Curso de Preparación para Exámenes de Postgrado

Anemias, leucemias y linfomas

Alejandro Román GonzálezMedicina Interna

U de A

Anemia

• Disminución en el nivel del Hb desde un nivel basal del paciente

• Problemas:• Desconocemos el nivel basal de Hb del

paciente.• Nivel de Hb “normal” puede tener anemia• Ej: EPOC con Hb usual de 18 quien ahora tiene

Hb de 12.

Anemia

• Hb <13.5 en hombres• Hb <12 en mujeres• Valores en africo-americanos son más bajos• Fumadores y altas alturas tienen valores más

altos

Depende de la localización geográfica!!

Epidemiología

• 90% de los problemas hematológicos tienen anemia

• 90% de las anemias son microciticas

Clasificación

Morfológico• Microcitica• Normocitia• Macrocitica

Dinámico• Regenerativa• Arregenerativa

Hallazgos sugestivosPresentaciones agudas Causa Laboratorio

Palidez aguda, palpitaciones, síntomas crónicos gastrointestinales

Sangrado oculto Trombocitosis, neutrofilia, caída en Hb, reticulocitosis (tiempo dependiente)

Agudamente enfermo, ictericia. Esplenomegalia a veces

Hemolisis extravascular Hiperbili indirectta. Coombs. , anemia normocitica

Palidez, purpura, dolor de garganta, esplenomegalia

Leucemias Blastos

Cansancio, malestar general, disnea

Anemia

Presentación Causa/mecanismo Laboratorio

Pica, koiloniquia, disfagia, sangrado

Anemia por deficiencia de hierro

Hipocromia, microcitosis, VSG baja

Esteatorrea, alergia, anemia por déficit de hierro con rta a hierro IV

Mala-absorción. Enfermedad celiaca

Anemia microcitica

Dieta irregular, pobre en carne, mala higiene dental, pobreza

Dieta deficiente en hierro Anemia microcitica

Anciano, ictericia, glositis, cambios neurológicos

Deficiencia de vitamina B12

Anemia macrocitica, macrocitos ovales, pancitopenia, B12 bajo, poli-segmentación de neutrófilos

Embarazos múltiples, alcoholismo, glositis, no alteración neurológica

Deficiencia de folatos, a veces asociación con ferropenia

Mixto de anemia macro y micro

Anciano, vive solo con hallazgos a los previos 2

Anemia combinada : ferropenia, déficit de B12 y fólico

Ver arriba

Presentación Causa/mecanismo Laboratorio

Joven, ictericia, palidez, esplenomegalia, cálculos biliares, historia familiar

Hemolisis extravascular crónica por defectos de membrana (ej esferocitosis)

hiperbili no conjugada. Coombs negativo.

Enfermos crónicos (ej AR) Anemia por enf crónica Test propios de la enfermedad, VSG alta

Palidez, prurito, HTA Falla renal crónica, deficiencia de EPO

Enfermedad renal crónica

Palidez, dolor óseo, oliguria, falla renal

Mieloma múltiple Anemia normocitica, aumento en la VSG

Esplenomegalia gigante, palidez, purpura

Leucemia mieloide crónica, mielofibrosis

Blastos

Dolor óseo severo, palidez, perdida de peso, neoplasia de base

Metástasis ósea Leuco-eritroblastico

ADE (RDW)

• Índice de anisocitosis• Normal <14%• Anemia por deficiencia de hierro usualmente

tiene RDW elevado (menos en casos severos)• Talasemia el RDW es normal• Test no específico ni sensible para la etiología

de la enfermedad• Sensible para decir que “algo anda mal”

Aproximación diagnostica a las anemias

• Hb• VCM• Recuento de glóbulos rojos• ADE• Recuento de reticulocitos• Extendido de sangre periférica• Interprete todos los valores juntos

Recuento de reticulocitos

• Reportado en porcentajes• Debe corregirse para el valor del hematocrito y

el grado de anemia (IPR)• IPR= • Reticulocitos(%) x (HCT ÷ 45) x (1 ÷ tiempo

maduración)• Tiempo de maduración

Anemia microciticas

• Anemia por deficiencia de hierro• Anemia de enfermedad crónica• Talasemia• Anemia sideroblastica

Anemias normociticas

Anemia macrociticas

Anemia microcitica

Anemia por deficiencia de hierro

• Causa más común de anemia en el mundo• Causa es variable dependiendo de la edad• En adultos casi siempre implica pérdida de

sangre• A veces hay factores múltiples• Absorción de hierro debe ser > 1 mg/día• Inhibidores de la absorción

Inhibidores de la absorción de hierro

• Antiácidos• Secreción pancreática excesiva• Fitatos (espinaca)• Tanatos (te, pan)• Cereales• Fármacos

Diagnóstico

• Ferritina baja: marcador más sensible• Aumento en la transferrina• Saturación de transferrina <15%• Hierro sérico bajo• VSG baja• Gold estándar: biopsia de médula ósea

Anemia por deficiencia de hierro

• Aumento en requerimientos– Crecimiento (infancia-adolescencia)

• Menstruación– Historia menstrual es poco predicitiva– Uso de ACOS disminuye pérdida de hierro– Uso de DIU aumenta pérdida (excepto Mirena)– Pérdida promedio 30 cc de sangre– 85 cc en el 10% y >118 cc en el 5% Embarazo

Aumento en las pérdidas• Pérdidas gastrointestinales

• Sangrado oculto:– Anemia por deficiencia de hierro con posible

causa gastrointestinal. Usualmente sangre oculta positiva

• Sangrado oscuro:– Sangrado gastrointestinal con endoscopia

normal/colonoscopia normal

Disminución en la absorción

• Enfermedad celiaca• H pylori• Gastritis atrófica autoinmune• IRIDA (iron refractory IDA)

Anemia deficiencia de hierro

• Hombres adultos: siempre descarte TGI• En términos generales se inicia con

colonoscopia y luego endoscopia• Mujeres pos-menopáusicas se estudia como

hombre• Mujeres pre-menopáusicas: historia

ginecológica detalladas

Tratamiento

• Tratar la causa• Hierro oral– Adherencia?– Efectos GI: constipación, náusea, epigastralgia,

distensión, gases, diarrea, pérdida del apetito– Tomar con estomago vacio– Si no tolera, con estomago lleno– Ácido ascórbico aumenta la absorción

Hierro venoso

• Intolerancia al hierro oral• Mala-absorción de hierro• Pérdidas exageradas• Anemia enfermedad renal para uso con EPO

Anemia por enfermedad crónica

• Cualquier enfermedad o inflamación crónica• > 6-8 semanas de duración• Bloqueo en la incorporación de hierro• Microcitosis o normocitosis• Hb usualmente nunca <9• ADE normal o mínimamente elevado• Formación de roleaux

Anemia por enfermedad crónica

• Hierro sérico disminuido• Transferrina normal o disminuida (RFA

negativo)• % de saturación disminuido• Ferritina normal o disminuida• Aumento en VSG y RFA

Talasemias• Defecto cuantitativo en la síntesis de globina• Microcitosis • ADE normal• Poiquilocitos• Beta: Electroforesis de Hb anormal. • Alfa talasemia: electroforesis de Hb son normales.

Requiere PCR.• Menor: casi siempre asintomática• Mayor: paciente severamente enfermo• Intermedia Hb 9-10

Anemia macrocitica

• Eritropoyesis megaloblastica por defectos en la síntesis del DNA

• Desordenes en elementos lipidicos de la membrana del eritrocito

• Eritropoyesis hiperestimulada con alteraciones en la maduración

• Reticulocitosis• Mielodisplasia• Aglutinación• Fármacos

Megaloblastosis

• Deficiencia de vitamina B12– Anemia perniciosa– Gastrectomía– Enfermedad de Crohn

• Deficiencia de acido fólico– Embarazo– Alcoholismo– Fármacos

Desordenes membrana lípidos

• Enfermedad hepática crónica• Alcoholismo• Hipotiroidismo

Otras

• Alteración en maduración: aplasia medular• Reticulocitosis

Aproximación a la causa

• VCM >128: autoaglutinación• >120: Autoaglutinación y megaloblastosis• VCM 108-118: autoaglutinación,

megaloblastosis, enfermedad hepática, alcoholismo, hipotiroidismo

• VCM<108: todas las anteriores, reticulocitosis, aplasia

Megaloblastosis

• Puede tener pancitopenia• Ovalocitos, eritrocitos segmentados, en gota,

punteado basofilo y formación de Roleaux• Trombocitopenia, neutropenia• Neutrófilos polisegmentados• Eritropoyesis ineficaz o hemolisis

intramedular: niveles muy elevados de DHL (2000)

Anemia normocitica

• Descartar todas las causas• Endocrinas• Post-hemorrágicas• Anemia renal• Anemias combinadas• Hemolíticas

Laboratorio básico para un paciente anémico

• Hemoleucograma• Extendido de sangre• Reticulocitos• Ferritina• B12-acido fólico• TSH• Perfil hepático• VSG• Cr y BUN

Anemias hemolíticas

• Primarias • Secundarias

• No autoinmune• Autoimune

• Intravascular• Extravascular

• Fría • Caliente

Anemia hemolítica

Anemia hemolítica autoinmune

• Ddisminución de la vida media + aumento de la destrucción de los eritrocitos

• Mediadas por anticuerpo con o sin activación del complemento

• Depuración acelerada por el hígado y el bazo de los eritrocitos

• IgG (1,3), IgM e IgA Calientes o fríos• Antígenos Glicoproteinas y Rh, Polisacáridos

Lewis o ABH

• Anemia hemolítica adquirida más común (< Malaria)• 1-3/100.000/año• En todas las edades• Un poco más frecuente en mujeres• Cursos agudos o crónicos con reactivaciones• 80% de las AHAI son por Acs Calientes• 10 -20% Enfermedad de Aglutininas frías

• Acs Calientes 1:100.000• Acs Fríos 1:1.000.000

– Edad pico 60 años

Causas - Calientes• Idiopáticas (50%)• Asociadas a

– LES (10%), AR, Escleroderma, Dermatomiositis, Colitis Ulcerativa, tiroiditis

– Sarcoidosis– Infecciones virales VEB, VIH– Leucemia linfocítica crónica (11%)– Linfoma no Hodking (3%)– Ca Ovario– Medicamentos Cefalosporinas, AINES, Quinina, Penicilina,

Fludarabina

• Bifásica – Hemolisina de Donath – Landteiner Lues Mycoplasma

Causas - Frías• Idiopáticas• Asociadas a – Macroglobulinemia de Waldenström– Infecciones virales VEB, Mycoplasma pneumoniae– Infecciones bacterianas Listeria monocytogenes– Leucemia linfoide crónica– Linfoma linfocítico bien diferenciado– Linfoma B de bajo grado – Linfoma Linfoplasmocitario – Adenocarcinomas

Clínica

• Anemia Disnea, Palidez, Astenia Fatiga, Ictericia, orina hiperpigmentada

• Acrocianosis• Odinofagia con comidas frías

• Petequias, hematomas, sangrados por mucosas

Diagnóstico• HLG Anemia, macrocitosis (Trombocitopenia)• Reticulocitosis• ESP Policromatofilia, Anisocitosis, esferocitos.

Aglutinación de Eritrocitos• Hiperbilirrubinamia Indirecta• AST y LDH aumentada• Haptoglobina disminuida (S 95%)• Hemoglobinuria Intravasculares

COOMBS DIRECTO +

CoombsDirecto

• Sanos 1:1000 – 1 -36.000 Coombs +– RR Ca 2.14 y Ca Hematológico 8.3

• Fraccionado– IgG, IgM, IgA, C-3

Indirecto• Rastreo de anticuerpos irregulares• Anticuerpo fríos• Permite Titular

TRATAMIENTO

Primea línea

• Esteroides • Prednisolona o Metilprednisolona • Dosis 1 mg/kg/día – Hb > 10– Hto 30%

• 3 semanas• Iniciar desmonte – 3 a 4 meses con dosis 5 mg/día STOP

• Segunda línea

Esteroides

• 80% respuesta parcial o completa con Hb 9 a 10 g/dl

• Usualmente requieren dosis de mantenimiento• 40 – 50 % < 15 mg/día

• 15 a 20% > 15 mg/día• Cura < 20%

Antes de iniciar un medicamentos de segunda línea replantear el diagnóstico ¿Idiopática?

Segunda línea

• 3 tipos de pacientes1. Refractarios o dosis de esteroides necesarias > 15mg/día 2. Requerimientos entre 15 mg/día y 0.1 mg/kg/día 3. Requerimientos < 0.1 mg/kg/día

• 1 y 2 Pasar a segunda línea• 3 Continuar con esteroides

RITUXIMAB ó ESPLENECTOMÍA

Esplenectomía

• En todos los que no tengan contraindicaciones

• Respuesta parcial o completa en 2/3 a corto plazo• Una proporción importante permanecen en remisión• Las recurrencias mejoran con dosis bajas de esteroides

• Riesgo de infecciones, TEP o Hipertensión pulmonar

• Cura +/- 20%

Rituximab (Off-label)

• Ac anti CD20• Dosis 375 mg/m2 en los días 1, 8, 15 y 22• Repetir c/ 1 a 3años• Respuesta parcial o completa +/- 82% (50/50)

• Riesgos: Infecciones, Leucoencefalopatía multifocal

Otros

• Inmunoglobulina

• Danazol respuesta en un 60 a 70%

• Azatioprina o Ciclofosfamida Respuesta < 1/3

• Micofenolato y Ciclosporina pocos estudios, pero buena respuesta

Tercera línea• Recurrencia post Esplenectomía – Rituximab– Esteroides

• En tratamiento con Rituximab– < 1 año Esplenectomía– > 1 año Nueva dosis de Rituximab

• Dosis altas de ciclofosfamida (50 mg/kg/día x 4 días)

Ac Fríos

• Esteroides y esplenectomía Inútiles

• Evitar la exposición al frío• Clorambucil• Rituximab– Eculizumab– Bortezomib

Anemia en la enfermedad renal crónica

• Anemia normocitica o microcitica hipo-proliferativa

• Secundaria a la deficiencia de eritropoyetina• Debe reponerse los niveles de hierro antes del

inicio de la terapia con EPO

Metas en anemia renal en HD

• Hb 10-12• EPO dosis 50-300 u/kg en tres dosis semanales• Usualmente 100 u/kg• Dosis variable• Ferritina• Saturación de transferrina >20%• Ferritina >200 mg/dl

Hierro sucrosa en el tto de la anemia renal

• Venofer ampollas 20 mg/ml (5 ml)• Diluido en salino• Pasar lento (>15 minutos)• Menos riesgo de alergia• 100 mg IV cada hemodiálisis hasta 1000 mg en

pacientes con deficiencia de hierro (ferritina <200 y sat de transferrina <20%)

Casos clínicos anemias

• Señor de 51 años de edad, AP de DM2 e HTA desde hace 7 años

• Hemograma:• Leucocitos 6300 N 61.4% L 24.8% resto normal• Hb 7.7 VCM 22.6 MCH 29.2• Plaquetas 211000

Leucemias

Leucemias agudas

• Proliferación clonal de progenitorores hematológicos

• Aumento de blastos en sangre periférica• Disminución de Hb, plaquetas y neutrófilos• Leucemia mieloide aguda• Leucemia linfoide aguda

Factores de riesgo

• Radiación• Quimioterapia (agentes alquilantes,

inhibidores de la topoisomerasa II)• Benzeno• Tabaquismo• Síndrome mielodisplasicos• Síndromes mieloproliferativos• Anemia aplasia

Factores de riesgo

• Hemoglobinuria paroxística nocturna• Síndrome de Down• Síndrome de Klineferter• Anemia de Fanconi• Síndrome de Bloom• Ataxia telangiectasia

Manifestaciones clínicas

• Citopenias– Fatiga (anemia)– Infección (neutropenia)– Sangrado (trombocitopenia)

Evaluación diagnóstica

• Extendido de sangre: anemia, trombocitopenia

• HLG 50% pacientes con leucocitosis• 50% hemoleucograma normal• Blastos circulantes• Bastones de Auer (LMC)• Citogenética• Citometría de flujo

Evaluación diagnóstica• Médula ósea:• Hipercelular con blastos >20%• Citogenética• Citometría de flujo• Anomalías citogenéticas especificas son dx• Estudios de coagulación para descartar CID• PL en LLA• PL en LMC con síntomas

Leucemia mieloide aguda

• 12000 casos por año• Edad media 65 años• >80% de los casos de leucemias en adultos

agudas

Clínica adicional

• Leucostasis (blastos >50000)• Ocluye la microcirculación• Hipoxemia local y hemorragia• Cefalea, visión borrosa• ICT/ECV• Disnea, hipoxia• Retinopatía por hiperviscosidad

Leucemia linfoblastica aguda

• 4000 casos por año• Edad media 10 años• 2do pico en la vejez• Presentación como leucemia aguda (>20%

blastos)• Linfoma linfoblastico (masa y menos de 20%

de blastos)• Morfología sin gránulos

Citogenética

• Cromosoma filadelfia t (9:22) 25%• Clasificación:• -Precursor de células B (75%)• -Precursor de células T (20%)• Linfoma Burkitt (5%)

Clínica

• Dolor óseo• Linfadenopatia• Hepato-esplenomegalia• Compromiso en SNC (neuropatías craneales,

nausea, vomito, cefalea)• Masa mediastinal anterior• Síndrome lisis tumoral

Leucemia mieloide crónica

• Neoplasia mieloproliferativa• Asociada con el cromosoma Filadelfia• Traslocación 9:22• Genera una proteína de fusión• BCR-ABL• 4300 casos• 50 años

Clínica

• Asintomática (laboratorio)• Fatiga, anorexia, perdida de peso, diaforesis• Petequias y sangrado• Esplenomegalia• Artritis gotosa• Dolor óseo• Leucostasis: (cefalea, priapismo, déficit

neurológicos)

Laboratorios

• Leucocitosis >100.000 (70%)• Anemia normo-normo• Trombocitosis (30%)• Fosfatasa alcalina es baja• Vitamina b12 elevada• Extendido formas mieloides• BMO: hipercelularidad• Cromosoma Filadelfia en el 95%

Fases

• Fase crónica– menos del 10% de blastos. (a fase aguda en 5

años) (asintomática)• Fase acelerada– 10 a 19% de blastos

• Fase blástica– 20% o más son blastos– Crisis blastica: fiebre, adinamia, esplenomegalia

Tratamiento

• Inhibidores de la tirosina kinasa• Trasplante de médula ósea• Hidroxiurea• Busulfan • Hidroxiurea

Inhibidores de la tirosina kinasa

• Imatinib• Dasatinib• Nilotinib• Bosutinib• Efectos adversos: • Nausea, diarrea, dolor muscular, citopenias,

disminución fosforo, falla cardíaca

Leucemia linfoide crónica

• Acumulación monoclonal de linfocitos B maduros incompetentes

• 10000 casos anuales• Edad media 65 años• Leucemia de adultos más común• No asociación con radiación, químico o drogas

Manifestaciones clínicas

• Frecuentemente asintomática• Linfocitosis• 10-20% fatiga• Síntomas B• Adenopatía 80%• Hepatoesplenomegalia 50%• Anemia hemolítica autoinmune• Trombocitopenia

Manifestaciones clínicas

• Aumento de infecciones• Falla medula ósea• Gammapatía monoclonal en el 5%• Transformación a linfoma agresivo en el 5%

Evaluación diagnostica

• Linfocitos en sangre periférica (5000)• Clonalidad en citometria de flujo• Medula ósea (infiltración linfocitica)• Tratamiento paliativo

Linfomas

generalidades

• Desorden de linfocitos residentes en tejidos linfoides

• Hodgkin se distingue del no Hodgkin por células de Reed-Sternberg

• Síntomas B ( no en todos)

Linfoma Hodgkin

• Descrito en 1832 por Thomas Hodking• 7 pacientes con esplenomegalia y adenopatías• 1865. Dr Samuel Wilks describe síntomas B

asociados a linfoma• 1878: Células gigantes patognomónicas• 1898-1902: Carls Sternberg y Dorothy Reed

contribuyen a la definición microscópica

Generalidades

• Enfermedad rara• Linfoma de células B• Incidencia anual de 2-3 casos por 100.000• Dos picos: tercera década y luego de los 50 años• Mas hombres que mujeres• Jóvenes: tipo nodular esclerosante• EBV esta involucrado en el proceso de

transformación

• Historia familiar• Enfermedades autoinmunes o inflamatorias

crónica• Se desarrolla en un grupo de nódulos linfáticos

y se disemina linfaticamente y luego vía hematológica

• En términos generales es de buen pronostico, potencialmente curable

Sitios de compromiso

Clínica

• Fiebre• Sudoración nocturna• Perdida de peso• Fiebre de Pel-Ebstein• Prurito, fatiga, dolor luego de alcohol• Adenopatía

Adenopatías

Diagnostico

• Biopsia escisional del ganglio• Biopsia y aspirado de médula ósea• TAC cuello, tórax, abdomen y pelvis• Laboratorio completo• 18 FDG PET scan

Clasificación de Ann Arbor

Clasificación de Cotswolds

Clasificación de Cotswolds

Pronostico

Problemas

• Prevenir toxicidad a largo plazo

Linfomas no Hodgkin

• 66000 casos por año• Edad 65 años• 85% con de origen en células B• Asociaciones– HIV– Sjogren– AR– LES– Infecciones (EBV-HTLV-H pylori)

Tratamiento

• Depende del tipo histológico• Indolentes vs agresivos• Agresivos• Burkitt