada a radioterapia en el tratamiento del cáncerde próstataDra. Almudena Zapatero. Hospital Universitario La Princesa, Madrid

09:20 Cáncer de pulmónDr. Ismael Herruzo. Hospital Universitario Carlos Haya, Málaga

09:40 Cáncer de mamaDr. Enrique Alonso. Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz

10:00 Radiobiología y Radioterapia basada en la evidencia modelos clínicos:Cáncer esófago-gástricoDr. Luis Alberto Pérez Romasanta. Hospital Nuestra Sra de Alarcos, Ciudad Real

10:20 Discusión

10:40 Descanso

11:10 Metástasis óseas: Radioterapia basada en la evidencia modelos clínicosDra. Amalia Palacios. Hospital Universitario Provincial Reina Sofía, Córdoba

11:30 Metástasis cerebralesDr. Victor Muñoz. Hospital Meixoeiro, Vigo. Pontevedra

11:50 Re-irradiaciónDr. Ignacio Azinovic. Hospital San Jaime, Torrevieja

12:10 Discusión

RADIOBIOLOGÍA CLÍNICA ACTUALIZADA: CONCLUSIONES

12:30 Fundamentos de la Investigación Translacional aplicada en el campode la RadioterapiaDr. Manuel de las Heras. Hospital clínico San Carlos, Madrid

12:50 Fundamentos de la Investigación ClínicaDr. Felipe A. Calvo. Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid


PONENTES

Alcántara, Pino [email protected]édico Especialista de Área. Hospital Universitario Clínico San Carlos (Madrid)

Alonso, Enrique [email protected] Universitario Puerta del Mar (Cádiz)

Azinovic, Ignacio [email protected] Hospital San Jaime (Torrevieja)

Calvo, Felipe A. [email protected] del Departamento de Oncología. Hospital Universitario Gregorio Marañón (Madrid)

Cerezo, Laura [email protected] de Sección y Responsable de la Unidad. Servicio de Oncología Radioterápica,Hospital Universitario La Princesa (Madrid)

Díaz González, Juan Antonio [email protected]ínica Universitaria Universidad de Navarra (Pamplona)

Giralt, Jordi [email protected] de Sección y Responsable de la Unidad. Hospital Universitari Vall d`Hebron (Barcelona)

González San Segundo, Carmen [email protected] Universitario Gregorio Marañón (Madrid)

Guedea, Ferrán [email protected] del Servicio Oncología ICO. Institut Català d'Oncologia (ICO),Hospital Duran y Reynals (Barcelona)

de las Heras, Manuel [email protected] de Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Clínico San Carlos (Madrid)

Herruzo, Ismael [email protected] de Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Universitario Carlos Haya (Málaga)

Lanzós, Eduardo [email protected] Universitario 12 Octubre (Madrid)

López Torrecilla, José [email protected] de Servicio. Hospital General Universitario (Valencia)

Mañas, Ana [email protected] de la Sociedad Española de Oncología Radioterápica SEORJefe del Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Universitario La Paz (Madrid)



Muñoz, Victor M. [email protected] de la Unidad. Hospital Do Meixoeiro. Instituto Galego de Medicina Técnica (Vigo)

Palacios, Amalia [email protected] de Servicio. Hospital Universitario Provincial Reina Sofía (Córdoba)

Pedraza, Vicente [email protected]ático de Radiología y Medicina Física. Universidad de Granada.Presidente de la Comisión de la Especialidad. Hospital Clínico San Cecilio (Granada)

Pérez Romasanta, Luís Alberto [email protected] de Servicio Oncología Radioterápica Hospital General de Ciudad Real (Ciudad Real)

Petchen, Ignacio [email protected] de Servicio. Hospital Universitario La Fe (Valencia)

Ramos, Alfredo [email protected] Universitario Ramón y Cajal (Madrid)

Serna, Alfredo [email protected] Oncología Radioterápica, Servicio de Radiofísica.Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Murcia)

Serrano, Francisco Javier [email protected] General Universitario Gregorio Marañón (Madrid)

de la Torre, Alejandro [email protected],orgHospital Universitario Puerta de Hierro (Madrid)

Villá, Salvador [email protected]édico Especialista de Área. Hospital Universitàri Germans Trias i Pujol. ICO (Badalona)

Zapatero, Almudena [email protected]édico Especialista de Área. Hospital Universitario La Princesa (Madrid)

Ponentes 13


Sesión 1

RADIOBIOLOGÍADE LA RADIOTERAPIA PRECISA


TÉCNICAS ESPECIALES:ÍNDICE TERAPEÚTICO E IMPACTO

EN LOS RESULTADOS CLÍNICOSDr. Ignacio Petschen

Jefe del Servicio de Oncología RadioterápicaHospital Universitario La Fé, Valencia


Radiobiología de la radioterapia precisa:Técnicas especiales. Índice terapéutico y su impacto

Dr. Ignacio Petschen Verdaguer

Servicio de Oncología Radioterápica,Hospital Universitario de La Fé, Valencia

La radioterapia (RT) de alta precisión determina distribuciones de dosis y fraccionamientos que seapartan de los modelos de la RT convencional. La alta precisión implica una elevada conformación

de la dosis, por lo que las altas dosis se ajustan al volumen tumoral, con una brusca caída de las mismashacia los tejidos sanos peritumorales. Ello permite:

– Intensificación de la dosis tumor– Dosis en los órganos críticos (OR), aunque más bajas, de distribución heterogénea.– Hipofraccionamiento– Fracción única

Dichas características modifican sin duda los parámetros estándares con repercusión radiobiológica,y deben tomarse en consideración para el cálculo de las TCP y NTCP. No digamos ya si se trata deradiaciones corpusculares con mayor eficacia biológica relativa (RBE).

Distinguiremos como técnicas de RT externa de alta precisión (no abordaremos la braquiterapia):

– RT de intensidad modulada (IMRT)– RT estereotáxica– Radiocirugía– Radioterapia intraoperatoria (RTIO)– Hadronterapia

La primera comporta frecuentemente una falta de uniformidad o una heterogeneidad en ladistribución de dosis en los órganos sanos próximos al tumor, lo que modifica sin duda alguna laestimación del riesgo. Hasta ahora la estimación de las complicaciones se basaba en el modelo deLyman, Kutcher, Burman obtenido de datos clínicos recogidos por Emami. Las dosis recibidas por todoo parte del OR en cuestión indica la probabilidad de complicación. Las actuales técnicas que implicanuna gran heterogeneidad de dosis en los OR, medida en los histogramas dosis/volumen (HDV), hacennecesaria la construcción de nuevos modelos matemáticos. Una reciente publicación (1) propone unnuevo estándar para referir los resultados de los protocolos de RT : el atlas de incidencias de complicacionesbasado en los HDV, del que se obtendrán modelos más adecuados .

Especial interés tiene el riesgo de carcinogénesis en los pacientes tratados con estas técnicas,pues al implicar estas modernas tecnologías mayor volumen de tejidos sanos expuesto a dosis bajas,este riesgo se incrementa. Para ello el modelo de competición de riesgo entre inducción de mutacionesdel ADN y la muerte celular parece el más apropiado, considerando al mismo tiempo la distribucióncompleta de la dosis (2). Estimaciones teóricas, aunque obtenidas de estudios de pacientes irradiadospor cáncer, incrementan este riesgo si se utiliza la IMRT (factor de 1.75 a 2) al aumentar la dosis integralpor mayor número de incidencias y más unidades monitor (3). Ello tiene especialísimo interés en la RTde los tumores infantiles, pues su corta edad predispone a la cacinogénesis de los niños que sobreviven.

El hipofraccionamiento no reporta beneficio en la inmensa mayoría de los tumores, puesto queel cociente alfa/beta del tumor es superior al del de los efectos tardíos en los tejidos sanos, lo quereduce el índice terapéutico, excepción hecha de algunos tumores como el melanoma y el carcinoma

Sesión 1 19


de próstata (4). Aunque en apoyo del hipofraccionamiento debe considerarse también, especialmenteen la intensificación de dosis, la repoblación acelerada tumoral que, sobre todo en tumores de cortoTpot, exige reducir el tiempo total de tratamiento, por tanto, aumentar la dosis por fracción en vez deaumentar el número de fracciones (5).

Otra circunstancia a tener en cuenta es que la precisa determinación de la forma y volumentumorales con las modernas técnicas diagnósticas y la capacidad de concentrar las altas dosis en dichosvolúmenes, junto a la mayor complejidad de cada sesión de RT, hacen muy recomendable elhipofraccionamiento, llegando a no superarse las 5 sesiones en el caso de la RT estereotáxica o, incluso,a la sesión única en el caso de la radiocirugía. En ella los fenómenos biológicos inducidos difieren delos de la RT fraccionada, pues parte de su efecto se basa en una necrosis localizada debida, en laslesiones cerebrales, a alteraciones vasculares que provocan una endarteritis obliterante, y a una alteraciónglial. La ya larga experiencia y buenos resultados de esta tecnología en tumores y determinada patologíacerebral, avalan su práctica. Su extensión a tumores de tronco mediante el “stereotactic body frame”se encuentra en fase de evaluación, debiendo realizarse ensayos bien diseñados que demuestren sueficacia.

La RTIO sólo puede realizarse evidentemente en sesión única, basándose su indicación en lavisión directa del tumor y el alejamiento mecánico de los OR. Alternativas a ella son la BTIO (braquiterapiaintraoperatoria) y sobreimpresiones con equipos punteros como la tomoterapia helicoidal o el “ciberknife”.Localizaciones tumorales abdominales de comprometida resecabilidad total, en las que el control locales determinante del pronóstico, como es el cáncer de recto loco-regional avanzado o recidivante, olos sarcomas retroperitoneales, son las indicaciones más definidas (6). No debe olvidarse la RTIO comotécnica de irradiación mamaria parcial en cáncer de mama precoz. Pese a contar con numerosos trabajosque ponen de manifiesto muy elevadas tasas de control local, se echan en falta ensayos comparativosque establezcan su definitivo valor.

En lo que a los hadrones se refiere contamos con la ventaja de una distribución de dosis excelentea causa del “pico de Bragg”, haciendo que las dosis que reciben los tejidos sanos sean mínimas; elloconduce a que la indicación preferente sea la de tumores perfectamente delimitables, adyacentes a OR,sobre todo si en ellos se demuestra efectiva la escalada de dosis. Se han obtenido excelentes resultadosen cordomas y condrosarcomas de base de cráneo y cervicales, así como en melanomas oculares (7,8).Un campo de aplicación que se impone por su lógica es el de los tumores de la infancia, especialmentedel SNC, habida cuenta de la morbilidad que pueden causar bajas dosis en tejidos sanos en desarrollo,así como su potencial carcinogenético. Análisis que calculan este riesgo, basados en el modelo de lapublicación nº 60 de la ICRP, obtienen una reducción del mismo que oscila entre un factor de 2 ,paraun rabdomiosarcoma, y un factor de entre 8 y 15, para un meduloblastoma (9). Por último determinadostumores sólidos del adulto, como carcinomas de próstata, de cabeza y cuello, de pulmón no microcítico,hepatocelular..., pueden también beneficiarse de los protones, bien a título exclusivo, bien en combinacióncon fotones (7,8).

Junto a las ventajas puramente físicas de distribución de dosis descritas para los hadrones, existenotras de carácter biológico por tratarse de radiaciones corpusculares de mayor transferencia lineal deenergía (LET). Escasamente superior en el caso de los protones, pues su aumento sólo se produce enel pico de Bragg, por lo que la componente del “plateau” al extender los haces de protones por elPTV hace que la media de la RBE sea de 1,1 (entre 0,9 y 1,4). Se tendrá pues en cuenta cuando losórganos de riesgo se encuentren inmediatamente detrás del pico de Bragg, y pudieran ser alcanzadospor éste. Recientes estudios apuntan hacia una elevada inducción de apoptosis cuando determinadaslíneas celulares se irradian con protones (10). Cuando se utilizan iones de peso elevado –el carbono



es el más utilizado en la actualidad- la RBE alcanza valores de entre 2 y 3. Ello añade, a la característicaya mencionada de una excelente distribución de dosis física, la de una menor dependencia del oxígeno,de las fases del ciclo celular, y una menor capacidad de reparación del daño subletal. Por ello su indicaciónserá preferente en tumores bien diferenciados de crecimiento lento, radio-resistentes por hipoxia, conlenta redistribución celular y con alta reparación intracelular. Tumores de glándulas salivares, de senosparanasales, sarcomas de partes blandas y óseos localmente avanzados, de bajo grado especialmente,son neoplasias candidatas a esta modalidad terapéutica (6). De todos modos parece razonable que,tanto para los protones como para los iones, se demuestre su beneficio en ensayos prospectivosaleatorizados, antes de extender profusamente las instalaciones de hadronterapia (11,12).

Bibliografía

1. Jackson A, Yorke ED and Rosenzweig KE. The atlas of complication incidence: A proposal for a newstandard for reporting the results of radiotherapy protocolos. Semin Radiat Oncol 16: 260-268,2006.

2. Dasu A., Toma-Dasu I, Olofsson J and Karlsson M. The use of risk estimation models for inductionof secondary cancers following radiotherapy. Acta Oncologica 44: 339-347, 2005.

3. Hall EJ and Wuu CH-S. Radiation induced second cancers: The impact of ·D-CRT and IMRT. Int JRadiat Oncol Biol Phys 56: 83-88, 2003.

4. Brenner DJ, Martinez AA, Edmundson GK et al. Direct evidence that prostata tumors show highsensitivity to fractionation (low alfa/beta ratio), similar to late-responding normal tissue. Int J RadiatOncol Biol Phys 52: 6-13, 2002.

5. Jones L, Metcalfe P and Hoban P. Accounting for treatment delays when treating highly proliferativetumors. Phys Med Biol 44: 223-234, 1999.

6. Willet CG, Czito BG and Tyler DS. Intraoperative Radiation Therapy. J Clin Oncol 25: 971-977, 2007.

7. Schulz-Ertner, Jäkel O and Schlegel W. Radiation therapy with charged particles. Semin Radiat Oncol16: 249-259, 2006.

8. Spiro IJ et al. Proton Beam Radiation Therapy. Chapter 65 of Principles and Practice of Oncology.De Vita VT et al. 6th Edition (ISBN:0-7817-2229-2), pg. 3229-34.

9. Miralbell R, Lomax A, Cella L and Schneider U. Potential reduction of the incidence of radiation-induced second cancers by using proton beams in the treatment of pediatric tumors. Int J RadiatOncol Biol Phys 54: 824-829, 2002.

10. Di Pietro C, Piro S, Ragusa M et al. Cellular and molecular effects of protons: Apoptosis inductionand potential implications for cancer therapy. Apoptosis 11: 57-66, 2006.

11. Brada M, Pijls-Johannesma M and De Ruysscher D. Proton therapy in clinical practice: Current clinicalevidence. J Clin Oncol 25: 965-970, 2007.

12. Pijls-Johannesma M, De Ruysscher D, Dekker A and Lambin PH. Protonen en ionen in de behandelingvan kanker; systematisch literatuuroverzicht. Ned tijdschr geneeskd, 150: 2435-41, 2006.

Sesión 1 21


RADIOCIRUGÍA CRANEALLA RADIOTERAPIA

ESTEREOATÁXICA ACTUALEN TUMORES CEREBRALES.

EL NEURINOMA DEL ACÚSTICOCOMO MODELO

Dr. Salvador Villà

Médico Especialista de Área, Oncologia RadioteràpicaHospital Universitàri Germans Trias i Pujol

ICO Badalona


Radiocirugía cranealLa radioterapia estereoatáxica actual

en tumores cerebrales.El neurinoma del acústico como modelo

Dr. Salvador Villà,

Oncologia Radioteràpica,H. Universitàri Germans Trias i Pujol ICO, Badalona

La Radiocirugía (RC) fue descrita por L. Lekesell a principios de los años 1950 en el Instituto Karolinskade Estocolmo. El término RC se aplica a la administración de una sola dosis alta de radiación en

un volumen intracraneal de volumen reducido. El término Radioterapia Estereoatáxica Fraccionada (RTEF)se fundamenta en los mismos criterios físicos y mecánicos que la RC pero con un fraccionamiento dela dosis. Clásicamente el I. Karolinska se basó en dosis única para lesiones o tumores cerebrales, máscomo criterio quirúrgico que oncológico.

La Radioterapia estereoatáxica (RTE) craneal, que sería el término más correcto en la actualidad,se define, pues, como el tratamiento con irradiación ionizante de lesiones intracraneales u ocularesusando haces directos y convergentes de manera estereoatáxica en dosis única (RC) o en dosisfraccionada (RTEF).

Desde hace muchos años los tratamientos con RT se han propuesto que sean con fraccionesde irradiación separadas para llegar a una dosis total determinada en relación al control tumoral, paliaciónde síntomas y un cociente de efectividad terapéutica y efectos secundarios lo más favorable posiblepara la primera.

En los últimos 25 años, se han ido modificando, primero las dosis totales en RC y, posteriormente,el número de fracciones para llegar en la actualidad a un verdadera dualidad en muchas patologíastumorales. Es decir, muchos tumores cerebrales que son admitidos para RT estereoatáxica pueden sertratados tanto con dosis única como con algún esquema de fraccionamiento, sin una evidencia claraen la literatura de cual es la mejor opción; y con una interpretación difícil en cuanto a resultados derespuesta tumoral y efectos secundarios (ES).

Uno de los tumores que han sufrido esta evolución terapéutica es el achwanoma o neurinomadel acústico (NA), lesión localizada en el ángulo pontocerebeloso y en íntimo contacto con el nerviofacial, el nervio trigémino y el tronco cerebral, e, indirectamente, con el IV ventrículo. El NA es untumor relativamente raro con una incidencia de 1 caso nuevo por 100.000. Aproximadamente entreun 2 y un 4% de pacientes con NA tienen NF2, cuya incidencia es de 1 por 50.000 de la poblacióngeneral.

Los pacientes con NA tienen diversas opciones terapéuticas. La simple observación en determinadoscasos, la microcirugía, la RC o la RTEF son opciones igualmente válidas y los controles del tumor acinco años son similares en las 3 opciones terapéuticas

En el NA tratado con RTE buscamos la reducción o desaparición del tumor y una incidenciamínima o nula de ES. Las dosis altas administradas en volúmenes pequeños con RC están fuera delrango de dosis que se usa en radioterapia convencional, de manera fraccionada y en volumen grande.La relación dosis-fracción-tiempo-volumen es fundamental para entender las complicaciones. Es necesario,además, prestar atención a las diferentes áreas cerebrales irradiadas. Se considera que la RC puede ser

Sesión 1 25


más tóxica que la RTEF. Las causas podrían estar relacionadas con la inhomogeneidad de la dosis enel volumen blanco, la dosis total, el tamaño del tumor y el sistema de fijación que puede modificar laprecisión y cambiar las dosificación en zonas de órganos de riesgo próximas.

Por lo tanto, la RTEF se ha convertido en una opción válida para sustituir a la radiocirugía y losresultados en control tumoral son excelentes. El siguiente objetivo es conseguir que la toxicidad seamenor o nula y que la calidad de vida del paciente mejore.

La evaluación y prevención de la toxicidad es de las preocupaciones mayores en este tipo depacientes que tienen un pronóstico bueno a largo plazo.

Un seguimiento regular y ordenado con test de neurofisiología (blink reflex, estimulación magnéticatranscraneal), audiometrías y neuroimagen con RMs craneales es fundamental para dicha evaluación.



RADIOTERAPIAINTRAOPERATORIA

Dra. Carmen González San Segundo

Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid


Radioterapia intraoperatoriaDra. Carmen González San Segundo

Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid

INTRODUCCIÓN

La Radioterapia Intraoperatoria (IORT) es una modalidad terapéutica que permite incorporar altratamiento del cáncer, una dosis única de radiación durante el tiempo quirúrgico, como sobreimpresióno como tratamiento único, en un tumor no resecado o en el lecho quirúrgico, permitiendo eldesplazamiento y la protección de los tejidos normales.

Los pacientes subsidiarios de IORT son aquellos a los que se les va a someter a una resecciónquirúrgica y que tienen un alto riesgo de recidiva local, con limitación de la dosis de irradiación externapor la intolerancia a altas dosis de los órganos críticos.

MODALIDADES

Existen dos formas de IORT:

– la IORT externa (IOERT) con electrones (figura 1). Puede realizarse con un acelerador linealconvencional o con un acelerador móvil, desplazable al quirófano. Sus ventajas frente a la IORTcon braquiterapia son el menor tiempo de tratamiento, la posibilidad de emplear diferentesenergías con diferentes rendimientos en profundidad y que no requiere habitaciones especialesblindadas. La dosis se prescribe en la isodosis del 90%

– la braquiterapia con alta tasa de dosis (HDR-IORT) (figura 2) aplicada con dispositivos especialescomo el aplicador de Harrison-Anderson-Mick (HAM), cargados con iridio 192. Sus ventajasfrente a la IOERT son la mejor adaptación a superficies curvas y a cavidades estrechas inaccesiblesa los conos de IOERT, la irradiación de volúmenes muy limitados y la posibilidad de irradiarla piel y el tejido subcutáneo. La dosis se prescribe habitualmente a un centímetro del planode los catéteres o a 0’5 cm de la superficie del aplicador.

En ambos casos, se suele asociar un componente de Radioterapia (RT) externa que permitaaumentar los márgenes de seguridad y limitar el riesgo de recidivas marginales, ya que los márgenesaplicados con IORT son menores.

PRINCIPIOS RADIOBIOLÓGICOS

El objetivo básico de la IORT es mejorar el índice terapéutico al incrementar la relación dosistumoral/dosis en tejidos normales. Al administrarse de forma única, maximiza el efecto biológico de ladosis, con una bioequivalencia entre 2 y 3 veces mayor que la dosis administrada con fraccionamientoconvencional.

Considerando el modelo lineal-cuadrático y asumiendo un α/β de 3 para los tejidos normalesde respuesta lenta y un α/β de 10 para los tejidos tumorales, las bioequivalencias establecidas son:

– 12 Gy: 25-30 Gy en fraccionamiento convencional

– 15 Gy: 30-37’5 Gy

– 20 Gy: 40-50 Gy

Sesión 1 29


Siguiendo los principios de radiobiología, la IORT aporta la ventaja de disminuir el riesgo derepoblación tumoral que se puede producir, incluso de forma acelerada, tras el tratamiento quirúrgico.La probabilidad de control tumoral disminuye con el incremento del número de células malignas iniciales.Al disminuir la repoblación en el intervalo entre la cirugía y la RT y entre las fracciones de RT externaconvencional, el beneficio radiobiológico es evidente.

La posibilidad de actuar sobre tejidos bien vascularizados con un óptimo metabolismo aerobio,también favorece el efecto beneficioso de la IORT (vasodilatación con aumento del flujo vascular inducidopor la anestesia, ventilación con oxígeno puro durante la cirugía…). Sin embargo, el efecto beneficiosode la reoxigenación entre fracciones se pierde, sin despreciar tampoco el menor efecto sobre las célulashipóxicas con los regímenes de hipofraccionamiento.

La IORT, sin embargo, elimina las ventajas potenciales del fraccionamiento en lo que se refiere ala redistribución. Además, su principal desventaja deriva de la mala tolerancia a largo plazo de los tejidosnormales cuando se utilizan dosis altas y únicas. La aparición de efectos secundarios tardíos, a partir dedosis de 15-17 Gy, hacen recomendable no sobrepasar dosis de prescripción de 20 Gy para evitar quela neurotoxicidad y las alteraciones vasculares se disparen.

TOXICIDAD

La mayor parte de los efectos secundarios tardíos se conocen a partir de estudios experimentalesen animales, fundamentalmente en perros, llevados a cabo en la década de los 80. En general, aunquede gran interés científico, los resultados en animales no son completamente extrapolables a los resultadosen humanos, ante la imposibilidad de reproducir en ellos el efecto de otros tratamientos como laquimioterapia o la influencia de la exéresis amplia de los tejidos.

Además de la información facilitada por estos estudios, la experiencia acumulada por grupos detrabajo en IORT ha permitido conocer mejor la toxicidad tardía esperada con esta técnica. Los efectossecundarios además de ser dosis dependiente, se relacionan con otros parámetros como los tratamientosoncológicos aplicados, el volumen de irradiación, la longitud de las estructuras tubulares irradiadas o laposibilidad de desplazar o proteger los órganos sanos.

El principal órgano limitante de dosis es el nervio periférico, con un riesgo de toxicidad tardíagrave del 35% a los 5 años, si se sobrepasa su dosis de tolerancia. Con dosis de 10-15 Gy, se objetivadestrucción axonal y aumento del tejido conectivo endo, epi y perineural, A partir de 20 Gy, el riesgode hialinización de los capilares con riesgo de trombosis y hemorragia se multiplica. Por ello, se recomiendano sobrepasar una dosis de 16 Gy cuando el volumen de tratamiento incluya una longitud importantede un nervio periférico.

Otro órgano limitante es el uréter. Su afectación es más frecuente si se ha producido una disecciónde la túnica vascular. La ventaja respecto al nervio periférico es que su desplazamiento fuera del campode tratamiento es más factible. Dosis superiores de 12’5 Gy pueden producir hasta dos tercios decomplicaciones estenóticas.

Aunque se concretará más en la ponencia sobre la tolerancia de otros órganos, finalizamosdescribiendo los daños a nivel vascular. Se traducen en isquemia progresiva por proliferación de la íntimade la microvasculatura, que puede condicionar obliteración de la misma a partir de los 20 Gy. Condosis de 40 Gy, se produce una fibrosis de la íntima con necrosis hialina de la capa media.

A diferencia de lo que ocurre en los modelos animales, el aumento del riesgo de tumoresradioinducidos no se ha objetivado en pacientes tratados con IORT.



INDICACIONES

Su descripción detallada sobrepasa el objetivo de este resumen. En la actualidad, junto a lasindicaciones clásicas de IORT en tumores digestivos (páncreas, recto…), sarcomas y tumores de laesfera ORL, su indicación como técnica de sobreimpresión o tratamiento radioterápico completo encáncer de mama y en tumores infantiles, es objeto de múltiples estudios y publicaciones en los últimos5 años. Las ventajas cosméticas, la posibilidad de acortar el tiempo total de tratamiento y de realizarescalada de dosis, unidas a unas cifras muy prometedoras de control local, convierten a la IORT en unexcelente tratamiento adyuvante en estas localizaciones tumorales.

FUTURO

Además de las mejoras técnicas, instrumentales y de coordinación multidisciplinar que se estánimplementando, la posibilidad de realizar investigación translacional con estudios inmunohistoquímicosy citogenéticos de las biopsias obtenidas durante la cirugía, tanto en los tejidos normales fuera y dentrodel campo de irradiación, como de las células tumorales sometidas o no a la irradiación, es una realidademergente en varios grupos de trabajo.

La incorporación de pruebas funcionales como el PET que permitan monitorizar la actividadfisiológica de los tejidos normales y predecir su respuesta a la IORT es otra perspectiva de futuro queya está en marcha.

Bibliografía

1. Calvo FA, Meiriño RM, Orecchia R. Intraoperative radiation therapy. First part: Rationale and techniques.Critical Rev Oncol/Hematol 2006; 59:106-15.

2. Azinovic I, Calvo FA, Puebla F, Aristu J, Martínez-Monge R. Long-term normal tissue effects ofintraoperative electrón radiation therapy (IOERT): late sequelae, tumor recurrence, and secondmalignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49:597-64.

3. Sindelar WF, Johnstone PAS, Hoekstra HJ, et al. Normal tissue tolerance to intraoperative irradiation:The National Cancer Institute experimental studies. In: Gunderson LL, Willett CG, Harrison LB, CalvoFA, editors. Intraoperative irradiation: Techniques and results. Totowa; NJ. Human Press; 1999:131-46.

4. Willet CG, Czito BG, Tyler DS. Intraoperative radiation therapy. J Clin Oncol 2007;25:971-7.

5. Beddar AS, Biggs PJ, Chang S, et al. Intraoperative radiation therapy using mobile electron linealaccelerators: report of AAPM Radiation Therapy Committee Task Group No. 72. Med Phys2006;33:1476-89.

6. Beddar AS, Krishnan S, Briere TM, et al. The optimization of dose delivery for intraoperative high-dose-rate radiation therapy using curved HAM applicators. Radiother Oncol 2006;78:207-12.

7. Cividalli A, Creton G, Ceciarelli F, Strigari L, Danesi D, Benassi M. Influence of time interval betweensurgery and radiotherapy on tumor regrowth. J Exp Clin Cancer Res 2005;24:109-16.

8. Oreccia R, Veronesi U. Intraoperative electrons. Semen Radiat Oncol 2005;15:76-83.

9. Radioterapia Intraoperatoria. Informe AETS, 1999.

10. Merrick HW, Gunderson LL, Calvo FA. Future directions in intraoperative radiation therapy. SurgOncol Clin N Am 2003;12:1099-105.

Sesión 1 31


11. Hu KS, Enker WE, Harrison LB. High-dose-rate intraoperative irradiation: current status and futuredirections. Semin Radiat Oncol 2002;12:62-80.

12. Dubois JB. Late effects of intraoperative radiotherapy. Cancer Radiother 1997;1:817-22.

13. Sindelar WF, Tepper JE, Kinsella TJ, et al. Late effects of intraoperative radiation therapy on retroperitonealtissues, intestine, and bile duct in a large animal model. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29:781-8.

14. Kinsella TJ, Sindelar WF, DeLuca AM, et al. Yolerance of peripheral nerve to intraoperative radiotherapy(IORT): clinical and experimental studies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11:1579-85.

Figura 1: IOERT

Figura 2: HDR-IORT



RADIOTERAPIADE INTENSIDAD MODULADA

Dr. José López Torrecilla

Jefe del Servicio de Oncología Radioterápica-ERESAHospital General Universitario, Valencia


Radioterapia de intensidad moduladaDr. José López Torrecilla.

Servicio Oncología Radioterápica-ERESAHospital General Universitario, Valencia

La necesidad de conformar la irradiación al volumen tumoral, protegiendo al máximo las estructurassanas vecinas al tumor, ha impulsado la evolución de la radioterapia desde sus comienzos. La mejora

de las técnicas de imagen (TAC, Resonancia magnética, CT-PET) ha permitido al oncólogo radioterápicola posibilidad de definir con mayor precisión el volumen tumoral, obligando a mejorar los sistemas deplanificación y administración de tratamiento.

La aparición de los multiláminas en los año 90, en principio con láminas de un centímetro en elisocentro y que posteriormente han sido reducidas a 0,5 cm., han permitido configurar campos detratamiento cada vez mas ajustados al volumen que se desea tratar. Además el uso de secuenciadores,para administrar de una forma rápida y seguida una secuencia de segmentos o bien un movimientocontinuo de las láminas, han dado lugar a distribuciones de dosis cada vez mas ajustada a lo que eloncólogo radioterápico diseña como volumen de tratamiento.

El desarrollo de los planificadores que permiten a los radiofísicos diseñar tratamientos con unaalta conformación de las curvas de isodosis al volumen tumoral y aceleradores lineales fiables en laliberación de la dosis planificada, ha permitido la aparición de la llamada modulación de intensidad(IMRT), que no es mas que una evolución de la radioterapia conformada en la el haz de radiacióntiene una fluencia o intensidad no uniforme, de tal manera que la fluencia varía según el espesor delvolumen a irradiar, teniendo también en cuenta la presencia de órganos de riesgo.

La última mejora incorporada en la cadena de preparación y tratamiento del paciente, ha venidoa reforzar uno de los eslabones más débiles hasta ahora, la reproducción diaria del tratamiento. Laverificación del volumen de tratamiento antes de cada sesión mediante la radioterapia guiada por laimagen (IGRT) permite administra con una gran precisión todo el trabajo previamente planificado porel oncólogo radioterápico y el radiofísico.

Bibliografía

1. Intensity Modulated Radiotherapy: Current status and issues of interest. Intensity Modulated RadiationTherapy Collaborative Working Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51 (4): 880–914.

2. Galvin JM, Ezzell G, Eisbrauch A, et al. Implementing IMRT in clinical practice: a joint document ofthe American Society for Therapeutic Radiology and Oncology and the American Association ofPhysicists in Medicine. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;58 (5): 1616-1634.

3. Nutting C, Dearnaley DP, Webb S. Intensity modulated radiation therapy: A clinical review. Br J Radiol2000;73:459–469.

4. Eisbruch A, Kim HM, Terrell JE, et al. Xerostomia and its predictors following parotid-sparing irradiationof head-and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:695–704.

5. de Arruda FF, Zhung J, Narayana A, et al. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) for the treatmentof oropharyngeal carcinoma: The MSKCC experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64:363–373.

6. Zelefsky MJ, Fuks Z, Happersett L, et al. Clinical experience with intensity modulated radiation therapy(IMRT) in prostate cancer. Radiother Oncol 2000;55:241–249.

7. Chao KS, Ozyigit G, Blanco AI, et al. Intensity-modulated radiation therapy for oropharyngeal carcinoma:Impact of tumor volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:43–50.

Sesión 1 35


LA BRAQUITERAPIA:TENDENCIAS ACTUALES

Y FUTURASDr. Ferrán Guedea

Jefe de Servicio de Oncología RadioterápicaInstitut Català d’Oncologia (ICO)

Hospital Duran y Reynals, Barcelona


La braquiterapia:Tendencias actuales y futuras

Dr. Ferrán Guedea,J. Pera, A. Polo, M. Ventura

Servicio de Oncología RadioterápicaInstitut Català d’Oncologia (ICO), Hospital Duran y Reynals, Barcelona.

INTRODUCCIÓN.

Los avances que se están desarrollando en la braquiterapia son numerosos e importantes (1—7), y prueba de ello son las recientes publicaciones (8, 9) y varios estudios realizados últimamente. Así,un estudio Europeo conocido como “Patterns of Care for Brachytherapy in Europe (PCBE)”, que fuepuesto en marcha el año 2001, permitió tener una clara visión de la actualidad y de las líneas de futurode la braquiterapia. El estudio PCBE es un ambicioso y extenso proyecto cuyo objetivo esencial ha sidocrear un grupo de trabajo para obtener información detallada de la Braquiterapia en el Área Europea,con el soporte del la Sociedad Europea de Oncología Radioterápica (ESTRO) y la sociedad Europeade braquiterapia (GEC-ESTRO). Se realizó un cuestionario sobre las infraestructuras y las característicasde la braquiterapia en el Área Europea, accesible mediante una página web. Para ello se nombró unCoordinador Nacional en cada país para tomar las responsabilidades propias del PCBE. Asimismo elcoordinador general de todos los países junto con la ESTRO y con el “National Cancer Services Analysis”del Reino Unido compilaron toda la información administrada por cada país para recoger datos globalesde toda el Área Europea en cuanto a infraestructuras, recursos humanos, proyectos de investigación,tendencias de las diferentes tipos de tratamientos en braquiterapia, etc.

Se analizaron aquellos países que incluyeron los datos de como mínimo el 50% de sus centros(36 países). Los países con menos del 50% de los datos fueron excluidos del análisis. Asimismo sereagruparon los países de Europa en 3 grandes grupos: 15 países inicialmente miembros de la UniónEuropea más 4 países con similar situación socioeconómica (Islandia, Mónaco, Noruega y Suiza) (EC+4);10 países nuevos miembros de la Unión Europea (NEC) y otros 14 países posibles candidatos futurospara entrar en la Unión (OEC). La media de los pacientes tratados con braquiterapia en cada centrose determinó en cada grupo: 107 pacientes por centro en EC+4, 237 en NEC y 243 en OEC en elaño 2002. El mayor número de pacientes tratados con braquiterapia fue debido a los tumores ginecológicos,sobretodo en NEC y en OEC. El número de unidades de carga diferida en los diferentes países de laUnión Europea, el número de tratamientos con braquiterapia en tumores ginecológicos, de mama ode próstata, y el número de pacientes tratados según el tipo de braquiterapia (HDR, MDR, LDR, PDR,manual) fueron estudiados en cada país y en su conjunto. Finalmente se comparó el número detratamientos con braquiterapia durante los años 1997 y 2002, y se observó un incremento de más deun 10% en la media del número de tratamientos de realizados en cada centro comparando los datosobtenidos en 1997 y en 2002, (10—14). Estos resultados sugieren claramente la necesidad de continuarel estudio PCBE cada 5 años para demostrar los desarrollos en este campo, y las líneas de futuro dela braquiterapia que se pueden resumir en la utilización de la HDR y la PDR, la irradiación parcial dela mama (APBI), la braquiterapia prostática con Yodo-125 o HDR, y finalmente la IGBT.

AVANCES DE LA BRAQUITERAPIA.

Así, basándose en nuestra propia experiencia, las publicaciones recientes y el estudio PCBEpodríamos resumir los avances en braquiterapia en los siguientes puntos:

Sesión 1 39


1. La Consolidación y desarrollo de la HDR y de la PDR. La utilización de ambas técnicas hapermitido la optimización de la dosimetria en los tratamientos de braquiterapia, y en el casode la HDR la realización de dichos tratamientos ambulatorios. Si estudiamos la frecuencia delos tratamientos con HDR en Europa vemos que representan más del 50% de los tratamientos(sobretodo en ginecología), mientras que la PDR aún solo representa un 5% aproximadamente.

2. La Irradiación parcial de la mama (APBI). Las recidivas locales de las pacientes tratadas mediantetratamiento conservador en tumores iniciales de mama se localizan en el 86% de los casosaproximadamente en el mismo cuadrante donde estaba el tumor inicial. Si a este hechoañadimos que existen menos recidivas locales en las pacientes de más de 55 años se podríasuponer que existe un grupo de pacientes seleccionadas con cáncer mama inicial de buenpronóstico en las cuales la irradiación exclusiva del cuadrante dónde se localiza el tumor inicialofrecería iguales resultados que la irradiación de toda la mama. Ensayos fase II realizados entodo el mundo sugieren que esta consideración es valida, y actualmente existen 3 ensayosfase III (2 en Europa y uno en EEUU) que están abiertos para responder definitivamente aesta cuestión (15).

3. La braquiterapia en el cáncer de próstata con Yodo-125 o bien con HDR ha sido muyimportante durante esta última década y ha permitido que dicho tratamiento asociado o noa la radioterapia externa obtenga excelentes tasas de control bioquímico de la enfermedadcon mínima morbilidad. Nuevos desarrollos como la braquiterapia de próstata en tiempo real,etc. siguen demostrando la enorme vitalidad en este ámbito de la braquiterapia. A pesar detodo ello, la braquiterapia de próstata solamente representa un 8.1% del total de tratamientosde braquiterapia en Europa.

4. La IGBT (La Braquiterapia Guiada por la Imagen) es un concepto reciente que se basa en lautilización de las imágenes de TAC y/o Ecografia y/o RMN, etc. para el mejor conocimientode la distribución de las dosis y de la prescripción del tratamiento de braquiterapia.

5. También hay que considerar como avances todos aquellos estudios clínicos que reagrupanpacientes tratados similarmente y que intentan extraer conclusiones al tener una mayor casuística.Ejemplos de esto son los estudios de Guedea y colaboradores a nivel europeo (16) y deZelesfsky y colaboradores a nivel de Estados Unidos (17). Estos estudios agrupan 1050 pacientescon cáncer de próstata inicial tratados con Braquiterapia con Yodo-125 en la primera publicacióny 2693 pacientes en la segunda publicación.

Bibliografía

1. Slotman B.J., Leer J.W.H. Infrastructure of radiotherapy in the Netherlands: evaluation of prognosesand introduction of a new model for determining the needs. Radioth. Oncol. 2003. 66: 345-349.

2. Tatsuzaki H., Levin C.V. Quantitative status of resources for radiation therapy in Asia and PacificRegion. Radiother. Oncol. 2002. 63:147-150.

3. Zubizarreta E.H., Poitevin A., Levin C.V. Overview of radiotherapy resources in Latin America: asurvey by the International Atomic Energy Agency (IAEA). Radiother. Oncol. 2004. 73:97-100.

4. Esco R., Palacios A., Pardo J., Biete A., Carceller J.A., Veiras C., Vazquez G. Infrastructure of radiotherapyin Spain: a minimal standard of radiotherapy resources. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. 56:319-327.

5. Lopez Torrecilla J., Bataller E. Situación de la braquiterapia en España. Análisis de complejidad ytiempos de preparación y tratamiento. Rev. Oncología 2001. 3:91-99.



6. Zelefsky M.J., Moughan J., Owen J., et al. Changing trends in National Practice for external beamradiotherapy for clinically localized prostate cancer: 1999 Patterns of Care Survey for prostate cancer.Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004. 59:1053-1061.

7. Bernier J., Horiot J.C., Bartelink H. Profile of radiotherapy departments contributing to the CooperativeGroup of Radiotherapy of EORTC. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1996. 34: 953-960.

8. Cumberlin R.L., Coleman C.N. New directions in Brachytherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 53, 6-11. 2002.

9. Mazeron J.J. Editorial: Brachytherapy: a new era. Radiother. Oncol. 74, 223-226. 2005.

10. F. Guedea, T. Ellison, G. Heeren, M. Ventura, G. François, J.J. Mazeron, B. Cottier, J.L. Torrecilla, P. Bilbao,M. Taillet, JM Borràs. Preliminary analysis of the resources in Brachytherapy in Europe and its variabilityof use. Clin. Transl. Oncol. 2006;8(7):491-9.

11. F. Guedea, T. Ellison, J. Venselaar, J.M. Borràs, P. Hoskin, R. Poetter, G. Heeren, R. Nisin, G. François, J.J.Mazeron, E.V. Limbergen, M. Ventura, M. Taillet, B. Cottier. Overview of Brachytherapy resources inEurope: a survey of Patterns of Cares study for Brachytherapy in Europe (PCBE). Radiother. Oncol.82 (1), 50-4. 2007.

12. F. Guedea, M. Ventura, A. Polo, J. Skowronek, J. Malicki, W. Bulski, G. Zwierzchowski, J. López Torrecilla,P Bilbao, J.M. Borràs. Patterns of Care for Brachytherapy in Europe (PCBE) in Spain and Poland:comparative results. Aceptado para publicación en Reports of Practical Oncology and Radiotherapy.

13. D. Peiffert, J.J. Mazeron, F. Guedea, R. Nisin. La curiethérapie en France en 2002: Résutats de l’enquêtePCBE de l’ESTRO. Aceptado para publicación en Cancer/Radiothérapie.

14. F. Guedea, M. Ventura, A. Polo. Patterns of care for breast brachytherapy in Europe. Partial BreastIrradiation using Multicatheter Brachytherapy, 1ª edición, pp 3-6. Ed. Zuckschwerdt, Munich, 2006.

15. J.L. Guinot, L. Arribas, F. Guedea, A. Polo, C. Gutiérrez, J. Pera. Irradiación parcial de la mama conbraquiterapia: un nuevo enfoque terapéutico. Rev. Sen. Patol. Mam. 19(3), 82-87. 2006.

16. F. Guedea, F. Aguilo, A. Polo, S. Langley, R. Laing, A. Henderson, S. Aaltomaa, V. Kataja, J.-E. Palmgren,F. Bladou, N. Salem, G. Serment, L. Nava. Early biochemical outcomes following permanent interstitialbrachytherapy as monotherapy in 1050 patients with clinical T1–T2 prostate cancer. Radiother. Oncol.80.57-61. 2006.

17. M.J. Zelefsky, D.A. Kuban, L.B. Levy, L. Potters, D. C. Beyer, J.C. Blasko, B.J. Moran, J.P. Ciezki, A.L.Zietman, T.M. Pisansky, M. Elshaikh, E. M. Horwitz. Multi-institutional analysis of long-term outcomefor stages T1–T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol.Phys. 2007 Feb 1; 67(2):327-333.

Sesión 1 41


Sesión 2

RADIOTERAPIA GUIADA POR LA IMAGEN


RADIOTERAPIA 3DDr. Alfredo Ramos Aguerri

Servicio de Oncología RadioterápicaHospital Ramón y Cajal, Madrid


Radioterapia 3DDr. Alfredo Ramos Aguerri

Servicio de Oncología RadioterápicaHospital Ramón y Cajal, Madrid

La radioterapia forma parte del arsenal terapéutico para la lucha contra la enfermedad cancerosajunto a otras terapéuticas como son la cirugía, quimioterapia, terapias biológicas, etc. Es un arma

terapéutica de las más eficaces, ya que consigue por sí sola el control de más del 12 % de los tumoresy en combinación con otras armas terapéuticas más de un 14% de los mismos. Es de vital importanciaen el tratamiento de los tumores localizados, ya que su control puede alcanzar en algunas localizacionesel 90%. Lo que hay que tener claro es que en la enfermedad oncológica si no hay control tumorallocal, no hay posibilidades de curación. Como bien sabemos la radioterapia actúa fundamentalmenteen las fases G2 y M del ciclo celular y éstas son las más radiosensibles. La radioterapia, produce dosefectos fundamentales a nivel de la materia. Por medio del mecanismo de acción directa, provoca lesionesa nivel del DNA, molécula blanco principal, dentro de la célula tumoral, y que puede provocar lamuerte de la misma, o bien por la acción indirecta provocando ionización e hidrólisis del agua, radicaleslibres y dando lugar asimismo a lesiones radioinducidas. Estos daños se pueden clasificar en función desu gravedad, en daño subletal, aquel que la célula puede reparar, en daños potencialmente letales enque el acúmulo de daños subletales da lugar a la imposibilidad de que la célula sea incapaz de sureparación y dá lugar a la muerte celular, o daño letal, aquel que realmente desde el inicio puedeprovocar la muerte celular.

Desde el punto de vista clínico estos daños se traducen en unos daños agudos, aquellos queson inmediatos y que suceden durante el curso del tratamiento radioterápico o en su inmediataproximidad, y daños crónicos que son aquellos daños que permanecen a largo plazo.

El objetivo principal del tratamiento radioterápico, como bien sabemos, es la obtención del máximocontrol tumoral provocando los mínimos efectos secundarios en los tejidos sanos.

En el tratamiento radioterápico, nos movemos en lo que llamamos ventana terapéutica o índiceterapéutico, que es la relación existente entre el control tumoral y los efectos secundarios derivadosde la acción de la irradiación sobre los tejidos sanos.

La secuencia del proceso terapéutico se inicia con la Hª clínica del paciente, clasificación tumoraly su indicación terapéutica, seguidamente se realiza la simulación para la delimitación de volúmenes airradiar, la planificación y elección del tratamiento, la puesta en marcha del mismo, el inicio del tratamientoy el seguimiento de los pacientes.

En la época de la simulación 2D, ésta se realizaba por medio de dos radiografías ortogonales,donde para poder irradiar de forma adecuada el volumen tumoral se realizaban grandes puertas deentrada, y por tanto con inclusión de grandes volúmenes de tejidos sanos, y así mismo existía dificultadpara delimitar órganos de riesgo y por tanto un desconocimiento de las dosis tóxicas en éstos órganos.

En los últimos 15 años, se han llevado a cabo avances importantísimos a todos los niveles ydesde el punto de vista didáctico he clasificado estos avances en dos grupos: los avances tecnológicosy mejora del índice terapéutico. Esta última por medio de fraccionamientos alterados, la utilización deradiosensibilizadores, hipertermia, combinaciones con quimioterapia, el uso de fototerapia, terapiasbiológicas, partículas pesadas y tratamientos de soporte que hacen o que contribuyen a que la radioterapiapueda mejorar el control de la enfermedad.

Sesión 2 47


En cuanto a los avances tecnológicos han mejorado de forma eficaz los sistemas de inmovilización,la posibilidad de control por medio de la imagen portal, la simulación vir tual, la planificación 3D,radioterapia conformada 3D y modulación de intensidad de dosis, también la utilización de radioterapiaintraoperatoria, que de alguna manera podíamos incluirla dentro de los avances anteriores, el uso dela braquiterapia moderna, la radioterapia por giada por imagen, y el uso de la radiocirugía y de laradioterapia estereotáxica fraccionada.

Es evidente que los desarrollos tecnológicos, nos han facilitado poder disponer de un conocimientotridimensional de la anatomía y, ha permitido a los oncólogos radioterápicos identificar mejor losvolúmenes tumorales así como los órganos de riesgo.

En cuanto a estos desarrollos llevados a cabo en los últimos 10 – 15 años están la tomografíaaxial computarizada, la resonancia magnética, la tomografía por emisión de positrones, la utilización dePET –TAC, combinación de dos anteriores, sistemas de fusión de imágenes, también el desarrollo demultiláminas y micromultiláminas en los aceleradores modernos que permite la conformación de losvolúmenes y el desarrollo de nuevos sistemas de planificación tridimensional, han contribuido claramentea una mejora del del tratamiento radioterápico para el control tumoral.

Estos desarrollos tecnológicos que proporcionan imágenes tridimensionales, han permitido lautilización de técnicas con haces externos de irradiación, administrando dosis más altas y que puedenser conformadas mucho más cerca del volumen a irradiar y por tanto reducir el volumen de tejidosano circundante. A esta forma de irradiación externa, es lo que denominamos radioterapia conformada3D. Los haces utilizados en esta técnica, tienne una intensidad homogénea en toda la sección del hazo pequeñas modificaciones en la fluencia provocadas por cuñas o filtros compesadores y podemosllamarla radioterapia conformada 3D clásica o tradicional, frente a la Radioterapia con Intensidad Modulada(IMRT), que es la forma más avanzada de conformación como resultado de una optimización de lafluencia de los haces de irradiación.

También es necesario definir los distintos volúmenes como son GTV, CTV, PTV, OR; volumentratado, volumen irradiado, volumen de planificación y órganos de riesgo y en el último desarrollo delICRU 62, también perfecciona lo que es el PTV con lo que denominamos margen interno y margende colocación.

Los nuevos planificadores disponen de herramientas que también nos permiten tener unconocimiento de las posibilidades de control tumoral así como de los efectos secundarios derivadosde esta irradiación basándose en el conocimiento de la biológía de los tejidos, es lo que definimoscomo TCP y NTCP, que nos pueden ayudar a tomar una decisión terapéutica.

Es evidente que, el desarrollo de estas nuevas tecnologías con el conocimiento volumétrico tantode los tumores como de los órganos de riesgo y los nuevos sistemas de planificación, así como deldesarrollo de los nuevos aceleradores, ha dado lugar de forma indudable a un avance claro en la calidadde los tratamientos radioterápicos que han contribuido y están contribuyendo de forma clara al controlde la enfermedad con menos efectos secundarios. Esta posibilidad de determinar los volúmenes tumorales,así como de los órganos de riesgo, la posibilidad de adecuar las curvas de isodosis a estos volúmenes,por medio de técnicas adecuadas de irradiación que permiten alcanzar una optima distribución de dosissobre dichos volúmenes, así como los nuevos desarrollos actualmente en curso como 4 D, Radioterapiapor Imagen Guiada y lo que hoy denominamos Radioterapia Adaptativa, van a permitir sin ningunaduda, alcanzar cotas de control tumoral hasta ahora mismo insospechadas, con menores efectossecundarios y por tanto con mejor calidad de vida.



EL DESARROLLODE LA RADIOTERAPIA - 4D

Dra. Pino Alcántara Carrió

Médico Especialista de ÁreaHospital Clínico San Carlos, Madrid


EL DESARROLLO DE LA RADIOTERAPIA - 4DDra. Pino Alcántara Carrió

Hospital Clínico San Carlos, Madrid

En general, la habilidad de administrar de forma precisa y conformada la dosis de irradiación a unblanco determinado se asocia a una evolución más favorable de la enfermedad y a una menor

morbilidad. Durante los últimos años hemos asistido a una vertiginosa mejora de la capacidad paraconformar la dosis para un blanco inmóvil con nuevos sistemas de adquisición de imágenes, planificacióny administración del tratamiento. Las últimas innovaciones técnicas pretenden lograr la máxima conformaciónde dosis también para órganos con movimiento no sólo inter sino también intra-fracción. De estamanera, pretendemos lograr una escalada de las dosis a administrar en busca de un mayor controltumoral sin aumentar e incluso disminuyendo la morbilidad del tratamiento.

Las estrategias que se pueden utilizar para minimizar el movimiento intrafracción de algunosórganos causado por la respiración (fundamentalmente hablamos del pulmón, hígado y páncreas, aunquetambién se utiliza para próstata, mama, etc) son múltiples. Podemos por ejemplo controlar o modificarel movimiento tumoral alterando el patrón respiratorio con diferentes maniobras (por ejemplo concompresión abdominal), o tratando en determinadas pausas respiratorias voluntarias o inducidas pornosotros (por ejemplo con “Deep Inspiration Breath Holding” o con “Active Breath Control”). Tambiénpodemos tratar permitiendo el movimiento tumoral libre, pero manteniendo constante la posición delhaz de irradiación frente al volumen a tratar. Esto último lo podemos lograr bien con “Beam tracking”,como con “Couch motion” o con el “gating respiratorio”.

Decimos que estamos haciendo “GATING RESPIRATORIO” cuando logramos sincronizar eltratamiento radioterápico con el movimiento respiratorio, disparando el haz de irradiación en determinadafase del ciclo respiratorio. Para ello es básico contar con una buena adquisición de imágenes, y con unafiel correlación de estas imágenes con cada fase consecutiva del ciclo respiratorio. Más importante sicabe es esta correlación de la anatomía con la respiración cuando queremos hacer “BEAM TRACKING”,es decir, administrar de manera continua nuestro tratamiento radioterápico adaptándonos en cadamomento a la posición del tumor y a la deformación de la anatomía debida a la respiración.

Todas estas técnicas precisan ser guiadas con máxima fidelidad por la imagen formando parte dela RT guiada por la imagen o IGRT. Al hablar de técnicas de imagen, no sólo son fundamentales los nuevossistemas de adquisición de imágenes de verificación con alta calidad, sino también la incorporación deescáneres 4D para la adquisición de imágenes de planificación, que son capaces de mostrarnos la anatomíadel paciente en relación con cada momento respiratorio. Con la incorporación de estos escáneres 4D seminimizan los errores de adquisición que pueden existir con los escáneres helicoidales 3D.

Podríamos decir que la Radioterapia – 4D (RT-4D) no es más (ni menos) que la conformacióndel tratamiento radioterápico no sólo en los 3 ejes del espacio (RT-3D) sino también adaptada a lavariabilidad en el tiempo que dura la fracción del tratamiento radioterápico. Para ello es preciso laadquisición de imágenes durante cada fase consecutiva del ciclo respiratorio, y nace por tanto el“ESCÁNER 4-D” (4D-CT) que nos indica cuál es la localización del tumor y de los órganos de riesgoen cada momento de la respiración. Una vez registradas todas estas imágenes anatómicas y su relacióncon la respiración, surge la necesidad de hacer una planificación adaptada a todos estos datos, lo quellamamos “4D-TREATMENT PLANNING”. Si además logramos administrar el tratamiento de una formacontinua durante la respiración del paciente, adaptándonos a las imágenes recogidas en nuestro 4D-

Sesión 2 51


CT y realizando el tratamiento planificado para cada momento de la respiración (4D - treatmentplanning), estaremos administrando un tratamiento con RT-4D (4D-TREATMENT DELIVERY).

Se abre por tanto un amplio campo donde investigar continuas mejoras técnicas que permitanla administración de tratamientos con RT-4D de forma precisa, y estudios clínicos que demuestren quela administración del tratamiento radioterápico con esta nueva tecnología consigue realmente mayorcontrol tumoral y menor morbilidad.

Referencias:

1. Goitein M: Organ and Tumor Motion: An Overview. Seminars in Radiation Oncology, Vol 14, No 1(January), 2004: pp 2-9

2. George T. Y. et al: Artifacts in Computed Tomography Scanning of Moving Objects. Seminars inRadiation Oncology, Vol 14, No 1 (January), 2004: pp 19-26

3. Mageras G. S. et al: Deep Inspiration Breath Hold and Respiratory Gating Strategies for ReducingOrgan Motion in Radiation Treatment. Seminars in Radiation Oncology, Vol 14, No 1 (January), 2004:pp 65-75

4. Dawson L. A. et al: Interventions to Reduce Organ Motion Effects in Radiation Delivery. Seminarsin Radiation Oncology, Vol 14, No 1 (January), 2004: pp 76-80

5. Keall P: 4-Dimensional Computed Tomography Imaging and Treatment Planning. Seminars in RadiationOncology, Vol 14, No 1 (January), 2004: pp 81-90

6. Dawson L. and Jaffray D: Advances in Image-Guided Radiation Therapy J Clin Oncol.2007; 25: 938-946

7. H Alasti et al: A novel four-dimensional radiotherapy method for lung cancer: imaging, treatmentplanning and delivery. Phys. Med. Biol 2006; 51: 3251-3267

8. Keall PJ et al: Four-dimensional radiotherapy planning for DMLC-based respiratory motion tracking.Med Phys. 2005 Apr;32(4):942-51

9. Rietzel E, Pan T, Chen GT: Four-dimensional computed tomography: image formation and clinicalprotocol. Med Phys. 2005 Apr;32(4):874-89

10. Guckenberger M et al: Is a Single Respiratory Correlated 4D-CT Study Sufficient for Evaluation ofBreathing Motion? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Apr 1;67(5):1352-9

11. Tewatia D, Zhang T, Tome W, Paliwal B, Metha M.: Clinical implementation of target tracking bybreathing synchronized delivery. Med Phys. 2006 Nov;33(11):4330-6.



DISPONIBILIDADY OPORTUNIDADES

DEL PET-TACDr. Juan A. Díaz González

Departamento de OncologíaClínica Universitaria. Universidad de Navarra, Pamplona


Disponibilidad y oportunidades del PET-TACDr. Juan A. Díaz González

Departamento de OncologíaClínica Universitaria. Universidad de Navarra, Pamplona

El progreso en Oncología en el momento actual se mueve en dos grandes ejes: la caracterizaciónmolecular con finalidad diagnóstica/pronóstica y el diseño de nuevas estrategias terapéuticas.

Por una parte, muchos de los esfuerzos de la investigación básica y traslacional en cáncer secentran en conocer mejor los procesos genéticos y moleculares que originan y desarrollan el cáncer.Esto nos ayudará a realizar un mejor diagnóstico: conocer mejor la localización y extensión de lostumores, identificar las áreas diferenciales intratumorales con comportamientos biológicos específicos ydefinir los factores pronósticos de respuesta y evolución de cada tumor. Para esta aproximación diagnósticaestá siendo de gran utilidad la integración de las nuevas técnicas de imagen con los descubrimientosmoleculares y genéticos. En este sentido, ha emergido el concepto de imagen funcional o imagenmolecular, que empieza a incorporar las características biológicas de las distintas áreas tumorales a lascaracterísticas anatómicas o morfológicas proporcionadas por las técnicas de imagen convencionales. Endefinitiva el objetivo es poder visualizar los procesos biológicos intratumorales.

El otro gran campo de desarrollo es el terapéutico. La incorporación de nuevos agentesquimioterápicos, su combinación con las nuevas formas de radioterapia y la integración de nuevasmoléculas terapéuticas desarrolladas a partir del conocimiento de las modificaciones moleculares de lostumores, está consiguiendo una mayor selectividad e intensidad terapéutica. Esta línea de investigaciónbusca un mayor índice terapéutico y se apoya necesariamente en la línea de investigación diagnósticapreviamente mencionada.

La Oncología Radioterápica es un área de la Oncología Clínica que interviene en el tratamientolocorregional de la enfermedad tumoral. La mayoría de los tumores son sensibles a este tipo detratamiento y se utiliza en algún momento del proceso terapéutico en casi todas las neoplasias. Eldesarrollo técnico de la radioterapia —conformación tridimensional, técnicas estereotácticas, modulaciónde la intensidad del haz de irradiación (IMRT), braquiterapia, radioterapia intraoperatoria— ha conseguidouna mayor selectividad en el tratamiento sobre las áreas afectas y reducir la toxicidad sobre los tejidoslimitantes de dosis, al conseguir una mayor conformación anatómica del haz de irradiación. Sin embargo,la eficacia terapéutica en algunas localizaciones tumorales aún no ha alcanzado el nivel deseable y espreciso un enfoque de tratamiento que, apoyándose en las características moleculares de los tumores,consiga una mayor especificidad sobre las células tumorales respetando las células sanas. Existe un grandesarrollo experimental en esta dirección.

En Oncología Radioterápica una línea de investigación prioritaria es la conexión de las técnicas deimagen con las bases moleculares del cáncer, de manera que se puedan optimizar los tratamientos,realizando un abordaje terapéutico diferencial en función del comportamiento biológico del tumor.Marcadores genéticos, moleculares y metabólicos, en conjunción con las técnicas de imagen morfológica,podrían delimitar de una forma más precisa, no sólo la localización anatómica de la enfermedad tumoral,sino también el comportamiento diferencial de un mismo tumor en función de sus características biológicas.Este planteamiento llevaría a modificar los modelos actuales utilizados en la definición de volúmenes detratamiento radioterápico de gross tumor volume (GTV) y clinical tumor volume (CTV), hacia un nuevoconcepto que podría denominarse biological target volume (BTV). Esto supondría un enfoque más acordecon el comportamiento tumoral ya que podría permitir una mejor caracterización topográfica y funcional

Sesión 2 55


del tumor, una mayor selectividad en los tratamientos (al permitir un tratamiento diferencial dentro delpropio tumor con terapias biodirigidas) y una evaluación de respuesta a los tratamientos más específica.Las modernas técnicas de radioterapia conformada tridimensional (3D-CRT), braquiterapia y de radioterapiacon modulación de la intensidad del haz (IMRT) consiguen una mayor precisión anatómica; la incorporaciónde la biología tumoral conseguiría una mayor eficacia y especificidad terapéutica. Si conseguimos visualizarla actividad biológica intratumoral (imagen biológica) podremos realizar una sobreimpresión terapéuticaselectiva con una aproximación biológica sobre áreas diferenciales (biologically conformal boost), incrementandode este modo el índice terapéutico. En este contexto, es prioritario la correlación y validación de laimagen metabólica con las características biológicas de los tumores. El estudio y comparación vis-a-vis delas imágenes de la PET con los hallazgos inmunohistoquímicos proporcionará la correcta validación delas imágenes PET para planificación terapéutica.

La PET ha demostrado un mayor rendimiento diagnóstico que las pruebas de imagen convencionalen un buen número de situaciones oncológicas. Dando un paso adelante, existen datos cada vez másconsistentes en la literatura científica que muestran una ganancia en la precisión diagnóstica con PET-TAC respecto a cada una de estas técnicas por separado en tumores de cabeza y cuello, cáncer depulmón, tumores gastrointestinales, mama, linfoma, melanoma.

Una correcta estadificación tumoral es la base sobre la que se sustenta una adecuada planificacióndosimétrica en Oncología Radioterápica. Una mayor sensibilidad y especificidad en la identificación de laextensión tumoral se traducirá en un mayor índice terapéutico. El PET-TAC tendrá una mayor influenciaen la planificación dosimétrica en función de su sensibilidad y especificidad para un tipo tumoral concretoen relación con el objetivo del tratamiento. Una sensibilidad adecuada evitará la exclusión de enfermedadneoplásica de los volúmenes de irradiación. Mientras, una mayor especificidad reducirá los volúmenes dedosis altas de irradiación mejorando la tolerancia de los órganos a riesgo y eventualmente permitirá escalardosis aumentando la probabilidad de control tumoral. Hay datos preliminares disponibles sobre la influenciadel PET-TAC en planificación dosimétrica, especialmente en tumores de cabeza y cuello, cáncer de pulmóny tumores gastrointestinales. Quedan, sin embargo, muchas e importantes preguntas abiertas que seconvierten en líneas de investigación necesarias. Está pendiente de definir si la planificación con PET-TACdebe incorporarse a la planificación dosimétrica en cualquier localización tumoral o si debe ser reservadapara situaciones específicas. No existen apenas estudios que demuestren la correlación espacial entre laimagen metabólica y la histología tumoral. Estudios prospectivos con metodología precisa y objetivos biendefinidos deben explorar si puede existir un impacto en el control local y la supervivencia, o al menosuna reducción significativa en la toxicidad, con la incorporación de esta herramienta en la planificación deradioterapia. Por último, un campo de investigación emergente, es establecer cuál es el valor de los cambiosde imagen metabólica con los tratamientos. Se abre la posibilidad de establecer factores pronósticos derespuesta y de control de la enfermedad, y la oportunidad de evaluar de una manera biológicamente másespecífica el efecto de las nuevas formas de tratamiento molecularmente dirigido.

Bibliografía recomendada

Ling CC, Humm J, Larson S, et al. Towards multidimensional radiotherapy (MD-CRT): biological imagingand biological conformality. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Jun 1;47(3):551-60.

Chapman JD, Bradley JD, Eary JF, et al. Molecular (functional) imaging for radiotherapy applications: anRTOG symposium. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Feb 1;55(2):294-301.

Coleman CN. Linking radiation oncology and imaging through molecular biology. Radiology. 2003Jul;228(1):29-35.



Weber WA. Positron emission tomography as an imaging biomarker. J Clin Oncol. 2006 Jul 10;24(20):3282-92.

van Baardwijk A, Baumert BG, Bosmans G, et al. The current status of FDG-PET in tumour volumedefinition in radiotherapy treatment planning. Cancer Treat Rev. 2006 Jun;32(4):245-60

Gregoire V, Haustermans K, Geets X, et al. PET-based treatment planning in radiotherapy: a new standard?J Nucl Med. 2007 Jan;48 Suppl 1:68S-77S.

Weber WA, Figlin R. Monitoring cancer treatment with PET/CT: does it make a difference? J Nucl Med.2007 Jan;48 Suppl 1:36S-44S.

Belkacémi Y, et al., Metabolic functional imaging for tumor radiosensitivity monitoring, Crit. Rev.Oncol./Hematol. (2007) In Press.

Sesión 2 57


FUSIÓN DE IMAGEN YPLANIFICACIÓN DOSIMÉTRICA

Dr. Alfredo Serna Berná

Servicio de Oncología RadioterápicaServicio de Radiofísica

Hospital Virgen de la Arrixaca, Murcia


Fusión de imagen y planificación dosimétricaDr. Alfredo Serna Berná

Servicio de Radiofísica.Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia

La oncología radioterápica está en un periodo de rápido desarrollo científico y tecnológico. Laradioterapia tridimensional (3D-CRT) y la radioterapia con intensidad modulada (IMRT) con capacidad

para obtener imágenes de alta calidad durante el tratamiento, permite la administración de la dosis deradiación con un grado de precisión que no había sido conseguido jamás con anterioridad. La motivaciónde estos avances tecnológicos es que una mayor precisión en la administración del tratamiento aconducirá a un menor daño al tejido normal permitiendo al mismo tiempo una mayor y más precisaadministración de dosis de radiación al tejido tumoral. Para aprovechar completamente los avancestecnológicos que nos permiten mayor precisión es necesario que en el proceso de planificación setenga una información precisa sobre la localización espacial y extensión del volumen diana.

Los planes de tratamiento en radioterapia se han desarrollado usando imágenes de RX e imágenesde TAC. Estas proporcionan datos relativos a las características de atenuación del paciente permitiendoasí mismo la identificación de estructuras y órganos para la especificación y delineación de volúmenesde tratamiento. El uso de otras modalides de imagen como la resonancia magnética nuclear y losultrasonidos permiten una mejora en la precisa delimitación de los volúmenes de tratamiento. Sinembargo, no fue hasta la introducción del PET donde se pudo precisar no solo a los tejidos quepresentaban una anomalía puramente anatómica a través de TAC sino aquellos que presentaban unafunción anómala. Actualmente los sistemas que combinan un detector PET con un escáner TAC puedenproporcionar información anatómica (que es la base para la planificación de tratamiento) e informaciónfuncional a nivel molecular. Es bien conocido que existe una alta variabilidad interobservador en ladelimitación de volúmenes de tratamiento basándose exclusivamente en imágenes TAC. La incorporaciónde otras modalidades como RM y PET ayudan a disminuir esta fuente de incertidumbre. En localizacionescomo próstata, cáncer de pulmón, cabeza y cuello y esófago ha sido demostrada su utilidad. Puestoque la planificación de tratamiento se realiza sobre imágenes de TAC es necesario que cualquier modalidadde imagen puede ser alineada con la imagen de TAC de referencia. Para ello se emplean distintosprocedimientos de fusión de imágenes debido a que el paciente no se dispone de la misma maneradurante la adquisición de datos, existe un lapso de tiempo importante entre distintas modalidades,variaciones anatómicas importantes (pre vs postquirúrgico), etc. Uno de los algoritmos más preciso ygeneral para el registro de imágenes intermodalidad (CT-RM, CT-PET) es el basado en el intercambiode información mutua. Este algoritmo es muy útil cuando se tiene una gran falta de alineamiento o unade las modalidades de imagen tiene limitada información anatómica (PET).

El siguiente aspecto fundamental en la planificación de los tratamientos radioterápicos consisteen la precisa determinación de la distribución de dosis de radiación en el paciente. Los algoritmos decálculo de dosis deben ser flexibles (adaptables a cualquier situación clínica), precisos y rápidos (interactividaddurante la planificación). La mayoría de sistemas de planificación son muy similares en las prestacionessobre manejo de imágenes y visualización en pantalla. Sin embargo, el algoritmo de cálculo de dosis esla parte del software más crítica, compleja y que diferencia los distintos sistemas. La importancia delalgoritmo de cálculo de dosis con precisión radica en que muchas decisiones clínicas son tomadasbasándose en las distribuciones de dosis y los histogramas dosis volumen. Es por tanto de vital importanciatener un conocimiento detallado no solo del algoritmo de cálculo y sus limitaciones, sino también dela implementación en el sistema de planificación que frecuentemente conlleva simplificaciones para

Sesión 2 61


agilizar el cálculo. Existen básicamente dos aproximaciones al cálculo de dosis : a) los métodos basadosen correcciones que modifican la distribución de dosis de referencia (medidas en maniquí de agua)para tener en cuenta modificadores de haz, contorno del paciente y heterogeneidades tisulares, y b)los métodos basados en modelos, tal como los procedimientos de convolución/superposición y deMonte Carlo que pretende calcular la dosis a partir de principios físicos fundamentales y usar las medidasde referencia sólo para ajustar los parámetros del modelo.

Todos los algoritmos de cálculo se basan en los datos medidos experimentalmente y en modelosde transporte de energía en cierta medida. Los modelos basados en correcciones requieren grancantidad de medidas experimentales y son inherentemente precisos en condiciones próximas en lasque se tomaron los datos. Sin embargo, muchas situaciones clínicas son totalmente diferentes a lascondiciones de geometría y haz que fueron medidas y por tanto las correcciones pueden sersignificativamente diferentes de la unidad. Por otro lado los algoritmos basados en modelos necesitanmenos medidas experimentales para ajustar el modelo, de modo que no puede reproducir tanprecisamente los datos de referencia, pero son mucho más precisos en la mayoría de las situacionesclínicas. El método basado en modelo considerado como más preciso es el de Monte Carlo, aunquedebido a su complejidad y todavía lentitud en el cálculo se reserva para situaciones dosimétricasespeciales. Los algoritmos de convolución/superposición se han convertido en los algoritmos predominantesen los sistemas de planificación pues son capaces de dar resultados absolutamente comparables con elmétodo de Monte Carlo en la mayoría de aplicaciones clínicas 3D.



Sesión 3

RADIOBIOLOGÍA DE LA RESPUESTATUMORAL: MODELOS CLÍNICOS


RADIOQUIMIOTERAPIAEN TUMORES

DE CABEZA Y CUELLODr. Alejandro de la Torre Tomás.

Servicio de Oncología RadioterápicaHospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid


Radioquimioterapia en tumores de cabeza y cuelloDr. Alejandro de la Torre Tomás

Servicio de Oncología Radioterápica, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid

El tratamiento de los tumores del área de cabeza y cuello ha cambiado de forma trascendental enlos últimos años, desde todos los aspectos en que pueda contemplarse su aplicación.

En primer lugar ha cambiado la metodología de imagen para el diagnóstico de extensión, a travésde la utilización de la PET (Tomografía por Emisión de Positrones), que añade niveles trascendentalesde precisión al TAC y a la RMN, con repercusiones evidentes, aplicables en la planificación de la irradiación.(1)(2)

En segundo lugar ha cambiado la tecnología de la irradiación, pasando de las técnicas de dosimetríaen dos dimensiones (2D), a la planificación tridimensional (3D) en los años 80-90, y que se sirve dela TAC para reconstruir los volúmenes tumorales y de los órganos en riesgo de ser dañados por lairradiación. Mas recientemente estamos asistiendo a una nueva revolución que implica cambios deconcepto (volumen a irradiar, volumen a proteger, homogeneidad de la dosis), cambios en las unidadesde alta energía, cambios en los planificadores, cambios incluso en la forma de trabajar, todo ello encaminadoa desarrollar tratamientos mas ajustados al tumor y que a la vez limite al máximo la irradiación de lostejidos sanos. Nos referimos a los tratamientos con Modulación de Intensidad (IMRT) que lentamentese están introduciendo en nuestro medio por la evidencia de las mejoras que están introduciendo enlos pacientes oncológicos y especialmente en los del área de cabeza y cuello. (3) (4)

Tercero: está cambiando, o se pretende que cambie, el estándar en tumores avanzados, que esla Radioquimioterapia, es decir la utilización simultánea en el tiempo de Radioterapia y Quimioterapia.Se trabaja en el desarrollo de la utilización de quimioterapia neoadyuvante, previa al tratamiento radical,ya que la inclusión de Taxanos al esquema clásico, Platino-5FU, podría mejorar el control y la supervivenciade los pacientes. (5). La utilización de Radioquimioterapia se ha mostrado además como tratamientoestándar en situación postoperatoria en todos aquellos pacientes con situaciones de alto riesgo derecidiva loco-regional.(6)(7)

Cuarto: ha cambiado, o esta cambiando el concepto de Cirugía-Tratamiento radical, ya que seha podido comprobar de forma evidente y definitiva que en determinadas situaciones existen tratamientosalternativos capaces de conservar la función faringo-laríngea evitando así mutilaciones definitivas. Todoello sin pérdida de la probabilidad de supervivencia.(8)

Quinto: ha cambiado la expectativa de limitarse a una probabilidad de controlar la enfermedaden aquellos pacientes no susceptibles de quimioterapia por la presencia de comorbilidades o edad queimpidan su utilización. La llegada de drogas biológicas de diseño con probada actividad en estos tumoresy sin una toxicidad cruzada con la Quimioterapia o la Radioterapia (9), ha venido a cubrir un huecoimportante en una población de pacientes con un estado general frecuentemente deteriorado. Se amplíaademás la posibilidad de la investigación clínica en estos tumores (Radioterapia+ Quimioterapia+Fármacosbiológicos) abriendo nuevos horizontes para mejorar las posibilidades de curación en uno de los tumoresmás frecuentes (5º-7º) de las sociedades industrializadas.

Por último hay que nombrar un último cambio en un mayor interés, actualizado y necesario, pordisminuir los efectos nocivos mas frecuentes de la irradiación; Mucositis y Xerostomia. Se cuenta paraello con tratamientos de soporte capaces de limitar los síntomas indeseables mas frecuentes (dolor,

Sesión 3 67


disfágia, perdida de peso, xerostomía) que hacen el tratamiento penoso para el paciente. Además lainvestigación clínica nos ha facilitado drogas útiles para la prevención y tratamiento de la xerostomía,no solo desde el punto de vista sintomático, y una nueva generación de fármacos biológicos esta apunto de irrumpir para disminuir los efectos de la irradiación sobre los tejidos sanos.(10)(11)(12)

En resumen, un hoy prometedor y un futuro cargado de esperanza para hacer de estos tratamientos,potentes vehículos de curación, con una toxicidad aceptable y el menor sufrimiento para el enfermoafecto de tumores del área de cabeza y cuello.

Bibliografía

1. Wong RJ, Lin DT, Schoder H, et al. Diagnostic and prognostic value of [(18)F] fluorodeoxyglucosepositron emission tomography for recurrent head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol2002;20:4199–4208.

2. Tucker R, Coel M, Ko J, et al. Impact of fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomographyon patient management: First year’s experience in a clinical center. J Clin Oncol 2001;19:2504–2508.

3. Mendenhal WMl,. Amdur RJ, and Palta JR. Intensity-Modulated Radiotherapy in the Standard.Management of Head and Neck Cancer: Promises and Pitfalls. J Clin Oncol 2006; 24:2618-2623.

4. Galvin JM and De Neve W. Intensity Modulating and Other Radiation Therapy Devices for DosePainting. J Clin Oncol 2007; 25:924-930.

5. Hitt R, Grau J, Lopez-Pousa A et al.Randomized phase II/III clinical trial of induction chemotherapy(ICT) with either cisplatin/5-fluorouracil (PF) or docetaxel/cisplatin/5-fluorouracil (TPF) followed bychemoradiotherapy (CRT) vs. crt alone for patients (pts) with unresectable locally advanced headand neck cancer (LAHNC) J Clin Oncol; 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-MeetingEdition).24: ABS 5515.

6. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, et al. Postoperative irradiation with or without concomitantchemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004;350:1945-52.

7. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapyin high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004;350:1937-44.

8. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, et al. Concurrent Chemotherapy and Radiotherapy for OrganPreservation in Advanced Laryngeal Cancer. N Engl J Med 2003; 349:2091-2098.

9. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus Cetuximab for Squamous-

Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med 2006;354:567-78.

10. Brizel DM, Wasserman TH, Henke M et al. Phase III Randomized trial of amifostine as a radioprotectorin head and neck cancer. J Clin Oncol. 2000; 18:339-345.

11. Horiot JC, Lipinski F, Schraub S y cols. Post-radiation severe xerostomia relieved by pilocarpine: aprospective French cooperative study. Radiother Oncol;2000.55:233-239.

12. Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, y cols. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy forhematologic cancers. N Engl J Med 2004; 351:2590-2598.



RADIOTERAPIA MODULADAPOR NUEVAS DIANAS BIOLÓGICAS

EN CARCINOMA DE CABEZAY CUELLO

Dr. Jordi Giralt

Jefe de Sección y Responsable de la UnidadServicio de Oncología Radioterápica

Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona


Radioterapia modulada por nuevas dianas biológicasen carcinoma de cabeza y cuello

Dr. Jordi Giralt

Servicio de Oncología RadioterápicaHospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona

INTRODUCCIÓN

La utilización de fármacos biológicos para potenciar el efecto de la radioterápia en el tratamientodel cáncer es una de las líneas de investigación mas prometedoras en el campo de la oncologíaradioterápica. Los fármacos biológicos implican la administración de un compuesto que administradopor vía sistémica interacciona y potencia el efecto de las radiaciones ionizantes bloqueando un procesometabólico celular. En los últimos años ha habido una explosión en el conocimiento de los mecanismoscelulares y moleculares que regulan e interaccionan con los efectos producidos por las radiaciones enlas células eucariotas. Muchos de los genes que codifican proteinas relacionadas con la reparación deldaño por radiaciones, se han identificado y clonado. Estos genes o sus proteinas son dianas potencialespara modificar la respuesta a la radiación de los tejidos sanos o neoplasicos. A pesar de que nuestroconocimiento en los mecanismos de regulación celular es bastante limitado, podemos empezar a explorarla eficacia terapeútica de modificar o bloquear alguno de estos procesos. Sin embargo, hay que realizarmucho trabajo para superar todas las dificultades. Las intervenciones farmacológicas han de ser específicas.Para ello hay que explotar las diferencias moleculares entre las células sanas y las neoplásicas. El procesode muerte celular es multifactorial y habrá que ver si bloqueando un solo mecanismo se modifica larespuesta a las radiaciones. La toxicidad de estos fármacos biológicos no es despreciable. Hay queestudiar como integramos estos nuevos fármacos con los tratamientos de radioterapia y quimioterapia.En la actualidad la investigación translacional es uno de los campos más prometedores de la investigaciónen oncología y estos fármacos biológicos podrán integrarse en la misma. Revisaremos datos clínicos delos más importantes.

RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO

El receptor del factor de crecimiento (EGFR) es una glicoproteina de transmembrana de 170kilodalton y pertenece a la familia de los receptores de la tyrosin kinasa tipo 1. Esta compuesta poruna porción extracelular que se une al receptor, un segmento de transmenbrana y un dominio intracelularcon actividad tyrosin kinasa. Para acoplarse al factor de crecimiento se necesitan 2 receptores y seproduce un dímero, activándose la actividad proteinkinasa. Esta actividad produce la estimulación de lavía de las kinasas, estimulando la reproducción celular, su diferenciación y el crecimiento. Dentro de losligandos que pueden dimerizar EGFR están el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor detransformación de crecimiento a, las amfiregulinas y el factor de crecimiento plaquetario.

Todas las células epiteliales expresan EGFR y muchas de las mesenquimales. La expresión deEGFR se ha relacionado con tumores más agresivos, siendo un factor de mal pronóstico en muchostumores. Hay dos formas de bloquear EGFR, a nivel de la porción extracelular mediante anticuerposmonoclonales específicos o a nivel intracelular utilizando inhibidores de la tirosinkinasa.

C225 o cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra la porción extracelularde EGFR. Estudios in vitro han demostrado que cetuximab inhibe el crecimiento celular, aumenta laradiosensibilidad y promueve la apoptosis radioinducida. La combinación de cetuximab y radioterapia

Sesión 3 71


en el tratamiento de carcinomas escamosos en ratones atímicos confirma el efecto radiosensibilizadorde cetuximab. Estos buenos resultados son la base para la utilización de cetuximab en ensayos clínicos,principalmente en tumores colorectales, de cabeza y cuello y de páncreas. Cetuximab combinado conradioterapia ha sido evaluado en un ensayo clínico fase I-II, en tumores de cabeza y cuello. Bonner trata16 pacientes con radioterapia estándar o hiperfraccionada con una infusión una semana antes de iniciarla irradiación (dosis de carga) y semanalmente durante la radioterapia. El perfil de toxicidad fue moderadoy obtuvo una tasa de respuestas completas del 80%. Las dosis de cetuximab recomendadas para elestudio fase III fueron de 400 mg/m2 para la dosis de carga y de 250 mg/m2 durante la radioterapia.En pacientes con tumores da cabeza y cuello localmente avanzados, se ha realizado el estudio fase IIIcomparando el tratamiento de radioterapia con o sin cetuximab. Se podía emplear un régimen deradioterapia convencional, hiperfraccionada o de sobreimpresión concomitante.

Se incluyeron 424 pacientes, 213 en el grupo control y 211 en el grupo experimental (radioterapia+ cetuximab). Con una mediana de seguimiento de 38 meses y un seguimiento mínimo de 24 mesesse obtuvieron los siguientes resultados: los pacientes tratados con cetuximab y radioterapia presentaronun incremento significativo de la toxicidad cutánea a expensas de la foliculitis y de las reacciones alérgicaspor el anticuerpo. Pero lo que es más importante es que no presentaron diferencias en la toxicidaden mucosas, ni como estomatitis ni como esofagitis. Estos resultados se corroboran al analizar la calidadde vida. Los pacientes tratados con cetuximab y radioterapia no presentaron diferencias ni en el índiceglobal, ni en los trastornos de la deglución, ni en la tasa de sondas nasogástricas, ni en el uso de analgesia.El análisis de la supervivencia muestra que los pacientes tratados con cetuximab y radioterapia presentanun incremento estadísticamente significativo del control local (19 frente a 36 meses; p= 0,02) y de lasupervivencia global (28 frente a 54 meses; p= 0,02). Estos resultados demuestran que la asociaciónde cetuximab y radioterapia en el tratamiento de los pacientes con TCC localmente avanzados mejorala supervivencia en comparación con los tratamientos con radioterapia exclusiva.

La otra forma de bloquear el EGFR es utilizando fármacos inhibidores de la tyrosin kinasa. Enevaluación clínica hay 2 fármacos el OSI774 o tarceva y el o lapatinib. Son quinazolonas que inhibenlos ligandos por inhibición del ATP. Su vía de administración es oral. Estudios preclínicos demuestranque iressa administrado con radioterapia tiene un efecto potenciador. La modulación del EGFR ofreceuna nueva herramienta en el tratamiento del cáncer. Esta se puede realizar con diversos fármacos. Losestudios clínicos en curso nos enseñaran cual es la manera de combinarlos con quimioterapia yradioterapia.

INHIBIDORES DE LA ANGIOGÉNESIS

La angiogénesis es un proceso fundamental en la embriogénesis, en el desarrollo de un órganoy en los procesos de cicatrización. También ocurre en condiciones patológicas como la artritis reumatoidea,la degeneración macular, las retinopatias proliferativas o el crecimiento de tumores. La angiogénesis esun proceso complejo regulado por factores de crecimiento pro- y anti-angiogénicos. Algunos de estosfactores son específicos del endotelio (factor de crecimiento endotelio-vascilar VEGF) mientras queotros no son tan específicos como las metaloproteasas de matriz (MMP). Los factores de crecimientoangiogénicos se liberan en respuesta a hipoxia, estrés mecánico (presión por proliferación celular) y poralteraciones genéticas. VEGF aumenta la permeabilidad capilar, estimula la migración de células endoteliales,estimula la síntesis de proteasas y la maduración de vasos. Los receptores de VEGF tienen actividadtirosin kinasa y parece que su expresión restringida a células endoteliales. Hay 3 miembros: VEGFR-1,VEGFR-2 , VEGFR-3, siendo VEGFR-2 el mas relevante en angiogenesis y permeabilidad. Las célulasendoteliales activadas producen MMP, que rompen la matriz extracelular del vaso y permiten a las



células endoteliales penetrar por la matriz generando un nuevo vasos. Otras partículas que intervienenson las integrinas que median en la migración de las nuevas células endoteliales hacia los tejidos vecinos,creandose nuevos vasos.

Los tumores requieren de procesos de angiogénesis para crecer. El VEGF juega un papel fundamentalen la angiogénesis, se expresa en la mayoría de tumores y es un factor de mal pronóstico. VEGF seestimula por hipoxia, por oncogenes con Ras y por citoquinas. Se han desarrollado diferentes estrategiaspara bloquear a VEGF como son los anticuerpos monoclonales, peptidos que interfieran la union deVEGF con su receptory agentes que bloquean su señal. Por el momento los estudios con farmacoscontra VEGF estan en fase preclínica o en fase I. Datos preliminares sugieren que en combinación conlas radiaciones se obtiene un efecto radiopotenciador.

Bibliografia

1. Brown JM. Therapeutic targets in radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 49: 319-326

2. Mason KA, Komaki R, Cox J, et al. Biology-based combined-modality radiotherapy: workshop report.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 50:1079-1089

3. Grandis JR, Melhem MF, Gooding WE, et al. Levels of TGF-alpha and EGFR protein in head andneck squamous cell carcinoma and patient survival. J Natl. Cancer Inst. 1998; 90: 824-832.

4. Raymond E, Faivre S, Armand JP. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase as a target foranticancer therapy. Drugs. 2000;60 Suppl 1:15-23.

5. Harari PM, Huang SM. Head and neck cancer as a clinical model for molecular targeting of therapy:combining EGFR blockade with radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;49:427-33

6. Bonner JA, Raisch KP, Trummell HQ et al. Enhanced apoptosis with combination C225/radiationtreatment serves as the impetus for clinical investigation in head and neck cancers. J Clin Oncol.2000 Nov 1;18(21 Suppl):47S-53S

7. Huang SM, Harari PM. Modulation of radiation response after epidermal growth factor receptorblocks in squamous cell carcinomas: inhibition of damage repair, cell cycle kinetics a tumor angiogenesis.Clin Cancer Res. 2000;6:2166-74.

8. Bonner, J.A., Harari, P.M, Giralt, J.. y cols. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma ofthe head and neck. N Engl J Med. 2006 Feb 9;354(6):567-78

9. Cherrington JM, Strawn LM, Shawver LK. New paradigms for the treatment of cancer: the role ofanti-angiogenesis agents. Adv Cancer Res . 2000;79:1-38.

10. Smith BD, Smith GL, Carter D, et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factorprotein levels in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2000;18:2046-52.

11. Brekken RA, Overholser JP, Stastny VA, et al. Selective inhibition of vascular endothelial growth factor(VEGF) receptor 2 (KDR/Flk-1) activity by a monoclonal anti-VEGF antibody blocks tumor growthin mice. Cancer Res 2000;60:5117-5124.

12. Gorski DH, Beckett MA, Jaskowiak NT, et al. Blockage of the vascular endothelial growth factorstress response increases the antitumor effects of ionizing radiation. Cancer Res. 1999;59:3374-8

Sesión 3 73


DESCENSO DE ESTADIFICACIÓNPATOLÓGICA

EN CÁNCER DE RECTODr. Javier Serrano

Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid


Descenso de estadificación patológicaen cáncer de recto.

Dr. Javier Serrano

Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid

El estudio de la respuesta patológica en la pieza quirúrgica y el grado de descenso de estadificaciónen el cáncer de recto localmente avanzado tratado mediante los nuevos esquemas de quimioterapia

y radioterapia preoperatoria ha despertado últimamente un enorme interés entre la comunidad científica.El número de estudios clínicos publicados en revistas biomédicas dentro y fuera del ámbito de laoncología, que han explorado esta cuestión ha crecido exponencialmente durante la última década.

Para conseguir una valoración precisa y objetiva del grado de respuesta histopatológica en elespécimen quirúrgico y del descenso o no de estadio tumoral, es imprescindible llevar a cabo unacorrecta estadificación clínica del tumor antes del inicio de tratamiento neoadyuvante. En este sentido,los métodos diagnósticos habitualmente utilizados, al margen de la rectoscopia con biopsia, han sido latomografía computerizada (TC) y la ecografía endorrectal (EER). Sin embargo, en los últimos años, laresonancia magnética con sonda endorrectal (RM) y la tomografía por emisión de positrones (PET)han irrumpido con fuerza como nuevas herramientas para obtener una información más precisa sobreel grado de afectación tumoral. No obstante, queda por determinar el papel exacto que debe jugarcada una de estas técnicas diagnósticas dentro del protocolo de estadificación del cáncer de recto,aunque la EER parece mantenerse con el método diagnóstico más eficiente, según un reciente meta-análisis (1).

Desde la publicación en 1997 del Swedish Rectal Cancer Trial (2), en el que se demostró queel tratamiento con radioterapia externa preoperatoria (esquema hipofraccionado 25 Gy / 5 fracciones)conseguía un incremento del control local y de la supervivencia global con respecto al tratamientoquirúrgico exclusivo, se han diseñado innumerables estudios clínicos que han intentado profundizar enla misma dirección con el fin de determinar cual sería el esquema más adecuado para el tratamientopreoperatorio del cáncer de recto localmente avanzado.

A la luz de los meta-análisis y ensayos clínicos randomizados que se han publicado al respecto(3,4,5,6,7,8), parece razonable pensar que el esquema preoperatorio con un mayor nivel de evidenciaconsistiría en un tratamiento combinado de radioterapia externa (45-50.4 Gy / 25-28 fracciones) juntocon quimioterapia concomitante basada en fluoropirimidinas (5-FU, infusión continua), el cual hademostrado un aumento en la tasa de control de local, aunque sin impacto en la supervivencia global.El índice de respuestas patológicas completas utilizando este tipo de quimio-irradiación oscila entre el6-15%, significativamente superior con respecto a la radioterapia preoperatoria exclusiva (3-5%).

Según un reciente meta-análisis (9), los únicos factores que parecen actuar de forma independientesobre el grado de respuesta patológica son: la utilización del 5-FU en infusión continua, una dosis totalde radioterapia al menos de 45 Gy, y la inclusión de un segundo agente citostático simultáneamentecon el 5-FU. Además, se han publicado diversos estudios que apuntan que un intervalo de 6-8 semanasdesde la finalización del tratamiento neoadyuvante hasta la cirugía es decisivo para obtener una mayorrespuesta patológica en la pieza quirúrgica.

En los últimos años, han aparecido numerosas publicaciones en las que se analizan nuevos esquemasde quimioirradiación concomitante, explorando vías de administración alternativas (fluoropirimidinasorales: Capecitabina, Tegafur, UFT), evaluando fraccionamientos alterados de radioterapia

Sesión 3 77


(hiperfraccionamientos: 55-60 Gy / 31-34 fracciones), o añadiendo al 5-FU un segundo agente citostáticoque se haya mostrado eficaz en el cáncer colorrectal (Oxaliplatino, Irinotecan). Por lo general, se tratade ensayos fase I-II o de series prospectivas institucionales que en su mayoría, tienen como objetivoprincipal la tasa de respuestas patológicas completas, la cual se sitúa alrededor del 12-39%, dependiendode los estudios (10,11,12,13,14,15).

Recientemente, la aparición de nuevos fármacos con actividad específica sobre ciertas dianasbiológicas presentes en las células tumorales (EGFR, VEGF), ha propiciado la inclusión de estos agentesanti-tumorales en los protocolos de tratamiento neoadyuvante para el cáncer de recto. Los resultadospreliminares de distintos ensayos fase I y II comunicados hasta ahora son prometedores, presentandotasas de respuesta de hasta un 70%, con porcentajes de esterilización tumoral o de mínimo residuomicroscópico próximos al 50%.

La respuesta patológica completa se define como la ausencia total de células tumorales viablesen el especimen quirúrgico tras un análisis histopatológico minucioso. Se trata de un índice de eficaciadel tratamiento relativamente rápido de obtener y sencillo de calcular. Sin embargo, está sujeto a múltiplesfactores de confusión, como son la variabilidad en el rigor a la hora de realizar el examen histopatológico,las pruebas diagnósticas empleadas para la estadificación o el intervalo entre la radioterapia y la cirugía,lo que hace muy difícil la comparación de los resultados entre los distintos estudios.

Una forma de minimizar este problema, sería el establecimiento de una escala histológica comúnque sirviera para medir el grado objetivo de respuesta tumoral en la pieza quirúrgica, como ya se haempezado a observar en trabajos recientemente publicados (grado de respuesta tumoral o tumorregression grading – TRG). Según estos estudios, un alto grado de respuesta patológica podría estar enrelación con un incremento en la supervivencia libre de enfermedad (16). Sin embargo, no existeevidencia científica suficiente todavía para afirmar que la tasa de respuestas patológicas completas secomporte como un factor pronóstico en términos de supervivencia y control de la enfermedad.

Un aspecto de especial relevancia de cara a futuras investigaciones en este campo, sería laposibilidad de definir marcadores clínicos, patológicos y/o moleculares que fueran capaces de predecirel grado de respuesta tumoral al tratamiento neoadyuvante. Esto permitiría categorizar a priori a lospacientes en respondedores o no respondedores, y así, ofrecer el enfoque terapéutico más adecuadoen función de su perfil. En este sentido, ya se han publicado algunos trabajos que apuntan la posibilidadde llevar a cabo una cirugía más conservadora en los casos que presentan una gran respuesta patológica,atendiendo al bajo riesgo de diseminación microscópica intramural o ganglionar mesorrectal (17,18).Finalmente, varios estudios señalan que la sobre-expresión del EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)en las células tumorales es un indicador de una pobre respuesta al tratamiento neoadyuvante, lo quesegún algunas series, podría ir en detrimento de la supervivencia libre de enfermedad (19,20).

Bibliografía:

1. Rectal cancer: local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT,and MR imaging—a meta-analysis. Bipat S, Glas AS, Slors FJ, Zwinderman AH, Bossuyt PM, StokerJ. Radiology. 2004; 232(3): 773-83.

2. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. Swedish Rectal CancerTrial. N Engl J Med. 1997; 336(14): 980-987.

3. Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: A meta-analysis. Camma C, Giunta M, FioricaF, Pagliaro L, Craxi A, Cottone M. JAMA. 2000; 284 (8): 1008-1015.



4. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomisedtrials. Colorectal Cancer Collaborative Group. Lancet. 2001; 358:1291-1304.

5. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer.Dutch Colorectal Cancer Group. Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH,Wiggers T, Rutten HJ, Pahlman L, Glimelius B, van Krieken JH, Leer JW, van de Velde CJ; N Engl JMed. 2001; 345(9): 638-646.

6. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. Sauer R, Becker H,Hohenberger W, Rodel C, Wittekind C, Fietkau R, Martus P, Tschmelitsch J, Hager E, Hess CF, KarstensJH, Liersch T, Schmidberger H, Raab R; German Rectal Cancer Study Group. N Engl J Med. 2004;351(17): 1731-1740.

7. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. Bosset JF, Collette L, Calais G, MineurL, Maingon P, Radosevic-Jelic L, Daban A, Bardet E, Beny A, Ollier JC; EORTC Radiotherapy GroupTrial 22921. N Engl J Med. 2006; 355(11): 1114-23.

8. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectalcancers: results of FFCD 9203. Gerard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouche O, Chapet O, Closon-Dejardin MT, Untereiner M, Leduc B, Francois E, Maurel J, Seitz JF, Buecher B, Mackiewicz R, DucreuxM, Bedenne L. J Clin Oncol. 2006; 24(28): 4620-4625.

9. Pathological complete response following pre-operative chemoradiotherapy in rectal cancer: analysisof phase II/III trials. Hartley A, Ho KF, McConkey C, Geh JI. Br J Radiol. 2005; 78: 934-938.

10. Randomized phase II study of neoadjuvant combined-modality chemoradiation for distal rectal cancer:Radiation Therapy Oncology Group Trial 0012. Mohiuddin M, Winter K, Mitchell E, Hanna N, YuenA, Nichols C, Shane R, Hayostek C, Willett C; Radiation Therapy Oncology Group Trial 0012. J ClinOncol. 2006; 24(4): 650-655.

11. Cancer and Leukemia Group B 89901; Ryan DP, Niedzwiecki D, Hollis D, Mediema BE, Wadler S,Tepper JE, Goldberg RM, Mayer RJ. Phase I/II study of preoperative oxaliplatin, fluorouracil, andexternal-beam radiation therapy in patients with locally advanced rectal cancer: Cancer and LeukemiaGroup B 89901. J Clin Oncol. 2006; 24(16): 2557-2562.

12. Multicenter phase II trial of chemoradiation with oxaliplatin for rectal cancer. Rodel C, Liersch T,Hermann RM, Arnold D, Reese T, Hipp M, Furst A, Schwella N, Bieker M, Hellmich G, Ewald H, HaierJ, Lordick F, Flentje M, Sulberg H, Hohenberger W, Sauer R. J Clin Oncol. 2007; 25(1): 110-117.

13. Improved incidence of pT0 downstaged surgical specimens in locally advanced rectal cancer (LARC)treated with induction oxaliplatin plus 5-fluorouracil and preoperative chemoradiation. Calvo FA,Serrano FJ, Diaz-Gonzalez JA, Gomez-Espi M, Lozano E, Garcia R, de la Mata D, Arranz JA, Garcia-Alfonso P, Perez-Manga G, Alvarez E. Ann Oncol. 2006; 17(7): 1103-1110.

14. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin followed by synchronous chemoradiation and total mesorectalexcision in magnetic resonance imaging-defined poor-risk rectal cancer. Chau I, Brown G, CunninghamD, Tait D, Wotherspoon A, Norman AR, Tebbutt N, Hill M, Ross PJ, Massey A, Oates J. J Clin Oncol.2006; 24(4): 668-674.

15. Phase II study of capecitabine (Xeloda) and concomitant boost radiotherapy in patients with locallyadvanced rectal cancer. Krishnan S, Janjan NA, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Wolff RA, Das P,Delclos ME, Chang GJ, Hoff PM, Eng C, Brown TD, Crane CH, Feig BW, Morris J, Vadhan-Raj S,Hamilton SR, Lin EH. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 66(3): 762-771.

Sesión 3 79


16. Prognostic significance of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer.Rodel C, Martus P, Papadoupolos T, Fuzesi L, Klimpfinger M, Fietkau R, Liersch T, Hohenberger W,Raab R, Sauer R, Wittekind C. J Clin Oncol. 2005; 23(34): 8688-8696.

17. Distal intramural spread of rectal cancer after preoperative radiotherapy: the results of a multicenterrandomized clinical study. Chmielik E, Bujko K, Nasierowska-Guttmejer A, Nowacki MP, Kepka L,Sopylo R, Wojnar A, Majewski P, Sygut J, Karmolinski A, Huzarski T, Wandzel P. Int J Radiat OncolBiol Phys. 2006; 65(1): 182-188.

18. Prediction of mesorectal nodal metastases after chemoradiation for rectal cancer : results of arandomised trial: implication for subsequent local excision. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-GuttmejerA, Kepca L, Winkler-Spytkowska B, Suwinski R, Oledzki J, Stryczynska G, Weiczorak A, Serkies K,Rogowska D, Tokar P; Polish Colorectal Study Group. Radiother Oncol. 2005; 76(3): 234-240.

19. The expression of epidermal growth factor receptor results in a worse prognosis for patients withrectal cancer treated with preoperative radiotherapy: a multicenter, retrospective analysis. Giralt J,de las Heras M, Cerezo L, Eraso A, Hermosilla E, Velez D, Lujan J, Espin E, Rosello J, Majo J, BenaventeS, Armengol M, de Torres I; Grupo Español de Investigacion Clinica en Oncologia Radioterapica(GICOR). Radiother Oncol. 2005; 74(2): 101-108.

20. Epidermal growth factor receptor as a predictor of tumor downstaging in locally advanced rectalcancer patients treated with preoperative chemoradiotherapy. Kim JS, Kim JM, Li S, Yoon WH, SongKS, Kim KH, Yeo SG, Nam JS, Cho MJ. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 66(1): 195-200.



PERFIL MOLECULARY NEOADYUVANCIA

EN CÁNCER DE RECTODra. Laura Cerezo

Jefe de Sección y Responsable de la UnidadServicio de Oncología Radioterapeútica

Hospital Universitario de la Princesa, Madrid


Perfil molecular y neoadyuvanciaen cáncer de recto

Dra. Laura Cerezo

Servicio de Oncología RadioterapeúticaHospital Universitario de la Princesa, Madrid

ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

El tratamiento recomendado para los pacientes con estadios II y III de cáncer de recto es lacombinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia. La estrategia neoadyuvante, es decir, la radioterapiao radioquimioterapia seguida de cirugía presenta una serie de ventajas radiobiológicas y clínicas bienconocidas como son la mayor radiosensibilidad de las células tumorales, la reducción del tamaño tumoralcon mayor probabilidad de resecabilidad y de conservación del esfínter anal, y la menor morbilidadsobre las asas de intestino delgado.

Diferentes estudios randomizados han demostrado el beneficio de la RT preoperatoria frente ala cirugía exclusiva, incluso cuando se realiza resección total del mesorrecto 1,2, la superioridad de laradioterapia preoperatoria frente a la postoperatoria 3 y de la radioquimioterapia frente a la radioterapiasola 4. Falta por determinar la dosis total de irradiación y el esquema de fraccionamiento, ya que elúnico estudio publicado no ha encontrado diferencias significativas entre el curso largo (50 Gy en 25fx) y el curso corto (25 Gy en 5 fx) en el porcentaje de conservación del esfínter 5.

Aunque la recidiva local ha pasado a ser un problema menor, las metástasis a distancia constituyenla forma más común de fallo del tratamiento con los regímenes de quimioterapia estándar 3,4, lo cualsubraya la necesidad de tratamientos sistémicos más efectivos.

FACTORES PRONÓSTICOS CLÍNICOS Y MOLECULARES

El tamaño del tumor, el intervalo entre la radioterapia y la cirugía y la tasa de respuesta patológicacompleta son factores pronósticos con influencia en el control local y en la conservación del esfínter6,7,8. Recientemente están siendo identificados factores pronósticos moleculares que ayudarán no sólo aseleccionar pacientes de riesgo, sino además a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.

Aunque el cáncer colorectal (CCR) esporádico constituye la mayoría de los casos, el 5% de CRChereditario ha permitido conocer algunas vías de señalización como son la inestabilidad cromosómica,responsable del 85% de los CCR y la inestabilidad de los microsatélites (MSI), responsable del 15%restante. Los genes frecuentemente relacionados con inestabilidad cromosómica son APC (AdenomatousPolyposis Coli), DCC (Deleted in Colorectal Cancer), P53, y K-ras, mientras que los relacionados conMSI son los genes reparadores MLH1 y MSH2. La delección o inactivación de estos genes, en undeterminado orden cronológico, conduce a la progresión maligna 9. Se puede encontrar MSI en el 10-15% de CCR esporádico y en el 95% de cáncer de colon hereditario no polipósico.

A nivel molecular, la sobreexpresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)y del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) se suelen asociar a fenotipos más agresivosde CCR y a peor pronóstico, con resistencia al tratamiento neoadyuvante y con el desarrollo demetástasis a distancia 10,11.

Sesión 3 83


AVANCES EN EL TRATAMIENTO NEOADYUVANTE DEL CÁNCER DE RECTO

Además de la disponibilidad de nuevas drogas citotóxicas como el oxaliplatino y el irinotecan, lainvestigación básica ha llevado a la identificación de nuevas dianas moleculares. Los agentes másprometedores en el tratamiento del CCR son el anticuerpo Cetuximab que bloquea el dominioextracelular del EGFR, y el anticuerpo humanizado Bevacizumab, que se une al VEGF libre, inhibiendola angiogénesis y el crecimiento tumoral. Ambos agentes han demostrado superioridad en combinacióncon quimioterapia en CCR metastático 12,13, sentado las bases para su utilización en el contexto deltratamiento neoadyuvante. Cetuximab es un potente radiosensibilizante que actúa disminuyendo larepoblación celular, promoviendo la apoptosis y aumentando la reoxigención. El estudio fase I llevadoa cabo por Hofheinz et al14, combinando cetuximab con irinotecan y capecitabina más radioterapia encáncer de recto (T3-T4 o N+) ha demostrado buena tolerancia y un alto porcentaje de respuestaspatológicas completas (11 de 19 casos). Son necesarios estudios prospectivos para confirmar estosresultados preliminares y para asegurar que no aumentan las complicaciones perioperatorias.

El mayor conocimiento del significado de los diferentes factores moleculares y la mayor comprensiónde las vías de señalización celular permitirá en un futuro adecuar los tratamientos oncológicos específicosal perfil genético y molecular de cada paciente.

Bibliografía

1. Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in respectable rectalcancer. N Engl J Med 1997; 336:980-7.

2. Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID, et al. Preoperative radiotherapy combined with totalmesorectal excision for respectable rectal cancer. New Engl J Med 2001; 345:638-646.

3. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rodel C, et al. Preoperative versus postoperativechemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004; 351:1731-40.

4. Bosset JF, Collette L, Calais G, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer.N Engl J Med 2006; 355:1114-23.

5. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, et al. sphincter preservation following preoperativeradiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short –term radiotherapyvs. conventionally fractionated radiochemotherapy. Radiother Oncol 2004; 72:15-24.

6. Rödel C, Martus P, Papadoupolos T, et al. Prognostic significance of tumor regression after preoperativechemoradiotherapy for rectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23:8688-8696.

7. Francois Y, Nemoz Cj, Baulieux J, et al. Influence of the interval between preoperative radiationtherapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer:The Lyon R90-01 randomized trial. J Clin Oncol 1999; 17:2396-402.

8. Janjan NA, Crane C, Feig BW, et al. Improved overall survival among responders to preoperativechemoradiation for locally advance rectal cancer. Am J Clin Oncol 2001; 24:107-12.

9. Kitisin K, Mishra L. Molecular biology of colorectal cancer: New targets. Semin Oncol 2006; 33(Suppl11):14-23.

10. Giralt J, de las Heras M, Cerezo L, et al. The expression of epidermal growth factor receptor resultsin a worse prognosis for patients with rectal cancer treated with preoperative radiotherapy: Amulticenter, retrospective analysis. Radiother Oncol 2005; 74:101-108.



11. Navalpotro B, Giralt J, Cerezo L, et al. Prognostic significance of cyclooxigenase-2 (COX-2) andvascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with rectal cancer treated with preoperativeradiotherapy. Radiother Oncol 2004; 73(Suppl 1):pag 168.

12. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab nonotherapy and cetuximab plus irinotecan inirinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351:337-345.

13. Hurwitz HI, Fehernbacher L, Hainsworth JD, et al. Bevacizumab in combination with fluorouracil andleucovorin: an active regimen for first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005; 23:3502-8.

14. Hofheinz RD, Horisberger K, Woernle C, et al. Phase I trial of cetuximab in combination withcapecitabine, weekly irinotecan, and radiotherapy as neoadjuvant therapy for rectal cancer. Int JRadiat Oncol Biol Phys 2006; 66(5): 1384-1390.

Sesión 3 85


Sesión 4

RADIOBIOLOGÍA Y RADIOTERAPIABASADA EN LA EVIDENCIA

MODELOS CLÍNICOS


SUPRESIÓN ANDROGÉNICAASOCIADA A RADIOTERAPIA

EN EL TRATAMIENTODEL CÁNCER DE PRÓSTATA

Dra. Almudena Zapatero.

Médico Especialista de ÁreaServicio de Oncología Radioterápica

Hospital Universitario de la Princesa, Madrid


Supresión androgénica asociada a radioterapiaen el tratamiento del cáncer de próstata

Dra. Almudena Zapatero

Servicio de Oncología RadioterápicaHospital Universitario de la Princesa, Madrid

COMBINACIÓN DE ABLACIÓN ANDROGÉNICA Y RADIOTERAPIA:JUSTIFICACIÓN

La justificación para combinar la supresión androgénica con la radioterapia radical procede dedatos experimentales y de la práctica clínica. Sabemos desde hace muchos años que la RT producemuerte celular por lesión directa en el DNA. En la última década se ha demostrado que la RT tambiénactúa sobre la membrana plasmática dando lugar a una cascada de respuestas biológicas que desembocanen la apoptosis (hidrólisis de esfingomielina mediante la esfingomielinasa, lo que genera ceramida quees un potente inductor de la apoptosis). Sabemos también que la RT induce la liberación de citokinasenvueltas en la proliferación de fibroblastos, lesión endotelial y regulación de la apoptosis.

Por otro lado, es bien conocido que la ablación androgénica produce disminución del volumentumoral (citoreducción). Esta reducción resultaría en una disminución de la hipoxia tumoral, aumentandopor lo tanto la radiosensibilidad. Asociado, esta descrito un enlentecimiento del ciclo celular mediadopor el bloqueo androgénico que implicaría una disminución de la repoblación celular durante lairradiación. Estudios recientes indican que la deprivación androgénica puede producir muerte celularpor apoptosis. Finalmente, la hormonoterapia administrada de forma adyuvante a radioterapia actuaríaesterilizando las micrometástasis ocultas, mientras que la irradiación mataría las células tumoralesindependientemente de su hormonosensibilidad en un fenómeno de cooperación espacial similar alque ocurre con la radioquimioterapia. La evidencia experimental de estas hipótesis procede de dosgrupos de trabajo con amplia experiencia publicada. Los datos derivados de experimentos animalesllevados a cabo por Zietman et al del Massachussets General Hospital y de forma paralela, Pollack etal del MDACC, han demostrado la posible existencia de una respuesta apoptótica supra-aditiva entreradiación y supresión androgénica.

La siguiente cuestión es si existe realmente un beneficio clínico para los pacientes con la asociaciónde hormonoterapia y radioterapia. En la actualidad disponemos ya de los resultados maduros de múltiplesestudios aleatorizados mono y multi-institucionales, con más de 4000 pacientes reclutados, que hanestudiado el papel de la combinación de hormono-radioterapia en el cáncer de próstata localizado

COMBINACIÓN DE SUPRESIÓN ANDROGÉNICA Y RADIOTERAPIAFRENTE A RADIOTERAPIA EXCLUSIVA: IMPACTO EN SUPERVIVENCIA

Existen más de 10 ensayos prospectivos aleatorizados y una revisión sistemática Cohrane quehan investigado el beneficio potencial de la asociación de deprivación androgénica (mayoritariamentecon goserelina) bien neoadyuvante y de corta duración (habitualmente menos de 6 meses), bienadyuvante y generalmente prolongada (entre dos años e indefinida) con radioterapia externa radicalen pacientes con cáncer de próstata localizado.

Sesión 4 91


Las potenciales conclusiones derivadas de estos ensayos de deprivación androgénica en combinacióncon radioterapia convencional parecen confirmar un beneficio en supervivencia global para aquéllospacientes con enfermedad localmente avanzada de alto riesgo (T3-4, Gleason 7-10) cuando se utilizanesquemas de hormonoterapia prolongada (≥2 años), y posiblemente para pacientes con T3 y Gleason£ 6 con hormonoterapia corta neoadyuvante.

¿CUÁL ES EL PAPEL DE LA DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA EN COMBINACIÓNCON RADIOTERAPIA 3D EN INTENSIFICACIÓN DE DOSIS?

Debido a que los ensayos aleatorizados fase III que han demostrado beneficio con el empleo deDA han empleado de forma exclusiva dosis de radiación convencionales entre 65.0 Gy y 70.0 Gy, lacuestión que se deriva a continuación, es si el empleo de DA podría conducir a un beneficio adicionalen pacientes tratados con RTC-3D a dosis altas.

Aunque diversos autores han presentado resultados de estudios prospectivos y retrospectivosmono-institucionales tratando de contestar esta controversia 24-27 con datos contradictorios, no disponemosaún de los resultados de los ensayos aleatorizado en marcha.

Entre los estudios no aleatorizados publicados cabe destacar la experiencia nacional del grupoGICOR. Se trata de un estudio prospectivo multicéntrico de 416 pacientes, asignados según factorespronóstico a uno de 3 grupos de riesgo y tratamiento que combinaba RT dosis altas con o sinhormonoterapia. Los resultados preliminares de este estudio confirman un beneficio significativo de ladosis elevada (> 72 Gy) de radiación con independencia del grupo de riesgo y específicamente enpacientes de alto riesgo en asociación con hormonoterapia prolongada. Está en marcha un ensayoclínico fase III (DART01/05) del mismo grupo de investigación que investiga la duración óptima deltratamiento hormonal en combinación con RTC3D a dosis altas.

PRESENTE – FUTURO: MARCADORES MOLECULARES DE RADIOSENSIBILIDAD,NUEVAS MOLÉCULAS.

Con el creciente conocimiento de la biología molecular del cáncer de próstata y la tecnologíadel microarray ha sido posible identificar genes de importancia potencial en el desarrollo del cáncerde próstata, agresividad y diseminación metastática. Más relevante aún es la creciente evidencia de laimplicación de dichos marcadores moleculares en la resistencia a tratamientos (radioterapia, hormonoterapia,quimioterapia) y en la identificación de nuevas dianas de intervención terapéutica.

La radioresistencia envuelve procesos en la vía de señal antiapoptótica. La sobre-expresión de laproteína antiapoptótica Bcl-2 es observada entre el 30%-60% de pacientes con cáncer de próstata aldiagnóstico y en cerca del 100% de los cánceres de próstata hormono-refractarios. La proteína Bcl-2está significativamente sobre-expresada en las recidivas tras radioterapia del cáncer de próstata localizado,sugiriendo que alteraciones en la vía apoptótica pueden ser importantes en el desarrollo de recidivaslocales.

También se ha encontrado una sobre-expresión de Bcl-xL en el 80%-100% de cáncereshormonorefractarios y una correlación con supervivencias más cortas. Finalmente, la sobreexpresión deambas proteínas antiapoptóticas Bcl-2/Bcl-xL disminuye la respuesta pro-apoptótica de la radiación,hormono y quimioterapia.



Con estos antecedentes el grupo Uro-Oncológico del HUP en colaboración con el CNIO hapuesto en marcha un proyecto de investigación en pacientes con cáncer de próstata tratados con radio-hormonoterapia, cuyo objetivo primario es estudiar las diferencias de patrones existentes en marcadoresbiológicos-moleculares (Ki-67, Bcl-2/Bax, p53, p21, factores de crecimiento….) determinados en biopsiasprostáticas pre y post tratamiento de pacientes tratados con radioterapia a altas dosis (con y sinsupresión androgénica asociada) y determinar un perfil de radioresistencia, así como identificar patronesdiferenciales en pacientes tratados con radioterapia versus radio-hormonoterapia.

Referencias bibliográficas

1. Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, Antolak JA, Lee JJ, Huang E, von Eschenbach AC, Kuban DA,Rosen I. Prostate cancer radiation dose response: results of the M. D. Anderson phase III randomizedtrial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53(5):1097-105.

2. Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, Lee HJ, Lombardi D, Ling CC, Reuter VE, Venkatraman ES, Leibel SA.High dose radiation delivered by intensity modulated conformal radiotherapy improves the outcomeof localized prostate cancer. J Urol 2001;166(3):876-81.

3. Fiveash JB, Hanks G, Roach M, Wang S, Vigneault E, McLaughlin PW, Sandler HM. 3D conformalradiation therapy (3DCRT) for high grade prostate cancer: a multi-institutional review. Int J RadiatOncol Biol Phys 2000;47(2):335-42.

4. Hanks GE, Hanlon AL, Epstein B, Horwitz EM. Dose response in prostate cancer with 8-12 years’follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54(2):427-35.

5. Joon DL, Hasegawa M, Sikes C, et al Supraadditive apoptotic response of R3327-G rat prostatetumors to androgen ablation and radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Jul 15;38(5):1071-7.

6. Pollack A, Ashoori F, Sikes C, et al. The early supra-additive apoptotic response of R3327-G prostatetumors to androgen ablation and radiation is not sustained with multiple fractions. Int J Radiat OncolBiol Phys. 2000 Jan 1;46(1):153-8.

7. Bolla M, Collette L, Blank L, et al. Long-term results with immediate androgen suppression andexternal irradiation in patients with locally advanced prostate cancer (an EORTC study): a phase IIIrandomized trial. Lancet. 2002;360(9327):103-6.

8. Pilepich MV, Winter K, John MJ, et al. Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of theprostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;50(5):1243-52.

8. Hanks GE, Pajak TF, Porter A, et al. Radiation Therapy Oncology Group. Phase III trial of long-termadjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locallyadvanced carcinoma of the prostate: the Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02. J ClinOncol 2003; 21:3972-3978.

10. Roach M, Lu JD, Lawton C, et al. A phase III trial comparing whole pelvic (WP) to prostate only(PO) radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression (TAS): preliminary analysisof RTOG 94-13 (abstract). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:3.

11. D’Amico AV, Manola J, Loffredo M, et al. 6-month androgen suppression plus radiation therapy vsradiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlledtrial. JAMA 2004;292:821-7

Sesión 4 93


12. Pilepich MV, Winter K, Lawton CA et al. Androgen suppression adjuvant to definitive radiotherapyin prostate carcinoma. Long-term results of phase III RTOG 8531. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005;61:1285-1290.

13. Jani AB, Basu A, Abdalla I, Connell PP, Krauz L, Vijayakumar S. Impact of hormone therapy whencombined with external beam radiotherapy for early-stage, intermediate-, or high-risk prostate cancer.Am J Clin Oncol. 2003; 26(4): 382-5.

14. Symon Z, Griffith KA, McLaughlin PW, Sullivan M, Sandler HM. Dose escalation for localized prostatecancer: substantial benefit observed with 3D conformal therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57(2): 384-90.

15. Nguyen KH, Horwitz EM, Hanlon AL, Uzzo R, Polack A. Does short-term androgen deprivationsubstitute for radiation dose in the treatment of high risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol BiolPhys 2002 54:2: 133-135.

16. Almudena Zapatero, Francisco Valcárcel, Felipe A. Calvo, Rosa Algás, Amelia Béjar, Javier Maldonado,Salvador Villá. Risk-adapted androgen deprivation and escalated 3d-conformal radiotherapy forprostate cancer: does radiation dose influence outcome of patients treated with adjuvant androgendeprivation? Report of a multicenter trial GICOR 05/99. J Clin Oncol 2005;23:6561-6568.

17. Almudena Zapatero, Mario A. López, Ricardo Minués, Feliciano García-Vicente. Dose-escalation withthree-dimensional conformal radiotherapy for prostate cancer. Is more dose really better in high-risk patients treated with androgen deprivation? Clin Oncol 2006.18:600-607.

18. Almudena Zapatero. Indicaciones y Resultados de Radioterapia Externa Asociada a Hormonoterapia.En: Cáncer de Próstata (capítulo 28, pp 319-328). Eds. Javier Angulo, Oscar Leiva. 2007.

19. Rile Li, Kateri Heydon, M. Elizabeth Hammond, et al. Ki-67 Staining Index Predicts Distant Metastasisand Survival in Locally Advanced Prostate Cancer Treated With Radiotherapy: An Analysis of Patientsin Radiation Therapy Oncology Group Protocol 86-10. Clinical Cancer research, 2004;10, 4118–4124.

20. Mark A. Ritter, Kennedy W. Gilchrist, Marta Voytovich, Et Al. The Role Of P53 In Radiation TherapyOutcomes For Favorable-To-Intermediate–Risk Prostate Cancer Int. J. Radiat Oncol Biol. Phys., 53,.574–580, 2002.

21. Li-Yan Khor, Michelle Desilvio, Rile Li, Et Al. Bcl-2 And Bax Expression And Prostate Cancer OutcomeIn Men Treated With Radiotherapy In Radiation Therapy Oncology Group Protocol 86-10.Int J RadiatOncol Biol Phys 2006;66:25–30.



CÁNCER DE PULMÓNDr. Ismael Herruzo Cabrera

Jefe de Servicio de Oncología RadioterápicaHospital Carlos Haya, Málaga


Cáncer de pulmónDr. Ismael Herruzo Cabrera.

Servicio de Oncología Radioterápica.Hospital Carlos Haya de Málaga.

Se aportan un resumen de ponencia, recogiendo las recomendaciones del proceso del cáncer depulmón, elaborado por la Consejería de Salud, que pienso es un buena propuesta, así como las

recomendaciones para los diagnósticos cuidados en enfermería para estos tumores recogidos en dichaguía.

Intercalaremos los principales comentarios de la ponencia.

El cáncer de pulmón supone la mayor causa de muerte por cáncer en el mundo occidental. EnEspaña se presentan 18.500 casos nuevos al año, que producen 17.308 muertes, en el año 2000. Porsexos, la razón varón:mujer es de 4,5 en Europa y de 11 en España, reflejando el la tendencia del hábitoen nuestro país, con menor riesgo laboral en las mujeres españolas.

En cuanto a la prevalencia parcial, la incidencia de los últimos 5 años ha ocasionado la existenciade 24.000 casos prevalentes en España, que refleja la alta mortalidad de este tumor escasa diferenciaentre casos prevalentes e incidentes). A pesar de los avances diagnósticos y terapéuticos, el cáncer depulmón sigue siendo altamente letal: menos del 15% de los pacientes logran sobrevivir cinco años trasel diagnóstico. La marcada variabilidad geográfica y temporal del cáncer de pulmón refleja la distribuciónde sus factores de riesgo, principalmente el consumo de tabaco, que constituye el agente etiológicomás importante.

En el conjunto de países europeos, en los hombres, España ocupaba uno de los últimos lugaresen cuanto a la frecuencia de este tumor en los años 70, mientras que los países del norte y centrode Europa partían de tasas más elevadas. La eficacia de la lucha antitabáquica en estos países se hatraducido en una disminución de la incidencia y la mortalidad.

Aunque la frecuencia del cáncer de pulmón es mucho menor en mujeres, la disminución de lastasas o la estabilización de las mismas se observa en muy pocos países. La variabilidad geográfica haaumentado, siendo la incidencia en Dinamarca y Reino Unido unas cinco o seis veces mayor que enEspaña. Sin embargo el consumo de tabaco de las mujeres españolas empieza a mostrar su efecto enla tendencia observada en los últimos años (López-Abente 2002).

Sesión 4 97


Dentro de nuestro país, la mortalidad muestra una mayor heterogeneidad en hombres que enmujeres. Las tasas más altas en los hombres se concentran en el suroeste (Cádiz y Sevilla) y en algunasprovincias del norte (Asturias y Vizcaya) mientras que llama la atención la alta mortalidad en las mujeresde Gran Canaria. Un análisis pormenorizado de la evolución de la mortalidad por cáncer de pulmónen España muestra que el ritmo de incremento se ralentiza a partir de 1988, y en 1994 comienza adescender un 0,35% anual. En mujeres, la mortalidad aumenta en España a un ritmo del 2,4% anualdesde 1990.

Se ha estimado que el tabaco contribuye a la aparición del 80-90% de los casos de cáncer depulmón en hombres y del 55%-80% de los casos en las mujeres. Además, la exposición ocupacional adiferentes sustancias - como el arsénico, el asbesto, los hidrocarburos aromáticos policíclicos, etc.-,explicaría el 18% de los casos en hombres y menos del 1% en las mujeres. Otros factores de riesgoreconocidos son las radiaciones ionizantes, la contaminación atmosférica y la menor ingesta de vegetalesy frutas frescas, probablemente reflejando el efecto de los agentes antioxidantes contenidos en estosalimentos. (LA SITUACIÓN DEL CÁNCER EN ESPAÑA. Área de Epidemiología Ambiental y Cáncer.Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III © MINISTERIO DE SANIDAD YCONSUMO. CENTRO DE PUBLICACIONES. ISBN: 84-7670-673-1- 2005)

Actualmente no se recomienda el scrinig con TAC, aunque puede disminuir la mortalidad, aldiagnosticarlos en EI, en población seleccionada de alto riesgo.


TÉCNICAS EN EL CA. BRONCOGÉNICO 2º ESCALÓN

DIAGNÓSTICA ESTADIFICACIÓN

Citología de esputo Tomografía axial computarizada

Endoscopia respiratoria

Punción-aspiracióntranstorácica control de TAC TAC craneal

Toracocentesis y biopsia pleural ciega Resonancia Magnética

Videotoracoscopia Gammagrafía ósea

Biopsia de metástasis extratorácicas PET

Mediastinoscopia/ Mediastinotomía


Respecto al diagnostico anatomopatologico, se reproduce la clasificación más aceptada, de la OMS,teniendo en cuenta que hoy día los marcadores inmunohistoquímicos y genéticos han supuesto uncambio radical al permitir en el adenocarcinoma diferenciar tumor primario de metastásico, en el cáncerbronquiloalveolar predecir el pronóstico y en el adenocarcinoma predecir la respuesta a QT. En tumoresavanzados y metastáticos estos factores predictivos genéticos nos orientaran a la hora de decidor asociara la QT convencional las nuevas dianas terapéuticas (bevacizumab y erlotinib).

Sigue siendo útil la distinción entre cáncer microcítico y no microcítico por el diferente manejoterapéutico y pronóstico.

Sesión 4 99


CLASIFICACIÓN TNM

CATEGORÍA T (TUMOR PRIMARIO)

Tx No se puede valorar el tumor primario, o hay tumor demostrado por la presencia de célulasmalignas en el esputo o lavados bronquiales, pero no visualizado por técnicas de imagen obroncoscopia.

T0 No hay evidencia de tumor primario

Tis Carcinoma in situ

T1 Tumor de 3 cm o menos en su diámetro mayor, rodeado de pulmón o pleura visceral, y sinevidencia broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobar1

T2 Tumor con cualquiera de las siguientes características de tamaño o extensión:

– Más de 3 cm en su diámetro mayor

– Afecta al bronquio principal a 2 cm o más de la carina principal

– Invade la pleura visceral

Asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero noafecta al pulmón entero

T3 Tumor de cualquier tamaño que invade directamente cualquiera de lo siguiente: pared torácica(incluyendo tumores del surco superior), diafragma, la pleura mediastínica o pericardio parietal; otumor en el bronquio principal a menos de 2 cm de la carina principal pero sin afectación dela misma; o atelectasia o neumonitis obstructiva asociada del pulmón entero

T4 Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de lo siguiente: mediastino, corazón, grandesvasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral, carina; o tumor con un derrame pleural maligno2

CATEGORÍA N (GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES)

Nx No se pueden valorar los ganglios regionales

N0 Sin metástasis ganglionares regionales

N1 Metástasis en los ganglios peribronquiales y/o hiliares ipsilaterales, incluyendo extensión directa

N2 Metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales y/o subcarínicos

N3 Metástasis en los ganglios mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalénicos osupraclaviculares (ipsi o contralaterales)

CATEGORÍA M (METÁSTASIS A DISTANCIA)

Mx No se puede valorar la presencia de metástasis a distancia

M0 Sin metástasis a distancia

M1 Metástasis a distancia presentes3

1 También se clasifica como T1 al infrecuente tumor superficial, de cualquier tamaño, con el componente invasivolimitado a la pared bronquial, que se puede extender próximamente al bronquio principal.

2 La mayoría de los derrames pleurales asociados con el carcinoma broncogénico se deben al tumor. Sin embargo,hay algunos pacientes en quienes múltiples estudios histopatológicos del líquido pleural son negativos para tumor,el líquido no es hemático y no es un exudado. Cuando estos elementos y el juicio clínico indican que el derrameno se relaciona con el tumor se debería de excluir el derrame como un elemento de clasificación, y el pacientedebería de ser estadificado como T1, T2 o T3.

3 Nódulos metastásicos separados del tumor primario en el pulmón ipsilateral pero en distinto lóbulo al tumorprimario, son clasificados como M1



CLASIFICACIÓN DE SITUACIONES ESPECIALES

Sesión 4 101

Invasión del nervio frénico T3

Parálisis de la cuerda vocal (resultante de la invasión de la rama recurrente delnervio vago), obstrucción de la vena cava superior o compresión de la tráquea odel esófago en tumores centrales

T4

Parálisis de la cuerda vocal (resultante de invasión de la rama recurrente del nerviovago), obstrucción de la vena cava superior o compresión de la tráquea o delesófago en tumores periféricos con evidente afectación mediastínica

N2

Afectación de grandes vasos, definidos como aorta, vena cava superior, vena cavainferior, tronco de la ar teria pulmonar, porción intrapericárdica de las ar teriaspulmonares derecha e izquierda y porción intrapericárdica de las venas pulmonaresderechas e izquierdas superiores e inferiores

T4

Extensión directa al pericardio parietal T3

Extensión directa al pericardio visceral T4

Focos tumorales separados de la invasión pleural directa del tumor primario T4

Lesiones separadas por fuera de la pleura, en la pared torácica o el diafragma M1

Tumor del sulcus superior con afectación de costilla, músculo intercostal, cadenasimpática, ganglio estrellado o a la parte más baja del plexo braquial

T3

Tumor de Pancoast con afectación de cuerpo vertebral o extensión hacia losforámenes neuronales

T4

Tumores simultáneos en el mismo pulmón: se utiliza la T más alta y se indica entreparéntesis la multiplicidad (m) o el número de tumores (nº)

T(m) o T(nº)

Carcinoma bronquioloalveolar en forma de infiltrado difuso sin evidencia deobstrucción endobronquial

Tx

Carcinoma bronquioloalveolar difuso bilateral M1

Carcinoma bronquioloalveolar en forma de varios nódulos en el mismo lóbulo T4

Carcinoma bronquioloalveolar en forma de varios nódulos en diferentes lóbulos, ipsio contralaterales

M1

Los tumores simultáneos en ambos pulmones se clasifican por separado

El derrame pericárdico sigue las mismas reglas que el derrame pleural

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE CP DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS

Pruebas de operabilidad para resección pulmonar

Espirometría; gasometría arterial; difusión; gammagrafía de perfusión pulmonar cuantitativa y diferencial;prueba de marcha; consumo de oxígeno.

• Los pacientes con FEV1≥≥2 L, DLCO≥≥60%, sin disnea, ni signos radiológicos de neumopatía intersticial,no requieren otros estudios funcionales respiratorios.

• Si FEV1 postbroncodilatador < 2 L, DLCO< 60%, presencia de disnea de 3 o menos pisos, se efectuarácálculo del FEV1 postoperatorio predicho (FEV1Pp) y del DLCO postoperatorio predicho (DLCOPp),con independencia de la resección pulmonar propuesta. Se requerirá una gammagrafía de perfusiónpulmonar cuantificada y diferencial.


• Se consideran operables con riesgo aceptable los pacientes con FEV1Pp y DLCOPp mayores del40% del teórico. Estos pacientes no precisan otros estudios funcionales respiratorios.

• Se consideran de alto riesgo los pacientes con FEV1Pp y DLCOPp menores del 40% del teórico.

Exploración quirúrgica

Exploración quirúrgica del mediastino: mediastinoscopia (cervical estándar o extendida), mediastinotomía,o toracoscopia:

• Por mediastinoscopia cervical estándar pueden explorarse y biopsiarse las adenopatías paratraquealesderechas e izquierdas, altas y bajas, así como las subcarinales anteriores.

• La mediastinoscopia cervical extendida permite la exploración y biopsia de las adenopatías prevascularesy de la ventana aorto-pulmonar.

• La mediastinotomía paraesternal también permite la exploración y biopsia de las adenopatías prevascularesy de la ventana aorto-pulmonar.

• Con la toracoscopia pueden explorarse y biopsiarse las adenopatías paraesofágicas y del ligamentopulmonar.


Estadio TNM Tratamiento (Supervivencia 5 a.)

IA T1N0M0 Cirugía (67% SG)

IB T2N0M0 Cirugía (+ tratam adyuvante1)IB (57% SG)IIA (55% SG)IIB (39% SG).

IIA T1N1M0

IIBT2N1M0T3N0M0

IIIAT3N1M0

T1-3N2M0Tr. Neoadyuvante + cirugía (selección)QT+RT en N2 irresecables (23-25% SG)

IIIBT4N0-3M0T1-4N3M0

QT + RT (cirugía excepcionalmente)IIIB (3-7% SG)IV (1% SG)IV T1-4N1-3M1

1.- Los últimos estudios realizados de quimioterapia adyuvante ofrecen un significativo impactoen la supervivencia desde el estadio IB hasta IIIA con N2 mínima, lo que hace que deba serconsiderada como un tratamiento de elección.Pacientes estadiados quirúrgicamente: 10% son estadío I, 20% E II, 15% E IIIA, 15% IIIB y 40% IV.

Cirugía de resección pulmonar

La cirugía de resección se realizará en función de las características del tumor. Se tendrán en cuentalos siguientes criterios:

• El tumor y las adenopatías deben resecarse completamente, siempre que sea posible, generalmentepor resección anatómica (lobectomía o neumonectomía).

• Tratar de no transgredir el tumor, para evitar la diseminación de células tumorales.• La resección de las estructuras adyacentes infiltradas se efectuará “en bloque” con el tumor, siempre

que sea posible.• Si existen dudas sobre la infiltración de los bordes de resección se efectuará examen anatomopatológico

intraoperatorio y re-excisión si están infiltrados y es técnicamente factible.• Todas las estaciones ganglionares mediastínicas deben ser biopsiadas o, preferiblemente, resecadas.


TRATAMIENTO MULTIMODAL:

A) Estadios I, II y IIIA (T3 N1)

1) La cirugía es el tratamiento de elección.

2) Tratamientos adyuvantes en función de los hallazgos anatomopatológicos:

a) Radioterapia en pN2 y/o resección “incompleta” (R1, R2). Dosis alrededor de 50-65 Gy en funciónde la carga tumoral residual, sobre las zonas de riesgo: borde de resección afecto (clips quirúrgicossi los hubiera), mediastino en pN2.No está indicada en estadios I y II completamente resecados (PORT meta-análisis). Se suele indicartras resecciones incompletas o en estadios IIIA (N2). Aunque no existen ensayos aleatorizados, otrotipo de estudios indican que disminuye la recidiva local, sin demostrarse impacto en la supervivencia.Existe alguna evidencia de mejoría en la supervivencia con hiperfraccionamiento, a costa de mayortoxicidad aguda, coste y problemas logísticos (Meta-análisis de Stuchke de 1997 con 3 ensayosaleatorizados, ensayo aleatorizado del CHART (Saunders, 1999).No hay evidencia científica de la utilidad de una irradiación nodal electiva (Senan, 2002; Emami, 2003).

b) Quimioterapia en estadios Ib y II y IIIA completamente resecados: 4 ciclos con cisplatino/ vinorelbinao paclitaxel/carboplatino.

3) La radioterapia radical es la alternativa terapéutica a la cirugía en caso de contraindicación o negativadel paciente, si cumple estos criterios:

a) Ausencia de pérdida ponderal superior al 10% no achacable a otras causas.

b) Ausencia de infección pulmonar incontrolada.

c) Buen estado general: escala funcional de Karnofsky > 70%.

d) Adecuada reserva funcional respiratoria, en relación a los volúmenes de irradiación.

e) Dosis por encima de 60 Gy en fraccionamiento convencional o sus equivalentes radiobiológicos,sobre el tumor y las adenopatías afectas (diámetro corto superior a 10 mm en TC y/o PET +).

4) La quimioterapia no está indicada fuera de su uso como terapia adyuvante. En otras situacionesdebe considerarse experimental y reservarse para ensayos clínicos.

5) La radioterapia preoperatoria no está indicada.

6) Tratamientos paliativos si se precisan: en caso de contraindicación o negativa del paciente a lo anterior

Sesión 4 103


B) Estadio IIIA (N2) potencialmente resecable

No existe en el momento actual una recomendación clara basada en pruebas científicas para estoscasos, debe individualizarse la decisión en función de las condiciones médicas y preferencias del paciente,teniendo las siguientes alternativas terapéuticas:

1) Quimioterapia neoadyuvante (3 ciclos con un esquema basado en platino) seguida de tratamientoquirúrgico y posterior valoración de posibles tratamientos adyuvantes según los criterios previamentedescritos. Siempre previa confirmación histológica (mediastinoscopia) de la afectación ganglionar.

En los dos únicos estudios que la avalan (Rosell 1994-1999, Roth 1994-1998) se realizaronmediastinoscopias sistemáticas con ganglios mediastínicos mayores a 1 cm en la TC y todos los N2estaban confirmados histológicamente.

2) Cirugía de inicio. Además, en los N2 resecables descubiertos en el curso de la intervención (IIIA2)se debe continuar con la cirugía de intención radical si es técnicamente posible.

3) Quimioterapia y radioterapia radical si se cumplen los criterios antes citados.

4) Tratamientos paliativos.



C) Estadio IIIA irresecable (IIIA4) y IIIB

1) Quimioterapia y radioterapia radical , si se cumplen los criterios previos y en ausencia de derrame

pleuro-pericárdico maligno o afectación supraclavicular, excepto si es en contigüidad a un tumor del

sulcus superior, en cuyo caso no se contraindica una radioterapia radical.

a) En pacientes con buen estado general, aceptables pruebas funcionales respiratorias y pérdida de

peso < 5%, el tratamiento de elección será quimioterapia/radioterapia concomitante, con esquemas

de quimioterapia basados en platino.

b) En el resto de los pacientes se valorará tratamiento de quimioterapia (3 ciclos), seguido de

radioterapia de forma secuencial.

c) En pacientes no candidatos a tratamiento con quimioterapia, se valorará radioterapia radical como

tratamiento único.

2) Tratamientos paliativos en caso contrario.

3) Excepcionalmente, en algunos estadios IIIB (T4 N0-1 M0) se podría valorar cirugía.

D) Estadio IV

1) Quimioterapia:

a) El tratamiento de elección consistirá en 4 a 6 ciclos y posterior re-evaluación. La quimioterapia

en pacientes con buen estado general consistirá en una combinación de 2 agentes citostáticos.

La quimioterapia de primera línea en pacientes con CPNM avanzado debe ser un régimen de

combinación de dos fármacos basado en platino. Los regímenes de quimioterapia sin platino

podrían usarse como alternativa a los regímenes basados en platino.

b) Si hay progresión radiológica, se valorará tratamiento de segunda línea.

2) Se valorará cirugía de una metástasis única y accesible, siempre que el tumor primario esté controlado

o pueda efectuarse un tratamiento quirúrgico (T1-3 N0-1) y la metástasis sea cerebral, suprarrenal

o pulmonar.


E) Radioterapia paliativa

Si el paciente no es tributario de un tratamiento radical, tiene síntomas paliables y una esperanza de

vida superior a 6 semanas.

1) Fraccionamientos cortos (10 Gy/1 fracción, 16-17 Gy/2 fracciones/7 días) se han demostrado tan

eficaces, incluso más rápidos en la respuesta sintomática, que otros más prolongados.

En pacientes con mejor situación funcional, dosis mayores parecen aportar un modesto incremento

de la supervivencia, si bien a costa de una mayor toxicidad. Los volúmenes de irradiación deben

acomodarse al crecimiento tumoral responsable del síntoma a paliar.

2) La braquiterapia, sola o en combinación con radioterapia externa u otras terapias endoscópicas

(láser, crioterapia, electrocoagulación, terapia fotodinámica, etc.), puede jugar un papel importante

para paliar síntomas derivados directamente del crecimiento tumoral endobronquial (hemoptisis,

obstrucción).

Sesión 4 105


F) Situaciones especiales

Síndrome de Compresión de Vena Cava Superior

1) Nada más conocerse el diagnóstico se debe remitir al paciente a radioterapia con carácter deurgencia, para poder iniciar el tratamiento antes de las siguientes 24 h. Desde el momento deldiagnóstico clínico deben indicarse corticoides a dosis altas.

2) No existe un nivel de dosis de irradiación recomendado. Se suelen emplear fraccionamientos deltipo de 30 Gy/10 fracciones/12 días, 20 Gy/5 fracciones/5 días.

3) Con posterioridad, dependiendo de la evolución y extensión de la enfermedad, se valorarán otrostratamientos: quimioterapia, stent venoso, fibrinolíticos, etc.

Metástasis cerebral de CP de inicio clínico

1) Valoración por neurocirujano para su resección, si la lesión es única (por RM), no hay otras metástasis,tiene un buen estado funcional (Karnofsky > 70%) y el primario es potencialmente resecable (T1-3 N0-1) y operable.

2) Si no es posible o conlleva un alto riesgo, remitir a Radioterapia para tratamiento con radioterapiaexterna o, dependiendo del tamaño, radiocirugía.

3) Posteriormente se valorarán otros tratamientos (radioterapia holocraneal, cirugía del primario,quimioterapia, radioterapia torácica, etc.)

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO CA. MICROCITICO

Definición de enfermedad Limitada (EL) y Extendida (EE) (Criterios NCI):

1) Enfermedad limitada es todo tumor confinado a un hemitórax, ganglios linfáticos regionales (hiliaresy mediastínicos) que puede ser incluido razonablemente en un campo de radioterapia: se incluyeganglios mediastínicos contralaterales y la ganglionar supraclavicular. Si existe derrame pleural, lacitología debe de ser negativa. (Equivalente a I – IIIb).

2) Enfermedad extendida es toda aquella no comprendida en estos límites. (Estadio IV)

Existe una subdivisión a efectos prácticos en 3 estadios de diferente pronóstico


Definición: Estadio A: Baja carga tumoralEstadio B: Localmente avanzadoEstadio C: Factores de mal pronóstico

Estadio EL Estadio TNM LDHEdad

(PS ³ 70 %)Supervivencia

a 5 años

A I – IIIA (N0) Normal < 70 años 49 %

B IIIA (N+) - IIIB Normal < 70 años 20 %

C IIIA - B Elevada > 70 años 1 %


A) Enfermedad limitada al tórax del VALG12

1) Cirugía en algún caso muy seleccionado (T1-2 N0 M0) y siempre tras un minucioso estudio deextensión y con criterios de operabilidad y buen estado funcional (Karnofsky > 70%).

2) Quimioterapia: cisplatino y etopósido (4 ciclos).

3) Radioterapia torácica: concurrente, o bien secuencial tras una buena respuesta a la quimioterapia.

Dosis habitualmente recomendadas de 45-50 Gy en fraccionamiento convencional sobre el tumorclínico (primario + adenopatías) aunque la tendencia actual es hacia dosis radiobiológicamenteequivalentes más elevadas.

4) La tendencia, a la luz de los ensayos clínicos disponibles13, es a iniciar de forma simultánea untratamiento quimio y radioterápico hiperfraccionado.

5) Radioterapia craneal profiláctica si se obtiene una remisión clínica completa en tórax porestudios de imagen. Dosis en torno a 30 Gy (24-36 Gy) con fracciones de 2-3 Gy (5 díasa la semana) sobre el contenido neuro-meníngeo central completo (conformación individualizada“en casco”).


B) Enfermedad extendida

1) Quimioterapia: esquema cisplatino/carboplatino y etopósido (cada 3 semanas). Valorar la duracióndel tratamiento en función de la respuesta al mismo, cada 3 ciclos de tratamiento.


C) Situaciones especiales

Síndrome de Compresión de Vena Cava Superior

1) El paciente debe remitirse a Oncología Médica de forma inmediata para poder iniciar un tratamientosistémico antes de las siguientes 24-48 h. Desde el diagnóstico clínico se deben indicar dosis altasde corticoides.

2) En los casos en que no sea posible una quimioterapia, el paciente rechace dicho tratamiento, o bienno haya respuesta clínica, debe remitirse a Radioterapia con carácter de urgencia.

3) Si se objetiva una buena respuesta a la quimioterapia y existe indicación para ello, debe considerarseuna radioterapia torácica programada.

Metástasis cerebral de CP de inicio clínico

– Valoración por Oncología Médica para tratamiento con quimioterapia, como cualquier enfermedadextendida.

– Si no hay respuesta neurológica sintomática a la quimioterapia, se debe valorar una radioterapiacraneal paliativa.

Sesión 4 107


Bibliografía:

1 LA SITUACIÓN DEL CÁNCER EN ESPAÑA. Área de Epidemiología Ambiental y Cáncer. CentroNacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III © MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO.CENTRO DE PUBLICACIONES. ISBN: 84-7670-673-1- 2005

2 Erick Hansen. Mark RoachIII. Handbook of evidence-based radiation oncology. Cap. 13 y 14 pag 153-173. Springer. 2007.

3 Macbeth F, Abratt R Cho K et al. Lung cancer management in limited resource settings: guidelinesfor appropriate good care. RadiaT Oncol . 82 : 123-131. 2007.

4 Proceso asistencial integrado cáncer de pulmón. Consejería de Salud. Junta de Andalucía. 2007.

5 Protocolo cáncer de pulmón del H. C Haya.

Resto de referencias en texto o en las diapositivas.



CÁNCER DE MAMA:Dr. Enrique Alonso

Hospital Universitario Puerta del Mar, Cadiz


CÁNCER DE MAMA:Dr. Enrique Alonso

Hospital Universitario Puerta del Mar, Cadiz

El cáncer de mama es el tumor más frecuente en las mujeres occidentales, estimándose que en lospaíses de la Unión Europea, la probabilidad de desarrollar un cáncer de mama antes de los 75 años

es del 8%. En España, la tasa de incidencia ajustada por edad en 1998 era de 67 por 100.000, la menorde la UE y, al igual que en otros países occidentales, ha sufrido un considerable aumento, más marcadoentre las décadas del 70 al 90. Sin embargo la mortalidad por cáncer de mama en España comienzaa descender en el año 1992, a un ritmo del 2% anual, lo que ha provocado un aumento de la supervivenciaque se sitúa por encima del 75% a los cinco años del diagnóstico.

Se acepta que esta disminución es debida a la interrelación de los programas de cribado poblacionaly a las mejoras obtenidas en el tratamiento. Pero, debido a que el periodo temporal en el que sedescribe la disminución de la mortalidad coincide en el tiempo con el desarrollo de ambos factores,es difícil definir que proporción le corresponde a cada uno de ellos, aunque un estudio del NacionalCancer Institute atribuye a los programas de cribado poblacional un porcentaje en la mejora que oscilaentre el 28 y 65% (con una media del 46%), siendo el resto responsabilidad de las mejoras obtenidasen el tratamiento.

En lo que al tratamiento con radioterapia se refiere la documentación clínica nos ofrece:

– Pruebas concluyentes de una importante reducción en las recidivas loco-regionalescuando tras la mastectomía radical modificada se administra radioterapia en pared costaly cadenas ganglionares.

– Pruebas concluyentes de que la radioterapia tras mastectomía radical modificada aumentala supervivencia libre de enfermedad.

– Pruebas contradictorias sobre el efecto de la radioterapia tras mastectomía radicalmodificada en la supervivencia global.

– Pruebas concluyentes de que la supervivencia cáncer específica aumenta con laadministración de radioterapia tras la mastectomía radical modificada.

– Pruebas concluyentes de que la supervivencia cáncer no específica disminuye con laadministración de radioterapia tras la mastectomía radical modificada.

– Alguna prueba de que la supervivencia global aumenta tras la administración de untratamiento radioterápico técnicamente correcto.

– Pruebas concluyentes de que en pacientes con ganglios positivos, la radioterapia, con lacirugía y el tratamiento sistémico, disminuye la recidiva local y aumenta la supervivencia.

– Pruebas contradictorias de que el tratamiento conservador mas radioterapia es comparablea la mastectomía radical modificada en términos de recidiva local.

– Pruebas concluyentes de que el tratamiento conservador mas radioterapia es comparablea la mastectomía radical modificada, en términos de supervivencia libre de enfermedady supervivencia global

– Pruebas concluyentes de que el tratamiento radioterápico tras cirugía conservadoraproduce una reducción en las recidivas homolaterales y por tanto en la realización demastectomías de rescate.

Sesión 4 111


– Pruebas concluyentes de que la no realización de radioterapia tras la cirugía conservadorano tiene influencia en la supervivencia global.

– Pruebas concluyentes de que la radioterapia aumenta la mortalidad por toxicidad tardía,sobre todo cardiaca y pulmonar.

– Pruebas insuficientes para definir la cronología mas adecuada en la integración deltratamiento sistémico y la radioterapia postoperatoria

A pesar de las pruebas concluyentes comentadas sobre la eficacia de la cirugía conservadoraseguida de radioterapia, con el valor añadido sobre la mastectomía de evitar los trastornos psicológicosasociados a la amputación de la mama, persiste una amplia variabilidad en la practica clínica que consigueque, en nuestro medio, el porcentaje de cirugía conservadora realizada a las pacientes diagnosticadasde cáncer de mama, oscile entre el 24 y 98 %.

Aunque generalmente se aducen motivos como la comorbilidad o el deseo de la paciente, laspruebas nos muestran que los factores que predicen el uso de la cirugía conservdora son tanto sociales(localización, tamaño y tipo de financiación del Hospital donde se interviene la paciente), como clínicos(edad menor de 70 años, T1 y ausencia de componente intraductal extenso). Teniendo en cuenta porun lado, que la mayoría de los motivos descritos no coinciden con las conclusiones de los consensos,y por otro, que no existe publicado en la literatura en lengua castellana ninguna herramienta para laayuda en la toma de decisiones que permita ayudar a las pacientes en la toma de decisiones sobre supropio tratamiento, resulta evidente que aún tenemos mucho que mejorar en el tratamiento de lasmujeres con cáncer de mama.

Bibliografía

1. La situación del cáncer en España. Centro Nacional de Epidemiología Instituto de Salud Carlos III.Ministerio de Sanidad y Consumo. 2005.

2. Effect of Screening and Adjuvant Therapy on Mortality from Breast Cancer. Donald A Berry et al.The New England Journal of Medicine; 353, (17): pg. 1784. 2005.

3. Factors Predicting the Use of Breast-Conserving Therapy in Stage I and II Breast Carcinoma. MonicaMorrow and cols: J Clin Oncol; 19:2254-2262. 2001.

4. Randomized Trials of Breast-Conserving Therapy Versus Mastectomy for Primary Breast Cancer. APooled Analysis of Updated Results. Ismail Jato et al. American Journal of Clinical Oncology; 28 (3):289. 2005.

5. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additionalradiation. Harry Bartelink el al. The New England Journal of Medicine; 345 (19): 1378. 2001.

6. A Systematic Overview of Radiation Therapy Effects in Breast Cancer. Lars Erik Rutqvistet al.Acta Oncologica; 42(5/6): 532-545. 2003.

8. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on localrecurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group (EBCTCG). Lancet; 366: 2087–2106. 2005.

9. Study of Failure Pattern Among High-Risk Breast Cancer Patients With or Without PostmastectomyRadiotherapy in Addition to Adjuvant Systemic Therapy: Long-Term Results From the Danish BreastCancer Cooperative Group DBCG 82 b and c Randomized Studies. Hanne M. Nielsen el al. J ClinOncol; 24:2268-2275. 2006.



RADIOBIOLOGÍA Y RADIOTERAPIABASADA EN LA EVIDENCIA

MODELOS CLÍNICOS:CÁNCER ESÓFAGO-GÁSTRICO

Dr. Luis A. Pérez Romasanta

Jefe de Servicio de Oncología RadioterápicaHospital General de Ciudad Real, Ciudad Real


Radiobiología y Radioterapia basada en la evidenciaModelos clínicos: Cáncer esófago-gástrico

Dr. Luis A. Pérez RomasantaDra. Marta Marcos Oset, Dr. Miguel Sanz Martín

Oncología RadioterápicaHospital General de Ciudad Real, Ciudad Real

Por incidencia y mortalidad, el cáncer gástrico ocupa el cuarto lugar en el ranking de nuestro país.El cáncer de esófago ocupa el decimocuarto puesto en incidencia. La mortalidad por ambos tumores

es elevada, con supervivencias a cinco años entre el 10-30%. Los resultados de los tratamientos actualesson por tanto subóptimos.

Una de las estrategias de tratamiento en el cáncer de esófago es la asociación concomitante dequimio-radioterapia. El estudio más ilustrativo de este tipo lo consitutuyó el protocolo RTOG 85-01 quecomparó la radioterapia a dosis altas (64 Gy) frente a RT con dosis moderadas (50 Gy) y quimioterapiaconcomitante y adyuvante. Se observó un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia mediay actuarial a 5 años y en el control local a favor de los pacientes asignados al grupo experimental. Esteestudio demostró la eficacia de la opción terapéutica de tratamiento combinado no-quirúrgico alcanzandolos mismos niveles de supervivencia que el tratamiento quirúrgico. Sin embargo, el estudio también pusode manifiesto que la recurrencia local continuaba siendo el principal problema de los pacientes con cáncerde esófago no-metastásico. Disponemos de los medios técnicos para realizar escalada de dosis de radiaciónsobre el tumor primario, pero la relación entre la dosis de radiación y el control tumoral no ha sidodemostrada en subsiguientes estudios clínicos de tratamiento combinado (INT 0123). Revisaremos losresultados de estos estudios y sus limitaciones para evaluar la relación dosis-respuesta.

En la estrategia de tratamiento del cáncer de estómago se explota la cooperación espacial entrelas diversas modalidades terapéuticas. La adecuación espacial de la radioterapia condiciona por tantolos resultados del tratamiento, tanto en términos de control tumoral como de toxicidad. Revisaremoslos criterios de definición de volúmenes de tratamiento tradicionales adaptándolos a las técnicastridimensionales vigentes actualmente. Asimismo, presentaremos datos preliminares de los procedimientosde radioterapia 4D implantados en nuestro centro para la planificación de radioterapia en pacientescon tumores asentados en la porción superior del abdomen.

Bibliografía

1. Estrategia en cáncer del sistema nacional de Salud. Ministerio de Sanidad y Consumo 2006.

2. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy OncologyGroup. JAMA. 1999;281:1623-7.

3. Minsky B, Pajak T, Ginsberg R, et al.: INT 0123 (RTOG 94-05) Phase III trial of combined-modalitytherapy for esophageal cancer : High-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol2002;20:1167-1174.

4. Gastric Surgical Adjuvant Radiotherapy Consensus Report. Rational and clinical implementation. Int JRadiat Oncol Biol Phys 2002; 52:283-293.

5. Keall P. 4-Dimensional Computed Tomography Imaging and Treatment Planning. Sem Radiat Oncology2004;14:81-90.

Sesión 4 115


METÁSTASIS OSEAS:RADIOTERAPIA BASADA

EN LA EVIDENCIAMODELOS CLÍNICOS

Amalia Palacios

Jefe del Servicio de Oncología RadioterápicaHospital Reina Sofía, Córdoba


Sesión 4 119

Metástasis oseas:radioterapia basada en la evidencia

modelos clínicosDra. Amalia Palacios

Servicio de Oncología RadioterápicaHospital Reina Sofía, Córdoba

La radioterapia es una modalidad terapéutica efectiva en el tratamiento paliativo del dolor secundarioa metástasis óseas [1]. Las metástasis óseas son una aparición frecuente en la progresión de múltiples

procesos oncológicos, especialmente del cáncer de pulmón, mama y próstata. La evolución de lostratamientos sistémicos y la mejora en los cuidados de soporte ha aumentado la expectativa de vidade estos pacientes, que pueden vivir largos periodos de tiempo con metástasis óseas. Esta evoluciónoncológica puede comprometer la movilidad y el estado funcional de los pacientes que la sufren.

El esquema optimo de irradiación continua siendo un tema de debate. En los últimos años varioshan sido los estudios comparando esquemas de fracción única (habitualmente 8 Gy) con regimenesmultifraccionados (5 – 10 fracciones) Tabla 1 [2-7]. Estos estudios generaron la realización de 3 meta-análisis [1, 8-10], que en su conjunto corresponden a 20 ensayos randomizados e incluyen 5500 pacientesvalorables, realizados entre 1982 – 2002. Y cuyas conclusiones, muy coincidentes entre ellos, podemosresumirlas como:

– La Radioterapia es claramente efectiva en la reducción del dolor por metástasis óseas.– No existen diferencias en la eficacia analgésica entre los regimenes de fracción única (FU)

y los esquemas multifraccionados (MF).– Las tasas de re-tratamiento efectuadas y las de fracturas patológicas son superiores tras

esquemas de fracción única.– No se ha detectado relación dosis – respuesta.– Se requieren datos adicionales para evaluar el papel de las reirradiaciones y el impacto

de la radioterapia en la calidad de vida.

La magnitud de la eficacia analgésica de la radioterapia queda reflejada en el análisis comparativode los 2 metanalisis publicados en 2003 [11] (tabla 2). Es evidente la efectividad de la radioterapiaexterna en la reducción del dolor: aproximadamente el 60% de los pacientes responden a la radioterapiay un tercio consigue respuesta completa independientemente de si ha sido tratado con una FU o unesquema MF en análisis por intención de tratar [9, 10]. Estas tasas se incrementan alrededor de un 10%si el análisis estadístico se limita exclusivamente a los pacientes evaluables [10].

No hay una firme evidencia de que los esquemas fraccionados prevengan la aparición de fracturaspatológicas dado que ningún estudio ha valorado este riesgo previo al tratamiento. Aunque la tasa de fracturaspatológicas es significativamente superior tras FU, la diferencia absoluta es baja, del orden del 2% [6].

Han sido múltiples las críticas metodologicas sobre estos ensayos randomizados, fundamentalmentepor la ausencia de criterios estándar a la hora de cuantificar el dolor y su cronología, las indicación y evaluaciónde las reirradiaciones, y la metodología estadística del análisis. Ello conllevó la realización de un consensointernacional para establecer la metodología a seguir en los futuros ensayos sobre metástasis óseas [12].

Dos grandes ensayos han sido publicados tras los metanalisis de 2003, y ambos efectúan unestudio comparativo entre los esquemas de 8 Gy en FU y 30 Gy administrados en 10 fracciones: elRTOG 97-14 [13] y un estudio multicéntrico noruego – sueco [14]. Los resultados obtenidos son muy


similares entre ellos, y reproducen las conclusiones de ensayos previos, aportando como nuevo laevidencia de que la respuesta analgésica es mantenida como mínimo 28 semanas (fin del seguimiento),el similar consumo de analgésicos opioides y no opioides en ambos brazos y un consumo constantede estos en el periodo de observación. Entre sus conclusiones destaca el considerar estándar laadministración de 8 Gy en FU como tratamiento analgésico ante metástasis óseas no complicadas [14].

En abril de 2007 se ha publicado una nueva revisión sistemática con meta-análisis asociado queha actualizado los datos de análisis previos sobre los ensayos randomizados que comparan FU versusesquemas MF [15, 16], (tabla 3), y de nuevo no aparecen diferencias significativas sobre la eficaciaanalgésica de ambos brazos tanto para el total de respuestas obtenidas como para respuestas completas,y tanto en análisis con intención de tratar como sobre pacientes valorables. Igualmente se repite elhallazgo de una significativa y alta tasa de retratamientos en el grupo de fracción única (p=0.002).

Existe por lo tanto una evidencia abrumante sobre que 8 Gy es un esquema adecuado y optimopara el tratamiento del dolor por metástasis óseas no complicadas. A pesar de esta evidencia, el análisisde la practica diaria refleja que el esquema mas utilizado en EEUU es el de 30 Gy/10 fracciones, 20Gy/5 en Canadá y 8Gy/1 en Gran Bretaña y ciertos países europeos [17-20]. Hay una cierta resistenciapara adoptar 8Gy como practica estándar aún a pesar de su eficacia demostrada [9, 10, 15], convenienciadel paciente [21] y coste efectividad [22].

Las renuencias de los clínicos a implantar esquemas de sesión clínica pueden estar asociadas alas tasas de retratamiento detectadas (2,45 veces superior con FU) y cierta evidencia de que ciertossubgrupos de pacientes, pueden beneficiarse de esquemas fraccionados [15].

Disponemos de un ensayo randomizado comparando 8 Gy en FU con 20 Gy en 5 fraccionesen pacientes con un componente de dolor neuropatico secundario a metástasis óseas [23]. Se apreciacon el esquema de 30 Gy una mayor probabilidad de respuesta (61% vs 53% p=0.18), y mayor medianade tiempo hasta el fracaso del tratamiento (3,7 vs 2,4 meses), aunque en ningún caso con significanciaestadística. Los autores concluyen que 8 Gy no ha demostrado ser tan efectivo como 20 Gy en 5fracciones, pero no es significativamente peor. Recomiendan el esquema fraccionado salvo en aquellospacientes con mal estado general, bajo performance status y centros con lista de espera relevante [23].

La remineralizacion ósea tras la irradiación de metástasis osteoliticas puede ser cuantificada contomografía axial computarizada. La mediana del porcentaje de cambio en la densidad ósea antes y alos 3 meses de la irradiación paliativa con los esquemas de 8Gy, 20Gy/5, 30Gy/10 fueron: 128 (98-255), 141 (79-342), y 145 (65-235), respectivamente en un subgrupo de pacientes con cáncer de mama[24], y deben contemplarse los esquemas fraccionados cuando el objetivo sea la remineralizacion yestabilización ósea y no exclusivamente la analgesia [25]. Estos objetivos suelen plantearse ante pacientescon buen pronóstico y expectativas de larga supervivencia.

Ante situaciones con importantes masas de tejidos blandos alrededor de las lesiones óseas, elobjetivo paliativo, además de la analgesia puede ser la reducción de la masa tumoral, y los clínicos tienentendencia a utilizar dosis fraccionadas. No hay datos para hacer recomendaciones clínicas basadas enla evidencia en estas situaciones [26].

Recomendaciones terapéuticas basadas en la evidencia [26]:

Ante metástasis óseas no complicadas (fractura patológica, compresión medular), y cuando laintención del tratamiento es antiálgica se recomienda una fracción única de 8 Gy.

No disponemos de suficiente evidencia en la actualidad para efectuar recomendaciones deesquemas multifraccionados ante otros objetivos paliativos que no sean la exclusiva analgesia:



– Pacientes con metástasis únicas y larga expectativa de vida.

– Prevención y tratamiento de la compresión medular.

– Prevención y tratamiento de fracturas patológicas.

– Tratamiento de las masas de partes blandas asociadas a las lesiones óseas.

Sesión 4 121

Tabla 1. Estudios comparativos de dosis únicas y esquemas fraccionados.

10 Gy / 1 22,5 Gy / 5 Gaze 1997

8 Gy / 1 20 Gy / 4 Nielsen 1998

8 Gy / 120 Gy / 530 Gy / 10

Bone Pain Trial Working Party 1999

8 Gy / 1 24 Gy / 6 Dutch Bone Metastasis Study 1999

8 Gy / 1 30 Gy / 10 Hartsell 2005

8 Gy / 1 30 Gy / 10 Kaasa 2006

Tabla 2. Análisis comparativo de los meta-análisis publicados en 2003

Comparación Meta - Analisis Wu et al Sze et al

Tasa de respuesta (IT)

Multi-fracción 58.7% 59%

Fracción Unica 62.1% (p=0.04) 60% (p=0.7)

Tasa de R. C. (IT)

Multi-fracción 32.3% 32%

Fracción. Unica 33.4%(p=0.05) 34% (p=0.2)

Tasa de respuesta (evaluables)

Multi-fracción 72.5% NS

Fracción Unica 72.7% (p=0.09)

Tasa de R. C. (evaluables)

Multi-fracción 40%NS

Fraccion Unica 39.2% (p=0.06)

Tabla 3 - fracción única versus esquemas multifracción: Meta-análisis 2007 [15, 16]

FU MF OR p

Tasa total de respuestas 57% 57% 1.00 0.93

Respuestas Completas 23% 24% 0.98 0.98

Fracturas patologicas Riesgo incrementado 0.75

Compresion medular Riesgo incrementado 0.15

Probabilidad de retratamiento 2.45 veces superior 0.00001


Bibliografia

1. McQuay, H.J., et al., Radiotherapy for the palliation of painful bone metastases. Cochrane DatabaseSyst Rev, 2000(2): p. CD001793.

2. Price, P., et al., Prospective randomised trial of single and multifraction radiotherapy schedules in thetreatment of painful bony metastases. Radiother Oncol, 1986. 6(4): p. 247-55.

3. Hoskin, P.J., et al., A prospective randomised trial of 4 Gy or 8 Gy single doses in the treatment ofmetastatic bone pain. Radiother Oncol, 1992. 23(2): p. 74-8.

4. Gaze, M.N., et al., Pain relief and quality of life following radiotherapy for bone metastases: a randomisedtrial of two fractionation schedules. Radiother Oncol, 1997. 45(2): p. 109-16.

5. Nielsen, O.S., et al., Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bonemetastases. Radiother Oncol, 1998. 47(3): p. 233-40.

6. Steenland, E., et al., The effect of a single fraction compared to multiple fractions on painful bonemetastases: a global analysis of the Dutch Bone Metastasis Study. Radiother Oncol, 1999. 52(2): p.101-9.

7. 8 Gy single fraction radiotherapy for the treatment of metastatic skeletal pain: randomised comparisonwith a multifraction schedule over 12 months of patient follow-up. Bone Pain Trial Working Party. RadiotherOncol, 1999. 52(2): p. 111-21.

8. McQuay, H.J., D. Carroll, and R.A. Moore, Radiotherapy for painful bone metastases: a systematic review.Clin Oncol (R Coll Radiol), 1997. 9(3): p. 150-4.

9. Sze, W.M., et al., Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy—asystematic review of randomised trials. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2003. 15(6): p. 345-52.

10. Wu, J.S., et al., Meta-analysis of dose-fractionation radiotherapy trials for the palliation of painful bonemetastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003. 55(3): p. 594-605.

11. Roos, D.E. and R.J. Fisher, Radiotherapy for painful bone metastases: an overview of the overviews. ClinOncol (R Coll Radiol), 2003. 15(6): p. 342-4.

12. Chow, E., et al., International consensus on palliative radiotherapy endpoints for future clinical trials inbone metastases. Radiother Oncol, 2002. 64(3): p. 275-80.

13. Hartsell, W.F., et al., Randomized trial of short- versus long-course radiotherapy for palliation of painfulbone metastases. J Natl Cancer Inst, 2005. 97(11): p. 798-804.

14. Kaasa, S., et al., Prospective randomised multicenter trial on single fraction radiotherapy (8 Gy x 1) versusmultiple fractions (3 Gy x 10) in the treatment of painful bone metastases. Radiother Oncol, 2006.79(3): p. 278-84.

15. Chow, E., et al., Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin Oncol,2007. 25(11): p. 1423-36.

16. Chow, E., et al., Meta-analysis of Palliative Radiotherapy Trials for Bone Metastases. Clin Oncol (R CollRadiol), 2007. 19(3): p. S26.

17. Chow, E., et al., Palliation of bone metastases: a survey of patterns of practice among Canadian radiationoncologists. Radiother Oncol, 2000. 56(3): p. 305-14.

18. Lievens, Y., et al., Differences in palliative radiotherapy for bone metastases within Western Europeancountries. Radiother Oncol, 2000. 56(3): p. 297-303.



19. Roos, D.E., Continuing reluctance to use single fractions of radiotherapy for metastatic bone pain: anAustralian and New Zealand practice survey and literature review. Radiother Oncol, 2000. 56(3): p.315-22.

20. Gupta, T. and R. Sarin, Palliative radiation therapy for painful vertebral metastases: a practice survey.Cancer, 2004. 101(12): p. 2892-6.

21. Szumacher, E., et al., Treatment of bone metastases with palliative radiotherapy: patients’ treatmentpreferences. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005. 61(5): p. 1473-81.

22. Agarawal, J.P., et al., The role of external beam radiotherapy in the management of bone metastases.Clin Oncol (R Coll Radiol), 2006. 18(10): p. 747-60.

23. Roos, D.E., et al., Randomized trial of 8 Gy in 1 versus 20 Gy in 5 fractions of radiotherapy for neuropathicpain due to bone metastases (Trans-Tasman Radiation Oncology Group, TROG 96.05). Radiother Oncol,2005. 75(1): p. 54-63.

24. Chow, E., et al., Computed tomography (CT) evaluation of breast cancer patients with osteolytic bonemetastases undergoing palliative radiotherapy–a feasibility study. Radiother Oncol, 2004. 70(3): p. 291-4.

25. Koswig, S. and V. Budach, [Remineralization and pain relief in bone metastases after after differentradiotherapy fractions (10 times 3 Gy vs. 1 time 8 Gy). A prospective study]. Strahlenther Onkol, 1999.175(10): p. 500-8.

26. Wu, J.S., et al., Radiotherapy fractionation for the palliation of uncomplicated painful bone metastases -an evidence-based practice guideline. BMC Cancer, 2004. 4: p. 71.

Sesión 4 123


METASTASIS CEREBRALESDr. Victor M. Muñoz Garzón

Responsable de la Unidad de Oncología RadioterápicaInstituto Galego de Medicina Técnica

Hospital do Meixoeiro, Vigo


Metastasis cerebralesDr. Victor M. Muñoz Garzón

Unidad de Oncología RadioterápicaInstituto Galego de Medicina Técnica

Hospital do Meixoeiro, Vigo

IMPACTO

Las metástasis cerebrales son una causa mayor en la morbi- mortalidad del cáncer. 20-40% delos pacientes con cáncer desarrollarán metástasis al SNC. Las presentarán en pulmón (50-60%) , Mama(15%) , Melanoma (5-10%) y gastrointestinal (4-6%).(1-2).La sintomatología comprende uno o variosentre cefalea, mareo con o sin vértigo , nauseas , vómitos, visión borrosa o doble, y dificultad paracaminar o manejar objetos. Los cambios de humor o de carácter también se pueden observar. Las crisiscomiciales son menos frecuentes. En cualquier caso los síntomas están en relación con la localización(4). los factores pronósticos son: estado general, estado funcional, edad, otras metástasis, histología.ausencia de neoplasia primaria o una estabilización de larga evolución condicionan una mejor evolución.la neuroimagen puede ser un indicador indirecto de mejor evolución cuando se compara la respuestaa la radioterapia (13). La supervivencia sin tratamiento es unas cuantas semanas , con tratamiento 6meses de media y con factores favorables y combinación de tratamientos mayor de 8 meses (5-12).

BIOLOGÍA

El proceso de las metástasis hematógenas al cerebro es dificultoso pero lo puede favorecer: sistemaneovascular inmaduro, alta presión intersticial, proximidad de las células los vasos sanguíneos son factoresque favorecen intravasación de la célula . Una vez en la circulación, las células están sujetas a fuerzas talescomo turbulencias que puede destruirlas intravascular o durante la extravasación.(1)El cerebro es unórgano especial : ausencia de drenaje linfático, barrera hematoencefálica e intersticio con un ambiente ricoen cloruros. Ello hace que ciertos clones sean más “afines” que otros por un efecto autodirigido porejemplo con células oat cell de pulmón o de melanoma.El proceso de extravasación y anidamiento delas células tumorales viene determinado por múltiples procesos enzimáticos por ejemplo las metaloproteasasy las neurotrofinas capaces de degradar la matriz extracelular y la barrera hematoencefalica. (1-3)

La biología molecular de las metástasis cerebrales ayuda a comprender los diferentescomportamientos. Así el pronóstico de metástasis histológicamente diferentes o al contrario dentro deuna misma histología: diferente comportamiento. Este es el caso de la baja expresión del gen Nm23en melanoma sugiere un alto potencial de metástasis cerebrales. Muchos otros genes están implicadosen la capacidad y desarrollo de las metástasis cerebrales KAI1, PTEN/MMAC1,CD44 etc(1).

RADIOBIOLOGÍA

La radiobiologia clásica y dentro de ella el modelo lineal cuadrático es el único elemento quepodemos usar para buscar la equivalencia entre los fraccionamientos sin embargo los resultados de losmodelos radiobiológicos no se correlacionan adecuadamente con los resultados clínicos (7).

Así pues varios factores deberemos analizar:

Localización: áreas elocuentes son más sensibles a complicaciones graves y no se debe sobrepasaruna dosis de 8-10Gy en 1 fracción (tronco cerebral etc.) y 56Gy en fraccionamiento habitual.

Sesión 4 127


OAR cercanos: La tolerancia de los pares craneales a la radiación ronda los 8 Gy –12 Gy sensiblesvs resistentes en 1 sola fracción(9).A menos de 5-10 mm del nervio óptico deben tratarse conRadioterapia convencional fraccionada o bien RT estereotactica fraccionada(REF).

Comportamiento a la irradiación:

Se establecieron en las lesiones cerebrales en 4 categorías (Larson y col.1993) (6) siendo lasmetástasis categoría 4:

Blanco de respuesta-precoz rodeado de tejido normal de respuesta tardía, como metástasiscerebrales o glioblastomas.Buena respuesta a radiocirugía monodosis aunque Parte del tratamientodebe ser fraccionado.

Relación dosis-volumen: líneas de isoefecto de Kjellberg, línea de isoriesgo de Flickinger etc. Otrassobre los efectos dosis-volumen y riesgo de complicaciones, relacionados con la dosis-control tumoral( Flickinger 1997). En los llevados a cabo por la RTOG en metástasis cerebrales previamente irradiadas(8). De aqui se deriva que dosis menores para mayor volumen para evitar complicaciones.

Reirradiación: Precaución à aumenta hasta 50% radionecosis. No obstante RTOG 90-05 enpacientes con metástasis y tumores cerebrales malignos previamente irradiados que recibieron RDC,no encontraron relación entre toxicidad à dosis de RTH previas (8).

TRATAMIENTO

Sin tratamiento la supervivencia mediana de los pacientes sintomáticos con metástasis cerebraleses de unas cuantas semanas, mejora ligeramente con el tratamiento corticoideo llegando hasta 2 mesesy con RTH la supervivencia mediana se sitúa entre los 3 y 6 meses.La RTOG estratifica en 3 clasespronósticas (15): clase i: lesión única, kf > 70%, edad < 65 años, tumor primario controlado y sin másmetástasis sistémicas. clase ii: sin algún criterio de la clase i ;clase iii: paciente con karnofsky < 70 % .Laestratificación dará la oportunidad de decidir entre los tratamientos disponibles o incluso no tratar.

El tratamiento de las metástasis cerebrales incluye:

Cirugía para diagnóstico o para una rápida resolución de los problemas clínicos derivados de lacompresión o efecto de masa aunque el riesgo de recidiva es de hasta un 85%.

La combinación de cirugía con RTH , mejor si joven con metástasis única y clase I.

La RTH sola proporciona una mejoría neurológica en >50% de pacientes. La supervivencia medianaes de 3-6 meses. Con varios esquemas equivalentes 30 Gy en 10 fracciones , 40 Gy en 15-20 fracciones,20 Gy en 5 fracciones.El fraccionamiento es preferible más bajo en pacientes de clase I y II .La RTHolocraneal además disminuye algo el riesgo de aparición de nuevas lesiones comparado con cirugíao Radiocirugía solas (ver en Evidencia).

La RDC consigue un control local de hasta un 80-90%. Debe acompañarse de RT Holocraneal.Añadir RDC ó REF a la RTH aumenta el control local y la supervivencia (14). Entre las localizacionespeor para localización infratentorial. La supervivencia de ambas técnicas combinadas oscila de 8 a 12meses y mayores en determinados casos seleccionados. La selección de pacientes debe incluir pacientesde pocas metástasis cerebrales (<4) de tamaños pequeños (<4cm).

Recientemente se están introduciendo fármacos asociados a la irradiación holocraneal.



Con Temozolamida se ha publicado un ensayo Fase II español multicentrico que muestra sueficacia y tolerancia con supervivencia 54% a 3 meses con RT holocraneal sola y 72% asociada a TMZ(16).

La biología molecular está dando sus frutos así por ejemplo se ha encontrado que el Efaproxiralasociado a la RT holocraneal mejora control y supervivencia especialmente en subgrupos de Ca demama. (17)

EVIDENCIA

Metástasis solitaria(como único hallazgo tras meses de enfermedad neoplásica controlada)

– Resección: sí para buen estado general, ninguna enfermedad extracraneal(ó mínima) , yuna sola metástasis cerebral accesible de áreas no elocuentes. La RTH posterior reduceel riesgo de recaida (10 y 12).

– Una revisión Cochrane (12) analiza la diferencia entre cirugía y radiocirugía con o sinRT holocraneal en NSCLC , no encontraron diferencias.

Metástasis única (cuando hay más enfermedad neoplásica pero solo 1 MTS cerebral)

– Una revisión sistemática identificó tres ensayos clínicos aleatorizados, 195 pacientes entotal. Comparando resección quirúrgica más RT holocraneal con RT holocraneal sóla.Noobservan diferencias significativas en la supervivencia p = 0,35, aunque hubo un alto gradode heterogeneidad entre los ensayos. Un ensayo muestra que la cirugía y la RT holocranealincrementan la duración de la supervivencia funcionalmente independiente (18).

– Hay una ventaja en añadir radiocirugía a RT holocraneal vs Rt Holocraneal sola en estospacientes encontrada en el metanalisis de May (2005) (20) (MTS única y en MTS solitaria)

De las metastasis múltiples

– De 1 a 4 MTS : Un ensayo randomizado multicéntrico comparando Radiocirugía sola ocombinaga con RTH. 132 pacientes . No hubo diferencias significativas en cuanto asupervivencia rondando los 8 meses pero sí las hubo en cuanto a recaida cerebral 46,8%vs 76,4% RT+RDC vs RDC a 12 meses (p<0,01) , esto apoya el hecho de combinarambas terapias para 1-4 MTS con < 3 cm. (19)

– Múltiples : No hay diferencias en cuanto a supervivencia o control tumoral en los diferentesfraccionamientos de RTH (20). Tampoco el añadir RDC (20)

– No hay suficientes evidencias en cuanto a Qt o radiosensibilizadores (20).

– Otra revisión Cochrane 2007 sobre RTH en MTS múltiples encuentra:No beneficia lamodificación de fraccionamiento de dosis en comparación con el fraccionamiento control(3 000 cGy en diez fracciones) de la RTH en la supervivencia a seis meses. Tampocodiferencias en el control de síntomas ni en mejoría neurológica entre los diferentes gruposde fraccionamiento.

Tampoco se encontró beneficio al añadir radiosensibizadores a la RTH en la supervivencia generalo en las tasas de respuesta. El radiosensibilizador motexafin gadolinio no mejoró la calidad de vida niel tiempo de progresión neurológica general. Con el misonidazol tampoco hubo mejorías en losresultados.(21)

Sesión 4 129


“Profilaxis craneal en Ca de Pulmón”

– SCLC (oat cell)

– Revisión cochrane 2000: La RTH profiláctica en pacientes con RC aumenta la supervivencia5,3% a 3 años(22).

– Ensayo clínico (Cao 2005): la enfermedad cerebral apareció en 3,8% de los pacientescon profilaxis craneal vs 32% sin , en pacientes con Respuesta Completa y enfermedadlimitada de manera significativa. También mejoró la supervivencia a 1,3 y 5 años en 12,10 y 10% respectivamente aunque sin significación estadística (23)

– NSCLC (no de células pequeñas):

– Revisión cochrane 2005 : no hay pruebas suficientes “ofreced un ensayo clínico” paraprofilaxis craneal en pacientes en respuesta completa de NSCLC (24).

Bibliografía

1. N Nathoo, A Chahlavi, G H Barnett and S A Toms ;Pathobiology of brain metastases . Journal of ClinicalPathology 2005;58:237-242

2. Fidler I.J.; Schackert G.; Zhang R-d.; Radinsky R.; Fujimaki T.;The Biology of Melanoma Brain Metastasis;Cancer and Metastasis Reviews, Volume 18, Number 3, September 1999, pp. 387-400(14)

3. MacDonald NJ, Steeg PS. Molecular basis of tumour metastasis. Cancer Surv 1993;16:175–99.

4. Levin VA, Leibel SA, Gutin PH: Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr, HellmanS, Rosenberg SA, eds.: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 6th ed. Philadelphia, Pa: LippincottWilliams & Wilkins, 2001, pp 2100-60.

5. Rees,J Neurological oncology MEDICINE 32:10 2004 The Medicine Publishing Company

6. Larson DA, Flickinger JC, Loeffler JS: The radiobiology of radiosurgery. Int. J. Radiat Oncol Biol Phys25: 557-561, 1993.

7. Kirkpatrick J P. Marks L B. M.D. Modeling killing and repopulation kinetics of subclinical cancer: directcalculations from clinical data ; International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics ;Volume58, Issue 2, 1 February 2004, Pages 641-654

8. Shaw E, Scott C, Souhami L, et al: Single dose radiosurgical treatment of recurrent previouslyirradiated primary brain tumors and brain metastases: final report of RTOG protocol 90-05. Int. J.Radiation Oncology Biol. Phys. 47: 291-298, 2000.

9. Tishler RB, Loeffler JS, Lunsford LD et al: Tolerance of cranial nerves of the cavernous sinus toradiosurgery. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 30: 215-221, 1993.

10. D. Bafaloukosa,*, H. GogasThe treatment of brain metastases in melanoma patients ; CANCERTREATMENT REVIEWS (2004) 30, 515–520

11. Nazila Assasi, Melissa Brouwers, Manya Charette ,Nadia Coakley, Laurie Cocking, y cols . Managementof brain metastases: role of radiotherapy alone or in combination with other treatment modalities.2004;http://www.guideline.gov/summary/summary.aspx?doc_id=4983&nbr=003529&string=brain+AND+metastases



12. Bonfill X, Exposito J. Cirugía versus radiocirugía para pacientes con metástasis cerebral solitaria delcáncer de pulmón de células no-pequeñas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca CochranePlus,2007 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.updatesoftware.com.(Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.)

13. Ericson K, Kihlstrom L, Mogard J, et al: Positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucosein patients with stereotactically irradiated brain metastases. Stereotactic and Functional Neurosurgery1996, S1:214-224.

14. Kondziolka D, Patel A, Lundsford LD, et al: Stereotactic radiotherapy plus whole brain radiotherapyvs radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999,45:427-434.

15. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al: Recursive partitioning analysis of pronostic factors in threeRadiation Therapy Oncology Group brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997, 37:745-751.

16. EugÈnia Verger, M.D.,* Miguel Gil, M.D.,† Ricardo Yaya, M.D.,‡ NÚria Vi Ñolas, M.D.,*Salvador VillÀ,M.D.,† Teresa Pujol, M.D.,* Llorenç QuintÓ, B.Sc.,* And Francesc Graus, M.D.*” Temozolomide AndConcomitant Whole Brain Radiotherapy In Patients With Brain Metastases: A Phase Ii RandomizedTrial” Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 61, No. 1, pp. 185–191, 2005

17. Suh JH, Stea B, Nabid A, Kresl JJ, Fortin A, Mercier JP, Senzer N, Chang EL, Boyd AP, Cagnoni PJ,Shaw E Phase III study of efaproxiral as an adjunct to whole-brain radiation therapy for brainmetastases J Clin Oncol. 2006 Jan 1;24(1):13-5. PMID: 16314614.

18. Hart MG, Grant R, Walker M, Dickinson H. Resección quirúrgica y radioterapia total del cerebroversus radioterapia total del cerebro solamente para las metástasis cerebrales (Revisión Cochranetraducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponibleen: http://www.update-software.com.

19. Aoyama H, Shirato H, Tago M, Nakagawa K, Toyoda T, Hatano K, Kenjyo M, Oya N, Hirota S, ShiouraH, Kunieda E, Inomata T, Hayakawa K, Katoh N, Kobashi ;Stereotactic radiosurgery plus whole-brainradiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomizedcontrolled trial. JAMA. 2006 Jun 7;295(21):2535-6

20. May N. Tsao a,b, Nancy S. Lloyd c,*, Rebecca K.S. Wong b,d,Eileen Rakovitch a, Edward Chow a,Normand Laperriere d,;the Supportive Care Guidelines Group of Cancer Care Ontario’s Programin Evidence-based Care; Radiotherapeutic management of brain metastases: A systematic reviewand meta-analysis; Cancer Treatment Reviews (2005) 31, 256–273

21. Tsao MN, Lloyd N, Wong R, Chow E, Rakovitch E, Laperriere N. Radioterapia total del cerebropara el tratamiento de las metástasis cerebrales múltiples (Revisión Cochrane traducida). En: LaBiblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford: Update

Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.

22. The Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. Irradiación craneal por prevenirmetastases del cerebro de célula pequeña cáncer pulmonar en pacientes en remisión completa(Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford: UpdateSoftware Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library,2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).

Sesión 4 131


23. Cao KJ, Huang HY, Tu MC, Pan GY ; Long-term results of prophylactic cranial irradiation for limited-stage small-cell lung cancer in complete remission.; Chinese medical journal vol 118, I 15 ,2005 Augpp1258-62

24. Lester JF, Coles B, Macbeth FR. Irradiación craneal profiláctica para la prevención de las metástasiscerebrales en pacientes que reciben tratamiento radical para el cáncer del pulmón de células nopequeñas (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 1. Oxford:Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The CochraneLibrary, 2007 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).



CURSO DE AVANCESY ACTUALIZACIONES

EN BIO-TERAPIARE-IRRADIACIÓN

Dr. Ignacio Azinovic

Unidad de RadioterapiaPlataforma de Oncología

USP Hospital San Jaime, Torrevieja - Alicante


Curso de Avances y Actualizaciones en Bio-terapiaRe-irradiaciónDr. Ignacio Azinovic

Unidad de RadioterapiaPlataforma de Oncología. USP Hospital San Jaime, Torrevieja - Alicante

INTRODUCCIÓN.

La reirradiación supone un proceso profundamente individualizado que gracias a avances recientestanto de técnicas quirúrgicas como de radioterapia hacen más planteable como abordaje en situacionesde recidivas locoregionales. La primera opción ante la recidiva de un tumor tratado con radioterapiaes la cirugía. Debido a la escasez de márgenes quirúrgicos en la mayoría de estas localizaciones, la escasarepuesta a agentes quimioterápicos convencionales, hacen que la re-irradiación forme parte ocasionalmentede un componente de abordaje de tratamiento multidisciplinar. En aquellas situaciones en la que lacirugía no es posible, el retratamiento está limitado por la dosis de irradiación previa, tiempo de intervaloentre tratamientos y cómo ésta afectará a los tejidos sanos circundantes (1).

El conocimiento de la tolerancia de los tejidos normales a la radioterapia y la aparición de loshistogramas dosis volumen permiten afinar en este tipo de abordajes (2). Se han descrito trabajos dere-irradiación sobre todo en tumores de la esfera orl, cerebrales (primarios como metastásicos), ytumores de localización pélvica.

Tanto la braquiterapia como la radioterapia tridimensional conformada convencional como lastécnicas de IMRT (radioterapia de intensidad modulada) permiten realizar re-tratamientos sobre volúmenesconfinados. La braquiterapia (intracavitaria como intersticial) es una técnica preferible en este tipo desituaciones para poder limitar el volumen de tejido sano que reciba radioterapia. La integración de laradioterapia guiada por la imagen a su vez permite realizar estos tratamientos con una mayor probabilidadde éxito. Todas estas técnicas permiten una delimitación más precisa de nuestro volumen diana ahorrandotejido normal circundante que en la mayoría de los casos está previamente irradiado.

Complementariamente a los avances técnicos de la radioterapia como son la cirugía con/sininjertos vascularizados, las técnicas de radioterapia intaoperatoria han permitidos ciertos rescates entumores de la esfera orl y pélvicos.

PATOLOGÍAS MÁS COMÚNMENTE TRATADAS.

Tumores cerebrales.

Las técnicas de irradiación en condiciones estereotáxicas han sido primordiales para la reirradiaciónen tejido cerebral, primero en dosis únicas y posteriormente empleando fraccionamientos. Poco se sabesobre la capacidad de regeneración del tejido nervioso a un primer curso de radioterapia. Se estableceque la tolerancia del sistema nervioso central (SNC) es de unos 50-60 Gy en fracciones de 2 Gy. Lasmodalidades más comúnmente empleadas en SNC: braquiterapia, radiocirugía, radioterapia estereotáxicafraccionada producen medianas de supervivencias entre 8 -25 meses administrando dosis suplementariasque oscilan entre 10 y 70 Gy según la técnica empleada (3).

Otras estrategias para mejorar el índice terapéutico se realizan empleando braquiterapia infusional(Gliasite) mediante 125 I administrado intracavitariamente o directamente empleando técnicas deradioinmunoterapia o radioterapia intraoperatoria (4).

Sesión 4 135


Esfera ORL.

La radioterapia externa junto con quimioterapia es la conducta más comúnmente empleada.Dosis acumulativas superiores a los 100 Gy producen importante morbilidad aunque hay autores quesitúan dicho límite en los 130 Gy . La tasa de supervivencia a 2 años oscila entre 15-37% después deadministrar dosis de 40-75 Gy. En alguna de estas series la cirugía entra como parte del tratamientoinicial o como un posible rescate (1).

Otras alternativas empleadas en este tipo de situaciones incluyen la braquiterapia y la radioterapiaintraoperatoria. Las tasas de supervivencia son ligeramente superiores 20-55% a 2 años pero suponeun grupo más seleccionado de pacientes. En todos ellos la toxicidad es sustancial tanto por causasrelacionadas con el tratamiento como por otras causas (5).

Tumores pélvicos.

La reirradiación como tratamiento exclusivo produce una paliación de síntomas en más del 50%de los pacientes con una mediana de duración alrededor de los 7-17 meses con dosis cercanas a los40-50 Gy (6-8). Los resultados mejoran sensiblemente cuando se combinan con un rescate quirúrgicocon/sin radioterapia intraoperatoria donde se describen un 20 % de largos supervivientes y un 40 %de control local (6).

Nuevas estrategias.

La incorporación de la IMRT con/sin imagen guiada (IG-IMRT) puede mejorar los resultadosobtenidos por su capacidad de excluir o reducir dosis a órganos dosis limitantes. Se ha demostradoque la IMRT puede reducir la dosis tanto de la vejiga como del intestino delgado en más de un 40 %(9). Esta técnica se puede perfilar como óptima en reirradiaciones pélvicas. Así mismo la IMRT hasupuesto un auge en el tratamiento de ciertas metástasis óseas describiendo resultados esperanzadoresde paliación con escasos efectos adversos (10).

Otros enfoques deberían ir orientados no sólo a mejorar la distribución de la dosis sino a delimitarmejor la zona de tratamiento. Con esta finalidad se emplea la fusión con PET/TAC, resonancia o Spect(11, 12).

A pesar de todos estos avances y ante la imposibilidad de administrar dosis radicales en la granmayoría de las situaciones hace obligado la combinación con agentes clásicos o nuevas dianas parapoder administrar dosis biológicamente curativas (13).

Conclusión.

La reirradiación debe considerarse un planteamiento profundamente multidisciplinar. En la mayoríade los casos es un planteamiento paliativo y en aquellas ocasiones en que las dosis acumulativas sonsuperiores a los 100 Gy los efectos secundarios pueden ser importantes.

La asociación de nuevas técnicas de irradiación y/o dianas terapéuticas es crítica para un resultadomás satisfactorio. La incorporación de nuevas tecnologías en los departamentos de radioterapia comola IMRT, IG-IMRT, fusión con PET, resonancia (con/sin espectroscopia) incrementará la experiencia eneste tipo de circunstancias. Debido al incremento de trabajo que estas situaciones producen y la cargade trabajo en que las unidades de radioterapia están sometidas, el número de pacientes tratados conreirradiación no es muy numeroso y es importante que se generen grupos de trabajo o centros dereferencia para tratar este tipo de situaciones tan complicadas.



Referencias

1. Kao J, Garofalo MC, Milano MT, Chmura SJ, Citron JR, Haraf DJ. Reirradiation of recurrent and secondprimary head and neck malignancies: a comprehensive review. Cancer Treat Rev 2003;29(1):21-30.

2. Nieder C, Milas L, Ang KK. Tissue tolerance to reirradiation. Semin Radiat Oncol 2000;10(3):200-9.

3. Veninga T, Langendijk HA, Slotman BJ, Rutten EH, van der Kogel AJ, Prick MJ, et al. Reirradiation ofprimary brain tumours: survival, clinical response and prognostic factors. Radiother Oncol2001;59(2):127-37.

4. Gabayan AJ, Green SB, Sanan A, Jenrette J, Schultz C, Papagikos M, et al. GliaSite brachytherapy fortreatment of recurrent malignant gliomas: a retrospective multi-institutional analysis. Neurosurgery2006;58(4):701-9; discussion 701-9.

5. Martinez-Monge R, Alcalde J, Concejo C, Cambeiro M, Garran C. Perioperative high-dose-ratebrachytherapy (PHDRB) in previously irradiated head and neck cancer: Initial results of a Phase I/IIreirradiation study. Brachytherapy 2006;5(1):32-40.

6. Valentini V, Morganti AG, Gambacorta MA, Mohiuddin M, Doglietto GB, Coco C, et al. Preoperativehyperfractionated chemoradiation for locally recurrent rectal cancer in patients previously irradiatedto the pelvis: A multicentric phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(4):1129-39.

7. Mohiuddin M, Marks G, Marks J. Long-term results of reirradiation for patients with recurrent rectalcarcinoma. Cancer 2002;95(5):1144-50.

8. Mohiuddin M, Marks GM, Lingareddy V, Marks J. Curative surgical resection following reirradiationfor recurrent rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(3):643-9.

9. Nutting CM, Convery DJ, Cosgrove VP, Rowbottom C, Padhani AR, Webb S, et al. Reduction ofsmall and large bowel irradiation using an optimized intensity-modulated pelvic radiotherapy techniquein patients with prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3):649-56.

10. Wright JL, Lovelock DM, Bilsky MH, Toner S, Zatcky J, Yamada Y. Clinical outcomes after reirradiationof paraspinal tumors. Am J Clin Oncol 2006;29(5):495-502.

11. Heron DE, Smith RP, Andrade RS. Advances in image-guided radiation therapy—the role of PET-CT. Med Dosim 2006;31(1):3-11.

12. Dawson LA, Jaffray DA. Advances in image-guided radiation therapy. J Clin Oncol 2007;25(8):938-46.

13. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, et al. Radiotherapy plus cetuximabfor squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354(6):567-78.

Sesión 4 137


Conclusiones

RADIOBIOLOGÍA CLÍNICA ACTUALIZADA


FUNDAMENTOSDE LA INVESTIGACIÓN

TRANSLACIONAL APLICADAEN EL CAMPO

DE LA RADIOTERAPIADr. Manuel de las Heras

Jefe del Servicio de Oncología RadioterápicaHospital Clínico San Carlos, Madrid


Fundamentos de la Investigación Translacionalaplicada en el campo de la Radioterapia

Dr. Manuel de las Heras

Hospital Clínico San Carlos, Madrid

El objetivo de los tratamientos en Oncología es eliminar el mayor número de células tumorales conuna mínima toxicidad en las células sanas. Los tratamientos clásicos del cáncer como son: la cirugía,

radioterapia y quimioterapia, son relativamente eficaces en el control de algunos tumores sólidos, peroal ser poco específicos actúan también contra las células benignas, produciendo efectos no deseablesen los tejidos sanos. Estos efectos secundarios significan toxicidades a veces importantes en órganos ysistemas que van a limitar las dosis que podemos aplicar a los tumores, sino somos capaces de seleccionarmejor los pacientes y tumores a los que se aplican los tratamientos. La radioterapia tiene un papelfundamental en el tratamiento de los tumores malignos. Su efecto se debe al daño celular que desarrollatanto en el ADN como en los tejidos mesenquimales y vasculares de alrededor. Clásicamente es conocidoque este daño está mediado por la ionización del agua dentro de las células al producirse radicaleslibres (Se estima que 1 Gy produce 105 ionizaciones causando 200 roturas simples de banda y 40roturas dobles o potencialmente letales y aunque la mayoría de este daño en el ADN es reparado, lamuerte celular guarda una relación directa con el número de roturas dobles). Hasta hace poco tiempo,apenas nada se conocía sobre los mecanismos íntimos del daño celular producido por las radiacionesionizantes. En los últimos años se han ido conociendo nuevos genes que son inducidos como promotoresde productos citotóxicos o enzimas causantes del daño final de la radioterapia. La posibilidad de respuestatumoral a las radiaciones ionizantes está determinada por la dosis total de radiación, el número defracciones y la dosis por fracción, y por supuesto del tipo de tumor (90% de control con una dosis de4 Gy en algunos linfomas y no existe respuesta clínica efectiva con muy altas dosis en los glioblastomasmultiforme). También acontecen factores individuales (generalmente epigenéticos), que determina unarespuesta diferente del mismo tumor al mismo tratamiento. Llamamos cambios epigenéticos a los queocurren en la expresión de los genes sin cambios en la secuencia del ADN. Existe una relación entrecambios epigenéticos en los tumores y progresión tumoral, al menos por 2 vías conocidas: metilacióndel ADN y remodelación de la cromatina.

La metilación del ADN es la adición de un grupo metilo a la base citosina y esto actúa como ununiversal “Switch off” de la expresión genética durante el desarrollo. La metilación silencia los oncosupresorescomo el p16, receptores de estrógenos, Rb, VHL y otros. Las células que sufren metilación se inmortalizan.La metilación también juega un papel fundamental en los genes de reparación del “mismacth”, que tantaimportancia tienen en la respuesta a los agentes citotóxicos, como los derivados del platino y la propiaradioterapia. También es capaz de bloquear factores de transcripción dirigidos al ADN.

Existen numerosas proteinas llamadas histonas componentes de la cromatina. La HAT (histonaacetiltransferasa) y la HDAC (histona deacetilasa) son genes activadores y supresores y empieza aemerger la relación entre histonas y metilación del ADN. Al metilarse el ADN se remodela la cromatinay modifican las histonas por deacetilación impidiendo la transcripción al ADN, generando una granalteración en el sistema regulatorio celular.

Los polimorfismos de un único nucleótido (en la terminología anglosajona los “SNIPs- SingleNucleotide Polymorphyms”) es una variación en la secuencia de ADN que ocurre cuando un úniconucleótido (A,T,C o G) difiere entre miembros de la especie. Los SNPs pueden estar en secuenciasque codifican genes o en regiones intergenética, pudiendo producirse diferentes respuestas a enfermedades,

Conclusiones 143


drogas y radioterapia. Los SNPs están siendo cada día más estudiados en su relación con las radiacionesionizantes. La reparación a nivel molecular de las lesiones causadas en el ADN por la radioterapia, esotra vía de gran investigación aplicada en el campo de los agentes físicos o químicos, para así evitar latransmisión de alteraciones génicas en las divisiones celulares y cuando la reparación no sea posible, seactivan los mecanismos de apoptosis celular. Hasta la fecha se han descrito cuatro mecanismos básicosde reparación del DNA : Base Excision-repair (BER), Nucelotide Excision-repair (NER), Mismatch-Repairy Non-Homologous End-Joining (NHEJ)

Las lesiones dobles (DSBs), las más letales producidas por las radiaciones ionizantes, son reparadasprincipalmente por el sistema NHEJ que reconoce las zonas terminales del ADN fraccionado. La proteínaXRCC4 y la ligasa IV, intervienen en la fase final de polimerización y ligación del DNA reparado. Proteínasdel sistema BER, como XRCC1, también participan e la reparación del DNA lesionado por radiacionesionizantes. Obviamente variaciones (mutaciones o polimorfismos) en estas proteínas pueden condicionarla respuesta frente a la radioterapia y otros agentes citotóxicos. Estudios epidemiológicos demuestranuna estrecha relación con polimorfismos de XRCC1 y susceptibilidad a padecer tumores de cabeza ycuello y respuestas a la radioterapia junto con otros genes de reparación (XRCC4, XPC etc.)

El mayor conocimiento de los mecanismos íntimos de la transformación maligna y en la manerade conseguir diseñar tratamientos más racionales basados en dianas específicas que complementen alos tratamientos clásicos, es hoy una de las vías de investigación más excitantes en el tratamiento delcáncer. Estos nuevos tratamientos llamados genéricamente, tratamientos basados en dianas terapeúticas(“Target-Based Therapy”), tienen el propósito de mejorar la eficacia terapéutica al ser tratamientos másselectivos y menos tóxicos. De esta forma pueden mejorar el “índice terapeútico”, es decir la relaciónentre muerte tumoral y toxicidades en los tejidos de sanos, que en los tumores sólidos de los adultoses muy estrecha.

El impresionante incremento en el conocimiento de los procesos moleculares que intervienenen la transformación celular, está desembocando en nuevos tratamientos biológicos. Estas nuevas terapiaspueden afectar a multitud de dianas específicas que van desde, la transducción de señales mitógenas alnúcleo, la regulación de la transcripción nuclear, el control del ciclo celular, la apoptosis, las mejoras dela oxigenación tumoral y de la hipoxia, los nuevos agentes contra la angiogénesis, los inhibidores de lasmetaloproreasas de la matriz, sin olvidarnos de los estudios preliminares de los inhibidores de latelomerasa, enzima disregulada en casi el 80% de los tumores malignos humanos.

Esta “terapia conformacional a nivel celular” o lo que algunos llaman “terapia radiogénica” nacede la combinación de la mejor radioterapia a nivel tecnológico con la mejor selección (conformación)a nivel biológico. Esta será con toda seguridad la forma en que trataremos muchos tumores avanzadosen los próximos años, en muchas patologías en que la supervivencia apenas ha mejorado en los últimosveinte años y en los que las supervivencias a largo plazo sin selección previa entre los enfermos, apenasllegan al 30% de todos los pacientes1,2.

La investigación translacional o aplicada, no es más que acercar a los investigadores cerca de laclínica, para que conozcan los problemas que preocupan más a los clínicos, trabajar así de un formamás coordinada, y acortar el tiempo en que los nuevos tratamientos llegan a los pacientes.

Es lo que está ocurriendo en la actualidad, y es la razón por la que la oncología, más que ningunaotra ciencia biomédica haya tenido unos avances tan espectaculares en los últimos años.

Debemos disponer de factores pronósticos más selectivos antes de indicar los tratamientos, ytambién debemos tener factores predictivos más robustos cuando se aplica el tratamiento combinado,como es la radioquimioterapia.



CONCLUSIONES.-

En los próximos años vamos a disponer de una verdadera avalancha de tratamientos contra“dianas” específicas de los tumores, que además van a poder ser combinados con radioterapia yquimioterapia. Todos los tratamientos tienen un perfil de toxicidad aceptable y actúan de numerosasformas a nivel de los mecanismos de progresión tumoral. Algunos detienen o bloquean señales mitógenasde transducción3,4 o inhiben factores estimuladores, otros lo hacen como moduladores del ciclo celular,otros actúan bloqueando la telomerasa, o inhibiendo las metaloproteasas de la matriz extracelular y laangiogénesis5. Muchos de ellos ya están evaluándose ya en estudios fase III, en tumores avanzados decabeza y cuello, pulmón, mama o colorectal y otros están en periodo de evaluación preclínica.

Los tumores malignos serán tratados en los próximos años con una alta intensidad terapeútica:radioterapia de alto nivel tecnológico (IMRT), IGRT, fusión con PET con nuevos trazadores, aceleradoresde protones e iones de carbono, junto con nuevos esquemas de quimioterapia y dianas terapeúticasespecíficas.Todo esto hará que el cáncer se convierta un una enfermedad más crónica y se adapte unaterapia personalizada para cada paciente.

De todas formas queda mucho camino por recorrer y a pesar del enorme esfuerzo realizado,muchos problemas permanecen sin resolver, porque la investigación científica es sobre todo una lecciónde humildad6.

De todas formas el tratamiento del cáncer debe ser integral, sistémico y local, porque si faltaalguno de los dos no existe posibilidad de curación. La frase de Theodore S. Lawrence7: “PensarGlobalmente, pero actuar Localmente”( Tkink Globally, Act Locally”), creo que debería cambiarse por:“Pensar y actuar globalmente”

1. Defining a future role for radiogenic therapy. Kamisnki JM, Kaminski A, Dicker AP at al. Cancer TreatReviews 2001; 27, 289-294.

2. Radiotherapy and cellular signalling. Lewanski C and Gullick W. The Lancet Oncol 2001; vol 2: 366-370.

3. Rusch V, Mendelsohn J, Dmitrovsky E. The epidermal growth factor receptor and its ligands as therapeutictargets in human tumors. Cytokine Growth Factor Rev 1996; 7: 133-141.

4. Mendelsohn J. Targeting the Epidermal Growth Factor Receptor for cancer therapy. David A. Karnofskyaward lecture. J Clin Oncol 2002; vol 20, 18 (Sep 15 Suppl): 1-13.

5. Harrison LB, Chadha M, Hill RJ et al. Impact of tumor hypoxia and anemia on radiation therapyoutcoms. The Oncologist 2001: 7: 492-508.

6. J. Bernier, J. Overgaard. Bridings gaps in translational radiation oncology. Radiother Oncol 2006; 80:109-111.

7. Lawrence T, Petrelli N, Li B et al. Think Globally, Act Locally. J Clin Oncol 2007 ; vol 25: 6: 921-927.

Conclusiones 145


Curso sobre Avances y Actualización en Bio-Radioterapia · Curso sobre Avances y Actualización en...

Documents

Transcript of Curso sobre Avances y Actualización en Bio-Radioterapia · Curso sobre Avances y Actualización en...