Curso Cancer II

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C u r s o s d e f o r m a c i ó n c o n t i n u a d a


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E v a l u a c i ó n d e l N ó d u l o P u l m o n a r S o l i t a r i o

EVALUACIÓN DEL NÓDULOPULMONAR SOLITARIO

Carlos José Álvarez MartínezServicio de Neumología.

Hospital universitario 12 de Octubre.

Ca p í tu lo I

Correspondencia: Carlos José Álvarez MartínezAvda. Córdoba s/n. 28041 [email protected]

Teléfono 91 390 84 56


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ResumenEl nódulo pulmonar solitario es un problema frecuenteen la práctica clínica neumológica. Aunque puededeberse a muchas enfermedades, la mayoría son carci-nomas o nódulos benignos como granulomas y hamar-tomas. El objetivo es identificar y tratar correctamentelos carcinomas de pulmón y otras neoplasias, y evitarlos riesgos de las técnicas diagnósticas y terapéuticas ysus costes en nódulos benignos. La evaluación del NPSdepende de la accesibilidad y experiencia en las distin-tas técnicas, de la opinión del paciente y de la probabi-lidad de malignidad (PM). La PM se estima en funciónde las características del paciente (edad, tabaquismo,neoplasia concomitante) y de las características delnódulo (tamaño, densidad radiológica, carácter de susbordes y crecimiento). Nódulos con PM alta puedendiagnosticarse mediante punción transtorácica o biop-sia o tratarse quirúrgicamente. Nódulos con PM bajadeben someterse a observación radiológica. Los deprobabilidad intermedia se pueden diagnosticarmediante punción o biopsia y, de no conseguirse, estu-diarse mediante PET para resecarse, de ser positiva, uobservarse si no hubiera captación.

Evaluación del nódulopulmonar solitario

1.Concepto de nódulo pulmonar solitarioEl nódulo pulmonar solitario (NPS) (Figura 1) se definecomo una opacidad radiológica intrapulmonar de formamás o menos redondeada y no asociada a otras lesio-nes radiológicas pleuroparenquimatosas o mediastíni-cas relevantes (1-5). Actualmente se emplea tambiénel término de lesión focal, pues con frecuencia la formano es lo suficientemente esférica como para llamarlonódulo. El diámetro que separa nódulo y masa pulmo-nar es arbitrario y suele establecerse en 30 mm, aun-que ha oscilado entre 20 y 60 mm (1;5;6). El tamañomínimo del nódulo pulmonar depende de la capacidadde detección de la técnica radiológica y del tipo delesión que lo produce. En radiografía simple es 8-10mm, menos si son nódulos de alta densidad (7). Clásicamente el NPS era un hallazgo de radiografíasimple. En la actualidad es cada vez más frecuente elnódulo, único o múltiple, encontrado en la tomografía

computarizada torácica (TC) realizada por indicaciónmédica o para el diagnóstico precoz del carcinoma pul-monar (8;9).

2. Frecuencia y etiologíaLa frecuencia de nódulos en la población general esdesconocida. Se estima que puede verse un NPS en 1 ó2 radiografías por cada mil practicadas en un ámbitoclínico (3;5;6). La incidencia de lesiones nodulares enla TC practicada en adultos fumadores para el diagnós-tico precoz del cáncer de pulmón es muy elevada, un20 - 40 %, generalmente menores de 10 mm(2;4;8;9). El NPS es la manifestación radiológica de muchasenfermedades (6) (Tabla I). Sin embargo, la mayorparte de los nódulos se deben sólo a unas pocas enti-dades, principalmente neoplasias pulmonares, granu-lomas y hamartomas (5;6). La prevalencia de malig-nidad es enormemente variable entre diferentes

EVALUACIÓN DEL NÓDULOPULMONAR SOLITARIO

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Figura 1: Radiografía torácica anteroposterior de una mujerde 42 años, fumadora. Presenta un nódulo pulmonar de 15mm en campo medio izquierdo. En recuadros superpuestosse muestra un detalle del nódulo (derecha) y la imagen deTC con ventana de pulmón (izquierda). Nótese la buena defi-nición de los bordes. El diagnóstico final fue hamartoma.



series, desde un 5 hasta un 80% o más (2;4;5;10-12)según procedan de exámenes en salud o de estudiossobre técnicas diagnósticas. La proporción de NPmalignos entre los encontrados en la TC en los estu-dios de diagnóstico precoz de carcinoma de pulmón esmuy baja, del 1 al 10% según el tamaño del nódulo(2;8;9). La mayor parte de los NPS malignos (80-90%) son carcinomas pulmonares (10). Las metásta-sis representan menos del 10% de los NPS salvo quelos pacientes tengan otra neoplasia (13) y el carcinoi-de un 1-3% (6;10). Hay lesiones benignas que preci-san diagnóstico y tratamiento oportuno, como latuberculosis activa, hidatidosis y otras infecciones, omalformaciones arteriovenosas pulmonares. Sinembargo, el 90% de los nódulos benignos son granu-lomas o hamartomas que no representan otro proble-ma clínico que la distinción segura con un tumor (4-6). Los hamartomas suponen menos del 10% de losNPS; pueden presentar calcificación, a veces con unpatrón característico "en palomitas" y, en la TC, apre-ciarse zonas de densidad grasa, lo que permiten eldiagnóstico hasta en la mitad de los casos (1;2)(Figura 2).

3. Diferencias entre nódulos malignosy benignosEn general, la evaluación del NPS va dirigida a la dife-renciación entre NPS benignos que no requieren trata-miento, como granulomas, hamartomas, fibrosis o

ganglios intrapulmonares, de las neoplasias malignastratables, pues presentan diferencias en muchosaspectos.

3.1. Factores relacionados con el paciente:La edad es uno de los factores más fuertemente aso-ciados a malignidad (6;14;15). La exposición a tabaco,principal factor de riesgo del carcinoma broncogénico,también se asocia a malignidad (14), como probable-mente la exposición a radiaciones, asbesto u otroscancerígenos. El NPS en pacientes con neoplasiamaligna previa o concomitante tiene alta probabilidadde malignidad: puede representar una metástasis o uncarcinoma de pulmón (segundo primario), aunquetambién puede ser benigno (13;16). Pacientes contuberculosis, artritis reumatoide, enfermedad deRendu-Osler o neumoconiosis pueden tener nódulosasociados a esas patologías. También es diferente elespectro etiológico de los nódulos en pacientes inmu-nosuprimidos, como los trasplantados o los infectadospor el virus de la inmunodeficiencia humana, en losque aumenta la proporción de infecciones, linfomas yotras neoplasias (17).

3.2. Factores radiológicos:El mayor tamaño se asocia fuertemente a malignidad;los nódulos pulmonares benignos generalmente sonmenores de 20 mm (1;6;10;14;15). En NPS detecta-dos en TC, la probabilidad de malignidad es mínima simiden menos de 5 mm, y baja si miden menos de 10(1;8;9). No obstante, el pequeño tamaño no descartaun origen neoplásico, sobre todo en pacientes conneoplasia previa (1;10;18). Las características de los

Tabla I: Etiología del Nódulo Pulmonar Solitario

Nódulos MalignosCarcinoma broncogénico: adenocarcinoma, epider-moide, células grandes, células pequeñas;Carcinosarcoma, Sarcoma pulmonar, Melanomapulmonar, Hemangioendotelioma, Plasmocitoma,Carcinoide, Linfoma pulmonar, Metástasis pulmo-nar.

Nódulos benignosGranulomas infecciosos: tuberculosis, histoplasmo-sis, coccidiomicosis, sífilis, brucelosis; Parásitos:Ascaris, Toxocara, Echinococcus, Dirofilaria, a,Pneumocystis; Micetoma; Neumonía redonda,Absceso; Bronquiectasia rellena; Neumonía organi-zada; Lesiones congénitas: atresia bronquial, hipo-plasia, malformación adenomatoidea, secuestro,quiste broncogénico; Patología vascular: malforma-ción arteriovenosa, aneurisma o variz;Granulomatosis de Wegener; Granuloma eosinófilo;Sarcoidosis; Nódulo reumatoide; Tumor inflamato-rio; Silicoma y silicoantracoma; Hamartoma;Amiloidoma; Tumores benignos: lipoma, leiomioma,quemodectoma, fibroma, condroma, hemangioperi-citoma, hemangioma, papiloma, neurofibroma;Ganglio intrapulmonar; Endometrioma; Infarto pul-monar; Atelectasia redonda; Hematoma y contusiónpulmonar; Impacto mucoide; Neumonía lipoidea;Neumatocele o bulla rellenos

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Figura 2: Hamartoma de 30 mm de diámetro en lóbuloinferior izquierdo en contacto con la pared posteromedial.La imagen de TC fue tomada en decúbito prono durante lapunción transtorácica, apreciándose la densidad metálicade la aguja. En el interior del nódulo se aprecian múltipleszonas de baja densidad, a pesar de no ser un corte fino. Laimagen es característica de un hamartoma y el estudiocitológico fue compatible con ello.


bordes y el carácter esférico o lobulado también serelacionan con la etiología maligna o benigna(2;4;6;10;15;19;20). Nódulos esféricos con bordesnítidos son más frecuentemente benignos (Figura 1),aunque también la forma geométrica (18). Bordes maldefinidos se asocian a malignidad. Cuando se aprecianbordes espiculados en la TC (figura 3) la probabilidadde malignidad supera el 80-90% (1-3;5). Los nódulosbenignos suelen ser "sólidos". Cuando la densidad estipo "vidrio deslustrado" o, sobre todo, mixtos, con

parte sólida y parte semisólida, la probabilidad demalignidad aumenta (18). Tanto los carcinomas primi-tivos como los granulomas son más frecuentes enlóbulos superiores (10), aunque esta localización seasoció a malignidad en un estudio (14). La calcifica-ción del nódulo se asocia a benignidad (1;2;4;5).Cuando el tipo de calcificación es central, laminar ototal se consideran un buen criterio de benignidad,excepción hecha de pacientes con neoplasias que pue-dan calcificarse, como osteo o condrosarcomas (4;10).Los tumores malignos rara vez presentan calcificacióny cuando lo hacen, es excéntrica. La identificación delcalcio en la radiografía simple puede no ser segura:sensibilidad 50% y especificidad 87% en un estudio(21). La TC (figura 4) es mucho más segura para valo-rar este aspecto (1;2).

3.3.Estabilidad o crecimiento del nóduloEl tiempo de duplicación es el periodo de tiempo enque un nódulo dobla su volumen (1;10). Si el NPS esvisible en radiografías previas, puede calcularse lavelocidad de crecimiento. Aproximadamente, el incre-mento del diámetro en un 30% supone la duplicacióndel volumen (2). Las neoplasias malignas suelen tener

tiempos de duplicación entre 20 y 450 días.Crecimientos más rápidos suelen deberse a patologíainflamatoria aguda, como neumonías, abscesos,hemorragias o infartos. La estabilidad radiológicadurante 24 meses, que implica un tiempo de duplica-ción mayor de 730 días, es criterio de benignidad,aunque con ciertas limitaciones (1-4;8;10;22).Cuando el NPS no es visible en radiografías previashay que asumir que es un nódulo en crecimiento, y portanto, con alta probabilidad de malignidad. Valorar


Figura 3: En la parte izquierda, imagen de TC que muestraun nódulo de 25 mm y bordes espiculados en lóbulo superiorderecho. En la parte superior derecha, imagen PET quemuestra intensa actividad metabólica del nódulo; la activi-dad de fondo mediastínica prácticamente no se aprecia. Enla parte inferior derecha, imagen de fusión TC-PET.Histología: adenocarcinoma.

Figura 4: Imagen de TC que muestra un nódulo totalmen-te calcificado en lóbulo inferior izquierdo.

Figura 5

Probabilidad de Malignidad estimada en función del diámetromayor del nódulo, en milímetros (diferentes líneas) y la edad delpaciente, cuando hay una buena definición de los bordes de laradiografía de tórax

La misma gráfica cuando los bordes están mal definidos

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prospectivamente el crecimiento del NPS, como sehace cuando se indica una pauta de observación, pue-de ser poco fiable sobre la radiografía simple en NPSpequeños. Incluso con TC puede ser difícil por la difi-cultad para establecer diferencias de pocos milíme-tros, dada la variabilidad debida al observador y ladebida a la técnica, y porque el crecimiento puede noser igual en todos los ejes. Los nuevos equipos de TCcon los programas adecuados permiten valorar el volu-men y detectar cambios en la forma y diferencias en eltamaño de tan sólo 0,3 mm, permitiendo así detectarcrecimientos en rango maligno en tan sólo 4 a 6 sema-nas (1;2;4;8;23).

4. Estimación de la Probabilidad de malignidadLa mayoría de los factores asociados a malignidad obenignidad valorados hasta ahora pueden obtenerse yaen la primera entrevista con el paciente, y con ellospuede hacerse una primera estimación de la probabili-dad de malignidad del NPS (PM). Se han propuestosdiferentes modelos y reglas de clasificación del nódulopulmonar solitario: Cummings (19) seleccionóPrevalencia, Diámetro, Edad y Tabaquismo como varia-bles asociadas a malignidad. Gurney (20) propuso otromodelo similar, aunque con más variables. Swensen(14) formuló una regla de clasificación en base a unmodelo de regresión logística con datos propios obteni-dos retrospectivamente. Las variables asociadas amalignidad fueron: edad, tabaquismo, antecedenteneoplásico (más de 5 años antes, pues estaban exclui-dos los pacientes con neoplasia en los últimos 5 años),diámetro medio, carácter de los bordes y localización.La capacidad diagnóstica del modelo fue buena (Áreabajo la curva ROC de 0,83 ± 0,02). En un análisis denuestra experiencia en pacientes con NPS de origenindeterminado en la radiografía simple de tórax valora-dos en nuestro Servicio (6;15), aplicando un modelomultivariable de regresión logística, en el grupo con

NPS <30 mm seleccionamos sólo tres variables asocia-das de forma independiente a malignidad: edad, diá-metro del nódulo y definición, buena o mala, de losbordes. El modelo generado es eficaz (χ2 98,5, p <0,0001; R2, 0,56), está bien calibrado, es decir las pro-babilidades que asigna se corresponden con las real-mente observadas (prueba de Hosmer-Lemeshow) ytiene alta capacidad discriminante entre NPS malignosy benignos (parámetro c, equivalente al área bajo lacurva ROC, 0,91). En la figura 5 se muestran las PMasignadas por nuestro modelo en función de la buena omala definición de los bordes. El mensaje de estosestudios no es la cifra concreta de PM que asignan acada paciente con NPS, sino la prueba de que éstadepende de una serie de características fáciles de obte-ner, y que con ellas se define mejor la PM que median-te la estimación subjetiva (4).De la PM estimada depende la indicación de las distin-tas pruebas y su interpretación (5).

5. Técnicas Diagnósticas en el Estudio del NPS

5.1.Tomografía computarizada torácicaLa TC es muy superior a la radiografía simple en lavaloración del NPS (1;3-5). Permite detectar otrosnódulos o adenopatías mediastínicas (3), diagnosticarlos pseudonódulos y ayuda en la planificación de labiopsia o de la punción del nódulo (5;10). Las caracte-rísticas radiológicas del NPS se aprecian mejor en laTC, particularmente si se hacen cortes finos y seemplean equipos helicoidales y multicorte. Valoramejor el tamaño, la calcificación, la densidad y elcarácter de los bordes (1-3;5;10). En algunos casospermite un diagnóstico específico, como malformacio-nes arteriovenosas, micetomas, atelectasias redondaso hamartomas (3;10). Densitometría: Algunos estudios demostraron diferen-cias de densidad entre los nódulos benignos y malig-nos, permitiendo descartar malignidad en una propor-ción de NPS. Las dificultades para reproducir estosresultados entre diferentes observadores y equipos, yla necesidad de un simulador para comparar han difi-cultado su uso en la práctica (2;4;10).Intensificación con el contraste: Los NPS malignos tie-nen mayor aporte vascular que los granulomas (1;24).Esto puede valorarse mediante el estudio de la capta-ción de contraste y el aumento de la densidad radioló-gica en la TC tras la administración del mismo (figura6). Un estudio multicéntrico prospectivo demostró unasensibilidad del 98% para malignidad (con un punto decorte de 15 unidades Hounsfield de incremento) yespecificidad del 58% (24). No obstante hay falsosnegativos y falsos positivos, tiene limitaciones en NPSpequeños, cavitados o con necrosis y tiene cierta varia-bilidad interobservador. Su papel en el estudio del NPSaún no está establecido (1;2;5).

5.2. Tomografía de emisiónde Positrones Teniendo en cuenta la capacidad de la tomografía deemisión de positrones tras inyección de 18F-deoxi-D-glucosa (FDG-PET) para diferenciar lesiones en función

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Figura 6: Nodulo pulmonar en lóbulo inferior izquierdo quecorresponde a un carcinoma epidermoide (1). En el recua-dro se muestra la misma imagen tras la inyección rápida decontraste, apreciándose un aumento de la densidad equi-valente al que se aprecia en la aorta descendente (3).



de su metabolismo, el estudio del NPS ha sido una de lasprincipales indicaciones (figura 3) . La captación de FDGes mayor en lesiones malignas que en las benignas(11;25-27). Los falsos negativos se asocian a mala téc-nica, pequeño tamaño, pues el umbral de detección esde unos 7 mm (3;25), tumores carcinoides, carcinomasbronquioloalveolares y algunos adenocarcinomas. Lahiperglucemia puede ser, también, causa de falsos nega-tivos. Los falsos positivos son más frecuentes; lesionesinflamatorias como tuberculosis, neumonías, micosis yotras infecciones pueden dar imágenes calientes. Sonnumerosos los estudios que evalúan la PET en el diag-nóstico del NPS, la mayoría de calidad científica deficien-te como se ha señalado en dos metanálisis, uno publica-do en 2001 (26) que agrupo 1474 lesiones (NPS ymasas) y otro realizado en nuestro grupo (11;28) con26 estudios (8 de ellos publicados como abstracts) y1349 pacientes con NPS. Los defectos metodológicosobservados convergen en la sobrevaloración de la capa-cidad diagnóstica. La prevalencia media de malignidaden estos estudios fue 73%, (rango 47 a 81%) lo queimplica un sesgo de selección. El rango de la sensibilidadde la FDG-PET en el diagnóstico del NPS era 90-100%(27), aunque incluyendo estudios más recientes realiza-dos en sureste asiático el rango es mayor, como se apre-cia en la figura 7, incluso por debajo del 80% en algunosde ellos (11). El rango de especificidad es más amplio,52-90%, y con intervalos de confianza grande. El área

bajo la curva ROC, ponderada, fue 0,94 (figura 7), lasensibilidad media 0,93 (0,90-0,95) y la especificidadmedia 0,80 (0,74-0,85). Nuestras conclusiones han sidoque la FDG-PET parece tener alta capacidad diagnósti-ca, en particular buena sensibilidad en NPS mayores de10-15 mm, aunque la calidad científica de los datos esmuy pobre (11;28).En NPS de pequeño tamaño la sensibilidad puede sermenor: 80% en NPS menores de 15 mm (valoraciónsemicuantitativa) (25), 32% de falsos negativos en PETen otro estudio de NPS detectados en TC en un progra-ma de detección precoz de cancer (29). La principalutilidad de la FDG-PET es su valor para descartarmalignidad, reduciendo mucho la probabilidad pos-prueba cuando el estudio es negativo. Cuando el NPSes neoplásico la PET contribuye a la estadificación,valorando metástasis mediastínicas o sistémicas (27).La mayor limitación actual para su uso es la accesibili-dad, al ser equipos muy costosos. Se están evaluandocámaras SPECT y otros isótopos, con sensibilidad yespecificidad aceptables aunque hasta el momento sonpocos los estudios y parecen tener poca rentabilidadpara NPS menores de 20 mm (27). Un estudio multi-céntrico de 114 pacientes (nódulos hasta 60 mm dediámetro, 77% malignos) ha evaluado el Tc-99-depreo-tido SPECT: sensibilidad, 97% (IC 90-99%), especifici-dad, 73% (52-88%) (30).

5.3. Obtención de muestras CitohistológicasUn diagnóstico específico requiere, en muchos casos,análisis citohistológico del nódulo, para lo que se preci-sa una muestra obtenida por punción transtorácica(figura 2), mediante broncofibroscopia o por exéresisquirúrgica.

-Punción transtorácica con aguja fina guiada porTC o radioscopia Un análisis de la literatura sobre 48 estudios (12)demuestra buena sensibilidad para el diagnóstico demalignidad, 86% (84-88%), y gran especificidad, 99%(98-99%). En enfermedad benigna la especificidad esmenor. La frecuencia media de neumotórax fue 25% yprecisaron drenaje un 7% (12). Está contraindicada encaso de mala colaboración, función respiratoria muy defi-ciente o pulmón único, diátesis hemorrágica y si existeenfisema o bullas extensas en la proximidad del nódulo(3). Hay un 3 a 29% de falsos negativos (5). En NPS conPM intermedia, un resultado negativo reduce discreta-mente esta probabilidad. Si la PM es alta la tasa de ver-daderos negativos es igual a la de falsos negativos.

- Broncofibroscopia y técnicas asociadasPara obtener muestras histológicas se realiza biopsia opunción transbronquial (BTB) dirigida al nódulomediante control radioscópico (31). La rentabilidaddiagnóstica para carcinoma broncogénico varía entre el20 y el 80% (2;5;31-33). En NPS benignos es del 10%.Es más rentable en nódulos de localización central ymayor tamaño (3;5). En nuestra experiencia, analizadaen dos momentos diferentes (6;32;33), la rentabilidades del 80% para el diagnóstico de carcinoma, indepen-

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Figura 7: Sensibilidad y especificidad media e intervalos deconfianza de los diferentes estudios que evalúan FDG-PETen el diagnóstico del nódulo pulmonar solitario, y la curvaROC globalizada que se obtiene de ellos. Los estudios inclu-yen artículos y abstracts (n: 26 estudios, 1349 pacientes)


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diente del tamaño, mayor o menor de 20 mm, y de lalocalización. Los riesgos de la BTB son escasos y meno-res que los de la punción transtorácica (5;31): neumo-tórax en un 2-5%, hemoptisis o hematomas menos fre-cuentemente; puede hacerse ambulatoriamente (32).Se están evaluando broncoscopios ultrafinos para acce-der mejor a las lesiones (2) y ecografía endoscópicapara mejorar el rendimiento (34).

- Videotoracoscopia y toracotomíaUna importante indicación de la videotoracoscopia es laexéresis diagnóstica o diagnóstico-terapéutica del NPS(2;5). Puede ser difícil localizar el nódulo al no ser posi-ble la palpación manual. Hay varios procedimientospara marcarlo previamente, generalmente mediantepunción transtorácica previa dirigida con TC e introduc-ción de un colorante o de un arpón metálico. Los ries-gos son bajos, sin apenas mortalidad (menor del 1%),escasa morbilidad y buen rendimiento en el diagnósticodel nódulo, similar al de la toracotomía pero con menosmorbilidad (5). Cuando el NPS es un carcinoma pulmo-nar, si la situación clínica del enfermo lo permite, seconvierte en toracotomía para su resección reglada (5).La toracotomía tiene escasa mortalidad, según elcarácter del NPS, menor del 1% si es benigno y del 2-5% si es maligno, el tipo de resección (resecciónmenor, lobectomía o neumonectomía), edad delpaciente y comorbilidad. (2;5),

6. Evaluación secuencial del NPSEl estudio de un NPS finaliza en el momento en que sehace un diagnóstico específico, momento en el que loque se evalúa y trata es esa enfermedad en cuestión.No obstante muchos nódulos benignos no son fácilesde diagnosticar si no es con su exéresis completa,resección que es, terapéuticamente, inútil. El objeti-vo, pues, es diagnosticar y tratar NPS que represen-tan enfermedades activas, en particular cáncer depulmón, y no someter a los costes y riesgos de losdistintos procedimientos a pacientes con granulomas,hamartomas y otras lesiones benignas inespecíficas(5). No hay una forma de actuación aceptada unáni-memente. En la evaluación, los elementos claves son:estimación de la probabilidad de malignidad; accesibi-lidad a las distintas pruebas diagnósticas y experien-cia con ellas; y valores y actitud del paciente (2;5).En la figura 8 mostramos la evaluación secuencial delNPS en nuestro medio (32). La evaluación clínica y radiológica inicial (4;32) com-prende la anamnesis y exploración completas y lavaloración de las características radiológicas inicialesen la radiografía simple y en la TC si se dispusiera deella, así como la valoración de estudios radiológicosprevios que deben buscarse de forma diligente.Consideramos situaciones especiales aquellos pacien-tes que tienen datos clínicos que orienten fuertementehacia la etiología del NPS y que, por tanto, requieranun estudio particularizado (32). Es el caso de pacien-tes con inmunosupresión grave, clínica aguda suge-rente de neumonía, absceso, embolismo o contusiónpulmonar, telangiectasia hemorrágica hereditaria(Rendu-Osler), o pacientes con neoplasia malignaactual o previa, en los que la probabilidad de maligni-dad de los nódulos es muy alta y las decisiones atomar dependerán mucho de las opciones terapéuti-cas. También incluimos pacientes con otra focalidadclínica o radiológica como adenopatías mediastínicasprominentes o lesiones focales en otros órganos, ypacientes con comorbilidad grave, pues requieren unmanejo adaptado a esas situaciones clínicas.Nódulos calcificados y estables más de dos años son deprobabilidad de malignidad baja y se recomiendaobservación (1;4;5;8). En caso contrario, y de nohaberse efectuado antes, se recomienda TC, incluyen-do cortes finos sobre el nódulo (2;3).El estudio mediante TC puede diagnosticar ciertas etio-logías. Es el caso de algunos hamartomas, malforma-ciones arteriovenosas, lesiones quísticas, micetomas,pseudonódulos o nódulos calcificados (3;10). Puedenapreciarse otras lesiones pulmonares o mediastínicasrelevantes que también requieren estudio individuali-zado. Equipos con experiencia en el estudio con con-traste del NPS pueden incorporar esta técnica a la eva-luación (24). En este momento, en base a la edad, fac-tores de riesgo de carcinoma pulmonar y característi-cas radiológicas, se estima la PM (figura 5). La PM esbaja cuando los NPS son de pequeño tamaño (menoresde 10 mm) (1;8;9), los bordes son netos o el pacientees menor de 40 años, recomendándose observación(32). La PM es alta en NPS mayores de 15 mm, bordes

Figura 8: Algoritmo de manejo del Nódulo PulmonarSolitario.PM: probabilidad de malignidad. TC: TomografíaComputarizada Torácica, incluyendo cortes finos. PET:Tomografía de emisión de positrones.



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espiculados, densidad inhomogénea con parte sólida yparte en vidrio deslustrado (18), de aparición recienteo con evidencia de crecimiento (8). En este caso algu-nos autores invocan la cirugía diagnóstico-terapéutica(5). Nuestro grupo favorece el diagnóstico histológicoprevio, en base a la alta rentabilidad de la biopsiatransbronquial y de la punción transtorácica en el diag-nóstico de carcinoma de pulmón, y la mejora que estediagnóstico histológico supone para la estadificación yla decisión terapéutica individualizada (32). En NPS dePM intermedia, si son accesibles, recomendamos biop-sia transbronquial o punción transtorácica (se diagnos-tican el 80% de los carcinomas) (6;32). Si estas prue-bas no son diagnósticas, la PM del nódulo se ha reduci-do relativamente poco. Si el tamaño es mayor de 10mm, recomendamos PET (3;29;35). Un resultadonegativo reduce bastante la PM y puede recomendarseobservación (5). Un resultado positivo la aumenta yaconseja diagnóstico histológico, si es preciso median-te cirugía: videotoracoscopia o toracotomía (5).La observación radiológica puede hacerse con radio-

grafía simple aunque es más precisa la TC. En el futuropróximo, con equipos de última generación y progra-mas que permitan evaluar el volumen del NPS, podrárepetirse el estudio en 6 semanas para detectar creci-miento. En la actualidad, se recomienda un control tri-mestral durante el primer año, semestral el segundo yluego anual (2;32). Los nódulos menores de 5 mm enTC, en pacientes sin neoplasia conocida se reevalúancon TC en un año (8;9).


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Bibliografía1. Hartman TE. Radiologic evaluation of the solitary pulmonary nodule. Radiologic Clinics of North America 2005; 43(3):459-65.

2. Ost D, Fein AM, Feinsilver SH. The solitary pulmonary nodule. New England Journal of Medicine 2003; 348(25):2535-42.

3. Tan BB, Flaherty KR, Kazerooni EA, Iannettoni MD, American College of Chest Physicians. The solitary pulmonary nodule. Chest 2003;123(1 Suppl):89S-96S.

4. Tang AW, Moss HA, Robertson RJ. The solitary pulmonary nodule. European Journal of Radiology 2003; 45(1):69-77.

5. Ost D, Fein A. Evaluation and management of the solitary pulmonary nodule. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine 2000; 162(3 Pt 1):782-87.

6. Álvarez Martínez C.J. Determinación de un modelo predictivo de la probabilidad de malignidad en el nódulo pulmonar solitario y verificación de la bondad predictiva del modelo. Tesis Doctoral. Departamento de Medicina. 2000. Facultad de Medicina.

Universidad Complutense de Madrid.

7. Ketai L, Malby M, Jordan K, Meholic A, Locken J. Small nodules detected on chest radiography: does size predict calcification? Chest2000; 118(3):610-614.

8. Libby DM, Smith JP, Altorki NK, Pasmantier MW, Yankelevitz D, Henschke CI. Managing the small pulmonary nodule discovered by CT.Chest 2004; 125(4):1522-29.

9. Henschke CI, Yankelevitz DF, Naidich DP, McCauley DI, McGuinness G, Libby DM et al. CT screening for lung cancer: suspiciousness ofnodules according to size on baseline scans. Radiology 2004; 231(1):164-8.

10. Shaham D, Guralnik L. The solitary pulmonary nodule: radiologic considerations. Seminars in Ultrasound, CT & MR 2000; 21(2):97-115.

11. Pozo Rodríguez F., Álvarez CJ., Melero Moreno C., Pozo MA., Martín Roncero W., Martín García I. et al. Revisión Sistemática de laeficacia diagnóstica de la Tomografía por Emisión de Positrones en el Nódulo Pulmonar Solitario. 2004. www.mbeneumologia.org .

12. Lacasse Y, Wong E, Guyatt GH, Cook DJ. Transthoracic needle aspiration biopsy for the diagnosis of localised pulmonary lesions: a meta-analysis. Thorax 1999; 54(10):884-93.

13. Quint LE, Park CH, Iannettoni MD. Solitary pulmonary nodules in patients with extrapulmonary neoplasms. Radiology 2000; 217:257-61.

14. Swensen SJ, Silverstein MD, Ilstrup DM, Schleck CD, Edell ES. The probability of malignancy in solitary pulmonary nodules. Application to small radiologically indeterminate nodules. Archives of Internal Medicine 1997; 157(8):849-55.

15. Pérez González V., Álvarez Martínez C., Pozo F., García-Cosío FB, Brea B, López Encuentra A. Probability of malignancy in solitary pulmonary nodules based upon their clinical and radiological characteristics. European Respiratory Journal 2000; 16[Suppl 31]:16S.

16. Mery CM, Pappas AN, Bueno R, Mentzer SJ, Lukanich JM, Sugarbaker DJ et al. Relationship between a history of antecedent cancerand the probability of malignancy for a solitary pulmonary nodule. Chest 2004; 125(6):2175-81.

17. Jasmer RM, Edinburgh KJ, Thompson A, Gotway MB, Creasman JM, Webb WR et al. Clinical and radiographic predictors of theetiology of pulmonary nodules in HIV-infected patients. Chest 2000; 117:1023-30.

18. Takashima S, Sone S, Li F, Maruyama Y, Hasegawa M, Matsushita T et al. Small solitary pulmonary nodules (< or =1 cm) detected at population-based CT screening for lung cancer: Reliable high-resolution CT features of benign lesions. AJR 2003; 180(4):955-64.

19. Cummings SR, Lillington GA, Richard RJ. Estimating the probability of malignancy in solitary pulmonary nodules. A Bayesianapproach. American Review of Respiratory Disease 1986; 134(3):449-52.

20. Gurney JW, Lyddon DM, McKay JA. Determining the likelihood of malignancy in solitary pulmonary nodules with Bayesian analysis. Part II. Application. Radiology 1993; 186(2):415-22.

21. Berger WG, Erly WK, Krupinski EA, Standen JR, Stern RG. The solitary pulmonary nodule on chest radiography: can we really tell ifthe nodule is calcified? AJR 2001; 176(1):201-4.


13


22. Yankelevitz DF, Henschke CI. Does 2-year stability imply that pulmonary nodules are benign? AJR 1997; 168(2):325-8.

23. Revel MP, Lefort C, Bissery A, Bienvenu M, Aycard L, Chatellier G et al. Pulmonary nodules: preliminary experience with three-dimensional evaluation. Radiology 2004; 231(2):459-66.

24. Swensen SJ, Viggiano RW, Midthun DE, Muller NL, Sherrick A, Yamashita K et al. Lung nodule enhancement at CT: multicenter study.Radiology 2000; 214(1):73-80.

25. Lowe VJ, Fletcher JW, Gobar L, Lawson M, Kirchner P, Valk P et al. Prospective investigation of positron emission tomography in lungnodules. Journal of Clinical Oncology 1998; 16(3):1075-84.

26. Gould MK, Maclean CC, Kuschner WG, Rydzak CE, Owens DK. Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions: a meta-analysis. JAMA 2001; 285:914-24.

27. Álvarez Martínez CJ, Pozo Rodríguez F. Tomografía de emisión de positrones en nódulo pulmonar solitario y en cáncer de pulmón. In:López Encuentra A, Llobregat Poyán N, editors. Volumen III. Cáncer de Pulmón. Madrid: Ediciones Doyma SL, 2002: 47-57.

28. Álvarez CJ, Pozo F, Melero C. Revisión sistemática de la eficacia diagnóstica de la tomografía por emisión de positrones en elnódulo pulmonar solitario. Arch.Bronconeumol 2004; 40 [Suppl 2]: 86-7

29.Lindell RM, Hartman TE, Swensen SJ, Jett JR, Midthun DE, Nathan MA et al. Lung cancer screening experience: a retrospective review of PET in 22 non-small cell lung carcinomas detected on screening chest CT in a high-risk population. AJR 2005; 185(1):126-31.

30. Blum J, Handmaker H, Lister-James J, Rinne N. A multicenter trial with a somatostatin analog (99m)Tc depreotide in the evaluationof solitary pulmonary nodules. Chest 2000; 117(5):1232-8.

31.Gasparini S, Ferretti M, Secchi EB, Baldelli S, Zuccatosta L, Gusella P. Integration of transbronchial and percutaneous approach in thediagnosis of peripheral pulmonary nodules or masses. Experience with 1,027 consecutive cases. Chest 1995; 108(1):131-7.

32. Alvarez Martínez CJ, Yubero Salgado L. Nódulo pulmonar solitario. In: Martín Escribano P, López Encuentra A, editors. Pautas de práctica clínica en Neumología. Madrid: IDEPSA, 1996: 50-7.

33. García Quero C, Gonzalez Torralba F, De Miguel Poch E, García Luján R, Estrada G, Lopez-Encuentra A et al. Diagnostic yield of flexible bronchoscopy in malignant focal lesion minor or equal 6 cm. European Respiratory Journal 2005; 26 (Suppl 49): 535S

34. Kurimoto N, Miyazawa T, Okimasa S, Maeda A, Oiwa H, Miyazu Y et al. Endobronchial ultrasonography using a guide sheath increasesthe ability to diagnose peripheral pulmonary lesions endoscopically. Chest 2004; 126(3):959-65.

35.Detterbeck FC, Falen S, Rivera MP, Halle JS, Socinski MA. Seeking a home for a PET, part 1: Defining the appropriate place forpositron emission tomography imaging in the diagnosis of pulmonary nodules or masses. Chest 2004; 125(6):2294-9.


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CUESTIONARIO

1.- Cuál de las siguientes variables no se asocia positivamente a malignidada) Mayor edad b) Mayor diámetro del nódulo c) Espiculación de los bordesd) Forma geométricae) Crecimiento en semanas

2.- Cual de las afirmaciones sobre la FDG-PET en el estudio del NPS es falsa:a) Un resultado positivo prácticamente confirma el carácter neoplásico del NPSb) Tiene alta sensibilidad para el diagnóstico de malignidadc) En nódulos menores de 10 mm hay frecuentes falsos negativosd) Tanto la interpretación cualitativa como la cuantitativa tienen alta rentabilidade) Puede ser negativa en el carcinoma bronquioloalveolar

3.- Una de las premisas siguientes referidas al NPS es falsa:a) Un resultado negativo de la punción transtorácica descarta malignidadb) La punción transtorácica es muy específica para malignidadc) La biopsia transbronquial es poco rentable en NPS benignos d) La videotoracoscopia es muy rentable para el diagnóstico del nóduloe) La toracotomía no está indicada si la probabilidad de malignidad es baja

4.- La causa más frecuente de NPS malignos es:a) Tumor carcinoide.b) Metástasis pulmonar únicac) Carcinoma pulmonard) Carcinoma adenoide quísticoe) Sarcoma pulmonar

5.- La prevalencia de nódulos en TC encontrada en estudios poblacionales para el cribado de cáncerde pulmón es:

a) 1-5%b) 10-20%c) 20-50%d) 70-80%e) 90-100%

6.- La frecuencia de malignidad entre los nódulos detectados en CT en los estudios efectuadospara diagnóstico precoz del cáncer de pulmón es:

a) > 50%b) 40%c) 30%d) 20%e) < 10%

7.- Varón de 60 años con EPOC leve y un NPS de 20 mm en lóbulo superior derecho de bordes irregulares.La probabilidad de malignidad estimada es:

a) 100%b) > 80%c) 50-60%d) 30-40%e) < 20%

8.- El límite de tamaño en mm admitido que separa nódulos de masas es: a) 10b) 20c) 30 d) 40e) 60




9.- La principal indicación de la PET para el estudio del NPS es:a) NPS con alta probabilidad de malignidad para confirmar el diagnósticob) Descartar malignidad en NPS menores de 10 mm detectados en TCc) Valorar la actividad inflamatoria de los granulomasd) Descartar metástasis sistémicas en caso de que el NPS fuera malignoe) Descartar malignidad en NPS con probabilidad de malignidad intermedia

10.- Cual de los siguientes tipos de calcificación no es un buen criterio de benignidad del NPS:a) Totalb) Excéntricac) Laminard) Centrale) Central, en "palomitas"

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Respuestas fascículo 1, capítulo I(Nódulo Pulmonar Solitario. Autoevaluación. Hoja de respuestas)

Los alumnos inscritos deberán enviar contestado el cuestionario a la siguiente dirección: Fmc SEPAR, c/Provenza 108, bajos 2ª · 08029 Barcelona · Fax: 93 410 71 20

Nombre:____________________________________________________________________

Centro de trabajo:____________________________________________________________

Señale con un círculo la respuesta correcta

1.- a b c d e

2.- a b c d e

3.- a b c d e

4.- a b c d e

5.- a b c d e

6.- a b c d e

7.- a b c d e

8.- a b c d e

9.- a b c d e

10.- a b c d e



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D i a g n ó s t i c o d e l C á n c e r d e P u l m ó n T é c n i c a s B r o n c o s c ó p i c a s

DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER DE PULMÓNTÉCNICAS BRONCOSCÓPICAS

Eduardo de Miguel PochFacultativo Especialista de Área

Servicio de NeumologíaHospital Universitario 12 de Octubre, Madrid

Ca p í tu lo I I

Correspondencia: Eduardo de Miguel PochHospital Universitario 12 de Octubre, Madrid

Dirección: Rafael Bergamín, 11, 10º C. 28043 Madride-mail: [email protected]

Teléfono: 619219095 - DNI: 50283406R

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ResumenLa broncoscopia es la técnica más rentable en el diagnós-tico del cáncer de pulmón (CP). A través del fibrobroncos-copio puede realizarse una exploración visual del árboltráqueo-bronquial al menos hasta niveles segmentarios ypueden obtenerse muestras cito-histológicas de formaeficaz, sencilla y con escasa morbilidad mediante sus dis-tintas técnicas: lavado bronquial, lavado broncoalveolar,cepillado bronquial, punción transbronquial, biopsia bron-quial o biopsia trasbronquial. Además del diagnóstico,con la broncoscopia se puede obtener una primera esta-dificación de la enfermedad: permite estadificar la exten-sión local de la enfermedad mediante la visión o compro-bación histológica de los márgenes de la lesión, sentandoasí la indicación de la posible resección quirúrgica; ade-más puede realizarse una estadificación de la afectaciónmediastínica mediante la comprobación de una parálisisrecurrencial, o la obtención de muestras de regiones gan-glionares mediastínicas a través de la punción transbron-quial, pudiendo así evitarse la necesidad de técnicas másinvasivas como la mediastinoscopia.Las nuevas tecnologías aplicadas a la fibrobroncoscopiaabren nuevas fronteras que sin duda en un futuro pró-ximo podrán ser generalizadas en el diagnóstico y esta-dificación del CP.

Indicación y rentabilidad de las técnicasbroncoscópicasLa sospecha de CP es habitualmente realizada a partirde una radiografía de tórax anormal, asociada o no a

una sintomatología causada por los efectos locales osistémicos del tumor (1). La radiografía de tórax esademás imprescindible para seleccionar el procedi-miento más adecuado de obtención de muestra cito-histológica (2).Desde el punto de vista broncoscópico, el CP puedepresentarse como un tumor endoscópicamente visibleo no visible a la exploración broncoscópica. Recientemente se ha descrito la utilización de broncos-copios ultrafinos que pueden aumentar el campo devisión del fibrobroncoscopio (FB) convencional, e inclu-so obtener muestras cito-histológicas (3). Los tumores endoscópicamente visibles suelen presen-tarse en la radiografía de tórax como prominencia oaumento de la densidad hiliar, masa hiliar o perihiliar,atelectasia o pérdida de volumen pulmonar. En la explo-ración broncoscópica estos tumores pueden presentarsecomo una masa endobronquial exofítica (figura 1), infil-tración de la mucosa (figura 2), o como signos indirec-tos que sugieren infiltración submucosa (eritema, hiper-vascularización, edema de mucosa con pliegues engro-sados y estenosis) o tumor peribronquial causandocompresión extrínseca bronquial. (4,5). En estos tumo-res la combinación de diferentes técnicas fibrobroncos-cópicas (tabla I) suele proporcionar un diagnóstico cito-histológico seguro en un porcentaje cercano al 90% (4).La técnica más útil en estos tumores es la biopsia bron-quial mediante fórceps o pinzas, realizada bajo visióndirecta sobre la zona patológica. Se recomienda la rea-lización de al menos cinco tomas de biopsia, aunqueexisten algunos casos en los puede ser necesario reali-zar más tomas: tumores submucosos recubiertos de

DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER DE PULMÓNTÉCNICAS BRONCOSCÓPICAS

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TABLA I. TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS BRONCOSCÓPICAS

UtilidadTécnica Muestra Tumores Tumores

visibles* invisibles*Aspirado-lavado bronquial Citológica x xCepillado bronquial Citológica x xLavado broncoalveolar Citológica x xPunción transbronquial Citológica o histológica x xBiopsia bronquial Histológica xBiopsia transbronquial Histológica x* Endoscópicamente


FIGURA 1. Carcinoma epidermoide endoscópicamentevisible en forma de masa endobronquial.

cas: nódulos, masas o infiltrados pulmonares. Estostumores pueden diagnosticarse con la ayuda de técnicasfibrobroncoscópicas o mediante la punción-aspiraciónpulmonar percutánea o punción transtorácica. En la elec-ción de uno u otro método deben valorarse factores talescomo el grado de conocimiento y experiencia de la perso-na que vaya a realizar las distintas técnicas, la disponibi-lidad del instrumental necesario en el centro de trabajo yla localización o el tamaño de la lesión en la radiografía detórax o la tomografía axial computarizada (TAC) torácica(2). Esta última aporta información complementaria muyútil para la elección de la técnica de obtención de lamuestra y para la realización de la técnica misma.

La punción transtorácica tiene una alta rentabilidad enlas lesiones neoplásicas periféricas de cualquier tama-ño, pero tiene mayor tasa de complicaciones que labroncoscopia (fundamentalmente neumotórax). Sinembargo, dado que no evita la necesidad de realizaruna broncoscopia previa a la resección de un nódulomaligno para valorar el árbol bronquial en busca deafectación endobronquial o lesiones sincrónicas endo-bronquiales, consideramos que la primera aproximacióndiagnóstica de nódulos o masas periféricas debe ser labroncoscopia para la obtención de muestras cito-histo-

lógicas bajo control fluoroscópico.Esta exploración puede además aso-ciarse a la PTB para su estadificaciónganglionar, especialmente si existenanormalidades mediastínicas (5).

En estas lesiones periféricas puedenutilizarse una o varias de las siguien-tes técnicas broncoscópicas: biopsiatransbronquial (BTB), PTB, cepilladobronquial, lavado bronquial o lavadobroncoalveolar.

La técnica más útil en estas lesioneses la BTB, pues permite obtenermuestras histológicas de lesionesperiféricas. La mayor rentabilidad yseguridad de la BTB se obtiene cuan-do se utiliza bajo control fluoroscópi-


mucosa normal, o tumores con gran componente necró-tico en los que es necesario retirar la superficie demucosa normal o de necrosis hasta encontrar tejidotumoral. La realización de lavado y cepillado bronquialasociados a la biopsia bronquial en lesiones visiblespuede aumentar la sensibilidad de la broncoscopia (6),y se recomienda su uso sobre todo teniendo en cuentasu coste-efectividad (7) y sus escasas complicaciones.La punción transbronquial (PTB) es una alternativa a labiopsia bronquial en tumores que se presentan comoinfiltración submucosa o de crecimiento peribronquial,donde la biopsia bronquial con frecuencia sólo obtienemuestras superficiales, pues la punción puede atravesarcon facilidad la mucosa superficial y penetrar en eltumor (5). La PTB también puede ser una alternativa ala biopsia bronquial en tumores con alto riesgo de san-grado, con gran cantidad de necrosis o que no han podi-do ser diagnosticados mediante biopsia bronquial (8,5).Cuando existe lesión endobronquial, la biopsia bronquialtiene una sensibilidad del 74%, y puede elevarse a 88%cuando se asocia a aspirado-lavado bronquial, cepilladobronquial o punción transbronquial (4) (tabla II).

Los tumores endoscópicamente no visibles suelen pre-sentarse en la radiografía de tórax como lesiones periféri-

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TABLA II. SENSIBILIDAD DE LOS PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS BRONCOSCÓPICOSPARA CÁNCER DE PULMÓN CENTRAL*

Sensibilidad

Todos Biopsia Cepillado Lavado PTB/BTBlos métodos bronquial bronquial

Númerode estudios 14 20 18 12 8analizadosNúmerode pacientes 1289 3074 2482 2053 500

0,88 0,74 0,59 0,48 0,56

Modificado de cita 3. Metanálisis sobre 30 estudios de 4.136 pacientes conenfermedad central.

FIGURA 2. Carcinoma endoscópicamente visible en formade infiltración mucosa.


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co (figura 3) y se recogen al menos seis muestras debiopsia (9).

La fluoroscopia permite realizar la BTB con mayor efi-cacia y seguridad, teniendo en todo momento el controlde la localización de la pinza y su apertura, y en defini-tiva mejorando la rentabilidad diagnóstica y minimizan-do la posibilidad de neumotórax. La fluoroscopia tam-bién es útil para la evaluación post-BTB de la eventua-lidad de un neumotórax.

La BTB es una técnica que requiere un mayor grado deentrenamiento y la disponibilidad de un instrumentalaccesorio (fluoroscopia). Su principal dificultad estribaen la adecuada localización de la lesión, especialmentesi esta es pequeña, y en la aplicación de las medidas deseguridad para evitar complicaciones.

Las únicas contraindicaciones absolutas de la BTB sonla falta de consentimiento del paciente o sus familiaresy la falta de disponibilidad de personal con experienciao del utillaje necesario. Como en todo procedimientomédico invasivo, la mayoría de las contraindicacionespara la BTB son relativas, y debe valorarse en cadapaciente el balance riesgo-beneficio de la técnica. Lomás importante es reconocer las situaciones relaciona-das con un mayor riesgo, que son: Falta de colabora-ción por parte del paciente, uremia, hipertensión arte-rial pulmonar y obstrucción de vena cava superior odiátesis hemorrágica. Las complicaciones principalesde la BTB son el neumotórax y la hemorragia. El neu-motórax ocurre en menos del 1% de los casos si serealiza bajo control fluoroscópico, y la hemorragia enmenos del 2% (10). Las mayores hemorragias ocurrenen pacientes con plaquetopenia inferior a 50.000/ l,uremia mayor de 30 mg/dl o creatinina por encima de3 mg/dl.

La PTB es una alternativa a la BTB en el diagnóstico delesiones periféricas (nódulos o masas) de difícil accesocon las pinzas o cepillos, pues la aguja puede penetraren el nódulo a través de un bronquio estenosado (5).

La combinación de las distintas técni-cas fibrobroncoscópicas en el diag-nóstico de tumores periféricos obtie-ne una sensibilidad global del 69%(4), aunque depende de distintos fac-tores propios del tumor (tamaño,naturaleza benigna o maligna, aspec-to de los bordes, localización y rela-ción del tumor con la vía aérea o pre-sencia del signo del bronquio positivoen la TAC) y de las condiciones en lasque se realiza la broncoscopia (fluo-roscopia, experiencia del endoscopis-ta, tolerancia del paciente, presenciade cito-patólogo, técnicas utilizadas ycombinación de éstas) (5,11). Así, enlesiones mayores de 2 cm. la sensibi-lidad es del 62% mientras en lesiones

menores de 2 cm. es del 33% (1).

En los casos en los que no es posible diagnosticar lalesión con las técnicas referidas, y ante la ausencia dealgún foco metastático más fácilmente accesible, seránecesario realizar, si se mantiene una alta sospecha deCP, los procedimientos quirúrgicos habituales como lamediastinoscopia, mediastinotomía, toracoscopia otoracotomía.

La broncoscopia en la valoración de laresecabilidad del cáncer de pulmón nomicrocítico (CPNM).

En la exploración broncoscópica diagnóstica del CPNMpueden ya encontrarse datos de irresecabilidad comoes una afectación del nervio recurrente secundaria altumor, demostrable por la visión de una parálisis recu-rrencial, una invasión traqueal extensa o de la carinatraqueal o de los 2 cm. proximales del bronquio princi-pal (12). Además la broncoscopia puede informar de lapresencia de afectación de los ganglios mediastínicosmediante la toma de muestras a través de la PTB.

Como se ha mencionado anteriormente, la PTB es unatécnica útil para el diagnóstico de lesiones endobron-quiales y lesiones pulmonares periféricas, como alter-nativa a la biopsia bronquial y BTB respectivamente.Además la PTB es una técnica ya establecida para obte-ner muestras de adenopatías o masas mediastínicas ohiliares. La técnica consiste en la punción-aspiraciónsobre la pared traqueal o bronquial adyacente a lalesión mediastínica. El catéter-aguja es introducido através del canal de trabajo de un FB, y para la localiza-ción del punto de punción la zona de punción se tomacomo referencia las estructuras reconocibles en lavisión broncoscópica y en la TAC (carina, origen de losbronquios lobares y bronquio intermediario) (5). Elcalibre de las agujas disponibles oscila entre 18 y 23gauges (ga). Las agujas de 18 ga y 19 ga permiten

TABLA III. SENSIBILIDAD DE LOS PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOS BRONCOSCÓPICOSPARA CÁNCER DE PULMÓN PERIFÉRICO*

Sensibilidad

Todos BTB Cepillado LBA PTBlos métodos bronquial

Númerode estudios 12 18 15 13 5analizadosNúmerode pacientes 1470 2519 1646 2268 793

0,69 0,46 0,52 0,43 0,67

Modificado de cita 3. Metanálisis sobre 19 estudios de 4.136 pacientes conenfermedad periférica.



obtener muestras histológicas.

Esta técnica permite obtener muestras de las regionesparatraqueales superiores e inferiores (regiones 2 y4), prevasculares y retrotraqueales (región 3), subca-rinales (región 7), hiliares (región 10) y gangliosinterlobares (región 11), algunas de ellas no alcanza-bles por mediastinoscopia (5) (tabla IV). La rentabili-dad diagnóstica de la PTB en la estadificación medias-tínica del CPNM es dependiente de las característicasdel ganglio (tamaño, localización, grado de necrosis yde invasión tumoral) y de la experiencia del endosco-pista y del patólogo. La presencia de un cito-patólogoen la sala de broncoscopia que informe de la calidadde la muestra en el momento de realizar la punciónaumenta la rentabilidad (13). Se asocia con unamayor rentabilidad de la PTB la observación de ade-nopatías mediastínicas aumentadas en la TAC, lostumores visibles endoscópicamente o localizados en el

lóbulo superior derecho y los signos de compresiónpor crecimiento ganglionar, ensanchamiento o enroje-cimiento de la carina (5). Un meta-análisis reciente-mente publicado (14) informa que la sensibilidad de laPTB en identificación de metástasis ganglionares delCPNM varía entre 39% y 78% y la especificidad entre95% y 99%, dependiendo especialmente de los méto-dos de estudio utilizados y de la población estudiada.Así, aunque la especificidad de la PTB es alta, enpoblaciones con una baja prevalencia de metástasismediastínicas, la sensibilidad es baja. Teniendo encuenta la posibilidad de falsos negativos, una PTBnegativa no excluye la afectación neoplásica de unganglio, y en estos casos se recomienda continuar conuna estadificación quirúrgica del mediastino.

La amplia experiencia existente con la PTB ha demos-trado que es una técnica segura. Tras la punción suelepresentarse un mínimo sangrado en el punto de pun-ción, pero es rara la hemorragia significativa inclusotras una punción vascular. El neumotórax es raro y sue-le relacionarse con punciones en la cara postero-lateralde la tráquea. Se ha descrito raras complicacionescomo neumomediastino, hemomediastino, pericarditisbacteriana o bacteriemia.

Ultrasonografía endobronquial (USEB)La visión que obtenemos a través de un broncoscopioestá limitada a la luz y la superficie de la vía aérea. Laslesiones que afectan a la pared de la vía aérea o seencuentran por fuera de esta sólo son sospechadas porsignos indirectos. La incorporación de los ultrasonidos ala broncoscopia ha permitido expandir la visión de labroncoscopia.

La USEB puede realizarse usando una sonda radialinsertada a través del canal de trabajo del BF, o usandoun ecobroncoscopio sectorial que tiene incorporada unasonda convexa de ultrasonidos en su punta. La sondaradial de ecografía endobronquial dispone de un trans-ductor rotatorio miniaturizado que emite un haz deultrasonidos de 360º en frecuencias de 12-20 MHz yque se introduce a través del canal de trabajo del bron-coscopio. La sonda dispone de un balón en su extremodistal, que es inflado con agua, actuando de mecanis-mo de contacto entre la sonda y la pared de la víaaérea. No es necesario inflar el balón cuando la sondaes localizada en bronquios periféricos de 2-3 mm dediámetro. Estas sondas permiten la obtención de unaimagen de 360º de la vía aérea y de las estructurasparabronquiales o paratraqueales. De esta forma pue-den localizarse zonas patológicas para ser diagnostica-das mediante una PTB. A pesar de conseguirse unamejor localización del "área diana" con la USEB, la pun-ción sigue siendo "ciega".

Recientemente se ha desarrollado un ecobroncoscopiocon un transductor de ultrasonidos con una frecuenciade 5-7,5 MHz integrado en su punta. El transductor

24


Regiones Punción Punciónganglionares transbronquial transesofágicamediastínicas*

1. Ganglios Accesibles Nomediastínicosmás altos

2. Paratraqueales Accesibles NoSuperiores

3. Prevasculares Accesibles Noy retrotraqueales los retrotraqueales,

no los prevasculares.

4. Paratraqueales Accesibles Accesiblesinferiores (especialmente

la del ladoizquierdo)

5. Subaórticos No Accesibles(ventanaaorto-pulmonar)

6. Paraaórticos No No(aorta ascendenteo frénica)

7. Subcarinales Accesibles Accesibles

8. Paraesofágicos Solo si están Accesiblesmuy agrandados.

9. Ligamento No Accesiblespulmonar

(*) Clasificación de Mountain y Dresler 1997

TABLA IV. Accesibilidad a las regiones ganglionares mediastínicas a través della punción transbronquial y de la punción transesofágica.



emite un haz de ultrasonidos de 50 o 90º y la imagenultrasónica puede visualizarse junto a la imagen bron-coscópica en un mismo monitor. Un modo doppler colorayuda a localizar vasos sanguíneos. El ecobroncoscopiocuenta con un canal de trabajo independiente que per-mite realizar una PTB "en tiempo real" bajo monitoriza-ción ultrasónica y visión directa de la imagen endoscó-pica (USEB-PAAF) (15,16).

Mediante la USEB puede realizarse una evaluación delgrado de invasión tumoral de la pared bronquial, unaestadificación mediastínica basada en las imágenesultrasónicas, y una estadificación ganglionar a través dela punción transbronquial realizada tras la localizaciónde la lesión mediante USEB, o bajo visión ultrasónica"en tiempo real" (USEB-PAAF). La localización previa dela lesión mediante USEB mejora significativamente lasensibilidad de la PTB en todas las regiones mediastíni-cas (84% vs 58%) excepto en la región subcarinal(86% vs 74%) (17). La PTB bajo control ultrasónico "entiempo real" (USEB-PAAF) también mejora la sensibili-dad de la PTB bajo control ultrasónico secuencial (18).Aunque la experiencia aún es limitada, la USEB-PAAFsupone un gran avance en la estadificación mediastínicadel CP.

Ultrasonografía endoscópicatransesofágica (USET)Esta técnica, utilizada inicialmente para el estudio deneoplásicas digestivas y de lesiones pancreáticas, hasido aplicada al estudio de lesiones mediastínicas adya-centes al esófago, y por tanto se ha incorporado a laestadificación mediastínica del CPNM. La USET se reali-za utilizando la técnica habitual para la endoscopiadigestiva alta, bajo sedación consciente, pudiendo estu-diar el mediastino medio y posterior a través del esófa-go. Con los nuevos ecoendoscopios puede realizarse

una punción aspirativa con aguja fina "en tiempo real"guiada por USET (USET-PAAF), obteniendo muestrascitológicas del mediastino (19).

La USET permite valorar la afectación tumoral de lasestructuras mediastínicas (T4), aunque su mayor utili-dad se centra en la estadificación ganglionar mediastí-nica del CPNM pues puede visualizarse y tomar mues-tras de ganglios linfáticos de regiones que son inaccesi-bles o difíciles de acceder mediante una mediastinosco-pia. Las regiones ganglionares accesibles a la punción através del esófago son fundamentalmente la subcarinal(región 7), paraesofágica (región 8), ligamento pulmo-nar (región 9), ventana aorto-pulmonar (región 5) yparatraqueal baja izquierda (región 4L) (tabla IV).

Las dos técnicas referidas, la USEB y la USET con sucorrespondiente capacidad para realizar una PAAFmediastínica, pueden realizarse en régimen ambulatorioy bajo anestesia local o sedación y suponen una menormorbilidad y menor coste que las técnicas quirúrgicas.Las dos técnicas utilizan la misma tecnología y son com-plementarias ya que cada una de ellas permite un acce-so a distintas regiones ganglionares (20). La combina-ción de ambas técnicas permite una completa estadifi-cación mediastínica del CP, pueden evitar técnicas qui-rúrgicas y pueden aumentar la seguridad en esta esta-dificación. Su papel en la estadificación mediastínica delCP debe ser integrado dentro de un protocolo diagnósti-co-terapéutico ya que estas nuevas técnicas puedencomplementar las técnicas existentes (12).

Nuevas perspectivas.Sistema de navegación electromagnética.Una nueva tecnología, el sistema de navegación elec-tromagnética, basado en la broncoscopia virtual y TACtridimensional en tiempo-real, puede ayudar a la locali-zación y acceso de pinzas o agujas de punción de lesio-nes periféricas pulmonares y por tanto mejorar la ren-tabilidad de la broncoscopia (21). Otras técnicas quepueden ayudar a la accesibilidad de las técnicas bron-coscópicas son la TAC fluoroscopia y la broncoscopiavirtual.

Broncoscopia autofluorescente.La broncoscopia autoflorescente se ha establecido yacomo una técnica útil como guía para biopsia endo-bronquial en la localización de neoplasias endobron-quiales. La fluorescencia es un fenómeno físico, unaforma de luminiscencia o emisión de luz "fría".Cuando una luz monocromática de una determinadalongitud de onda ilumina la superficie bronquial, loscromóforos subepiteliales son estimulados a emitir luzde una mayor longitud de onda. La autofluorescenciade los tejidos no es visible debido a su pequeña inten-sidad; sin embargo mediante una instrumentaciónadecuada esta puede ser visualizada. La intensidad deesta autofluorescencia difiere significativamente entretejidos normales y neoplásicos, y esta diferencia pue-

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FIGURA 3. Biopsia transbronquial de un nódulo pulmonarsolitario con control fluoroscópico.


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de ser utilizada para aumentar la capacidad de locali-zar áreas de neoplasias intraepiteliales en el árbolbronquial. Sin embargo la indicación precisa de labroncoscopia autofluorescente en la detección del CPestá aún por definir (22).

Caracterización biológica del CPEl análisis de los patrones de expresión génica del CPpuede ser de gran utilidad en un futuro para conse-guir mejorar los actuales sistemas de clasificación yestadificación del tumor e individualizar más oportu-namente la estrategia terapéutica de cada paciente.Para el análisis de los perfiles de expresión genéticade un tumor es necesaria la obtención de una muestracito-histológica adecuada, por ello las técnicas bron-coscópicas pueden tener un nuevo papel en el estudiodel CP (23,24).


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Bibliografía1. Schreiber G, McCrory DC. Performance characteristics of different modalities for diagnosis of suspected lung cancer: summary of

published evidence. Chest. 2003 Jan;123(1 Suppl):115S-118S.

2. Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica. Normativa actualizada(1998) sobre diagnostico y estadificacion del carcinoma broncogenico. Arch Bronconeumol 1998 Oct;34(9):437-52.

3. Yamamoto S, Ueno K, Imamura F, Matsuoka H, Nagatomo I, Omiya Y et al. Usefulness of ultrathin bronchoscopy in diagnosis of lung cancer. Lung Cancer. 2004 Oct;46(1):43-8.

4. Rivera MP, Detterbeck F, Mehta AC; American College of Chest Physicians. Diagnosis of lung cancer: the guidelines. Chest. 2003 Jan;123(1 Suppl):129S-136S.

5. Disdier Vicente C, Rodríguez de Castro F. Punción transbronquial aspirativa. Arch Bronconeumol 2000; 36:580-93.

6. Jones AM, Hanson IM, Armstrong GR, O'Driscoll BR. Value and accuracy of cytology in addition to histology in the diagnosis of lung cancer at flexible bronchoscopy. Respir Med. 2001 May;95(5):374-8.

7. van der Drift MA, van der Wilt GJ, Thunnissen FB, Janssen JP. A prospective study of the timing and cost-effectiveness ofbronchial washing during bronchoscopy for pulmonary malignant tumors. Chest. 2005 Jul;128(1):394-400.

8. Kacar N, Tuksavul F, Edipoglu O, Ermete S, Guclu SZ. Effectiveness of transbronchial needle aspiration in the diagnosis of exophytic endobronchial lesions and submucosal/peribronchial diseases of the lung. Lung Cancer. 2005 Jul 18; [Epub ahead of print]

9. Popovich J, Kvale PA, Eichenhorn MS, Radke JR, Ohorodnik JM, Fine G Diagnostic accuracy of multiple biopsies from flexible fiberoptic bronchoscopy. A comparison of central versus peripheral carcinoma. Am Rev Respir Dis 1982; 125: 521-3.

10. Hernandez Blasco L, Sanchez Hernandez IM, Villena Garrido V, de Miguel Poch E, Nunez Delgado M, Alfaro Abreu J. Safety of the transbronchial biopsy in outpatients. Chest. 1991 Mar;99(3):562-5.

11. Haro Estarriol M, Rubio Goday M, Vizcaya Sanchez M, Baldo Padro X, Casamitja Sot MT, Sebastian Quetglas F. Biopsia pulmonar broncoscopica con fluoroscopia en lesiones pulmonares localizadas. Estudio de 164 casos. Arch Bronconeumol. 2004 Nov;40(11):483-8.

12. Pauta de carcinoma broncogénico. Grupo cooperativo médico quirúrgico de carcinoma broncogénico del Hospital Universitario 12 de Octubre. www.mbeneumologia.org

13. Baram D, Garcia RB, Richman PS. Impact of rapid on-site cytologic evaluation during transbronchial needle aspiration. Chest 2005;128, Iss. 2;869.

14. Holty JE, Kuschner WG, Gould MK. Accuracy of transbronchial needle aspiration for mediastinal staging of non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Thorax. 2005 Jun 30; [Epub ahead of print].

15. Real-time endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of mediastinal and hilar lymph nodes. Chest. 2004 Jul;126(1):122-8.

16. Rintoul RC, Skwarski KM, Murchison JT, Wallace WA, Walker WS, Penman ID. Endobronchial and endoscopic ultrasound-guided real-time fine-needle aspiration for mediastinal staging. Eur Respir J. 2005 Mar;25(3):416-21.

17. Herth F, Becker HD, Ernst A. Conventional vs endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration: a randomized trial. Chest. 2004 Jan;125(1):322-5.

18. Yasufuku K, Chiyo M, Sekine Y, Chhajed PN, Shibuya K, Iizasa T et al. Real-time endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration of mediastinal and hilar lymph nodes. Chest. 2004 Jul;126(1):122-8

19. Wallace MB, Silvestri GA, Sahai AV, Hawes RH, Hoffman BJ, Durkalski V et al. Endoscopic ultrasound-guided fine needleaspiration for staging patients with carcinoma of the lung. Ann Thorac Surg. 2001 Dec;72(6):1861-7.


29


20. Vilmann P, Krasnik M, Larsen SS, Jacobsen GK, Clementsen P. Transesophageal endoscopic ultrasound-guided fine-needleaspiration (EUS-FNA) and endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) biopsy: a combined approach in the evaluation of mediastinal lesions. Endoscopy. 2005 Sep;37(9):833-9.

21. Herth FJ, Ernst A. Innovative bronchoscopic diagnostic techniques: endobronchial ultrasound and electromagnetic navigation. Curr Opin Pulm Med. 2005 Jul;11(4):278-81.

22. Haussinger K, Becker H, Stanzel F, Kreuzer A, Schmidt B, Strausz J, et al. Autofluorescence bronchoscopy with white lightbronchoscopy compared with white light bronchoscopy alone for the detection of precancerous lesions: a European randomisedcontrolled multicentre trial. Thorax. 2005 Jun;60(6):496-503.

23. Breuer RHJ, Postmus PE, Smit EF. Molecular pathology of non-small-cell lung cancer. Respiration. 2005 May-Jun;72(3):313-30.

24. Postmus PE. Bronchoscopy for lung cancer. Chest. 2005 Jul;128(1):16-8.


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CUESTIONARIO

1.- ¿Cuál de estas lesiones radiológicas se relacionaría con la presencia de un tumor visible en la broncos-copia?

a) Atelectasia.b) Aumento hiliar.c) Masa hiliar.d) Infiltrado alveolar.e) A, B y C son correctas.

2.- Ante el hallazgo broncoscópico de una lesión endobronquial en forma de edema de la mucosa, ¿Cuál deestas técnicas broncoscópicas estaría indicada para la obtención de muestras cito-histológicas?

a) Biopsia transbronquialb) Biopsia bronquialc) Punción transbronquiald) Biopsia bronquial o punción transbronquiale) Todas son correctas

3.- Ante la presencia de una lesión endobronquial sugerente de neoplasia, la punción transbronquial seríauna alternativa a la biopsia bronquial.

a) En tumores potencialmente sangrantes.b) En tumores con gran cantidad de necrosis. c) En tumores que no han sido diagnosticados con biopsia bronquial.d) En tumores con aspecto de infiltración submucosa.e) Todas son ciertas.

4.- ¿Cuál sería la primera técnica diagnóstica más adecuada para el diagnóstico cito-histológico de unnódulo pulmonar solitario de menos de 2 cm. de diámetro?

a) Broncoscopia y biopsia transbronquialb) Punción transtorácicac) Toracotomíad) Dependerá de la experiencia de la persona que vaya a realizar las técnicas, disponibilidad del instrumental y loca-

lización de la lesión. e) Ninguna es correcta.

5. El signo del bronquio positivo:a) Significa que un bronquio está estenosado por infiltración tumoralb) Es la presencia en la TAC de un bronquio que se dirige a una lesión periféricac) Se relaciona con una mayor rentabilidad de la BTBd) Es una indicación de realizar una punción transbronquial.e) B y C son correctas.

6. La PTB no puede acceder a las siguientes regiones ganglionaresa) Paratraqueal inferior izquierda.b) Paratraqueal inferior derecha.c) Subcarinal.d) Ligamento pulmonar.e) Retrotraqueales.

7. Son regiones ganglionares mediastínicas accesibles mediante punción con aguja fina bajo control deultrasonografía endoscópica transesofágica (USET-PAAF):

a) Ligamento pulmonar (región 9), b) Hiliares (10). c) Paratraqueal alta (2).d) Retrotraqueales (3).e) Ninguna es correcta.



8. ¿Con qué calibre de agujas de punción transbronquial pueden obtenerse muestras histológicas?a) 23 ga.b) 20 ga.c) 18 ga.d) 6 ga.e) Todas son correctas.

9. La localización previa de la lesión mediastínica mediante ultrasonografía. ¿Mejora la sensibilidad de laPTB?

a) Sí, en todas las regiones ganglionaresb) Sí en todas las regiones mediastínicas excepto en la subcarinalc) Sí, todas las regiones mediastínicas excepto en las paraesofágicasd) No. La ultrasonografía sólo es útil para la punción transesofágica.e) La aumenta pero de forma no significativa.

10. Teniendo en cuenta las regiones ganglionares accesibles a la PTB y a la USET-PAAF, ¿Cuál considerasque es la prueba "gold standard" en la estadificación mediastínica del CPNM?

a) La mediastinoscopia, pues puede acceder a regiones ganglionares que no acceden las técnicas de punción.b) Las técnicas de punción pues puede acceder a regiones ganglionares que no acceden la mediastinoscopia.c) La asociación secuencial de las técnicas de punción y la mediastinoscopia.d) La Tomografía por Emisión de Positronese) No existe una prueba "gold standard" para la estadificación mediastínica del CPNM.

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Respuestas fascículo 1, capítulo II(Diagnóstico del Cáncer de Pulmón. Técnicas Broncoscópicas.Autoevaluación. Hoja de respuestas)


Nombre:____________________________________________________________________



1.- a b c d e

2.- a b c d e

3.- a b c d e

4.- a b c d e

5.- a b c d e

6.- a b c d e

7.- a b c d e

8.- a b c d e

9.- a b c d e

10.- a b c d e



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A n á l i s i s d e l e s p u t o y d e l s u e r o

ANÁLISIS DEL ESPUTOY DEL SUERO

Antoni Rosell GratacósServicio de Neumología

Hospital de Bellvitge (Barcelona)

Pablo Díaz JiménezServicio de Neumología


Ignacio Martínez BallarínServicio de Neumología


Ca p í tu lo I I I

Correrspondencia: Dr. Antoni RosellHospital Universitari de Bellvitge

Servei de PneumologiaFeixa Llarga s/n

08907 Hospitalet del LlobregatTelf.: 93.260.75.00

E-mail: [email protected]; [email protected]

Capitulo_3_Antonio Rosell_OK.qxd 02/11/2006 10:41 PÆgina 35

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ResumenLa citología de esputo sigue siendo la prueba diagnósti-ca menos invasiva para el diagnóstico del cáncer depulmón; sin embargo, la facilidad para la realización dela broncoscopia flexible ha relegado el papel diagnósti-co del esputo para aquellos casos en los que la explora-ción endoscópica resulta inapropiada. La utilidad clínicadel análisis del esputo pudiera relanzarse en caso deque los nuevos programas de cribaje y estratificaciónde riesgo para cáncer de pulmón resultaran efectivos,añadiendo al estudio citológico, marcadores de dañogenético como la aneuploídia del ADN por citometría, lametilación aberrante o los anticuerpos anti hnRNPB1/A2.

El diagnóstico por biomarcadores en suero constituyenuno de los objetivos más apreciados de la investigaciónoncológica. La detección por inmunoanálisis de proteí-nas individuales del tumor presenta marcadas limita-ciones en sensibilidad y especificidad. La sensibilidadpodría incrementarse con la combinación de ProGRPcon NSE en el carcinoma pulmonar de célula pequeña(88%) y CYFRA 21-1 con CEA en el carcinoma pumonarde célula no pequeña (82%). Sin embargo, las nuevastecnologías que permiten el análisis múltiple y simultá-neo del proteoma del suero, están aportando nuevosmarcadores con gran potencial discriminante.

Diagnóstico del cáncer de pulmón.

Análisis del esputo y del suero

- IntroducciónEl estudio diagnóstico del cáncer de pulmón se inicia enbase a un hallazgo radiológico la mayoría de ocasionesacompañado de síntomas originados por los efectoslocales o sistémicos del tumor. La estrategia diagnósti-ca depende del tamaño y localización del tumor prima-rio, la presencia de metástasis, la situación clínica delpaciente y del plan terapéutico inicial. La citología deesputo sigue siendo la prueba diagnóstica menos inva-siva; sin embargo, la facilidad para la realización de labroncoscopia flexible ha relegado el papel diagnósticodel esputo para aquellos casos en los que la explora-ción endoscópica resulta inapropiada. Su utilidad clíni-ca pudiera relanzarse en caso de que los nuevos pro-

gramas de cribaje y estratificación de riesgo para cán-cer de pulmón resultaran efectivos. Mientras que lacitología de esputo como prueba diagnóstica está sumi-da en un progresivo declive, los marcadores séricosdiagnósticos de cáncer de pulmón. Sin embargo, hoyen día aún no disponen de suficiente robustez y valida-ción.

1. Análisis de esputoEl esputo es una valiosa muestra representativa delárbol traqueobronquial. La citología convencional siguesiendo la principal fuente de información proporcionadapor el esputo, aunque actualmente la aplicación demarcadores de daño genético, como la metilación abe-rrante de ciertos oncogenes, ofrecen nuevas e intere-santes líneas de investigación.

1.1 Citología La sensibilidad y especificidad de la citología de espu-to son difíciles de definir en base a la gran variabili-dad metodológica de los estudios realizados. Se con-templan variables técnicas como el número o repre-sentatividad de muestras, o bien variables clínicascomo la prevalencia de cáncer en la muestra estudia-da, o el tamaño y localización del tumor (central ver-sus periférico). En un análisis conjunto de 16 artícu-los con un total de 28.477 pacientes estudiados,Schreiber (1) muestra que la sensibilidad varía entre0,42 y 0,97 y la especificidad varía entre 0,68 y 1;ofreciendo una sensibilidad global de 0,66 y unaespecificidad global del 0,99. En esta compilación, lacitología de esputo presenta una proporción de falsos

ANÁLISIS DEL ESPUTOY DEL SUERO

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Figura 1. Citometría cuantificada automatizada


muestras para otras técnicas (bio-logía molecular, inmunohistoquí-mica…). Este sistema comerciali-zado como ThinPrep®, se intro-dujo para el análisis de las mues-tras ginecológicas pero actual-mente está expandiéndose paratodo tipos de muestras biológicas.A nivel respiratorio, Rana et al (6)describen en el único estudiocomparativo entre citología con-vencional y citología en fase líqui-da, un incremento del número dediagnósticos de malignidad (de 29a 31), una reducción de las mues-tras no satisfactorias (de 12 a 10)y una reducción en el tiempo has-ta el informe final (3h versus 5h).El coste del material fungible escasi el doble, con lo que el balan-ce final coste efectividad en

muestras respiratorias aún debe demostrarse.

1.2 Marcadores de daño genéticoExisten diversas técnicas analíticas aplicables en elesputo para determinar el daño genético que se produ-ce durante la carcinogénesis. Aunque su principal obje-tivo es estratificar el riesgo y poder detectar de formaanticipada los sujetos que desarrollaran un cáncer depulmón, algunos autores han aplicado estrategias parapoder diagnosticar la neoplasia en fases iniciales. Sudeterminación, sin embargo, no excluye la tipificaciónfinal anatomopatológica convencional para poder esta-blecer un diagnóstico, pronóstico y tratamiento segúnnormativas.

1.2.1 Análisis de la imagen nuclear:citometría El análisis pluridimensional asistido por ordenador delADN teñido con la reacción de Feulgen-Thionin, permiteuna aproximación global cualitativa y cuantitativa delcontenido nuclear de ADN (Figura 1). Las aberracionescromosómicas en número o estructura se reflejan deforma conjunta y visible denominándose "aneuploidíadel ADN". El grado de aneuploidía del ADN permite dife-renciar células normales de las neoplásicas/preneoplá-sicas. Los sistemas comercializados son automatizadosy permiten una captura digital y posterior análisis en 30minutos. En el estudio de McWilliams (7), la presenciade aneuploidía en esputo consigue discriminar el sub-grupo de sujetos a los que se diagnostica posteriormen-te cáncer de pulmón (13 sujetos vs 1 sujeto con esputonormal). El 28,5% correspondían a un estadio 0. En elestudio RIDTELC (8), de las 27 neoplasias diagnostica-das del grupo de 2461 voluntarios, 10 fueron diagnosti-cadas al detectarse aneuplodía del ADN nuclear enesputo. El 14,8% correspondían a un estadio 0.

1.2.2 MetilaciónLa metilación es un evento epigenético (cambios en laexpresión del gen sin alteración en el ADN) por el cual


positivos de un 9% y de falsos negativos en un 6%de los casos. Sin embargo, en una selección de 8estudios con un total de 2.455 pacientes en los quese combinan citología de esputo y posteriormentebroncoscopia, se determina que la sensibilidad globaldel esputo es de tan sólo 0,22. En países desarrolla-dos, el papel de la citología quedaría relegado aaquellos pacientes con alta sospecha de malignidadpero en los que la broncoscopia estuviese contraindi-cada. En estos casos es necesaria la toma de hasta 5muestras para descartar con seguridad la presenciade cáncer (2). Si la muestra resulta inadecuada, elesputo inducido con suero salino hipertónico hademostrado incrementar la sensibilidad (3). Los alen-tadores resultados prelimares sobre el UPF inhalado(uridine 5´-triphosphate), un estimulador de losreceptores epiteliales P2Y2, no han podido demos-trarse tras un estudio aleatorizado a doble ciego (4) .

El diagnóstico de cáncer preinvasivo central enpacientes de riesgo requiere la realización de unabroncoscopia con autofluorescencia. Una forma deseleccionar a los candidatos puede ser la detección dedisplasia en esputo en base a los riesgos ajustadosobtenidos por el grupo de la Universidad del Colorado.El odds ratio (OR) es de 1,10 para atipia leve; 1,68para atípia moderada y 31,4 para atípia severa o car-cinoma in situ.Actualmente el diagnóstico de lesiones preneoplásicassólo se contempla en estudios de investigación.

La citología en fase líquidaLa recogida de muestras en medio líquido y su ulteriorprocesamiento automatizado para proveer una monoca-pa celular permite reducir ostensiblemente los casossubóptimos (grumos, sangre, moco, desecación…),aumentar la cantidad de células recuperadas para elanálisis (en escobillados y punciones), incrementar lasensibilidad diagnóstica al mejorar el detalle nuclear y laarquitectura celular, y finalmente permite reutilizar las

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CPCNP CPCPN=187 N=66

Pro GRP 30% 73%(Gastrin-releasing peptide)

NSE 22,52% 64%(neuron-specific enolase)

CEA 55,6% 53%(carcinoembrionary antigen)

CYFRA 21-1 65,2% 46%(fragmento de la subunidad citoqueratina 19)

SCC-Ag 26,7% 4,5%(squamos cell carcinoma antigen)

Tabla I. Sensibilidad de marcadores en plasma (13)


bilidad y especificidad. Por ello, su utilidad radica fun-damentalmente en el seguimiento del paciente que harecibido tratamiento radical. Sin embargo, su positivi-dad ante la sospecha de un proceso neoformativo pue-de ser de utilidad en la práctica clínica diaria. Se deta-lla en la tabla 1 la sensibilidad de cada marcador segúnel grupo histológico de un reciente estudio comparati-vo. Las combinaciones que aportan mayor sensibilidadson ProGRP con NSE en el CPCP (88%) y CYFRA 21-1con CEA en el CPCNP (82%). Los niveles plasmásticosse relacionaron con tipo histológico y la extensión,siendo el Pro GRP el marcador más sensitivo para CPCP,el CEA para el adenocarcinoma y el CYFRA 21-1 para elcarcinoma escamoso(13).

2.2 Proteómica

2.2.1 Detección de perfiles por

espectometría de masas (SELDI y MAL-DI) El genoma humano está compuesto por más de 30.000genes, que codifican todas las proteínas que se requie-ren para mantener las funciones básicas de los organis-mos. La proteómica es el sucesor natural de la genómi-ca y su objetivo es identificar la estructura y función delas proteínas expresadas por el genoma dirigidas a lasvías de regulación de la función celular. Las proteínasse regulan más allá del nivel del ADN y del ARN, a par-tir de distintos mecanismos como las interacciones pro-teína-proteína, activación/degradación, compartimen-tación o transporte. La comparación de perfiles de pro-teínas en suero entre sujetos sanos y cáncer debe per-

mitir distinguir aquellos elementosque intervienen en procesos bio-químicos intermedios obligados.La electroforesis en gel ha dejadopaso a nueva y potente metodolo-gía como el SELDI-TOF-MS (surfa-ce enhanced laser desorption/ioni-zation time-of-flight mass spectro-metry) o el MALDI-TOF-MS(matrix assisted laser desorp-tion/onization time-of-flight massspectrometry) que utiliza micro-matrices multiproteínas (protein-chip microarrays) y complejosalgoritmos bioinformáticas discri-minantes (14). Una de las mayo-res limitaciones es que se identifi-can picos que representan pépti-dos de una determinada relaciónmasa/carga eléctrica que nocorresponden a ninguna proteínaconocida (Figura 2). Por ejemplo,recientemente Yang et al (15) uti-lizando la matriz WCX2 en suerosde 158 pacientes con cáncer depulmón y 50 sujetos normales,han detectando 5 picos con masas

pueden activarse oncogenes o inactivarse genes supre-sores. La unión de grupos metilo a la citosina conduce aun silenciamiento del gen. El grupo de Belinsky (9)determinó que la metilación de p16 y/o MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) se detectabahasta 3 años antes de la aparición del tumor en la tota-lidad de los esputos de pacientes que desarrollaron car-cinoma escamoso. Hirsch et al (10) en un estudio caso-control evaluaron la metilación de un panel de genes enuna cohorte de pacientes con riesgo, concluyendo quela odds ratio (OR) era de 3,4 en caso de haber algúngen metilado. No existe en la literatura estudio algunocentrado en el diagnóstico precoz en base a los hallaz-gos de metilación aberrante en muestras de esputo.

1.2.3 InmunocitoquímicaLa utilización del anticuerpo monoclonal contra la ribonu-cleoproteína heterogenea A2/B1 en muestras de esputo,demostró en una cohorte retrospectiva poder detectaraquellos sujetos que posteriormente desarrollaron cáncerde pulmón hasta 48 meses antes (11). Sueoka et al(12)han confirmado su positividad en un subgrupo de pacien-tes con cáncer oculto. Actualmente no existen publicacio-nes que valoren la hnRNP A2/B1 como factor determi-nante en la estrategia diagnóstica del cáncer inicial.

2. Análisis del suero

2.1 Marcadores tumorales: Pro GRP,

CEA, SCC-Ag, CYFRA 21-1 y NSELa detección por inmunoanálisis de proteínas individua-les del tumor presenta marcadas limitaciones en sensi-

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Figura 2. Identificación de proteínas en suero de pacientescon cáncer de pulmón


ción de una sola (sensibilidad 0,82 y espe-cificidad 0,83). No existió correlaciónentre los niveles de anticuerpos contradichas proteínas y la histología o estadíodel cáncer.

2.3. Material genéticocirculante

2.3.1 ADN Se detecta ADN en plasma de sujetos nor-males, en enfermedades benignas y encáncer. Su origen es diverso: lisis y apop-tosis de las propias células sanguíneas ode células cancerosas circulantes, pornecrosis tumoral directa y por liberaciónactiva desde el tumor. El ADN circula ensangre en varias formas: ADN libre, aso-ciado a histonas formando complejosdenominados nucleosomas, ligado a otrasproteínas plasmáticas o bien como cuer-pos apoptóticos. En pacientes con cáncerla cantidad y las características del ADNson distintas. La cantidad inicial de ADNcirculante no parece tener relación con el

tamaño y estadio, y sí con el estado de neoangiogéne-sis tumoral. En pacientes con resección curativa seobjetiva un rápido descenso, mientras que en lospacientes que presentan una mala evolución los nivelesde ADN no se modifican o incluso aumentan. SegúnSozzi et al (17), la mediana de ADN circulante analiza-do por PCR en pacientes con cáncer de pulmón multi-plica por 8 la de los pacientes sin cáncer (Figura 3).Con un punto de corte de 25 ng/ml es posible discrimi-nar ambos grupos con una sensibilidad del 46% y unaespecificidad del 99%. Si se analiza como una variablecontinua, el incremento de una unidad de ADN libre(ng/ml) representa un incremento de 21% de padecerCPCNP. El ADN circulante tumoral posee las mismascaracterísticas que el ADN del tumor, como la presenciade oncogenes específicos (18), mutaciones del k-ras,pérdida de heterocigocidad (19) o la metilación abe-rrante de promotores de genes supresores (20). Ladeterminación del origen del ADN circulante permite unanálisis más exacto de su valor diagnóstico.

2.3.2 ARNExisten menos estudios enfocados a la detección delARN extracelular circulante (21). En el estudio deSueoka et al (22) no parecen detectarse diferencias enel total de ARN libre circulante, aunque sí a nivel cuali-tativo. La proteína hnRNP A2/B1 es el mayor compo-nente del complejo nuclear que regula la maduracióndel ARN y está sobreexpresada en distintos tumores.Es posible detectar el ARNm hnRNP A2/B1 en plasma ysuero de pacientes con cáncer de pulmón en concen-traciones significativamente más altas que en sujetosnormales (0,23 vs 0,99 pg/microg de ARN), estable-ciéndose el punto de corte a 0,7 pg/microgr de ARN). El12% de sujetos normales presentan ARNm hnRNP

entre 2.000 y 12.000 Daltons que permiten clasificaradecuadamente los pacientes con cáncer con una sen-sibilidad del 86,9% y una especificidad del 80% y unvalor predictivo positivo del 92,4%, sin poder especifi-car a qué proteínas corresponden y cual es su función.

2.2.2 Detección por anticuerpos

circulantes contra proteínas tumorales

específicasEl sistema inmune responde frente a proteínas sobre-expresadas o aberrantes del tumor sintetizando anti-cuerpos que pueden detectarse en suero. De los másde 2000 anticuerpos descritos asociados a cáncer,menos de 50 corresponden a CPCNP. Se han evaluadodistintos anticuerpos como marcadores independientesde enfermedad hallándose en frecuencias distintas:p53 (15-30%) , annexina I (30%), annexina II (33%),NY-ESO-1 L-myc (8%), C-myc (10%) y M2BP (30%).La utilización de un extensa batería de anticuerpos per-mite detectar nuevas proteínas, y por ende marcado-res, expresados por el cáncer de pulmón. Zhong y cola-boradores (16) utilizan una archivo de virus bacteriófa-gos modificados genéticamente en su cápside con dis-tintas secuencias de ADNc para detectar posibles anti-cuerpos contra proteínas imputables al tumor. De las57 proteínas detectadas por los fagos, 45 correspondena proteínas conocidas que cubren un amplio espectrode funciones, y de ellas, 5 proteínas (HSP70, HSP90,p130, GAGE y BMI-1) se estudiaron por ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). La combinación de todasellas tuvo más poder discriminante que la determina-

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Figura 3. Niveles de ADN circulante en pacientes con cáncery controles



mientras que en procesos benignos se detecta un20,8% y en cáncer de pulmón alcanza el 45,5%. Noparece existir una correlación con la estadificación y sícon el tipo histológico, expresándose más en el carcino-ma escamoso.

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Bibliografía1. Schreiber G, McCrory DC. Performance characteristics of different modalities for diagnosis of suspected lung cancer: summary of

published evidence.Chest. 2003;123(1 Suppl):115S-128S.

2. Gledhill A, Bates C, Henderson D, DaCosta P, Thomas G. Sputum cytology: a limited role. J Clin Pathol. 1997 ;50(7):566-8.

3. Khajotia RR, Mohn A, Pokieser L, Schalleschak J, Vetter N. Induced sputum and cytological diagnosis of lung cancer. Lancet. 1991; 338:976-7.

4. Jonhson F, Yung R, Sussman R, Kellerman D, Dirham T, Gorden J. Internacional multicenter randomized double blinded placebo controlled phase 3 trial of INS316 as an adjunct for acquiring deep-lung sputum specimens for the cytologycal diagnosis of lung cancer. Lung cancer 2005; 49 (supp 2): S18-s19.

5. Kennedy TC, Franklin WA, Prindiville SA, Cook R, Dempsey EC, Keith RL, Hirsch FR, Merrick TA, Shroyer KR, Petty TL, Byers T, Bunn PA Jr, Miller YE.High prevalence of occult endobronchial malignancy in high risk patients with moderate sputum atypia. Lung Cancer. 2005; 49:187-91.

6. Rana DN, O'Donnell M, Malkin A, Griffin M. A comparative study: conventional preparation and ThinPrep 2000 in respiratorycytology. Cytopathology. 2001;12 :390-8.

7. McWilliams A, Mayo J, MacDonald S, leRiche JC, Palcic B, Szabo E, Lam S.Lung cancer screening: a different paradigm. Am J Respir Crit Care Med. 2003 ;168:1167-73.

8. Xing S, Khanavkar B, Nakhosteen JA, Atay Z, Jockel KH, Marek W; RIDTELC Lung Study Group. Predictive value of image cytometryfor diagnosis of lung cancer in heavy smokers. Eur Respir J. 2005;25:956-63.

9. Belinsky SA, Nikula KJ, Palmisano WA, Michels R, Saccomanno G, Gabrielson E, Baylin SB, Herman JG. Aberrant methylation of p16(INK4a) is an early event in lung cancer and a potential biomarker for early diagnosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998; 95:11891-6.

10. Hirsch FR, Belinsky SA, Kennedy TC. Aberrant DNA methylation in sputum atypia predict lung cancer-Preliminary report from the University of Colorado High Risk Cohort Study. Lung cancer 2003; 41:S 86.

11. Tockman MS, Mulshine JL, Piantadosi S, Erozan YS, Gupta PK, Ruckdeschel JC et al . Prospective detection of preclinical lung cancer: results from two studies of heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1 overexpression. Clin Cancer Res. 1997;3:2237-46.

12. Sueoka E, Sueoka N, Goto Y, Matsuyama S, Nishimura H, Sato M et al. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein B1 as earlycancer biomarker for occult cancer of human lungs and bronchial dysplasia. Cancer Res. 2001 ;61:1896-902.

13. Molina R, Auge JM, Filella X, Vinolas N, Alicarte J, Domingo JM et al.Pro-gastrin-releasing peptide (proGRP) in patients with benign and malignant diseases: comparison with CEA, SCC, CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer. Anticancer Res. 2005 ;25:1773-8.

14. Rai AJ, Chan DW. Cancer proteomics: Serum diagnostics for tumor marker discovery. Ann N Y Acad Sci. 2004 ;1022:286-94.

15. Yang SY, Xiao XY, Zhang WG, Sun XZ, Zhang LJ, Zhang W et al . Application of serum surface-enhanced laserdesorption/ionization proteomic patterns in distinguishing lung cancer patients from healthy people. Chin Med J (Engl). 2005;118:1036-9.

16. Zhong L, Peng X, Hidalgo GE, Doherty DE, Stromberg AJ, Hirschowitz EA.Identification of circulating antibodies to tumor-associated proteins for combined use as markers of non-small cell lung cancer. Proteomics. 2004 ;4:1216-25.

17. Sozzi G, Conte D, Leon M, Ciricione R, Roz L, Ratcliffe C, Roz E et al. Quantification of free circulating DNA as a diagnosticmarker in lung cancer. J Clin Oncol. 2003 :3902-08.



18. Kimura T, Holland WS, Kawaguchi T, Williamson SK, Chansky K, Crowley JJ et al. Mutant DNA in plasma of lung cancer patients: potential for monitoring response to therapy. Ann N Y Acad Sci. 2004 ;1022:55-60.

19. Iniesta P, Gonzalez-Quevedo R, Moran A, Garcia-Aranda C, de Juan C,Sanchez-Pernaute A et al. Relationship between 3p deletions and telomerase activity in non-small-cell lung cancer: prognostic implications. Br J Cancer. 2004 ;90:1983-8.

20. Ramirez JL, Sarries C, de Castro PL, Roig B, Queralt C, Escuin D et al . Methylation patterns and K-ras mutations in tumor and paired serum of resected non-small-cell lung cancer patients. Cancer Lett. 2003 ;193:207-16.

21. Fleischhacker M, Beinert T, Ermitsch M, Seferi D, Possinger K, Engelmann C, Jandrig B. Detection of amplifiable messenger RNA inthe serum of patients with lung cancer. Ann N Y Acad Sci. 2001 ;945:179-188.

22. Sueoka E, Sueoka N, Iwanaga K, Sato A, Suga K, Hayashi S, Nagasawa K et al. Detection of plasma hnRNP B1 mRNA, a new cancerbiomarker, in lung cancer patients by quantitative real-time polymerase chain reaction. Lung Cancer. 2005 ;48:77-83. ration biopsy. Am J Roentgenol 1985;144:787-92.

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CUESTIONARIO

1. ¿Qué combinación de marcadores en plasma es más sensible para detectar CPCP?a) ProGRP con NSEb) SCC con CEAc) CEA con NSEd) CYFRA 21-1 con SCCe) ProGRP con CYFRA 21-1

2. En relación a la técnica MADLI- TOF o la SELDI-TOF, señale la correcta:a) Permite aislar el material genético dañado circulante en plasmab) Es una técnica basada en la espectrometría de masas para la detección simultánea de un gran número de proteínasc) Cuantifica el ARN libre circulanted) Cuantifica el ADN libre circulantee) La técnica detecta los polimorfismos más frecuentes

3. ¿En qué situaciones es posible aislar ADN o ARN extracelular circulante en plasma?a) En sujetos normalesb) En pacientes con enfermedades infecciosasc) En pacientes con neoplasias benignasd) En pacientes con neoplasia malignae) Todas son correctas

4. ¿Cuántos anticuerpos contra proteínas específicas tumorales se han aislado en CPCNP?a) Más de 2.000b) Entre 1000 y 2.000c) Entre 500 y 1.000d) Entre 200 y 500e) Menos de 200

5. Señale la respuesta errónea en referencia a la citología de esputo:a) En estudios con correlación broncoscópica la sensibilidad global es de tan sólo 0,22b) El esputo inducido con suero hipertónico aumenta el número de muestras óptimas.c) La inhalación de UPF aumenta el número de muestras óptimas.d) Su principal indicación es el abordaje diagnóstico en pacientes en los que la broncoscopia esté contraindicada.e) Para asegurar negatividad deben conseguirse hasta 5 muestras.

6. Señale la respuesta falsa en relación con la citología en fase líquida (ThinPrep®):a) Obtiene una monocapa celularb) Mejora el número de muestras no óptimas para el análisis citológicoc) Permite reutilizar las muestras para otras técnicasd) Su sensibilidad en muestras respiratorias es casi el doble que la citología convencionale) El coste del material fungible es casi el doble

7. ¿Qué característica no es propia del análisis de la imagen nuclear (citometría)?a) Requiere la tinción específica de ADN (Feulgen-Thionin)b) Realiza un análisis de múltiples características ópticas de la cromatinac) Permite obtener una aproximación de la aneuploidía cromosómicad) Detalla las delecciones cromosómicas más relevantese) Es automatizado.

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8. La metilación aberrante de promotores de un panel de genes en esputo indicó un incremento del riesgode padecer neoplasia de pulmón de:

a) OR 2,6b) OR 1,8c) OR 3,4d) OR 8,1e) OR 4,3

9. Indique la errónea en relación al ADN circulante:a) Procede exclusivamente del tumorb) Está incrementado en pacientes con cáncer de pulmón, siendo el riesgo incremental en relación a su concentraciónc) En los pacientes tratados con cirugía curativa, los niveles se reducend) El ADN circulante tumoral presenta el mismo perfil de defectos genéticos que el tumore) Su concentración se relaciona sobretodo con el grado de neoangiogénesis del tumor.

10. ¿Qué aseveración es falsa en relación a la aplicación de técnicas de micromatrices multiproteinas en elanálisis del proteoma del suero de pacientes con cáncer de pulmón?

a) Permite un análisis exhaustivo en poco tiempo y pocas muestrasb) La espectrometría de masas por MALDI-TOF o SELDI-TOF son las técnicas de referenciac) Todas las proteínas aisladas son identificadas y su función conocidad) Puede ofrecer resultados que generen más hipótesis que conclusionese) La gran cantidad de información obtenida precisa de complejos sistemas bioinformáticos discriminantes.

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Respuestas fascículo 1, capítulo III(Análisis del esputo y del suero. Autoevaluación. Hoja de respuestas)


Nombre:____________________________________________________________________



1.- a b c d e

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P u n c i ó n , B i o p s i a o P u n c i ó n B i o p s i a d e l t u m o r o d e s u s m e t á s t a s i s

PUNCIÓN, BIOPSIA O PUNCIÓN BIOPSIADEL TUMOR O DE SUS METÁSTASIS

José Belda SanchisJefe de Servicio de Cirugía Torácica.

Hospital Mutua de TerrasaPlaza Dr. Robert 5, 08221. Terrasa (Barcelona)

Teléfono: 937365050Dirección electrónica: [email protected]

Ca p í tu lo IV

Correspondencia: José Belda SanchisJefe de Servicio de Cirugía Torácica.

Hospital Mutua de TerrasaPlaza Dr. Robert 5, 08221. Terrasa (Barcelona)

Teléfono: 937365050Dirección electrónica: [email protected]

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ResumenLa punción transtorácica con aguja es la técnica invasi-va no quirúrgica de elección para el diagnóstico citohis-tológico de masas, nódulos o infiltrados pulmonaressospechosos de malignidad, particularmente en loscasos en que no se obtiene el diagnóstico por fibro-broncoscopia. Además, está indicada para confirmar laexistencia de metástasis pleurales y para la estadifica-ción de un carcinoma broncogénico o neoplasia malig-na de origen extratorácico mediante la punción de ade-nopatías hiliares y mediastínicas. La mejora de las técnicas de diagnóstico citopatológicoy de los métodos radiológicos para guiar la puncióncomo la TAC, TAC-fluoroscopia y ecografía, han incre-mentado su rentabilidad diagnóstica hasta el 75-95%,con una tasa de complicaciones baja y una excelenterelación coste-beneficio.

Introducción La punción transtorácica con aguja (PTA) para el diag-nóstico del carcinoma broncogénico (CBG) fue descri-ta por primera vez en 1886 por Menetrier (1). Lascomplicaciones relacionadas con el uso de agujas degran calibre hicieron que no fuera una técnica amplia-mente aceptada hasta que en los años 60 Dahlgren yNordenstrom (2) introdujeron las agujas de pequeñocalibre (18-22 gauge, 0,9-1,1 mm. de diámetro inter-no). La mejora de las técnicas de diagnóstico citopa-tológico y de los métodos radiológicos para guiar lapunción (TAC, TAC fluoroscopia) han hecho de la PTAla técnica invasiva no quirúrgica de elección para eldiagnóstico del CBG, con una precisión diagnósticaalta, una tasa de complicaciones baja (3) y una exce-lente relación coste-beneficio principalmente por lareducción del número de toracotomías y de la estan-cia hospitalaria (3,4).

IndicacionesLa PTA está indicada para el diagnóstico citohistológicode masas, nódulos o infiltrados pulmonares sospecho-sos de malignidad, para confirmar la existencia demetástasis pleurales (engrosamientos focales o difu-

sos de la pleura) y para el estudio de extensión de uncarcinoma broncogénico o de una neoplasia malignade origen extratorácico (PTA de adenopatías hiliares ymediastínicas).

La PTA es la técnica diagnóstica de elección en pacien-tes en los que el tratamiento quirúrgico no está indica-do, bien por la extensión tumoral, bien por la comorbi-lidad o estado general del paciente. Aún hoy persiste eldebate acerca de la indicación de la PTA en pacientescon una lesión sospechosa de malignidad, candidatos aun tratamiento quirúrgico. Mientras algunos autoresrealizan una PTA a casi todos los pacientes aunque laprobabilidad de evitarles una toracotomía sea baja (5),otros defienden una indicación más selectiva argumen-tando que no modifica la indicación quirúrgica (6,7).Desde el punto de vista clínico y terapéutico, unaimportante ventaja es la de proporcionar un diagnósti-co diferencial de certeza entre el carcinoma de célulaspequeñas, el carcinoma de células no pequeñas y lossíndromes linfoproliferativos. Además, la obtención deldiagnóstico antes de la cirugía puede ser importantedesde la perspectiva del enfermo.

Figura 1. Tumoración pulmonar en hemitórax derecho delocalización paramediastínica posteroinferior. Importanteenfisema pulmonar con áreas confluentes de destrucción deparénquima en ambos pulmones.

PUNCIÓN, BIOPSIA O PUNCIÓN BIOPSIADEL TUMOR O DE SUS METÁSTASIS

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Técnica de la puncióntranstorácica con agujaTécnicas de imagen paraguiar la punciónLa fluoroscopia es la técnica más clásica para dirigir laPTA. Sus principales ventajas son la rapidez y la posibi-lidad de visualizar el avance de la aguja de punción. La TAC es la técnica más utilizada actualmente. Aunquela punción no se realiza bajo visión en tiempo real yrequiere más tiempo, tiene la ventaja de permitirseleccionar la trayectoria de punción y evitar así atra-vesar en la medida de lo posible, bullas, áreas de enfi-sema o vasos. Además, la TAC permite seleccionar ellugar de punción al diferenciar las áreas de necrosistumoral de las áreas viables, mejorando así el rendi-miento diagnóstico de la técnica (12).

El desarrollo de la TAC-fluoroscopia o TAC en tiemporeal, permite combinar las ventajas de ambas técnicasy mejorar así la rentabilidad diagnóstica. La PTA dirigida por ultrasonidos de lesiones de basepleural es una técnica segura, rápida, que no irradia alpaciente y que tiene una elevada precisión diagnóstica(13-16). Algunos autores han encontrado que la PTAdirigida por ultrasonidos es la técnica de mayor rentabi-lidad diagnóstica en los grandes tumores necróticos(17).

La selección de la técnica de punción depende funda-mentalmente de la localización de la lesión, de la expe-riencia del radiólogo y de los medios de que se dispone.

Agujas de punciónLas agujas de PTA pueden dividirse en dos tipos, lasque obtienen la muestra por corte y las que la obtienenpor aspiración. Las primeras proporcionan materialpara estudio histológico y las segundas obtienen mate-rial para estudio citológico.

Las principales características de las agujas son sureducido diámetro para minimizar el riesgo de compli-caciones, la óptima relación entre el diámetro interno yexterno para obtener la mayor muestra posible, su rigi-dez y su extremo, que debe estar muy afilado y serduro para atravesar tejidos fibrosos o calcificados. Lamayor parte de agujas tiene un calibre entre 20 y 25gauge.

Métodos de obtención de la muestraLa técnica de obtención de la muestra varía según eltipo de aguja utilizado. Existen fundamentalmente dosmaneras de obtener la muestra de tejido. La primerautiliza una sola aguja con la que se realizan múltiplespunciones percutáneas para obtener múltiples mues-tras. La segunda utiliza dos agujas, una externa de

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Figura 2. Punción transtorácica de la tumoración. En laimagen se observa la correcta posición de la aguja en elinterior de la tumoración. Se ha seleccionado un trayectode punción extrapulmonar, paramediastínico para reducirel riesgo de neumotórax post-punción.


Un resultado negativo de la PTA (ausencia de célulasmalignas) no debe alterar el manejo de estos pacien-tes, debiéndose realizar los procedimientos necesariospara obtener el diagnóstico de cereteza de la lesión.Finalmente, en los casos en los que se obtiene unresultado específico de benignidad, la PTA puede evitarmás procedimientos diagnósticos o la cirugía (8).

ContraindicacionesAunque no existen contraindicaciones absolutas, la pre-sencia de uno o más de los siguientes factores puedeincrementar el riesgo de complicaciones potencialmentegraves: alteraciones de la coagulación de cualquier ori-gen con recuento de plaquetas <100x109 /L o INR >1,4(8,9), falta de colaboración del paciente (incapacidadpara realizar una apnea o colocarse en la posición nece-saria), neumonectomía previa, enfisema o bulla en eltrayecto de la punción, sospecha de malformación arte-riovenosa e hipertensión pulmonar. En la actualidad, lastécnicas de punción en tiempo real (TAC-fluoroscopia oecografía) pueden permitir la PTA en pacientes pococolaboradores en los que sería muy difícil la punciónguiada con técnicas de imagen estáticas.

Limitar el número de pases de la aguja, utilizar agujasde reducido calibre (10), y seleccionar adecuadamenteel trayecto de punción (11) son medidas que puedenreducir el riesgo de neumotórax (Fig. 1 y 2). Corregirlos trastornos de la coagulación (transfusión de plaque-tas, plasma o administración de vitamina K) o suspen-der con antelación suficiente los antiagregantes y anti-coagulantes, son maniobras que pueden reducir el ries-go de hemorragias importantes.


mayor calibre que se sitúa en el borde de la lesión quese pretende biopsiar, y otra que se introduce a travésde la anterior y mediante la que se realizan una ovarias biopsias. En esta segunda técnica se realiza unasola punción percutánea.

En ambos casos, la posición del paciente dependerá dela localización de la lesión. La punción percutánea serealiza sobre un campo estéril. El trayecto de puncióndebe infiltrarse con un anestésico local, teniendo laprecaución de no sobrepasar la pleura parietal. La agu-ja de punción debe avanzar a través de la pared toráci-ca con el paciente en apnea. Cuando el estilete centralde la aguja está en el borde de la lesión, se retira y seconecta una jeringa. Movimientos suaves de avance yretroceso de la aguja al tiempo que se aspira provoca-rá el paso de material al interior de ésta. A continua-ción, la muestra se fija con alcohol en un porta paraestudio citológico si es un aspirado celular, o se sumer-ge en formol si es un fragmento de tejido para estudiohistológico.

Algunos autores defienden que el procesamiento yanálisis inmediato de las muestras por un citopatólogopermite asegurar que la muestra es adecuada con elmenor número de pases (18). Tras la biopsia debe rea-lizarse una nueva TAC a nivel del lugar de punción paradescartar la presencia de un neumotórax.

ComplicacionesLas complicaciones más frecuentes son el neumotóraxy la hemoptisis. La incidencia de neumotórax tras una PTA oscila entreel 5-61% (19). La presencia de una enfermedad pul-

monar obstructiva crónica (20), el incremento delnúmero de pases (21), atravesar más de una pleuravisceral (22), la localización más central de la lesión(23) y la edad, incrementan el riesgo de neumotóraxpost-punción. El calibre mayor de la aguja no pareceestar relacionado con la aparición de un neumotóraxtras la punción (21). Como se ha comentado previa-mente, tras la biopsia debe realizarse una nueva TAC anivel del lugar de punción para descartar la presenciade un neumotórax (Fig. 3 y 4). Si no se ha producidoningún neumotórax o éste es mínimo, se traslada alpaciente a una unidad de observación durante unashoras. Transcurridas éstas se le realiza una radiografíasimple de tórax y si es correcta se le da el alta. Debeinstruirse al paciente acerca de la posibilidad de queaparezcan síntomas como disnea o dolor torácico encuyo caso deberá regresar al hospital. Esta manera deproceder se basa en el hecho demostrado de que lamayoría de neumotórax se producen inmediatamentetras la punción, siendo infrecuente la aparición tardíade un neumotórax importante (24). Cuando el neumo-tórax es mayor del 30%, aumenta su tamaño o produ-ce disnea o dolor torácico, debe tratarse con un drena-je pleural. La incidencia de neumotórax post-punciónque requiere la colocación de un drenaje pleural oscilaentre el 1,6% y 17%.

La hemorragia tras una punción y su traducción clínicamás habitual que es la hemoptisis se produce en el 5-

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Figura 3. Punción transtorácica aspirativa de una masa pul-monar sospechosa de malignidad en lóbulo pulmonar supe-rior derecho. Se puede observar la correcta colocación dela aguja de punción.

Figura 4. Neumotórax post-punción.


10% de casos y suele ser de escasa cuantía y autolimi-tada. A pesar de ello, la hemorragia es la complicaciónpotencialmente más grave y la primera causa de muer-te tras una PTA (25). La hemoptisis masiva es extrema-damente rara con las agujas de calibre 20 gauge omenor, habiéndose asociado con el uso de agujas de 18gauge o mayor calibre con mecanismo de corte para laobtención de la biopsia (26-28).

Otras complicaciones mucho menos frecuentes son laembolia aérea (29,30), el implante tumoral a lo largodel trayecto de la aguja (31), el hemotórax, el empie-ma, el taponamiento cardiaco (32), la torsión lobar(33), la perforación de una cavidad cardiaca (34) y lafístula broncopleural.

ResultadosLa rentabilidad diagnóstica de la PTA en pacientes conun CBG es del 75-95% (35), con una sensibilidad del90-98%. La especificidad y valor predictivo positivoen estos pacientes son muy altos (un resultado falsopositivo es extremadamente raro) (6). Los factoresque influyen para la obtención de un resultado demalignidad son: el calibre de la aguja, número depases, tamaño y localización de la lesión y la expe-riencia del radiólogo que realiza la punción. En losCBG de localización periférica, la PTA mediante la téc-nica de corte no parece tener ventajas sustancialesrespecto a la PTA aspirativa. La mayor parte de auto-res recomiendan la realización de una PTA aspirativacomo técnica inicial de diagnóstico en todos los casosen los que se sospecha un CBG y reservar la PTA concorte cuando el diagnóstico con la PTA aspirativa noes concluyente o se precisa mayor cantidad de mues-tra (35,36).

Un resultado negativo debe interpretarse con precau-ción ya que puede ser consecuencia de la dificultadpara obtener una muestra válida. En estos pacientesdeben realizarse nuevos procedimientos diagnósticospara la obtención del diagnóstico, especialmente si lalesión es sospechosa de malignidad.

En pacientes seleccionados, afectos de un CBG, la pre-cisión diagnóstica de la punción transtorácica de ade-nopatías mediastínicas con agujas de mayor longitudes del 84-100%, con una sensibilidad del 90-98%(37-40). En base a esta alta sensibilidad para el diag-nóstico de metástasis ganglionares hiliares y mediastí-nicas, algunos autores recomiendan la realización dela PTA como método de diagnóstico inicial en pacientescon adenopatías aumentadas de tamaño y un CBG(37-40).

Establecido el diagnóstico de malignidad, la concordan-cia entre el diagnóstico citológico y el diagnóstico histo-patológico final oscila entre el 60-90% (41,42). Elmayor tamaño de la muestra que se obtiene con las

agujas de corte ha permitido mejorar esta concordan-cia diagnóstica (43). Para los carcinomas de célulaspequeñas, la correlación diagnóstica es muy alta (44),siendo menor para los diferentes subtipos de carcino-mas de célula no pequeña (45).

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56


Bibliografía1. Menetrier P. Cancer primitif du poumon. Bull Soc Anat 1886; 61:643-7.

2. Dahlgren S, Nordenstron B. Transthoracic needle biopsy. Chicago, Mosby Year Book,1966.

3. Protopapas Z, Westcott JL. Transthoracic hiliar and mediastinal biopsy. Radiol Clin North Am 2000;38:281-91.

4. Gobien RP, Bouchard EA, Gobien BS, Valicenti JF, Vujic I. Thin needle aspiration biopsy of thoracic lesions: impact on hospital charges and patterns of patient care. Radiology 1983;148:65-7.

5. Weisbrod GL. Transthoracic percutaneous lung biopsy. Radiol Clin North Am 1990;28:647-55.

6. Charig MJ, Stutley JE, Padley SP, Hansell DM. The value of negative needle biopsy in suspected operable lung cancer. Clin Radiol 1991;44:147-9.

7. Odell MJ, Reid KR. Does percutaneous fine-needle aspiration biopsy aid in the diagnosis and surgical management of lung masses. Can J Surg 1999;42:297-301.

8. Manhire A, Charig M, Clelland C, Gleeson F, Miller R, Moss H, et al. Guidelines for radiologically guided lung biopsy. Thorax 2003;58:920-36.

9. Shaham D. Semi-invasive and invasive procedures for the diagnosis and staging of lung cancer I. Percutaneous transthoracicneedle biopsy. Radiol Clin North Am 2000;38:525-34.

10. Geraghty PR, Kee ST, McFarlane G, Razavi MK D, Sze Y, Dake MD. CT-guided transthoracic needle aspiration biopsy of pulmonary nodules: needle size and pneumothorax rate. Radiology 2003;229:475 - 81.

11. Haramati L, Austin JHM. Complications after CT-guided needle biopsy through aerated versus non aerated lund. Radiology1991;181:778.

12. Pinstein ML, Scott RL, Salazar J. Avoidance of negative percutaneous lung biopsy using contrast-enhanced CT. Am J Roentgenol 1983;140:265-7.

13. Cinti D, Hawkins HB. Aspiration biopsy of peripheral pulmonary masses using real-time sonographic guidance. Am J Roentgenol 1984;142:1115-6.

14. Yang PC, Chang DB, Yu CJ, Lee YC, Wu HD, Kuo SH, et al. Ultrasound-guided core biopsy of thoracic tumors. Am Rev Respir Dis 1992;146:763-7.

15. Yang PC, Luh KT, Sheu JC, Kuo SH, Yang SP. Peripheral pulmonary lesions: Ultrasonography and ultrasonically guided aspiration biopsy. Radiology 1985;155:451-6.

16. Yang PC. Ultrasound-guided tarnsthoracic biopsy of the chest. Radiol Clin North Am 2000;38:323-43.

17. Pan JF, Yang PC, Chang DB. Needle aspiration biopsy of malignant lung masses with necrotic centers. Chest 1993;103:1452-6.

18. Austin JHM, Cohen MB. Value of having a cytopathologist present during percutaneous fine-needle aspiration biopsy: Report of 55cancer patients and metaanalysis of the literature. Am J Roentgenol 1993;160:175-7.

19. Perlmutt LM, Johnson WW, Dunnick NR. Percutaneous transthoracic needle aspiration: A review. Am J Roentgenol 1989;152:451-5.

20. Fish GD, Stanley JH, Miller KS, Schabel SI, Sutherland SE. Post-biopsy pneumothorax: Estimating the risk by chest radiography and pulmonary function test. Am J Roentgenol 1988;150:71-4.

21. Sinner WN. Complications of percutaneous transthoracic needle aspiration biopsy. Acta Radiol 1976;17:813-828.

22. Poe RH, Kallay MC, Wicks CM, Odoroff CL. Predicting the risk of pneumothorax in needle biopsy of the lung. Chest 1984;84:232-5.

23. Kazerooni EA, Lim FT, Mikhail A, Martinez FJ. Risk of pneumothorax in CT-guided transthoracic needle aspiration biopsy of the



lung. Radiology 1996;198:371-5.

24. Perlmutt LM, Braun SD, Newman GE, Oke EJ, Dunnick NR. Timing of the chest film follop-up after transthoracic needleaspiration. Am J Roentgenol 1986;146:1049-50.

25. Protopapas Z, White CS, Miller BH. Transthoracic needle biopsy practices: Results of a nationwide survey [abstract]. Radiology 1996;210(P):270-1.

26. Miller LB, Ryan K, Gullo J. Fatal intrathoracic hemorrhage after percutaneous lung biopsy. Am J Roentgenol 1979;132:280-1.

27. Norenberg R, Claxton CT, Takaro T. Percutaneous needle biopsy of the lung: Report of two fatal complications. Chest 1974;66:216-8.

28. Pan JF, Yang PC, Chang DB. Needle aspiration biopsy of malignant lung masses with necrotic centers. Chest 1993;103:1452-6.

29. Aberle DR, Gamsu G, Golden JA. Fatal systemic arterial embolism following lung needle aspiration. Radiology 1987;165:351-3.

30. Cianci P, Posin JP, Shimshak RR, Singzon J. Air embolism complicating percutaneous thin needle biopsy of the lung. Chest 1987;92:749-51.

31. Kim JH, Kim YT, Lim HK, Kim YH, Sung SW. Management for chest wall implantation of non-small cell lung cancer afterfine-needle aspiration biopsy. Eur J Cardio-thorac Surg 2003;23:828-32.

32. Kucharczyk W, Weisbrod GL, Cooper JD Tood T. Cardiac tamponade as a complication of thin-needle aspiration lung biopsy.Chest 1982;82:120-1.

33. Graham RJ, Heyd RL, Raval VA, Barret TF. Lung torsion after percutaneous needle biopsy of the lung. Am J Roentgenol 1992;159:35-7.

34. Shevland JE. Right ventricular perforation: A rare complication of percutaneous lung biopsy. J Thorac Imaging 1991;6:85-6.

35. Greif J, Marmur S, Schwarz Y, Man A, Staroselsky AN. Percutaneous core cutting needle biopsy compared with fine-needleaspiration in the diagnosis of peripheral lung malignant lesions. Cancer (Cancer Cytopathol) 1998;84:144-7.

36. Chandan VS, Zimmerman K, Baker P, Scalzetti E, Khurana KK. Usefulness of core roll preparations in immediate assessement of neoplastic lung lesions. Comparison to conventional CT scan-guided lung fine needle aspiration cytology. Chest 2004;126:739-43.

37. Morrissey B, Adams H, Gibbs AR, Crane MD . Percutaneous needle biopsy of the mediastinum: Review of 94 procedures. Thorax 1993;48:632-7.

38. Westcott JL. Percutaneous needle aspiration of hiliar and and mediastinal masses. Radiology 1981;141:323-9.

39. Sider L, Davis TM. Hiliar masses: Evaluation with CT-guided biopsy after negative bronchoscopic examination. Radiology 1987;164:107-9.

40. Protopapas Z, Westcott JL. Transthoracic needle bipsy of mediastinal lymph nodes for staging lung and others cancers. Radiology 1996;199:489-96.

41. Horrigan TP, Bergin KT, Snow N. Correlation between needle biopsy of the lung tumors and histopathologic analysis of resected specimens. Chest 1986;90:638-40.

42. Poe RH, Tobin RE. Sensitivity and specificity of needle biosy in lung malignance. Am Rev Respr Dis 1980;122:725-9.

43. Arakawa H, Nakajima Y, Kurihara H, Niimi H, Ishikawa T. CT-guided transthoracic needle biopsy: A comparison betweenautomated biopsy gun and fine needle aspiration. Ciln Radiol 1996;51:503-6.

44. Weisbrod GL, Cunningham I, Tao LC, Camberlain DW. Small cell anaplastic carcinoma: Cytological-Hystological correlations from percutaneous fine-needle aspiration biopsy. J Can Assoc Radiol 1987;38:204-8.

45. Greene R, Szyfelbein WM, Isler RJ, Stark P, Janstsch H. Supplementary tissue-core histology from fine-needle transthoracicaspiration biopsy. Am J Roentgenol 1985;144:787-92.

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CUESTIONARIO

1. Ante un paciente con una masa pulmonar con criterios de malignidad en la TAC, una fibrobroncoscopianormal y una PTA negativa, una de las siguientes respuestas es correcta:

a) Repetir la TAC transcurridos 3 meses para valorar el tiempo de duplicación tumoral.b) Repetir la PTA hasta obtener un diagnóstico específico.c) Completar los estudios de operabilidad y resecabilidad y realizar una cirugía diagnóstica y terapéutica si es posible. d) Solicitar una resonancia magnética para caracterizar mejor la masa.e) Solicitar un estudio de marcadores tumorales.

2. Todas las siguientes son una contraindicación relativa de la PTA excepto una:a) Recuento de plaquetas <100x109/L o INR>1,4.b) Falta de colaboración del paciente.c) Presencia de necrosis en áreas del tumor. d) Enfisema o bulla en el trayecto de la punción.e) Sospecha de malformación arteriovenosa.

3. ¿Cual de las siguientes no es una técnica útil para guiar una PTA?: a) Resonancia magnética. b) Fluoroscopia.c) TAC-fluoroscopia.d) Ecografía.e) TAC.

4. Todas las siguientes excepto una incrementan el riesgo de neumotórax tras una PTA:a) La presencia de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.b) El incremento del número de pases de la aguja.c) Atravesar más de una pleura visceral.d) La localización más periférica de la lesión. e) La edad.

5. Señale la respuesta incorrecta en relación con el neumotórax tras una PTA: a) Generalmente aparece a las 12-24 horas tras la punción. b) Si es pequeño y no produce clínica el tratamiento puede se conservador.c) Tiene una incidencia de 5-61%d) La presencia de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica aumenta el riesgo de aparición.e) La incidencia de neumotórax post-punción que requiere la colocación de un drenaje pleural oscila entre el 1,6% y 17%.

6. Señale la respuesta incorrecta en relación con la hemorragia tras una PTA de una masa pulmonar:a) Se produce en el 5-10% de casos.b) Suele ser de escasa cuantía y autolimitada. c) Es la complicación potencialmente más grave y la primera causa de muerte tras una PTA. d) La hipertensión pulmonar incrementa el riesgo de aparición.e) Su incidencia post-punción no tiene relación ni con el calibre de la aguja ni con el mecanismo de obtención de la

muestra.

7. En relación con la rentabilidad diagnóstica de la PTA todas son ciertas excepto:a) La rentabilidad diagnóstica de la PTA en pacientes con un CBG es del 75-95% . b) La especificidad y valor predictivo positivo son muy altos.c) El calibre de la aguja, número de pases y el tamaño y localización de la lesión influyen en el resultado de la PTA. d) En los CBG de localización periférica, la PTA mediante la técnica de corte tiene ventajas sustanciales respecto a la

PTA aspirativa. e) Establecido el diagnóstico de malignidad, la concordancia entre el diagnóstico citológico y el histopatológico final

es del 60-90%.

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8. Señale la respuesta falsa en relación con la técnica de la PTA de una tumoración pulmonar:a) La posición del paciente depende de la localización de la lesión.b) La punción percutánea se realiza habitualmente con anestesia general. c) La aguja de punción debe avanzar a través de la pared torácica con el paciente en apnea. d) Cuando el estilete central de la aguja está en el borde de la lesión, se retira éste, se conecta la aguja a una

jeringa y se realizan suaves movimientos de avance y retroceso al tiempo que se aspira.e) La muestra obtenida se fija inmediatamente en un portaobjetos para su estudio.

9. En un paciente con una tumoración pulmonar, una de las siguientes sospechas diagnósticas no es unaindicación de una PTA:

a) CBG de células grandes.b) Metástasis pulmonar.c) CBG de células pequeñas.d) Quiste hidatídico.e) Tumor fibroso benigno de la pleura.

10. Todas las siguientes afirmaciones son ciertas excepto una:a) La sensibilidad de la PTA para el diagnóstico del CBG es del 90-98%.b) La embolia gaseosa y el hemotórax tras una PTA de un tumor pulmonar son complicaciones raras. c) La correlación diagnóstica entre la PTA y el diagnóstico definitivo es menor para los diferentes subtiposde carcinomas de célula no pequeña que para los carcinomas de células pequeñas.d) La ecografía es la técnica de elección para guiar la PTA de tumores de localización más central. e) La PTA es la técnica diagnóstica de elección en pacientes en los que el tratamiento quirúrgico no está indicado

bien por la extensión tumoral, bien por la comorbilidad o estado general del paciente.

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Respuestas fascículo 1, capítulo IV(Puncion, Biopsia o Puncion Biopsia del Tumor o de sus Metástasis.Autoevaluación. Hoja de respuestas)


Nombre:____________________________________________________________________



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Edita




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N o r m a s C l a s i f i c a t o r i a s G e n e r a l e s p a r a e l S i s t e m a T N M E s t a d í o s

NORMAS CLASIFICATORIAS GENERALESPARA EL SISTEMA TNM ESTADÍOS

José L. Duque MedinaHospital Universitario de Valladolid

Avda. Ramón y Cajal47003 Valladolid

Ca p í tu lo V

Correspondencia: José L. Duque MedinaHospital Universitario de Valladolid

Avda. Ramón y Cajal47003 Valladolid

Tel: 983 42 00 00 (Ext. 20271)Fax: 983 25 75 11

Correo electrónico: [email protected]


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RESUMENEstadificar es cuantificar la extensión anatómica de laenfermedad neoplásica en un paciente, a fin de permi-tir la agrupación de enfermos con características simi-lares, y establecer para cada grupo unas perspectivaspronósticas y opciones terapéuticas, así como compa-rar los resultados obtenidos para definir su validez. La clasificación TNM es punto de referencia obligada, yaque integra una serie de parámetros anatómicos queson el elemento fundamental, aunque incompleto, quenos permite la consecución de esos objetivos. La esta-dificación es un proceso multidisciplinario en el quedeben estar implicados diversos especialistas respon-sables del diagnostico y evaluación ulterior de estospacientes. Es cada día mas evidente la existencia deuna gran variabilidad pronóstica en algunos estadíos,debido a que esta clasificación TNM es meramenteanatómica y en la que la agresividad tumoral no estácontemplada aunque si puede ser reflejo de ella; es porello que cada día se están considerando más otros fac-tores que, de forma independiente y sobre todo enestudios multivariantes, nos puedan ofrecer un mejorconocimiento de la supervivencia de estos enfermos.No obstante, en el momento actual permanece como elmejor predictor de la terapéutica y pronóstico en estospacientes.

1. INTRODUCCIÓNHasta la segunda mitad del siglo XX, la terapéuticaantitumoral se centraba en bases empíricas y la selec-ción de tratamientos se realizaba más por la experien-cia práctica de sus efectos y toxicidad que por el cono-cimiento a priori de sus mecanismos. Sin embargo, enlas últimas décadas del siglo pasado, los progresos enel campo del diagnóstico y la terapéutica han ido mejo-rando el conocimiento de esta enfermedad.Ulteriormente los avances en el campo de la biologíamolecular y la genética han permitido la aparición deterapéuticas basadas en la comprensión y análisis delos procesos neoplásicos.

La decisión de un consenso internacional que permitie-se unificar decisiones terapéuticas y establecer pronós-ticos fue esencial. Para ello fue imprescindible estable-

cer una valoración conjunta de la situación del tumor aldiagnóstico que fuera globalmente aceptada. Ellorequirió inexcusablemente una clasificación tumoralque, si bien fuese específica de cada tumor concreto,fuera aplicable a cualquier localización; dinámica alpoder ser complementada con información obtenidade la histología y/o cirugía, y basada en el conocimien-to profundo de la expresión y evolución de las célulascancerígenas.

Se han propuesto muchos sistemas para la clasificacióntumoral, apoyados en criterios anatómicos. Como ele-mentos propios deberían considerar:

1º Lugar, tamaño y número de tumores, 2º Afectaciónadenopática locorregional, 3º Existencia o no demetástasis, y 4º Tipo celular y grado de diferenciación.El sistema de clasificación TNM cumplía esos objetivos

al ser una clasificación basada en la extensión anatómi-ca objetivada por medios clínicos y modificable en fun-ción las aportaciones histo y/o anatomopatológicas.

Por otro lado aportó, como se esperaba, una serie deventajas probadas como:- Ayudar en la decisión terapéutica.- Permitir evaluar el pronóstico.- Homogeneizar muestras que permitan estudios clíni-cos y de investigación rentables.- Facilita el intercambio de información entre diferentesequipos para comparar resultados, homogeneizar tra-tamientos, contribuir a la investigación continuadasobre el cáncer y establecer nuevas guías de actuación.

2. RECUERDO HISTÓRICOLa clasificación TNM fue propuesta por primera vez porel francés Pierre Denoix1 entre 1943 y 1952, y, poste-riormente fue elaborándose progresivamente por comi-tés de expertos entre los que cabe destacar los forma-dos por la Unión Internacional contra el Cancer (UICC)fundada en 1935 y los de la American Join Comité onCancer (AJCC) a partir de 1959. En 1950, la UICC nom-bró un "Comité de Nomenclatura Tumoral y Estadística"y adoptó las definiciones generales de la extensiónlocal de los tumores malignos propuesta por el subco-

NORMAS CLASIFICATORIAS GENERALESPARA EL SISTEMA TNM ESTADÍOS

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mité de registro de casos de cáncer de la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) como base para su trabajode clasificación por estadíos clínicos.

En 1953 el Comité de Nomenclatura de Tumores de laUICC, en una reunión conjunta con la ComisiónInternacional de Agrupación por Estadios en Cáncer yPresentación de los Resultados del Tratamiento delCáncer, se acuerda adoptar como método de clasifica-ción para todos los tumores el sistema TNM de PierreDenoix. Las primeras clasificaciones que surgen, en1958, son las de mama y laringe ya que son accesiblesa una clasificación puramente clínica.

En los años 1960-1970 la mayor parte de los tumoresson dotados de reglas propias de clasificación. En 1968se publica el "Livre de Poche" antecedente de las nor-mativas actuales2. En ediciones posteriores se conside-ran nuevas localizaciones tumorales y modificaciones alas clasificaciones publicadas previamente debidas aque periódicamente los comités de expertos las ajustany actualizan en función de los métodos de investigacióny de la terapéutica entre otros.

3. PRINCIPIOS GENERALES DEL SISTEMA

TNM.Estadificar es cuantificar la extensión anatómica de laenfermedad neoplásica en un paciente, a fin de permitirla agrupación de enfermos con características similares, yestablecer para cada grupo unas perspectivas pronósti-cas y opciones terapéuticas. Debe tratarse de una clasifi-cación simple, precisa, funcional y fácilmente reproducti-ble, accesible con las mínimas exploraciones complemen-tarias, y que pueda ser utilizada en cualquier país. Así, elsistema TNM puede establecer unos factores pronósticosque influirán decisivamente sobre tratamientos prospec-tivos, susceptibles de comparación a nivel global, esdecir, es una forma de lenguaje común, de comunicaciónentre los diferentes especialistas (oncólogos, cirujanos) anivel mundial. Además debe ser dinámica para adaptarsea los nuevos conocimientos que se vayan adquiriendo.

Se establecen tres categorías, T ó extensión del tumora nivel local, N ó extensión de metástasis regionales olinfáticas y M ó metástasis a distancia que a su vez sonlas tres etapas de la extensión anatómica del procesoneoplásico. Se trata de una notación taquigráfica paradescribir la extensión del tumor maligno.

4. REGLAS GENERALES DEL SISTEMA

TNM.1º La UICC y la AJCC han establecido una clasificaciónTNM para cada tumor donde todos los casos deben serconfirmados microscópicamente de forma que en cadapaciente concreto pueda definirse un pronóstico fiable.

2º Son necesarias dos clasificaciones por cada localiza-ción:- Clasificación clínica (cTNM) que se basa en la eviden-cia adquirida antes del tratamiento y es secuente a laexploración física, técnicas de imagen e instrumenta-les y eventualmente exploraciones quirúrgicas.- Clasificación patológica (pTNM) que se basa en la evi-dencia adquirida después del tratamiento3º Una vez asignadas las categorías T, N y M, clínica opatológica, éstas se pueden agrupar por estadíos, queuna vez establecidos, deben mantenerse sin modifica-ciones en la historia clínica del paciente.4º En caso de duda en la adscripción a un determinadofactor (T,N o M) o aun determinado estadío se debeescoger la categoría mas baja.

4.1 Clasificación TNM

4.1.1 Factor T.Representa el tumor primitivo, su tamaño y exten-sión a órganos adyacentes. Se suele añadir un núme-ro subíndice del 1 al 4 en función del tamaño tumoralque representa un pronóstico diferente. Así porejemplo, en los tumores de mama se considera quees T1 cuando el diámetro máximo es menor o igual a2 cm y sin embargo, en el tumor pulmonar es T1cuando el diámetro máximo es menor o igual a 3 cm,rodeado por pulmón o pleura visceral, sin evidenciabroncoscópica de invasión más próxima que el bron-quio lobar. Es decir, el tamaño tumoral con significa-ción pronóstica depende del órgano de origen. Porotra parte Tx indicaría que no se puede evaluar eltumor primario; T0, que no existe evidencia de tumorprimario y Tis, tumor in situ.También se puede añadir un segundo subíndice a, b, có d, si se precisa una mejor especificación (T1a, T2b...)

El paso de un nivel a otro en la categoría T no dependesólo del tamaño tumoral sino también de los tejidos queinfiltra, así un tumor de mama que infiltra piel ó paredtorácica es T4 independientemente de su tamaño.

Por otra parte, la localización tumoral influye decisiva-mente en el tratamiento y pronóstico ya que si porejemplo se encuentra en un lugar de difícil acceso parala resección quirúrgica ensombrecerá claramente laperspectiva vital del paciente.

4.1.2 Factor N.Evalúa las adenopatías y por tanto la difusión regionaldel tumor. Los niveles N1, N2 y N3 traducen la locali-zación ganglionar o su importancia según la distancia aque se encuentren del tumor principal. Otras caracte-rísticas tales como la fijación de adenopatías a tejidosadyacentes pueden contribuir a la clasificación. Aquítambien Nx significa que no se pueden evaluar los gan-

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glios linfáticos regionales y N0 que no se demuestranmetástasis ganglionares regionales. Pueden añadirsecomo segundo subíndice las letras minúsculas a, b ó ccomo ocurre en el melanoma a las metástasis micros-cópicas o macroscópicas.

4.1.2.1 Ganglio linfático centinelaEs el primer ganglio que recibe el drenaje linfático deltumor primario. Así, si presenta invasión tumoral signi-fica que otros ganglios pueden estar afectados pero,por el contrario si no lo presenta, en principio los otrosganglios no contendrán contenido metastásico.Ocasionalmente puede haber mas de un ganglio centi-nela. Se representa con las letras "sn" entre parénte-sis, pNX (sn) - no se puede evaluar-, pN0 (sn) -sinmetástasis en el ganglio centinela- y pN1 (sn)- metás-tais en el ganglio centinela-.

4.1.3 Categoría M.Representa la difusión general del tumor. Aquí se esta-blecen tres niveles: Mx, no se pueden evaluar lasmetástasis a distancia; M0, no existen metástasis obje-tivables y M1, sí existen. Se ha propuesto añadir consiglas el lugar donde están las metástasis:PUL, pulmonares OSS, óseas MAR, médula ósea HEP,hepáticas PER, peritoneo PLE, pleura.

4.1.4 Tumores de células aisladasSon células tumorales únicas o pequeños clusters decélulas3 con una dimensión menor a 0,2 mm que sue-len ser detectadas por inmunohistoquímica.Normalmente no muestran actividad metastásica ni

penetración en las paredes sinusales vasculares o linfá-ticas. Cuando se demuestra su presencia en cadenasganglionares o en localizaciones distantes deben clasi-ficarse como N0 y M0, respectivamente. Lo mismo ocu-rre con los hallazgos de células tumorales o sus com-ponentes por técnicas no morfológicas como citometríade flujo o análisis de DNA. Estos casos deben ser anali-zados por separado y su clasificación se refleja en latabla I.

5. AGRUPAMIENTO POR ESTADIOSDicho agrupamiento es necesario para establecer unpronóstico. Además si dividimos la categoría T en cua-tro niveles, la N en tres y la M en dos, obtendríamos 24grupos funcionales diferentes cada uno con un pronós-tico concreto. La agrupación en cuatro estadios, del I

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pN0 Sin metástasis regional de nódulos linfáticos observable histológicamente, sin exámen de células tumorales aisladas (ITC)

pN0 (i -) Sin metástasis regional de nódulos linfáticos observable histológicamente, hallazgos morfológicos negativos de ITC

pN0 (i +) Sin metástasis regional de nódulos linfáticos observable histológicamente, hallazgos morfológicos positivos de ITC

pN0 (mol -) Sin metástasis regional de nódulos linfáticos observable histológicamente, hallazgos de ITC nomorfológicos negativos

pN0 (mol +) Sin metástasis regional de nódulos linfáticos observable histológicamente, hallazgos de ITC nomorfológicos positivos

Cuando el exámen se realiza en el ganglio centinela se añade el símbolo (sn). Así, por ejemplo, en el pN0(mol +) enun ganglio centinela sería pN0(mol +)(sn)

TABLA I. CLASIFICACIÓN DE "TUMOR DE CÉLULAS AISLADAS"

TABLA II.- SIMBOLOGÍA OPCIONAL: Invasión vasculary linfática y factor R

V ó Lx invasión vascular o linfática desconocida.

V ó L0 invasión vascular o linfática inexistente.

V ó L1 invasión vascular o linfática próxima al tumor.

V ó L2 invasión vascular o linfática a distancia ó en profundidad.

RX No se puede evaluar.R0 Resección completa R1 Resección microscópicamente

incompletaR2 Resección macroscópicamente

incompleta.


(tumor local sin invasión ganglionar) al IV (existenciade metástasis) parece más asequible intentando ase-gurar, en la medida de lo posible, que cada grupo seamás o menos homogéneo respecto a la tasa de super-vivencia.

6. GRADO HISTOLÓGICOCuanto menor es la diferenciación histológica, mayores la agresividad tumoral. La clasificación TNM no laincorpora formalmente pero recomienda su utilizaciónpara definir la estrategia terapéutica de ciertos tumoresen especial los sarcomas. Se clasifica de la siguientemanera:G0: No se puede evaluar el grado de diferenciación.G1: Bien diferenciado.G2: Moderadamente diferenciado.G3: Pobremente diferenciado.G4: Indiferenciado.

7. SIMBOLOGÍA ADICIONAL.

7.1 TUMORES MÚLTIPLESEn caso de tumores múltiples de un mismo órgano, serepresenta con una letra "m" que precede al TNM ópTNM y el número de tumores debe indicarse entreparéntesis, por ejemplo, mT3(5). En este caso la catego-ría T se referirá al tumor primitivo de mayor tamaño. Encánceres simultáneos bilaterales de órganos pares, cadatumor debe ser clasificado de forma independiente.

7.2 RECIDIVASi se trata de una recidiva de un tumor ya tratado, serepresenta con la letra "r", que también antecede alTNM ó pTNM.

7.3 OTRA SIMBOLOGÍA:Prefijo "y": se utiliza cuando la clasificación del tumorse hace durante o después de la terapia inicial multi-modal.Prefijo "a": se utiliza cuando la clasificación se determi-na en la autopsia.

8.- SIMBOLOGÍA OPCIONAL. Básicamente se refiere a la posible invasión vascular ylinfática, la calidad de la cirugía y al grado de certezade la clasificación. - Invasión vascular y linfática.- Se representa con lasletras V y L respectivamente y cada uno de ellos tienecuatro niveles (Tabla II)- Clasificación del tumor residual (Factor R).- Influyedecisivamente en el pronóstico. La diferencias pronós-ticas observadas entre la cirugía completa (R0) eincompleta son tan importantes como las señaladas alreferirnos a las diferentes posibilidades clasificatoriasde los otros dos factores. Se representa con la letra R yse le confieren también cuatro niveles. (Tabla II)- Factor C.- Es un factor de certeza, refleja la calidadde la clasificación según los métodos diagnósticosempleados. La cTNM puede ser obtenida con un factorde certeza C1, C2 o C3 y la pTNM equivale a C4.(Tabla III)

9. CLASIFICACIONES ESPECÍFICASExisten algunos tumores con clasificaciones paralelas ala clasificación TNM, que han sido aceptadas por losdiferentes comités de expertos por demostración gene-ral de su funcionalidad. -Tumores colorrectales. Siguen la clasificación deDUKES que se basa en la exploración endoscópicadigestiva. Presenta el sesgo de la variabilidad entreobservadores.-Linfomas malignos. En éstos es imposible determinarel lugar del tumor primitivo por lo que se usa la clasifi-cación de Ann- Arbor.- Tumores ginecológicos. Se sigue la clasificación FIGO.

10. FACTORES CLÍNICOS DE PRONÓSTICO

NO ANATÓMICOSAparte de la clasificación de base anatómica existenotros factores no anatómicos que influyen en el pronós-tico como: el estado general en múltiples tumores sobretodo en los linfomas; la edad en los tumores de tiroides;el grado histológico en los sarcomas de partes blandas,tumor de próstata o cerebral; la existencia o ausencia detumor residual tras la resección quirúrgica en los neuro ynefroblastomas. No obstante tres son los parámetros clí-nicos con especial significación pronóstica:

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TABLA III: SIMBOLOGÍA OPCIONAL: Factor de Certeza

C 1 Evidencia por métodos diagnósticos standard (inspección, palpación, radiografía, endoscopia endoluminal)

C 2 Evidencia por métodos diagnósticos especiales(TC, RNM, biopsia y citología)

C 3 Evidencia por la exploración quirúrgica

C 4 Evidencia por el examen patológico de la muestra extirpada

C 5 Evidencia por la autopsia



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10.1. Factores ligados al estado general. Los parámetros de mayor significación pronóstica sonel peso y el índice de actividad.La pérdida de peso es evaluable cuando es atribuible altumor, y no es por tanto intencionada, especialmenteen tumores bronquiales y de tubo digestivo. En gene-ral, se considera significativa una pérdida de pesomayor o igual al 10% del inicial. El tumor puede provo-car pérdida de peso porque acelera el catabolismo pro-teico por producción de citoquinas; por caquexia, comoexpresión de un síndrome paraneoplásico ó porque lascélulas cancerosas crecen en un medio anaerobio con-sumiendo las reservas glucídicas del paciente. Puedeser también una manifiestación funcional en caso deobstrucción parcial o total del tubo digestivo.Índice de actividad: La pérdida de la actividad profesio-nal y de la autonomía del paciente para realizar susactividades cotidianas es también un índice de agresivi-dad tumoral. Se define en base a una escala creada porel oncólogo americano David Karnofsky y por el EastCooperative Oncology Group (ECOG) (Tablas IV y V).Se considera significativo un índice de actividad menordel 70% según la escala de Karnofsky y menor o iguala 2 en la escala ECOG (los pacientes con ECOG= ó > de2 presentan en general enfermedad extendida o impor-tante comorbilidad). En la tabla VI se refleja la impor-tancia pronóstica de estos factores, tomando comoejemplo 5022 pacientes con tumor bronquial irreseca-ble4.

Otros parámetros se pueden añadir al estado general yal índice de actividad, como la pérdida de apetito o laaparición de dolor.

10. 2.- Factores biológicosPara determinados tumores, la elevación de marcado-res biológicos tiene implicación pronóstica y terapéuti-ca. Sin embargo, no se han incluido en la estandariza-ción y estadificación tumoral internacionales debido aproblemas de unificación de dosis y a la dificultad de

establecer una relación homogénea entre el grado deelevación de un marcador y el grado de extensión y/oevolución de un tumor.

10.3. Factores pronósticos para el futuroEn los últimos años la biología molecular ha permitidoun progreso sustancial en la comprensión de los meca-nismos tumorales tanto de las causas del inicio del pro-ceso neoplásico como en su capacidad de difundir yevolucionar invadiendo regionalmente y a distancia. Esdecir, el proceso oncológico es la expresión de unaserie de sucesos mutagénicos y de síntesis anormal defactores de crecimiento celular.

Por otro lado, el progreso de la histoquímica y de lastécnicas de ingeniería genética ha permitido nuevasinvestigaciones en los procesos de activación de onco-genes y expresión de receptores de membrana de fac-tores de crecimiento. La presencia en un tejido dedichos oncogenes indica el potencial proliferativo ymetastásico del mismo. Así podremos, en un futurorelativamente cercano, hacer una aproximación muchomás certera de la difusión y evolución tumoral.

Por fin, los modelos pronósticos multiparamétricos,modelos matemáticos, que basados en la clínica, histo-logía y biología molecular pretenden obtener un mode-lo fiable que distinga los factores independientes, esdecir, con significación pronóstica por sí misma, de losfactores dependientes. Fueron creados por el matemá-tico británico Cox5 y calculan los coeficientes de regre-sión para cada factor pronóstico estudiado. Así en loslinfomas de alto grado se han identificado como facto-res pronósticos independientes, el aumento de LDH ó elestadío III-IV de la clasificación de Ann-Arbor6.

TABLA IV: Escala de Karnofsky

Conservación de las actividades habituales 100: Estado normal90: Síntomas menores80: Las actividades habituales son posibles perorequieren mayor esfuerzo

Incapacidad para una actividad profesional. 70: Incapaz de realizar actividades profesionales.Autonomía para necesidades básicas. 60:Necesita ayuda intermitente.

50:Necesita ayuda importante y frecuente.Incapaz de realizar sus necesidades básicas. 40: Alteración del estado general. Necesita ayuda

constante.30: Precisa hospitalización.Estado general severamente alterado.

Enfermedad evolucionada 20: Necesita hospitalización y terapia intensiva.10: Paciente moribundo.0: Paciente muerto


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NORMAS CLASIFICATORIAS GENERALES

PARA EL SISTEMA TNM

ESTADÍOS Y PARA EL CANCER DE

PULMÓN.

1. INTRODUCCIÓNEl cáncer broncogénico (CB) es una de las principalescausas de mortalidad en la actualidad; su tipo histoló-gico y la importancia de su extensión son los factoresdeterminantes en su pronóstico7,8.

La clasificación TNM para el cáncer de pulmón solo serefiere a carcinomas y evidentemente debe haber con-firmación histológica de la enfermedad. Según la OMS,dentro de las neoplasias epiteliales del CB existen nue-ve tipos distintos que esquemáticamente podemos divi-dir en tumores de células pequeñas y no células peque-ñas: los tumores de células pequeñas tienen muy malpronóstico por lo que, en general y con ciertas reservas,no se les suele clasificar como el resto de los tumores.

La clasificación TNM para el cáncer broncogénico estaunificada internacionalmente9 y constituye en estosmomentos el sistema fundamental en la comunicacióncientífica. Desde un punto de vista histórico, la estadifi-cación del CB ha ido pareja al resto de los tumores:- 1943-1952: Pierre Denoix1 desarrolla la clasificaciónTNM para el estudio de los tumores malignos - 1966: La UICC recomienda la clasificación TNM parael carcinoma de pulmón.- 1973: Se inicia el agrupamiento por estadíos acep-tandose la propuesta de la AJCC. Se consideran en estemomento solamente tres estadios.- 1978: El agrupamiento por estadíos de la AJCC fuesustituido por el de la UICC. Sus principales cambiosconsistieron en la subdivisión del Estadío I en A y B,en relación a la existencia (IB) o no (IA) de adenopatí-as hiliares o peribronquiales, y la consideración de unestadío IV para significar los tumores con metástasis. - 1986: Mountain propone una nueva estadificación quees ampliamente aceptada: Se unifica el estadío I y sesubdivide el III, que es muy heterogéneo en IIIA y IIIB9.- 1997: Última modificación y actual clasificación; losestadíos I y II se subdividen en A y B respectivamente enfunción del factor T (fundamentalmente del tamañotumoral) y la situación T3N0M0 pasa a ser estadío IIB10.Las contínuas actualizaciones realizadas (en el 2007

posiblemente se modifique la clasificación actual de1997) y la capacidad para, en un momento determina-do, completarse con otro tipo de parámetros clínicosbiológicos, moleculares etc. ponen de manifiesto elcarácter dinámico de esta clasificación.

2. CLASIFICACIÓN TNM PARA EL CANCER

DE PULMÓNEn la tabla VII se exponen los parámetros clasificato-rios para cada uno de los factores de la clasificaciónTNM de 199710.

2.1 TUMOR PRIMARIOEn relación al factor T la clasificación de 1997 fuesemejante a de 1986 excepto en la consideración delos nódulos satélites: Si estos asientan en el mismolóbulo que el tumor primario se debe considerar como

TABLA V: Escala de ECOG

Indice 0 Paciente plenamente activoIndice 1 Restricción de actividades físicas intensas, pero

mantiene su autonomíaIndice 2 Incapaz de realizar actividad profesional pero

mantiene autonomía básica.Indice 3 Reducción en la autonomía de necesidades básicasIndice 4 Alteración profunda del estado general, precisa ayuda

constante.

TABLA VI: Importancia de los Factores Ligados al Estado General

Parámetro Media de supervivenciaen semanas

Índice de actividad ECOG 0, 34Karnofsky100Índice de actividad ECOG 1, 24-27Karnofsky 90-80Índice de actividad ECOG 2, 14-21Karnofsky 70-60Índice de actividad ECOG 3, 7-9Karnofsky 50-40Índice de actividad ECOG 4, 3-5Karnofsky 30-20Pérdida de peso <5kg 22Pérdida de peso >5kg 11Ausencia síntomas generales 28Presencia de síntomas generales 15No presenta reducción del apetito 27Presenta reducción del apetito 15


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TABLA VII: Descriptores TNM de acuerdo a la última Revisión de Mountain (1997)

Tumor primario (T)Tx Tumor primario que no puede ser establecido o tumor probado por la presencia de células neoplásicas en el

esputo o lavado bronquial, pero sin evidencia radiológica o broncoscópica.

T0 No hay evidencia de tumor primario.

Tis Carcinoma "in situ".

T1 Tumor de 3cm o menos de su diámetro mayor, rodeado de pulmón o pleura visceral, sin evidenciabroncoscópica de invasión del bronquio fuente

T2 Tumor con cualquiera de los siguientes tamaños o extensión:-más de 3cm en su diámetro mayor-compromiso del bronquio fuente, con un mínimo de invasión de 2cm distal a la carina-invasión de la pleura visceral

T3 Tumor de cualquier tamaño que invade directamente cualquiera de las siguientes estructuras: pared torácica (incluyendo el sulcus superior), diafragma, pleura mediastinal, pericardio parietal o tumor en el bronquio fuente a menos de 2cm de la carina, pero sin compromiso de la carina, o atelectasia asociada, o atelectasia asociada a neumonitis obstructiva de todo el pulmón.

T4 Tumor de cualquier tamaño que invade las siguientes estructuras: mediastino, corazón, grandes vasos,tráquea, cuerpo vertebral, carina, o tumor con derrame pleural maligno o derrame pericárdico o con nódulos satélites tumorales en el mismo lóbulo del tumor primario. Si el derrame no tiene células neoplásicas y noestá directamente relacionado con el tumor, debe ser excluido como elemento de estadificación como T1, T2 o T3. El derrame pericárdico es considerado bajo las mismas reglas.

Ganglios linfáticos regionales (N)Nx Los ganglios no pueden ser determinados.

N0 Ausencia de metástasis ganglionares

N1 Ganglios peribronquiales o hiliares ipsilaterales metastásicos y ganglios intrapulmonarescomprometidos por extensión directa del tumor primario.

N2 Ganglios mediastinales y/o subcarinales metastásicos.

N3 Metástasis en los ganglios mediastinales contralaterales, hiliares contralaterales, escalénicoso supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales.

Metástasis a distancia (M)Mx No puede establecerse la presencia de metástasis.

M0 Ausencia de metástasis.

M1 Presencia de metástasis. Nódulos tumorales separados del tumor primario que asientanen diferentes lóbulos.

*El infrecuente tumor superficial de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a la pared bronquial,el cual puede extenderse proximal al bronquio fuente también es clasificado como T.

**La mayoría de los derrames asociados con cáncer de pulmón son debidos al tumor; sin embargo, hay unospocos pacientes en los cuales múltiples exámenes histopatológicos del derrame pleural son negativos para célulasneoplásicas. En esos casos el líquido no es hemorrágico ni constituye un exudado. Cuando esos elementos y el juicioclínico dictan que el derrame no está relacionado con el tumor, aquel debe ser excluido como un elemento de esta-dificación y el tumor debe ser estadificado como T1, T2 o T3. El derrame pericárdico es clasificado de acuerdo a lasmismas reglas.


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T4. Si es en otros lóbulos distintos del tumor primariola situación clasificatoria correspondería a un M1.Algunas situaciones especiales no claramente definidasse señalan en la tabla VIII11-13.

2.2 GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALESDurante años han persistido dos clasificaciones: Ladefendida por la American Thoracic Society (ATS) y elLung Cancer Study Group (LCSG) que fue utilizadaentre otros por los grupos españoles y la de Narukeapoyada por la American Joint Comité on Cancer(AJCC). Las diferencias en la clasificación del statusadaenopático originaban confusión e impedía la compa-ración de los resultados. En 1996 Mountain y Dressler14acordaron la actual clasificación de ganglios linfáticosque ha sido adoptada por la AJCC y UICC. (Tabla IX)

2.3 METÁSTASIS A DISTANCIARepresentan la difusión general del tumor. No ha habi-do modificaciones excepto en la consideración de M1de los nódulos satélites que asientan en lóbulos distin-tos del tumor primitivo. Se establecen tres niveles: MX,no se pueden evaluar las metástasis a distancia, M0, noexisten metástasis objetivables y M1, sí existen.

3. EL MOMENTO CLASIFICATORIOEl momento en el que se realiza la estadificación es de

suma importancia: los objetivos son distintos; su con-sistencia clasificatoria también es diferente.Básicamente existen dos momentos o situaciones clasi-ficatorios:- La clasificación clínica- La clasificación quirúrgico-patológica.A la clasificación que realizamos antes de la terapéuticase la denomina clasificación clínica y debe codificarsecomo TNMc. Los datos recogidos de la clínica, explora-ción física, técnicas de imagen ( Rx, TC, PET, Ecografía,RNM, etc), endoscopia, exploraciones quirúrgicas(mediastinoscopia, mediastinotomía, videotoracosco-pia) y otros exámenes exploratorios, representan laevidencia necesaria para la estadificación en estemomento.

Evidentemente su mayor o menor exactitud va depen-der de la consistencia diagnóstica de las distintas prue-bas de las que dispongamos para elaborar la clasifica-ción clínica. El factor C, al que ya hicimos referencia esun factor opcional que determina las distintas opcionesde certeza de la clasificación. La rápida evolución de losdistintos métodos exploratorios hace que posiblementedeba ser reconsiderada en sus distintos apartados.

La clasificación quirúgico-patológica (TNMq-p) repre-senta la estadificación más segura, solo superada porla estadificación que proporciona la autopsia TNMa.Inicialmente comprendía la clasificación quirúrgica(TNMq) que señalaba los hallazgos recogidos en elmomento quirúrgico y la clasificación anatomopatológi-ca (TNMp). La clasificación quirúrgica es poco utilizaday, en general, no considerada, pero puede ser útil enlos casos de terapéutica de inducción en los que la

TABLA VIII: Clasificación Tumoral de Situaciones Especiales

Afectación nervio frénico T3

Parálisis cuerda vocal, obstrucción vena cava, afectación traqueal o esofágica T4Parálisis cuerda vocal, obstrucción vena cava, afectación traqueal o esofágica en tumores periféricos N2, N3

Afectación pericárdica de la hoja parietal T3Afectación pericárdica de la hoja visceral y /o derrame pericárdico T4

Focos tumorales en pleura visceral o parietal sin continuidad con la masa tumoral T4Focos tumorales por fuera de la pleura parietal (pared costal o diafragma). M!

Tumor del sulcus que afecta costilla, músculo intercostal y cadena simpática. T3Tumor del sulcus que afecta cuerpo vertebral o ajugero neural. T4Si presenta SCBH, dolor a nivel de C8-D1, atrofia muscular en mano, o afectación de vasos subclavios. T4

Tumores sincrónicos Clasificación T mas alta seguido del subfijo m (múltiple)T. sincrónicos bilaterales o el número de tumores.

Se clasifica cada uno por separado

Tumores bilaterales Uno debe ser clasificado como tumor (clasificar la T)de carácter indeterminado y el otro como metástasis (M1)


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4. GRADACIÓN HISTOPATOLÓGICACuanto menor es la diferenciación histológica, mayores la agresividad tumoral. La clasificación TNM no laincorpora formalmente pero recomienda su utilizaciónpara definir la estrategia terapéutica de ciertos tumoresen especial los sarcomas. Se clasifica como se señalaen normas generales (pág. 8).

5. AGRUPAMIENTO POR ESTADIOSLas diferentes posibilidades de combinación entre losfactores T, N y N, se pueden agrupar en distintos apar-tados que llamamos estadios y que tienen en común,generalmente un pronóstico y una terapéutica seme-jantes. Así, en 1997 los estadios I y II se subdividie-

información que ofrece la cirugía no se correspondecon la anatomía patológica definitiva debido a la impor-tante fibrosis peritumoral que se produce tras este tipode terapéutica.

En cualquier caso, la estadificación quirúrgico patológi-ca o patológica señala la información recogida por laclínica, la cirugía y sobre todo el estudio anatomopato-lógico de la pieza operatoria.Existen, lógicamente, situaciones o momentos clasifi-catorios especiales que deben ser contemplados. Novan a influir sobre las clasificaciones TNM que pudiéra-mos llamar estandar, ni en su agrupación por estadíos,pero si van a precisar análisis distintos: Es lo que sedenomina "simbologías adicionales" y que ya han sidocomentadas (pág 9).

TABLA IX: Definiciones del mapa ganglionar Mediastínico. Límites Anatómicos de las estaciones Ganglionares

Ganglios N2Todos los ganglios N2 se localizan en el interior del mediastino y están rodeados por pleura

1. Ganglios mediastínicos más altos. Ganglios situados por encima de la línea horizontal trazada por el puntode cruce formado por el borde superior del tronco innominado con la línea media traqueal.

2. Ganglios paratraqueales altos. Ganglios situados por encima de la línea horizontal trazada tangencialmentea la convexidad del arco aórtico y por debajo de la línea que marca el límite inferior del primer grupo.

3. Ganglios prevasculares y retrotraqueales. Se pueden considerar 3A (anterior los prevasculares) y 3B (pos-terior los retrotraqueales). Los ganglios de la línea media son considerados como laterales.

4. Ganglios paratraqueales bajos (incluyendo ganglios de la vena ácigos). Ganglios situados a la derechade la línea media traqueal, quedando por debajo del límite del grupo 2 (paratraqueales altos) y por encima de unalínea paralela a la anterior y que cruza el bronquio principal derecho justo por encima de la salida del bronquio dellóbulo superior derecho, con la condición de quedar dentro de la pleura mediastínica. Los investigadores puedenpreferir denominar los ganglios paratraqueales como 4s (superior) o como 4i (inferior) a efectos de estudio, estable-ciéndose su separación a nivel de la línea horizontal trazada sobre el borde superior de la vena ácigos.

5. Ganglios subaórticos (ventana aortopulmonar). Los ganglios subaórticos son laterales al ligamento arte-rioso, o a la aorta, o a la arteria pulmonar izquierda, y proximales a la primera rama de la arteria pulmonar izquier-da y deben quedar dentro de la cobertura de la pleura mediastínica.

6. Ganglios para-aórticos (aorta ascendente o frénico). Serán los ganglios que se sitúan anteriores o latera-les a la aorta ascendente y el cayado aórtico o a la arteria innominada, por debajo de una línea tangencial al bordesuperior del cayado aórtico.

7. Ganglios subcarinales. Ganglios situados por debajo de la carina traqueal, pero no asociados con los bron-quios o arterias de los lóbulos inferiores.

8. Ganglios paraesofágicos (por debajo de la carina). Ganglios situados adyacentes a la pared esofágica, aderecha o izquierda de la línea media, excluyendo los ganglios subcarinales.

9. Ganglios del ligamento pulmonar. Situados en el ligamento pulmonar, incluyendo los de la pared posterior ylos de la zona más baja de la vena pulmonar inferior.

Ganglios N1Todos los ganglios N1 están situados distales a la reflexión de la pleura mediastínica y en el seno de la pleura vis-

ceral.10. Ganglios hiliares. Ganglios lobares proximales, más allá de la reflexión de la pleura mediastínica y los gan-

glios hiliares adyacentes al bronquio intermediario en el lado derecho; radiológicamente la sombra hiliar puede estarcreada por agrandamiento de lso ganglios hiliares e interlobares.

11. Ganglios interlobares. Ganglios situados entre los bronquios lobares.12. Ganglios lobares. Ganglios situados a los bronquios lobares distales.13. Ganglios segmentarios. Ganglios situados adyacentes a los bronquios segmentarios.14. Ganglios subsegmentarios. Ganglios alrededor de los bronquios subsegmentarios.


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ron, en función del factor T, en estadios IA y IB, y enIIA y IIB. Por otro lado la clasificación T3N0M0 se haconsiderado EIIB. (Tabla X)La clasificación por estadios tiene la ventaja de agluti-nar un determinado número de pacientes que presen-tan unas características más o menos semejantes; sinembargo, se ha ido observando una cierta heterogeni-cidad en algunas situaciones lo que puede obligar aciertas modificaciones en el 2007. En cualquier caso, la base en la que descansa la clasifi-cación TNM es la comprensión del comportamientotumoral de tal forma que permitan identificar nuevosfactores pronósticos que perfilen el tratamiento.

TABLA X: Agrupamiento por Estadios-Subgrupos TNM

Estadio 0 Carcinoma "in situ"Estadio IA T1N0M0Estadio IB T2N0M0Estadio IIA T1N1M0Estadio IIB T2N1M0

T3N0M0Estadio IIIA T3N1M0

T1N2M0T2N2M0T3N2M0

Estadio IIIB T4N0M0T4N1M0T4N2M0T4N3M0T1N3M0T2N3M0T3N3M0

Estadio IV Cualquier TCualquier N M1


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Bibliografía1. Denoix PF. Bull Inst Nat Hyg (Paris) 1944;1:69. 1944;2:82. 1950;5:81. 1952;7:743

2. International Union Against Cancer (UICC).TNM Clasification of malignant tumours.Ginebra 1968

3. Hermanek P, Huter RVP, Sobin LH, Wittekind Ch. Classification of isolated tumor cells and micrometastasis. Cancer 99;86:2668-2673

4. Stanley KE. Prognostic factors for survival in patients with inoperable lung cancer. J Natl Cancer Inst 1980;65:25-32

5. Cox DR. Regression models and life-tables (with discussion). J Royal State Soc B 1972;34:187-220

6. The International non-Hodgkin`s lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressivenon-Hodgkin`s lymphoma. N Engl J Med 1993;329:987-94

7. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, Sause W, Smith TJ, Baker S, et al. American Society of Clinical Oncology treatment ofunresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004;22:330-53.

8. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111:1710-7

9. Mountain CF. A new international staging system for lung cancer. Chest 1986; 89:224s-33s

10. Sobin LH, Wittekind Ch, editores. UICC TNM Clasificacion de los tumores malignos. Sixth edition. Segunda Edición (version encastellano) New York: Wiley-Liss; 2002. p. 104-8

11. Bearhs OH, Henson DE, Hutter RVP, Kennedy BJ (edes). American Joint Committee on Cancer. Manual for staging of cancer. Fourth edition. Philadelphia: JB Lippincot Company, 1992; 115-22

12. Hermanek P, Henson DE, Hutter RVP, Sobin LH (edes). Union Internationale Contre le Cancer. TNM Supplement 1993. A commetaryon uniform use. Berlín: Springer-Verlag, 1993;34-6

13. Mountain CF: Lung cancer staging classification. Clin Chest Med 1993; 14:43-51

14. Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 1997;111:1718-23



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CUESTIONARIO

1. De los siguientes ¿Cuál es el factor no anatómico con mayor valor pronóstico en las neoplasias?

a) Pérdida de peso < 10%b) ECOG 2c) Edad > 70 añosd) FEV1 1.300 mle) Karnofsky 80%

2. La clasificación TNM presenta unos símbolos OPCIONALES¿Cuál o cuales de los siguientes es o son opcionales?.

a) Factor Cb) Símbolo yc) Símbolo md) Símbolo Le) A y D

3. En un paciente que presenta una clasificación patológica pN0(i+), ¿ siginifica?

a) Estudio del ganglio centinela sin afectación del mismob) Con metástasis microscópica del nódulo linfáticoc) Sin metátasis en nódulo linfático observado histológicamente, con hallazgos de ITC no morfológicos positivosd) B y Ce) Ninguna de las señaladas

4. Paciente estudiado con métodos de imagen que presenta adenopatías sugestivas de malignidad en laTC. Se le practica mediastinotomía anterior que es positiva. ¿La clasificación TNM tras la mediastino es?

a) Clínicab) Quirúrgicac) Patológicad) Quirurgico- Patológicae) Habría que utilizar una simbología adicional

5. En el caso anterior ¿Habría algún grado de Certeza?

a) Nob) Si C1c) Si C2d) Si C3e) Si C4

6. Paciente con un tumor de 3 cm en LID y derrame pleural no hemático y con citología negativa. ¿Cómo loclasificaría?

a) T1b) T2c) T3d) T4e) M1

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7. Al mismo paciente se le practica una videotoracoscopia y se observa que la tumoración de 3 cm infiltra lapleura visceral, con otro foco tumoral en pleura visceral sin continuidad con la primera. Como lo clasificaríaentonces?


8. Paciente con tumoración pulmonar que infiltra cara parietal o mediastínica de pericardio y la vena pul-monar superior extrapericardicamente. Como lo clasificaría?


9. Los ganglios ipsilaterales al tumor que califican una situación N3 son:

a) Los ganglios mediastínicos mas altosb) Los ganglios supraclaviculares c) Los ganglios escalénicosd) A y Be) B y C

10. Paciente con masa de 4 cm. en LSD con nódulo satélite en el mismo Lóbulo y con otro nódulo de 2 cm.en LSI. Resto de estudio de extensión negativo. Sin evidencia de adenopatías por TC. Como lo calificaría?

a) T2N0M1b) T4N0M1c) T4N0M0 y T1N0M0d) T2NOM1 y T1N0M0e) B Y C SON POSIBLES

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Respuestas fascículo 2, capítulo V(Normas Clasificatorias Generales para el Sistema TNM Estadíos.Autoevaluación. Hoja de respuestas)


Nombre:____________________________________________________________________



1.- a b c d e

2.- a b c d e

3.- a b c d e

4.- a b c d e

5.- a b c d e

6.- a b c d e

7.- a b c d e

8.- a b c d e

9.- a b c d e

10.- a b c d e

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C l a s i f i c a c i o n e s i n t e r n a c i o n a l e s d e e s t a d i f i c a c i ó n e n c á n c e r d e p u l m ó n : 1 9 9 7 y 2 0 0 7

CLASIFICACIONES INTERNACIONALESDE ESTADIFICACIÓN EN CÁNCER DE PULMÓN:

1997 Y 2007Ramón Rami Porta

Adjunto Servicio de Cirugía TorácicaHospital Mutua de Terrasa

Plaza Dr. Robert, 5. 08221 Terrasa (Barcelona)

Ca p í tu lo VI

Correspondencia: Ramón Rami PortaAdjunto Servicio de Cirugía Torácica

Hospital Mutua de TerrasaPlaza Dr. Robert, 5´08221 Terrasa (Barcelona)

Tel: 937 365 050Fax: 937 365 059


Cap_06_Ramon_Rami_OK.qxd 02/11/2006 11:11 PÆgina 23

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ResumenLa clasificación del cáncer de pulmón se basa en laextensión anatómica del tumor, se rige por las normasacordadas por la Union Internationale Contre le Cancery el American Joint Committee on Cancer y se sustentaen la información de más de 5.000 pacientes deNorteamérica. La edición vigente data de 1997 y apor-tó las novedades siguientes: el estadio I se dividió enestadio IA (T1N0M0) y estadio IB (T2N0M0); el estadioII se dividió en estadio IIA (T1N1M0) y estadio IIB(T2N1M0 y T3N0M0); el tumor con nódulos tumoralesacompañantes en el mismo lóbulo se definió T4 y enotros lóbulos M1. La próxima revisión, de 2009, seráinformada por el Comité de Estadificación de laInternational Association for the Study of Lung Cancer,cuya base de datos incluye cerca de 100.000 pacientesde cuatro continentes. Su análisis permitirá valorar elimpacto pronóstico de algunos descriptores de exten-sión anatómica y refinar la actual clasificación.

IntroducciónLa clasificación y la estadificación del cáncer de pulmónse basan en la extensión anatómica de la enfermedad yse rigen por la normativa propuesta por la UnionInternationale Contre le Cancer (UICC) (1) y elAmerican Joint Committee on Cancer (AJCC) (2). Estesistema de clasificación se fundamenta en la valoraciónde la extensión tumoral a tres niveles: el tumor prima-rio (T), la diseminación linfática loco-regional (N) y ladiseminación metastásica (M). De forma simplificadase denomina clasificación TNM.

La base de datos en la que se sustenta esta clasifica-ción contiene información clínica y patológica de másde 5.000 pacientes registrados entre 1975 y 1988 en laUniversity of Texas M.D. Anderson Cancer Center y enel National Cancer Institute Cooperative Lung CancerStudy Group; y ha sido gestionada y revisada periódi-camente por Clifton C. Mountain (3).

La vigencia de las sucesivas revisiones de la clasifica-ción del cáncer de pulmón se establece en 10 años. Sinembargo, entre una revisión y otra, pueden publicarseediciones de la clasificación que incluyen aclaraciones y

comentarios sobre aspectos dudosos o incorporan infor-mación nueva que ayuda a completar la clasificación sinmodificar las definiciones establecidas. Esta es la fun-ción de los suplementos (4) y de las ediciones que sue-len publicarse a los cinco años de la última revisión (5).Además, la UICC publica atlas con tablas y dibujos quefacilitan la utilización práctica de la clasificación (6). La clasificación vigente en el momento actual es la de1997 (1, 2) y es válida tanto para carcinoma no micro-cítico como microcítico.

Clasificación del cáncer de pulmón de

1997Esta clasificación incorporó algunas modificaciones conrespecto a la previa de 1986 (7, 8). Por lo que respec-ta a las definiciones básicas, incluyó en la categoría deT4 aquellos tumores que se acompañan de uno o variosnódulos tumorales separados del tumor primario, peroen su mismo lóbulo. Sin embargo, los nódulos tumora-les acompañantes localizados en lóbulos distintos a losdel tumor primario se consideraron metástasis (M1).

En cuanto a los estadios tumorales, continuó con lo ini-ciado en 1986 con el estadio III: la subdivisión de esta-dios. La clasificación de 1997 incrementó su número aldividir el estadio I en estadio IA y estadio IB, y el esta-dio II en estadio IIA y IIB. Al mismo tiempo, el grupotumoral definido como T3N0M0 pasó del estadio IIIA alestadio IIB. La tabla I muestra las definiciones de laclasificación TNM actual. La tabla II muestra la agrupa-ción por estadios.

Además de los elementos TNM, que describen la exten-sión tumoral, la clasificación dispone de más elementos,unos esenciales (Tabla III) y otros optativos (Tabla IV),que la completan. Todos tienen trascendencia pronósti-ca y califican la mera extensión anatómica del tumor.Así, por ejemplo, la localización central o periférica deltumor y su localización lobar tienen implicaciones dife-rentes en relación a la extensión linfática y a las estruc-turas adyacentes que pueden estar afectadas. Los tiposhistológicos tienen también matices pronósticos, enespecial el carcinoma de células pequeñas en compara-

CLASIFICACIONES INTERNACIONALESDE ESTADIFICACIÓN EN CÁNCER DE PULMÓN:

1997 Y 2007

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ción con los otros tipos. A mayor indiferenciación, peorpronóstico. En cuanto a los elementos optativos, laexistencia de invasión linfática y venosa implica un gra-do de invasión tisular superior y un peor pronóstico. Lomismo sucede con el tumor residual: las reseccionesincompletas, tanto R1 como R2, tienen pronóstico signi-ficativamente peor que las completas (9). También elfactor de certeza, que describe la intensidad con que seha realizado la clasificación tumoral, tiene implicacionespronósticas: a mayor intensidad de exploración, mejordeterminación de la extensión tumoral y, por tanto,mejor predicción pronóstica. Esto es especialmenteimportante en tumores avanzados, tanto por el factorT(10), como por el N (11). En el momento actual, estaclasificación no contempla la incorporación de datos clí-

nicos, como síntomas, estado funcional o comorbilidad,ni biológicos, como alteraciones analíticas o marcadorestumorales. Sin embargo, se ha comprobado que lospacientes sintomáticos tienen peor pronóstico que losasintomáticos y que la asociación de enfermedad pul-monar obstructiva crónica (EPOC), que se encuentra encerca del 50% de los pacientes con cáncer de pulmónsometidos a intervención quirúrgica, es un factor pro-nóstico adverso cuya gravedad es directamente propor-cional a la gravedad de la EPOC (12).

En general, la validez de la clasificación de 1997 se hapodido confirmar en diversas series de diferentes paí-ses. Sin embargo, existen puntos de controversia quese observan de forma consistente y que merecen con-

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TABLA I: Definiciones de los diferentes componentes TNM de la clasificación del cáncer de pulmón de 1997.

Tumor primarioTx El tumor primario no puede ser evaluado o tumor demostrado por la presencia de células malignas en esputo o lavados bronquiales, pero no visualizado por técnicas de imagen o broncoscopia. T0 No evidencia de tumor primario.Tis Carcinoma in situ.T1 Tumor de 3 cm o menos en su dimensión mayor, rodeado por pulmón o pleura visceral, sin evidenciabroncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobar (esto es, no en el bronquio principal)*.T2 Tumor con cualquiera de las características siguientes de tamaño o extensión: más de 3 cm en sudimensión mayor; afectación del bronquio principal, 2 cm o más distal a la carina; invasión de la pleuravisceral; asociado a atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero no afecta al pulmón entero.T3 Tumor de cualquier tamaño que invade directamente cualquiera de lo siguiente: pared torácica(incluyendo tumores del surco superior), diafragma, pleura mediastínica, pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal menos de 2 cm distal a la carina *, pero sin afectación de la carina; o atelectasia oneumonitis obstructiva asociada del pulmón entero.T4 Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de lo siguiente: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral, carina; nódulo(s) tumoral(es) separado(os) en el mismo lóbulo; tumor con derrame pleural maligno **.

Ganglios linfáticos regionalesNx Los ganglios linfáticos regionales no se pueden evaluar.N0 No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales.N1 Metástasis en ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales y/o hiliares ipsilaterales y gangliosintrapulmonares, incluyendo la afectación por extensión directa.N2 Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales o subcarínicos.N3 Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, escalenos o supraclaviculares ipsilaterales o contralaterales.

Metástasis distantesMx Las metástasis distantes no se pueden evaluar.M0 No hay metástasis distantes.M1 Hay metástasis distantes, donde se incluyen nódulo(s) tumoral(es) separados en un lóbulo diferente al del tumor primario, ipsilateral o contralateral.

* El infrecuente tumor con extensión superficial de cualquier tamaño con su componente invasivo limitado a lapared bronquial, que puede extenderse proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1.

** La mayoría de los derrames pleurales con cáncer de pulmón se debe al tumor. En unos pocos pacientes, sinembargo, múltiples exámenes citológicos del líquido pleural son negativos para tumor y el líquido no es hemático yno es exudado. Cuando estos elementos y el juicio clínico dictan que el derrame no está relacionado con el tumor, elderrame debería ser excluido como elemento de estadificación y el tumor debería ser clasificado como T1, T2 o T3.


sideración. En primer lugar, no suelen encontrarse dife-rencias pronósticas entre el estadio IB (T2N0M0) y elIIA (T1N1M0) (13, 14, 15, 16). Desde el punto de vis-ta taxonómico, puede justificarse la separación detumores sin y con afectación ganglionar N1, pero estaseparación ocasiona una situación paradójica que nodebería darse en un sistema de clasificación del que seespera una degradación pronóstica fluida entre losdiversos estadios. La similitud pronóstica de los esta-dios IB y IIA se da tanto en la clasificación clínica comoen la patológica (14) y puede ser debida al escasonúmero de pacientes con tumores T1N1M0.

Otra situación discordante es la similitud pronóstica delos estadios clínicos IIA y IIB, y IIIB y IV (14); o de losestadios patológicos IIIA y IIIB (16), y IIIB y IV (13).Las diferencias entre los dos estadios II pueden expli-carse por el escaso número de tumores en estadio clí-nico IIA, cuyo impacto pronóstico puede verse enmas-carado por el de los tumores más numerosos en esta-dio IIB. En una serie quirúrgica de más de 3.000pacientes, solamente 54 tenían tumores en estadio clí-nico IIA y este número se elevó a 114 en estadio pato-lógico, mientras que el número de pacientes con tumo-res IIB clínicos y patológicos era de 469 y 432, respec-tivamente. En cuanto a los estadios más avanzados detumores resecados, puede que muchos tumores enestadio patológico IIIB no lo fueran en su clasificaciónclínica y que su extensión tumoral se manifestaraintraoperatoriamente o que fueran un grupo muyseleccionado de tumores. Lo mismo sucedería con lostumores con metástasis a distancia resecados, que noson representativos de la totalidad del estadio IV.

En lo que sí parece haber uniformidad internacional(16, 17, 18) es en la transferencia de tumores T3N0M0del estadio IIIA al IIB, junto a los tumores T2N1M0. Sinembargo, en dos de estas series (16, 18), no se encon-traron diferencias entre las supervivencias de lospacientes con tumores resecados T1N1M0, T2N1M0 yT3N0M0, lo que indica la falta de discriminación pro-nóstica de los estadios IIA y IIB.

Series quirúrgicas muy detalladas han confirmado laidoneidad de definir los nódulos tumorales acompañan-tes del tumor primario en su mismo lóbulo como T4; ycomo M1 si se encuentran en otro lóbulo. En una seriede 1.534 carcinomas no microcíticos resecados com-pletamente, la supervivencia a 5 años de 54 pacientescon tumores T4 sin nódulos acompañantes fue similar ala de 105 pacientes con tumores T4 así definidos portener nódulos en el mismo lóbulo: 34% en amboscasos. Las diferencias en la supervivencia a 5 años de18 pacientes con nódulos en distinto lóbulo y la de 18pacientes con metástasis distantes no fueron estadísti-camente significativas: 11% y 6%, respectivamente(19). Sin embargo, en otras series más reducidas, seha visto que la supervivencia de los pacientes contumores T4 por nódulos acompañantes en el mismolóbulo es mejor que la de los tumores en estadio IIIB(20) o similar a la de los tumores en estadio IV (21).

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También estas discrepancias pueden ser debidas alescaso número de pacientes con tumores en esta clasi-ficación o a la imposibilidad práctica de determinar siun nódulo del mismo tipo histológico es un segundoprimario o una metástasis; ambas situaciones conlle-van un comportamiento biológico diferente que puedeasociarse a pronósticos dispares. Otra serie ha consta-tado la importancia pronóstica de la afectación ganglio-nar en los pacientes con tumores con metástasis pul-monares ipsilaterales en el sentido de que aquellostumores con afectación N0 o N1 tienen mejor pronósti-co que aquellos con afectación N2 o N3 (22).

Clasificación del cáncer de pulmón de

2007Aunque la clasificación actual del cáncer de pulmón sedenomina internacional, la base de datos en la que sesustenta no lo es. Además, esta base de datos empiezaa ser antigua: recoge casos de entre 1975 a 1988 (3).Con el objetivo de tener una verdadera base de datosinternacional con información más actual, laInternational Association for the Study of Lung Cancer(IASLC) creó, en 1998, un Comité de Estadificación conla misión de alcanzar el objetivo deseado (23). El cen-tro de recogida y control de datos se estableció en elCancer Research and Biostatistics (CRAB), de Seattle,Washington, EE.UU., creado en 1997 para gestionar yanalizar los datos de múltiples ensayos clínicos realiza-dos en Estados Unidos (24). El proyecto está financia-do con una beca educativa sin restricciones concedidapor Lilly Oncology.

Tras su constitución, el Comité hizo un llamamientomundial para que los propietarios o gestores de basesde datos enviaran sus casos para alimentar la base dedatos internacional. Esto supuso adaptar o trasladar losregistros de cada paciente a una hoja de recogida dedatos diseñada para este proyecto por los miembrosdel Comité de Estadificación y CRAB. Los criterios parala inclusión de pacientes fueron: a) diagnóstico de car-

Tabla II. Agrupación por estadios en la clasificacióndel cáncer de pulmón de 1997.

Estadio T N MOculto Tx N0 M00 Tis N0 M0IA T1 N0 M0IB T2 N0 M0IIA T1 N1 M0IIB T2 N1 M0

T3 N0 M0IIIA T3 N1 M0

T1-3 N2 M0IIIB Cualquier T N3 M0

T4 Cualquier N M0IV Cualquier T Cualquier N M1


cinoma de pulmón realizado entre 1990 y 2000; b)información completa sobre supervivencia (estado yfecha); c) existencia de al menos un TNM o estadio, clí-nico o patológico; y d) tipo histológico adecuado: carci-noma microcítico y no microcítico, aceptándose carci-noma no microcítico sin especificar tipo celular, pero nolos tumores sin tipo histológico, carcinoides, mesotelio-mas, sarcomas o tumores de glándulas salivares. Seaceptaron e incluyeron casos en la base de datos inter-nacional hasta el 1 de abril de 2005. En julio del mismoaño se crearon varias Comisiones de Redacción queanalizarán datos parciales de la base de datos, talescomo el tamaño tumoral, el impacto pronóstico de losdiversos descriptores del factor T, del factor N y del fac-tor M, factores pronósticos, el carcinoma de célulaspequeñas, los nódulos tumorales adicionales y el mapaganglionar, entre otros. Para mediados de 2006 seespera tener las primeras recomendaciones, que seránestudiadas por los expertos de la UICC durante 2007 y,presumiblemente, aprobabas en 2008, para ser publi-cadas en 2009. Por tanto, debido a la complejidad delproyecto internacional y para permitir tiempo suficientepara su análisis y valoración, previa conformidad de laUICC, la próxima revisión de la clasificación (séptimaedición) no aparecerá en 2007, sino en 2009.

En julio de 2005, la base de datos internacional dispo-nía de información de casi 100.000 pacientes proce-dentes de cuatro continentes: 56.063 de 22 bases dedatos europeas, entre las que se encuentran dos espa-ñolas (Grupo Español de Cáncer de Pulmón, con 557pacientes, y Grupo Cooperativo de CarcinomaBroncogénico de la Sociedad Española de Neumología yCirugía Torácica, con 2.993); 22.706 de Norteamérica,sumando los pacientes de 12 bases de datos; 11.622de Asia, procedentes de cuatro bases de datos; y 9.403

de Australia, de seis bases de datos. Algo más de80.000 de estos pacientes se podrán utilizar para aná-lisis; el resto se ha excluido, principalmente por carecerde información sobre la clasificación tumoral, habersido diagnosticados fuera del plazo establecido, tenerseguimiento incompleto o tipo histológico desconocido. En cuanto al tipo celular, 66.522 son carcinomas nomicrocíticos y 12.658, microcíticos.

Algo más de la mitad (56%) de los pacientes registra-dos han sido tratados quirúrgicamente, bien como úni-co tratamiento (44%) o asociado a quimioterapia(4%), radioterapia (5%) o a ambos (3%). Un 21% hasido tratado con quimioterapia exclusivamente. Un13% con radioterapia sola o asociada a quimioterapiaen 11% de los casos.

Se dispone de estadificación clínica en 52.095 caso decarcinoma no microcítico, que se distribuye de la formasiguiente: 29% estadio I, 9% estadio II, 35% estadioIII y 27% estadio IV. Hay estadificación patológica en33.767 carcinomas no microcíticos: 47% estadio I,22% estadio II, 28% estadio III y 3% estadio IV. Entrelos carcinomas microcíticos, unos 5.400 se encuentranen estadio limitado y algo más de 6.500 en estadioextendido.

Como la base de datos se está analizando en elmomento de preparar este capítulo, no es posibleavanzar resultados. Sin embargo, la exploración inicialde los registros indica que el tamaño tumoral y muchosde los descriptores del factor T podrán analizarse satis-factoriamente, al menos, en aquellos pacientes someti-dos a tratamiento quirúrgico, que suelen ser los quetienen información más detallada de la clasificación clí-nica y patológica. Precisamente, una de las limitacio-

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Localización anatómica· Bronquio principal· Lóbulo superior· Lóbulo medio· Lóbulo inferior· Lesión solapante· Pulmón, sin especificar

Tipo histológico· Células escamosas (con la variante fusocelular)· Células pequeñas (con la variante de carcinoma de células pequeñas combinado)· Adenocarcinoma (con los tipos acinar, papilar, bronquioloalveolar y sólido con formación de moco)· Células grandes.

Grado de diferenciación (G)· Gx: el grado de diferenciación no puede evaluarse.· G1: bien diferenciado.· G2: moderadamente diferenciado.· G3: pobremente diferenciado.· G4: indiferenciado.

Tabla III. Elementos esenciales del la clasificación del cáncer de pulmón.



Invasión linfática (L)· Lx: la invasión linfática no puede evaluarse.· L0: no hay invasión linfática.· L1: hay invasión linfática.

Invasión venosa (V)· Vx: la invasión venosa no puede evaluarse.· V0: no hay invasión venosa.· V1: invasión venosa microscópica.· V2: invasión venosa macroscópica.

Factor de certeza (C)· C1: evidencia obtenida por medios diagnósticos estándar (por ejemplo, inspección, palpación, y radiografías estándar, endoscopia intraluminar para tumores de ciertos órganos).· C2: evidencia obtenida por medios diagnósticos especiales (por ejemplo, imágenes radiológicas enproyecciones especiales, tomografía, tomografía computadorizada, ultrasonografía, linfografía, angiografía, gammagrafía, resonancia magnética, endoscopia, biopsia y citología).· C3: evidencia obtenida por exploración quirúrgica, incluyendo biopsia y citología.· C4: evidencia de la extensión de la enfermedad después de cirugía definitiva y examen anatomopatológico del espécimen de resección.· C5: evidencia de autopsia

Tumor residual (R)· Rx: la presencia de tumor residual no se puede evaluar· R0: no hay tumor residual.· R1: hay tumor residual microscópico.· R2: hay tumor residual macroscópico.

Tabla IV. Elementos optativos de la clasificación del cáncer de pulmón

nes más importantes de la base de datos de la IASLCes que sus registros provienen de bases de datos que,en su mayor parte, no fueron diseñadas para estudiar yanalizar la clasificación del cáncer de pulmón, sino quetenían otros objetivos. Sin embargo, las limitacionesque se puedan encontrar en este análisis podrían sol-ventarse en un futuro proyecto prospectivo internacio-nal dirigido específicamente a aclarar las dudas, discre-pancias y situaciones paradójicas persistentes en laclasificación TNM.

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Bibliografía1. Sobin LH, Wittekind C. UICC TNM classification of malignant tumours. 5th edition. New York: Wiley-Liss; 1997.

2. Fleming ID, Cooper JS, Henson DE, Hutter RVP, Kennedy BJ, Murphy GP et al, (Editores). AJCC cancer staging manual.5th edition. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.

3. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1710-7.

4. Hermanek P, Henson DE, Hutter RVP, Sobin LH (Editores). UICC TNM supplement 1993. A commentary on uniform use. Berlin: Springer-Verlag; 1993.

5. Sobin LH, Wittekind Ch (Editors). UICC TNM classification of malignant tumours. 6th edition. New York: Wiley-Liss; 2002.

6. Wittekind C, Greene FL, Hutter RVP, Klimpfinger M, Sobin LH. TNM atlas. Illustrated guide to the TNM/pTNM classification of malignant tumours. 5th edition. Berlin: Springer; 2005.

7. Mountain CF. A new international system for staging lung cancer. Chest 1986; 89: 225s-33s.

8. Grupo de Trabajo de la SEPAR. Normativa sobre nomenclatura y clasificación del carcinoma broncogénico. Barcelona: EdicionesDoyma, SA; 1986.

9. Rami-Porta R, Mateu-Navarro M, Freixinet J, de la Torre M, Torres-García, Pun Y-W et al. Type of resection and prognosis in lung cancer. Experience of a multicentre study. Eur J Cardiothorac Surg 2005; 28: 622-8.

10. López Encuentra A, Gómez de la Cámara A, Varela de Ugarte A, Mañes N, Llobregat N y Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (GCCB-S). El fenómeno "Will Rogers". Migración de estadios en carcinoma broncogénico, tras aplicar criterios de certeza clasificatoria. Arch Bronconeumol 2002; 38: 166-71.

11. López-Encuentra A, Gómez de la Cámara A, for the Bronchogenic Carcinoma Cooperative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery (GCCB-S). Validation of a central review board of staging prior to surgery for non-small cell lung cancer. Impact on prognosis: a multicentre study. Respiration 2002; 69: 16-24.

12. López-Encuentra A, Astudillo J, Cerezal J, González-Aragoneses F, Novoa N, Sánchez-Palencia A et al. Prognostic value ofchronic obstructive pulmonary disease in 2994 cases of lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2005; 27: 8-13.

13. Rami-Porta R, Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica. Reflections on the revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1998; 113: 1728-9.

14. Naruke T, Tsuchiya R, Kondo H, Asamura H. Prognosis and survival after resection for bronchogenic carcinoma based on the 1997 TNM-staging classification: the Japanese experience. Ann Thorac Surg 2001; 71: 1759-64.

15. van Rens MT, de la Riviere AB, Elbers HR, van den Bosch JM. Prognostic assessment of 2,361 patients who underwent pulmonaryresection for non-small cell lung cancer, stage I, II, and IIIA. Chest 2000; 117: 374-9.

16. Padilla J, Calvo V, García Zarza A, Pastor J, Blasco E, París F. Pronóstico tras resección quirúrgica del carcinoma broncogénico no anaplásico de células pequeñas según la nueva normativa de estadificación: análisis de 1.433 pacientes. Arch Bronconeumol 1999; 35: 483-7.

17. Jassem J, Skokowski J, Dziadziuszko R, Jassem E, Szymanowska A, Rzyman W, et al. Results of surgical treatment of non-small cell lung cancer: validation of the new postoperative pathologic TNM classification. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119: 1141-6.

18. Hayashi Y, Tomiyama I, Ishii H, Ishiwa N, Itoh H, Nakayama H, et al. Prognostic assessment of the new UICC TNM classification for resected lung cancer. Kyobu Geka 2000; 53: 919-25.

19. Okumura T, Asamura H, Suzuki K, Kondo H, Tsuchiya R. Intrapulmonary metastasis of non-small cell lung cancer: a prognostic assessment. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122:24-8.

20. Miyazawa M, Shiina T, Kurai M, Makiuchi A, Numanami H, Kondo R et al. Assessment of the new TNM classification for resected lung cancer. Kyobu Geka 2000; 53: 915-8.



21. Hosokawa Y, Matsuge S, Murakami Y, Satoh K, Yamazaki S, Kan T et al. Validity and controversies in the new postoperative pathologic TNM classification based on the results of surgical treatment of non-small cell lung cancer. Kyobu Geka 2000; 53: 910-4.

22. Okada M, Tsubota N, Yoshimura M, Miyamoto Y, Nakai R. Evaluation of TNM classification for lung carcinoma with ipsilateral intrapulmonary metastasis. Ann Thorac Surg 1999; 68: 326-30.

23. Goldstraw P. The IASLC staging project: and overview of progress to date. Lung Cancer 2005; 49 (Suppl 3): s40-1.

24. Cancer Research and Biostatistics; http://www.crab.org

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CUESTIONARIO

1. El sistema internacional de clasificación del cáncer de pulmón

a) Establece su extensión anatómica b) Se basa en la extensión anatómica y ciertos parámetros biológicos c) Predice el pronóstico basándose en el estado funcional del paciente d) Establece grupos pronósticos según los síntomas e) Se actualiza cada dos años

2. Una de las modificaciones que incorpora la clasificación del cáncer de pulmón de 1997 consiste en

a) Dividir el estadio III en estadio IIIA y IIIBb) Incorporar ciertos tipos de tumores T4 al estadio IIIAc) Dividir el estadio I en estadio IA y IBd) Trasladar los tumores T3 N0 M0 al estadio IIIBe) Dividir el estadio IV según sean las metástasis únicas o múltiples

3. Un paciente ha sido sometido a una lobectomía superior derecha por carcinoma broncogénico. En la pie-za de resección, en el seno del parénquima y originándose en un bronquio segmentario, se identifica uncarcinoma escamoso de 2 cm de diámetro máximo totalmente recubierto de pleura visceral, que está intac-ta. En otro segmento del lóbulo, se halla otro nódulo, de 5 mm de diámetro, del mismo tipo histológico. Losganglios extirpados son negativos. La clasificación patológica de este tumor, en cuanto a la T y la N, será:

a) Se clasificará como dos tumores primarios independientes: T1pN0p y T1pN0pb) El nódulo adicional incrementa un punto la T; por tanto, se clasifica como T2pN0pc) El nódulo adicional no afecta la T ni la N; debe clasificarse como T1pN0pM1pd) El nódulo adicional no modifica la clasificación; por tanto, sería T1pN0pe) Cualquier nódulo tumoral adicional en el mismo lóbulo del tumor primario eleva la T a T4; por tanto sería T4pN0p

4. Entre los elementos optativos de la clasificación del cáncer de pulmón se encuentra:

a) El tipo histológicob) El grado de diferenciación celularc) La localización anatómica del tumord) El grado de certezae) La M

5. Los tumores T3N0M0

a) Se agrupan junto a los tumores T3N1M0 en el estadio IIIA b) Tienen un pronóstico similar al de los tumores en estadio IIB c) Incluyen aquellos con afectación de la carina traqueal d) Presentan atelectasia limitada a un lóbuloe) Invaden la vena cava superior

6.- La revisión de 2007 de la clasificación del cáncer de pulmón se publicará en 2009 y estará informada por

a) La Union Internationale Contre le Cancerb) El American Joint Committee on Cancerc) La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácicad) La Sociedad Japonesa de Cáncer de Pulmóne) El Comité de Estadificación de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)

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7.- Una de las afirmaciones siguientes es falsa. La base de datos de la IASLC

a) Recoge registros de pacientes diagnosticados entre 1990 y 2000b) Contiene información sobre el tipo histológicoc) Contiene información sobre la clasificación tumorald) Incluye pacientes con mesotheliomae) Es internacional

8.- Más de la mitad de los pacientes registrados en la base de datos de la IASLC proviene de

a) Asiab) Europac) Norteaméricad) Áfricae) Australia

9.- El tratamiento más frecuente a que han sido sometidos los pacientes registrados en la base de datos dela IASLC es:

a) Quimioterapiab) Quimioterapia y radioterapia en combinaciónc) Quirúrgicod) Radioterapiae) Mejor tratamiento de soporte exclusivamente

10.- Una importante limitación de la base de datos de la AISLC es

a) La mayoría de las bases de datos de las que se alimenta no fueron diseñadas para estudiar la clasificación TNM del cáncer de pulmón

b) El escaso número de pacientes registradosc) La contaminación por tipos histológicos no bien definidosd) El desequilibrio numérico entre los continentes que han aportado registrose) La antigüedad de los registros 33



Respuestas fascículo 2, capítulo VI(Clasificaciones internacionales de estadificación en cáncer de pulmón:1997 y 2007. Autoevaluación. Hoja de respuestas)


Nombre:____________________________________________________________________



1.- a b c d e

2.- a b c d e

3.- a b c d e

4.- a b c d e

5.- a b c d e

6.- a b c d e

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8.- a b c d e

9.- a b c d e

10.- a b c d e

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A d v a n t a g e s a n d C o n t r o v e r s i e s o f t h e T N M S t a g i n g C l a s s i f i c a t i o n f o r n o n - s m a l l C e l l u n g C a n c e r

ADVANTAGES AND CONTROVERSIES OF THETNM STAGING CLASSIFICATION FOR

NON-SMALL CELLUNG CANCERJames R. Jett, M.D.

Professor of MedicineMayo Clinic

Rochester, MN 55905

Ca p í tu lo VI I

Correspondencia: James R. JettProfessor of Medicine

Mayo ClinicRochester, MN [email protected]

Cap_07_James_Jett_OK.qxd 02/11/2006 11:16 PÆgina 37

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ABSTRACTThe TNM International Staging System has been univer-sally adopted and is utilized in all clinical lung cancerarticles. Some of the staging categories included in the1997 staging system were based on relatively few oreven uncertain number of cases. Staging guides butdoes not dictate treatment choice because our informa-tion is incomplete. There are a number of areas of con-troversy in the current staging system. These includetumor size alone as basis for stage. Is 3 cm the optimalcut-off for T1 vs. T2? N2 lymph node involvement isclassified as Stage IIIA. Does microscopic N2 afterresection have the same prognosis as bulky N2 diseasethat is visible on chest radiograph? Satellite tumornodules in the same lobe are considered T4. Does thisT4 (Stage IIIB) have a better prognosis than IIIB due toN3 disease? Should T4 patients due to malignant pleuraleffusion be classified as IIIB or Stage IV? How shouldwe stage patients with a simultaneous tumor nodule inthe nonprimary lobe? If they are the same histology,should they be considered MI or synchronous cancers?This article reviews some of the reported data thataddress these areas of uncertainty. It is anticipated thatthe revised staging system that is planned for 2009 willadequately address many of these controversies.

INTRODUCTIONThe first efforts on staging in North America were bythe American Joint Committee for cancer staging(AJCC) using the tumor (T) and nodes (N) and metas-tasis (M) classification (1,2). This staging classificationwas based on 2,155 patients with lung cancer. In 1985members of the AJCC, Union Internationale ContreCancer and Japanese and German representatives pro-posed a new International Staging System for lungcancer (3). This system was based primarily on analy-sis of 3,753 lung cancer patients from MD AndersonCancer Center and the North American Lung CancerStudy Group's reference center. The currently accep-ted staging system was published in 1997 and utilizeddata from 5,319 patients with lung cancer from MDAnderson Cancer Center and the North American LungCancer Study Group (4,5), but the staging was heavilyinfluenced by reports from Japanese and UICC investi-gators, especially for the lymph node staging map (6).

The TNM staging system has been universally adoptedfor staging non-small cell lung cancer (NSCLC), but hasnot generally been employed for staging of small celllung cancer (SCLC). For SCLC, most clinical investiga-tors have used the classification of "limited stage," or"extensive stage" disease.

The advantages of the TNM system are that it providesa uniform system of grouping patients with a similardisease burden. This allows physicians to discuss prog-nosis with patient and family. This is of obvious impor-tance for their future planning and preparations.Staging categories also allow comparison of results bet-ween medical centers in the same country as well asinternational comparisons. This is especially valuablewhen one is investigating a particular treatment for agiven stage of disease, such as the recent adjuvant the-rapy results reported by investigators from the NationalCancer Institute of Canada for stage IB and IIA/BNSCLC (7). In brief, good staging is essential to helpdetermine optimal treatment and facilitate reporting oftherapeutic results to colleagues around the world.

LIMITATIONS OF TNM STAGINGNumerous studies have noted the prognostic differencebetween clinical and pathologic staging. In general, forany given stage of disease, those with a clinical stagedo worse than those with a similar pathologic stage.Pathologic stage is based on information from clinicalstaging and a variety of staging procedures including

ADVANTAGES AND CONTROVERSIES OF THETNM STAGING CLASSIFICATION FOR

NON-SMALL CELLUNG CANCER

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Table I. Cancer Stages and Survival*

Survival at 5 Yr. %

Stage TNM Subset cTNM pTNMIA T1N0M0 61 67IB T2N0M0 38 57IIA T1N1M0 34 55IIB T2N1M0 24 39

T3N0M0 22 38

*cTNM = clinical stage pTNM = pathologic stageAdapted from Mountain (4)



1 due solely to satellite tumor nodule(s) within the pri-mary tumor lobe (discussed below in detail).

TUMOR SIZEThe current staging system uses 3 cm as a cut off in T-size from T1 to T2. Data from Mountain shows a significant difference in 5-year survival between T1N0M0 and T2N0M0 of 67%and 57%, respectively (Figure 1). The limitation of thiswas as stated previously. It is not clear how many ofT2N0M0 were due to T2 descriptors other than tumorsize alone. Patz and associates challenged the beliefthat smaller tumors have a better prognosis when theyanalyzed their data base of 510 patients with patholo-gically documented T1N0M0 NSCLC (14). In thatanalysis, the Cox proportional hazard model did notshow a statistically significant relationship betweentumor sizes smaller than 3 cm and survival (p = 0.7). In contrast, multiple other reports haveshown that tumor size, even tumors 3 cm or smaller isa predictive factor for survival (15,16). Okada andcolleagues analyzed 265 patients with NSCLC =2 cm insize. They observed a statistically significant differencein survival for cancers =15 mm vs =16 mm (p =0.016). Lopez-Encuentra et al evaluated 1020 conse-cutive cases of pathologic stage IA or IB NSCLC andidentified four prognostic groups based on T-size of 0-2cm, 2.1 to 4.0 cm, 4.1 to 7 cm and >7 cm (9). Logrank analysis of survival differences was statisticallysignificant between these size groups (Table II). Basedon their data set, a 3 cm size was not found to be aprognostic cut off. For the next revision of the interna-tional staging system, plans are underway to analyzenode negative stage I NSCLC by varying size categoriesin an effort to determine prognosis based on size alone,independent of the current T2 modifiers.

STAGE IIIAStage IIIA includes a wide grouping from T3N1M0 toT1-3N2 with microscopic lymph node metastases to N2disease with large bulky lymph node metastases. TheAmerican College of Chest Physicians guidelines divideIIIA into four different subsets (17). Group one and

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thoracotomy and from examination of the resectedspecimen and lymph nodes. Mountain reported clinicaland pathologic staging data. For clinical stage IA andIB disease, the expected 5-year survival was 61% and38%, respectively, however, pathologically staged IAand IB patients had 5-year survivals of 67% and 57%respectively (Table I).

A recent report by the Cancer and Leukemia Group B(CALGB) further highlights the poor correlation betwe-en clinical and pathologic stages (8). Of 489 clinicalstage I patients who underwent resection, only 302(62%) had pathologic stage IA and IB disease. Thepathologic staging is the most accurate and should beused preferentially when reporting results.

Another limitation of the TNM staging system is thenumber of cases in the data base that serve as thebasis for predicting survival. In the Mountain report,there were 511 and 549 cases as basis for the predic-ted survival of pathologic stage IA (T1N0M0) and stageIB (T2N0M0). However, there were only 76 cases thatwere pathologic stage IIA (T1N1M0) and 87 cases thatwere T3N0M0 (stage IIB). Accordingly, the reliability ofthese smaller groups as the basis for survival predic-tion is of less certain.

The T2 category is a tumor greater than 3 cm in size ora tumor of any size that involves the main bronchus =2cm distal to the carina, or invades the visceral pleura oris associated with atelectasis or obstructive pneumoni-tis that extends to the hilar region, but does not invol-ve the whole lung. The 1997 classification does notprovide any breakdown on how many of the 549 stageIB (T2N0M0) patients were T2 due to each of thesespecific descriptors of T2 versus T2 by size alone. Thus,we are not really certain that a primary tumor less than3 cm in size, but with visceral pleural involvement (T2),really has a worse prognosis than a similar size tumorwithout visceral pleural involvement. The SpanishLung Cancer Group evaluated the presence or absenceof visceral pleura involvement and noted that it did notchange the prognosis of pathologic stage IA or IBbased on size alone (9). Others have also questionedthe use of visceral pleural involvement as justificationfor changing the staging from T1 to T2 (10).

A point of confusion, especially among young doctorsand physicians who do not see lung cancer regularly, isthat stage of disease DOES NOT dictated treatment.Staging is only a guide to treatment. Obviously, stageIA or IB is best treated with surgical resection but somepatients do not have adequate cardiopulmonary reser-ve to allow resection and are treated with alternativemethods such as thoracic radiotherapy. T4N0M0tumors classify the patient as stage IIIB. While mostIIIB patients are considered inoperable (usually due toN3 disease), there are potentially resectable T4N0M0cancers such as tumors that invade the carina or lowertrachea, invasion of superior vena cava or left atrium(11,12,13). Additionally, surgery is indicated for T4N0-


two were patients with N2 nodes discovered on finalpathologic examination after resection or single stationN2 metastases recognized intraoperatively. Completeresection in these patients offers a 25-30% chance of5-year survival (6,18). Surgical resection is appropria-te for these IIIA patients. Recently reported resultsfrom adjuvant therapy trials have demonstrated thatadjuvant chemotherapy for IIIA patients, totally resec-ted, results in improved survival over surgery alone(19,20).

The third group of IIIA patients in the ACCP guidelinesarticle were those with nodal metastases (single ormultiple stations) recognized prior to thoracotomy.The appropriate treatment of this group is the mostcontroversial of all. While some surgeons consider the-se patients with N2 disease unresectable, others donot. Some of these patients are treated with surgeryfollowed by adjuvant therapy, and others are treatedwith chemotherapy followed by surgical resection. Theother major variable is that in many reports, it is notclear if there were one or multiple station N2 nodalinvolvement. Three small prospective trials in patientswith preoperatively proven N2 disease randomizedpatients to surgery alone or neoadjuvant chemothe-rapy followed by surgery. The 3-5 year survivals withchemotherapy were 42% (3 years), 17% (5 years),and 36% (5 years) versus 12% (3 years), 0% (5 years)and 15% (5 years) with surgery alone (21,22,23,24).In a large prospective French trial of surgery with orwithout preoperative chemotherapy for resectable IIIA(N2) patients, the 5-year survival was 20-25% and notstatistically better in those receiving preoperative che-motherapy (25).

The North American intergroup trial 0139 enrolledpatients with pathologically proven N2 disease and jud-ged by a thoracic surgeon to be surgically resectable.Patients were randomized to chemoradiotherapy aloneor followed by surgical resection. The 5-year survivalwas 20% versus 27%, respectively, but this differencewas not statistically significant (p=0.24) (26).

The fourth group of IIIA N2 patients in the ACCP guide-lines was bulky (defined as =2 cm) or fixed multi-sta-tion N2 disease (17). Very few surgeons would advo-cate surgical resection for this group. These individuals

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are usually treated with chemotherapy and radiothe-rapy given either concurrently or sequentially (13).Treatment with radiotherapy alone resulted in 5-yearsurvival of 3-5% (27). Recent results with chemora-diotherapy for stage IIIA/B unresectable have reported5-year survival of 15-20% (28,29).

It is near impossible to sort out in each of these publi-cations how many cases fell into the various ACCPcategories of N2 disease. It is fair to state that, ingeneral, the less the amount of N2 disease, the morelikely they will go straight to surgical resection. Prior to2004, most patients with resected N2 disease did notreceive adjuvant chemotherapy, although many didreceive postoperative radiotherapy, a controversial tre-atment (30). With the new international stagingsystem, efforts are being made to determine the extentof N2 involvement and number of N2 stations involvedand the influence of treatment on survival.

T4 SATELLITE TUMOR NODULESatellite tumor nodule(s) within the primary tumor lobeof the lung have been classified as T4. However, the1997 report does not provide any information as to thenumbers of cases on which this classification wasbased. The 5-year survival of clinical IIIB (which inclu-des T4) was 3-7% in the Mountain report (4). Severalreports of resected T4N0-1 NSCLC due to satellitetumor nodule(s) have observed 5-year survivals ofapproximately 20% (31,32). Urschel et al reported568 resected patients with satellite nodules and obser-ved an actuarial survival of 20%. This was based onpooled data from 11 articles. Deslauriers and associa-tes reviewed an 18-year experience (1969-1987) with84 patients undergoing resection for primary NSCLCand satellite nodule(s) (same lobe). The 5-year survi-val was 21.6% (32). This compared to a 5-year survi-val of 44% in those cases with no satellite tumor nodu-les. They recommended that satellite nodules in thesame lobe should be classified as IIIA. In most casesof satellite tumor nodule(s) in the same lobe, this is notdetermined preoperatively, but reported in the patholo-gic specimen evaluation. In the rare cases where asatellite tumor nodule is suspected preoperatively, ifthere is no evidence of mediastinal or distant metasta-ses, then the patient should be treated as if they did

Survival, yrTumor SizeDiameter, cm No. 2 3 4 5 Log Rank0-2.0 147 0.90 0.83 0.70 0.63 0.00742.1-4 448 0.81 0.71 0.65 0.56 0.00484.1-7 336 0.71 0.61 0.53 0.49 0.0034>7 89 0.51 0.45 0.41 0.38

'Modified from Lopez-Encuentra et al (Ref 9)

TablE II. Survival According to Different Pathlogic Tumor Size


not have a satellite nodule (33). Surgery should not bedenied if they are otherwise a surgical candidate.

T4 MALIGNANT EFFUSIONSMalignant pleural effusions are classified as T4 and thepatient is stage IIIB if there are no distant metastases(M1). However, T4 malignant effusions are typicallytreated like stage IV disease. The ACCP guidelinegroups these patients for treatment purposes in withstage IV (M1) patients (34). Naruke and associatesevaluated resected patients with and without pleuraleffusion. The 5-year survival was similar in thoseresected without pleural effusions, and those with pleu-ral effusions, but no cancer cells (40% vs 39%).However, in those resected patients with malignanteffusion, the 5-year survival was only 11% (6). Okadaand associates evaluated pleural fluid lavage cytologyin 1000 consecutive resections for NSCLC. Forty-five(4.5%) had positive pleural lavage cytology (35). The5 year survival for this cohort was 28% as compared to67% if the lavage cytology was negative. Sugiura et alevaluated the survival of patients with stage IIIBwithout effusion, IIIB with effusions and stage IVNSCLC (36). The median survival times were 15.3, 7.5and 5.5 months, respectively. There were no 5-yearsurvivors in the IIIB with effusion or stage IV groups.No significant difference in survival was observed bet-ween cytologically positive or negative effusions. Theyconcluded that IIIB due to malignant pleural effusionsshould be grouped with stage IV disease. This is alsothe current recommendation of treatment in theAmerican Society of Clinical Oncology PracticeGuidelines (37). At this time, it is unclear if the revisedstaging system will have enough cases in the data baseto allow for a recommendation as to how to best stagepatients who are totally resected, but have incidentalmalignant pleural fluid cytology. It is likely, however,that unresectable patients with malignant pleural effu-sions will be moved into the stage IV category.

M1 versus Synchronous Primary CancersSeparate metastatic tumor nodule(s) in the non-pri-mary tumor lobe of the lung are classified as M1.However, no data are provided in the Mountain stagingsystem to justify this decision (4). The presence ofsuch a tumor always brings up the consideration ofsynchronous primary lung cancer versus metastasisand distinguishing the two is difficult. The generallyaccepted criteria for synchronous primary tumors wereproposed by Martini and Melamed (38). Those criteriawere: 1) Tumors physically distinct and separate; 2)Different histology; or 3) Same histology, but in diffe-rent segment, lobe or lung if: a) Origin from carcinomain situ; b) No carcinoma in lymphatics common to both,c) No extrapulmonary metastases at time of diagnosis.In the near future, it is anticipated that genetic profi-ling of the tumors will allow determination of synchro-nous cancers versus metastasis, but for now this is notthe standard of practice. The greatest controversy ari-

ses when the tumors are of the same histology, e.g.,adenocarcinoma. Deschamps and associates reportedon 36 synchronous cancers operated at Mayo Clinicover a 13-year period (39). The actuarial 5-year survi-val was 16%. The Leuven Lung Cancer Group reportedon 35 patients with two synchronous malignant lesionsand observed a 5-year survival of 33% following resec-tion (40). Although the number of patients in sub-groups was small, there were no differences betweenpatients with two lesions in the same or in differentlobes. van Rens et al reported on 85 synchronousNSCLC who underwent pulmonary resection and obser-ved a 19% 5-year survival (41). In all three of theseseries, it is not absolutely clear how many of these can-cers were synchronous lung cancer versus a solitarymetastatic lesion to another lobe (M1). Regardless ofthe clinical decision as to whether the two lesions aresynchronous or a solitary metastasis to a differentlobe, the ACCP guidelines consensus is that thesepatients should not be denied potentially curative sur-gery provided that there is no evidence of distant ormediastinal lymph node metastasis after a careful eva-luation (33). A 5-year survival of 15-30% is far supe-rior to what would be anticipated for patients with M1disease due to synchronous liver, bone or brain metas-tases.

In summary, I have tried to highlight some of the maincontroversies of the current TNM staging system.There are certainly others, such as intrapulmonary vas-cular or lymphatic invasion, but the quality and quan-tity of the data in the literature are limited and do notpermit reliable analysis. It is the goal of the new inter-national staging system panel to develop a revised sta-ging system for 2009 that will be based on very largenumbers of cases submitted from lung cancer databases around the world. By careful analysis of thesecases, it is anticipated that the new staging system willbe refined and more definative. It is anticipated thatthe process of developing the new staging system willdemonstrate the weaknesses in our current data basesand allow us to better detail the type of informationthat we need to collect in a prospective manner to fur-ther refine the lung cancer staging system. It is certainthat the TNM staging system for 2009 will be the lastone that does not incorporate various tumor markers,proteomics, or DNA profiling information into the sta-ging system.

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Bibliografía1. Mountain CF, Carr DT, Anderson WAD. A System for the Clinical Staging of Lung Cancer. AJR Am J Roentgenol 174; 120:130-138

2. Leong SS, Rocha Lima CM,Sherman CA, Green MR. The 1997 International Staging System for Non-small Cell Lung Cancer. Chest 1999; 115:242-248

3. Mountain CF. A New International Staging System for lung cancer Chest 1986; 89:225-231s

4. Mountain CF. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 1997; 111:1710-1717

5. Mountain CF, Dresler CM. Regional Lymph Node Classification for Lung Cancer Staging. Chest 1997; 111:1718-1723

6. Naruke T, Goya T, Tsuchiya R et al. Prognosis and Survival in Resected Lung Carcinoma Based on the New International Staging System. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 96:440-447

7. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. Vinorelbine plus cisplatin vs Observation in Resected Non-small Cell Lung Cancer. New EnglJ Med 2005; 352:2589-2597

8. D'Cunha J, Herndon JE, Herzan DL, Patterson GA, Kohman LJ, Harpole DH, Kernstein KH, Kern JA, Green MR, Maddaus MA, KratzkeRA. Poor Correspondence between Clinical and Pathologic Staging in Stage 1 Non-small cell Lung Cancer: Results from CALGB 9761,a Prospective Trial. Lung Cancer 2005; 48:241-246

9. Lopez-Encuentra A, Duque-Medina JL, Rami-Porta R, Gomez de la Camara A, Ferrando P. Staging in Lung Cancer: Is 3 cm aPrognostic Threshold in Pathologic Stage I Non-small Cell Lung Cancer? Chest 2002; 121:1515-1520

10. Deslauriers J, Gregoire J. Surgical Therapy of Early Non-small Cell Lung Cancer. Chest 2000; 117:104S-109S

11. Grunenwald DH. Surgery for Advanced Stage Lung Cancer Semin Surg Oncol 2000; 18:137-142

12. Rice TW, Blackstone EH. Radical Resections for T4 Lung Caner. Surg Clin North Am 2002; 82:573-587

13. Jett JR, Scott WJ, Rivera MP and Sause WT. Guidelines on Treatment of Stage IIIB Non-small Cell Lung Cancer. Chest 2003; 123:221S-225S

14. Patz EF, Rossi S, Harpole Jr, DH, Herndon JE, Goodman PC. Correlation of Tumor Size and Survival in Patients with Stage IANon-small Cell Lung Cancer. Chest 2000; 117:1568-1571

15. Okada M, Sakamoto T, Nishio W, Uchino K, Tsubota N. Characteristics and Prognosis of Patients after Resection of Non-small Cell Lung Carcinoma Measuring 2 cm or Less in Greatest Dimension. Cancer 2003; 98:535-541

16. Koike T, Terashima M, Takizawa T et al. Clinical Analysis of Small-sized Peripheral Lung Cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115:1015-1020

17. Robinson LA, Wagner Jr. H, Ruckdeschel JC. Treatment of Stage IIIA Non-small Cell Lung Cancer.Chest 2003; 123:202S-220S

18. Watanabe Y, Shimizu J Oda M, Hayashi Y, Watanabe S, and Iwa T. Results of Surgical Treatment in Patients with Stage IIIA Non-smalCell Lung Cancer. Thorac Cardiovasc Surg 1991; 39:44-49

19. Douillard JY, Russell R, Delena M et al. ANITA: Phase III Adjuvant Vinorelbine and Cisplatin versus Observation in Completed Resected Non-small Cell Lung Cancer Patients: Final Results After 70 Months Median Follow up. J Clin Oncol (Suppl) 2005; 23:624S(Abstract #7013)

20. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based Adjuvant Chemotherapy in Patients with Completely Resected Non-small Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2004; 350:351-60

21. Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM et al. Randomized Trial Comparing Neoadjuvant Therapy for Lung Cancer: Interim Analysis.Ann Thorac Surg 1992; 53:992-998



22. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C et al. A Randomized Trial Comparing Preoperative Chemotherapy plus Surgery with Surgery Alone in Patients with Non-small Cell Lung Caner. N Engl J Med 1994; 330:153-158

23. Roth JA, Fossella F, Komaki R et al. A Randomized Trial Comparing Perioperative Chemotherapy and Surgery with Surgery alone in Resectable Stage IIIA Non-small Cell Lung Cancer. J Natl Cancer Inst 1994; 86:673-680

24. Roth JA, Atkinson EN, Fossella F et al. Long-term Follow-up of Patients Enrolled in a Randomized Trial Comparing Perioperative Chemotherapy and Surgery. Lung Cancer 1998; 21:1-6

25. Depierre A, Milleron B, Moro-Sililot D et al. Preoperative Chemo-therapy Followed by Surgery Compared with Primary Surgery in Resectable Stage I (except T1N0), II and IIIA Non-small Lung Cancer. J Clin Oncol 2002; 20:247-253

26. Albain KS, Swann RS, Rusch VR et al. Phase III Study of Concurrent Chemotherapy and Radiotherapy (CT/RT) vs CT/RT Followed bySurgical Resection for Stage IIIA (pN2) non-small Cell Lung Cancer: Outcome of Intergroup 0139. J Clin Oncol (Suppl) 2005; 23:624S(Abstract #7014)

27. Perez CA, Stanley K, Rubin P et al. A Prospective Randomized Study of Various Irradiation Doses and Fractionation Schedules in theTreatment of Inoperable Non-oat Cell Carcinoma of the Lung. Cancer 1980; 45:2744-2753

28. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M et al. Phase III Study of Concurrent vs Sequential Thoracic Radiotherapy in Combination with Mitomycin, Vindesine, and Cisplatin in Unresectable Stage III Non-small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 1999; 17:2692-2699

29. Schild SE, Stella PJ, Geyer SM et al. A Phase III Trial Comparing Chemotherapy Plus Either Once a Day Radiotherapy (QD RT) orTwice a Day Radiotherapy (BID RT) in Stage III Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54:370-378

30. PORT Meta-Analysis Trialists Group. Postoperative Radiotherapy for Non-small Cell Lung Cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;Apr 18;(2):CD002142. Review.

31. Urschel JD, Urschel DM, Anderson TM, Antkowiak JG, Takita H. Prognostic Implications of Pulmonary Satellite Nodules: Are the 1997Staging Revisions Appropriate? Lung Cancer 1998; 21:83-87

32. Deslauriers J, Brisson J, Cartier R et al. Carcinoma of the Lung. Evaluation of Satellite Nodules as a Factor Influencing Prognosisafter Resection. J Thorac Cardiovasc Surg 1989; 97:504-512

33. Detterbeck FC, Jones DR, Kernstine KH, Naunhei KS. Special Treatment Issues. Chest 2003; 123:244S-258S

34. Socinski MA, Morris DE, Masters GA, Lilenbaum R. Chemotherapeutic Management of Stage IV Non-small Cell Lung Cancer. Chest 2003; 123:226S-243S

35. Okada M, Sakamoto T, Nishio W, Uchino K, Tsuboshima K, Tsubota N. Pleural Lavage Cytology in Non-small Cell Lung Cancer: Lessonsfrom 1000 Consecutive Resections. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126:1911-1915

36. Sugiura S, Ando Y, Minami H, Ando M, Sakai S and Shimokata K. Prognostic Value of Pleural Effusion in Patients with Non-small cellLung Cancer. Clin Can Res 1997; 3:47-50

37. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG et al. American Society of Clinical Oncology Treatment of Unresectable Non-small Cell Lung Cacner Guideline: Update 2003. J Clin Oncol 2004; 22:330-

38. Martini N, Melamed MR. Multiple Primary Lung Cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 1975; 70:606-612

39. Deschamps C, Pairolero PC, Trastek VF, Payne WS. Multiple Primary Lung Cancers. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99:769-78

40. Vansteenkiste JF, De Belie B, Deneffe GJ et al. Practical Approach to Patients Presenting with Multiple Synchronous Suspect LungLesions: A reflection on the Current TNM Classification based on 54 Cases with Complete Follow-up. Lung Cancer 2001; 34:169-175

41. van Rens, MTM, Zanen P, Brutel del la Riviere A et al. Survival in Synchronous vs Single Lung Cancer: Upstaging Better Reflects Prognosis. Chest 2000;118:952-958

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CUESTIONARIO

1. Which of the following is not a criteria for T2?

a) Tumor >3 cmb) Visceral pleural involvementc) Main stem bronchial involvement =2 cm from carinad) Chest wall involvemente) Tumor causing atelectasis of a lobe

2. The T4 classification includes all of the following except one?

a) Satellite tumor nodule in same lobeb) Malignant pleural effusionc) Main carinal involvementd) Direct superior vena cava involvemente) Tumor nodule of same histology in different lobe

3. Stage IIIA includes all of the following except one.

a) T1N2M0b) T4N2M0c) T3N1M0d) T2N2M0e) TXN2M0

4. Which of the following is not an accepted criteria for synchronouslung cancers?

a) Two cancers in different lobesb) Different histologyc) Same histology but one is CISd) No carcinoma in lymphatics common to bothe) Solitary brain metastasis

5. Which of these patients is not a potential surgical candidate?

a) T4N0M0 due to main carinal involvementb) Satellite tumor nodule in different lobe from primary tumorc) Malignant pleural effusiond) T1N0M1 with solitary brain metastasise) T3N0M0 with chest wall invasion

6. What is the expected 5-year survival following surgical resection for apatient with a satellite nodule in a different lobe and no N1 or N2 nodal metastases.

a) 20%b) 5%c) 50%d) 40%e) 60%

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7. Patients with T4N0M0 due to malignant pleural effusions should betreated similarly to which of these?

a) T2N2 (stage IIIA)b) T2N3 (stage IIIB)c) T4N0M0 due to satellite tumor nodule in the same lobed) Satellite nodule in different lobee) T2N2M1 due to liver metastasis

8. Which of the following patients has the best prognosis based on the current staging system?

a) 1 cm tumor with visceral pleural involvementb) 2 cm tumor with no pleural involvementc) T3N0M0 due to chest wall invasiond) Malignant pericardial effusione) T1N0M1 due to solitary brain metastasis

9. Which of the following patients with stage IIIA would most likely have the best prognosis followingappropriate treatment including adjuvant chemotherapy.

a) T1N2 right upper lobe adenocarcinoma with pathologically identified lymph node metastases in mediastinalstations 4R and 7

b) T2N2 left upper lobe squamous cell cancer with station 5 metastasisc) T3N2 due to chest wall invasion with station 7 metastasisd) T2N2 with lymph nodes visible on chest radiographe) T2N2 treated with neoadjuvant chemotherapy followed by surgery

10. Which of the following patients with stage IIIB disease is likely to havethe best prognosis?

a) T4N2M0 due to main carinal involvementb) T4N0M0 due to satellite pulmonary nodule in the same lobec) Malignant pericardial effusiond) T2N3M0 due to supraclavicular node metastasise) Malignant pleural effusion

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Respuestas fascículo 2, capítulo VII(Advantages and Controversies of the TNM Staging Classification for non-snall Cellung Cancer. Autoevaluación. Hoja de respuestas)


Nombre:____________________________________________________________________



1.- a b c d e

2.- a b c d e

3.- a b c d e

4.- a b c d e

5.- a b c d e

6.- a b c d e

7.- a b c d e

8.- a b c d e

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10.- a b c d e

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E s t a d i f i c a c i ó n M o l e c u l a r d e l C a r c i o m a d e P u l m ó n

ESTADIFICACIÓN MOLECULARDEL CARCIOMA DE PULMÓN

Marta HerguetaServicio de Neumología.

Hospital Doce de Octubre. Madrid.

José PalaciosServicio de Anatomía PatológicaHHVV Virgen del Rocio. Sevilla

Ca p í tu lo VI I I

Correspondencia: José PalaciosServicio de Anatomía PatológicaHHVV Virgen del Rocio. Sevilla

Avda. Manuel Siurot, S/N41013 Sevilla


Cap_08_Palacios_OK.qxd 02/11/2006 11:18 PÆgina 51

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ResumenLa detección por métodos inmunohistoquímicos omoleculares de células neoplásicas no detectadasmediante métodos morfológicos convencionales enganglios, sangre periférica o médula ósea constituye labase de la estadificación molecular. Hasta el momentoactual, sólo la demostración de micrometástasis enganglios linfáticos por distintas técnicas parece habersedemostrado de forma consistente como un método útilde estadificación molecular. En cuanto a la detección decélulas tumorales en médula ósea, no hay un consen-so en cuanto a su valor para esta finalidad. La detec-ción de células circulante en sangre (mediante deter-minación de ARNm de distintos genes) y de alteracio-nes moleculares en plasma/suero y en márgenes qui-rúrgicos morfológicamente libres (mutaciones, metila-ción de promotores de genes supresores, etc.) requie-ren ser validados en estudios prospectivos con unnúmero adecuado de pacientes.

1. IntroducciónLa medida de la extensión del tumor o estadificaciónpermite agrupar a los pacientes con cáncer de pulmóncon fines pronósticos, analíticos y/o terapéuticos. Elconocimiento del estadio de la enfermedad constituyeel factor pronóstico más importante para el carcinomade pulmón no microcítico (CPNM) y uno de los máspoderosos para el microcítico (CPM). Si bien, la estadi-ficación basada en la clasificación TNM es la base parael manejo clínico, hay pacientes que aún compartiendoel mismo estadio presentan respuestas al tratamiento ytiempos de supervivencia muy diferentes. Así, aproxi-madamente el 40% de los pacientes con cáncer de pul-món operable sin metástasis evidentes en ganglios o adistancia recaerán en los dos primeros años de evolu-ción, lo que sugiere que la presencia de tumor nodetectado es la causa de la alta tasa de recidivas ymortalidad en este grupo de pacientes. Esto es debidoprobablemente a que la diseminación de células neo-plásicas a ganglios linfáticos y órganos a distancia esun fenómeno precoz que es infravalorado por los méto-dos habituales de estadificación.

La detección por métodos inmunohistoquímicos omoleculares de células neoplásicas no detectadas

mediante métodos morfológicos convencionales enganglios, sangre periférica o médula ósea constituye labase de la estadificación molecular. Así mismo, ladetección de cambios moleculares en suero puede seruna herramienta útil en el futuro para este fin. Hasta el momento actual, sólo la demostración demicrometástasis en ganglios linfáticos por distintas téc-nicas parece haberse demostrado de forma consistentecomo un método útil de estadificación molecular.

2. Metodología

2.1. Inmunohistoquímica (IHQ)La presencia de células neoplásicas ocultas en ganglioslinfáticos regionales ha sido estudiada en algunas oca-siones mediante tinción convencional con hematoxilinay eosina de múltiples secciones seriadas. Estudios encáncer de mama han demostrado que mediante estemétodo, el número de ganglios positivos puede elevar-se en un 8-30%. Sin embargo, esta aproximación noes práctica como procedimiento rutinario. Es por ello,por lo que desde hace años se han ido incorporandonuevos procedimientos basados en la detección inmu-nohistoquímica. Para ello, se han utilizado anticuerposfrente a antígenos epiteliales como mucinas, EMA oqueratinas. No obstante, se ha demostrado que losanticuerpos frente a citoqueratinas son más específi-cos, ya que, por ejemplo, EMA puede expresarse encélulas linfoides. Respecto a la detección de citoquera-tinas, se han utilizado tanto anticuerpos específicospara citoqueratinas concretas (por ejemplo CK2 paracitoqueratina 18), como mezclas de anticuerpos para ladetección de un amplio grupo de queratinas, tanto pro-pias de epitelios glandulares (anticuerpo CAM5.2 con-tra citokeratina 8 y 18), como expresadas en epiteliosglandulares y escamosos (por ejemplo AE1/AE3)1-3.Teniendo en cuenta que las citoqueratinas se expresanen células epiteliales, tanto neoplásicas como norma-les, hemos de considerar que la detección de célulaspositivas no es específica de carcinoma.

Además, se ha demostrado que las células reticularesganglionares expresan citoqueratinas, por lo que laaplicación de estos anticuerpos puede dar lugar a fal-

ESTADIFICACIÓN MOLECULARDEL CARCIOMA DE PULMÓN

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sos positivos, sobre todo si no se tiene en cuenta lamorfología de las células positivas.

Debido a las limitaciones expuestas, algunos autoreshan propuesto el uso de anticuerpos frente a marcado-res epiteliales distintos a las citoqueratinas. Así Passlicket al.3 recomiendan el uso del anticuerpo monoclonalBer-Ep 4, que detecta dos polipéptidos diferentes de 34y 49 kD presentes en la membrana y citoplasma detodas las células epiteliales excepto la capa superficialde los epitelios escamosos, los hepatocitos y las célulasparietales gástricas. El anticuerpo no muestra reactivi-dad en células linfoides ni otras células no epiteliales.

Otros autores han utilizado la detección inmunohisto-química de p53 en ganglio linfático1. Esta aproxima-ción sólo puede usarse en los casos en los que el tumorprimario sobreexpresa esta proteína.

La aplicación de métodos inmunohistoquímicos al estu-dio de micrometástasis en médula ósea permite detec-tar hasta 1 célula epitelial entre 1 millón de célulashematopoyéticas. Esta sensibilidad puede aumentarsesi se utilizan métodos de enriquecimiento medianteselección positiva o negativa.

2.2. Técnica de PCRLa técnica de PCR se ha aplicado fundamentalmente endos formas distintas para evaluar la presencia de célulasneoplásicas en ganglio, médula ósea o sangre periférica:RT-PCR para la detección de ARNm de células epitelialeso PCR convencional sobre ADN genómico para la detec-ción de alteraciones genéticas o epigenéticas.

Estudio Nº Pacientes Marcador Frecuencia de MM SignificaciónGL p N clínica

Dobashi et al. 1997 31 (pN0) p53 8.3% 45% (pN0) Peor19 (pN1/N2) pronóstico

Maruyama et al.1997 44 (pN1) CAM-5.2 9.4% 70.5% (pN1) Peorpronóstico

Kubuschok el al. 1999 70 (pN0) Ber-Ep4 6.2% 16% (pN0) Peor55 (pN1/N2) 29.1% (pN1/N2) pronóstico

Wu et al. 2001 103 (pN0) AE1/AE3 - 20% (pN0) Peor pronóstico

Ohta et al. 2001 181 (pN0) AE1/AE3 - 24% (pN0) Peorpronóstico

Osaki et al. 2001 129 (pN0) AE1/AE3 - 30.6% (pN0) Peorpronóstico

Osaki et al. 2002 115 (pN0) AE1/AE3 1.7% 28% (pN0) PeorpronósticoRecidiva

Gu et al. 2002 49 (pN0) p53,AE1/AE3 7.4% (p53) 45% (pN0) Peor7.6% (AE1/AE) pronóstico

TABLA I: Detección inmunohistoquímica de células tumorales en ganglios linfáticos

Modificado de Coello et al.1 (2004); GL: ganglios linfáticos totales; MM: micrometástasis

Distintos estudios han utilizado la detección de MUC1,CK19, CK7 , CEA, EGFR y otros genes con este propó-sito1,4,5,6. No obstante, la utilidad de los distintosmarcadores es muy variable. Por ejemplo, se ha com-probado la amplificación de CK19 a partir de célulassanguíneas de pacientes sanos, por lo que se ha suge-rido que este marcador no debe ser usado para detec-tar células tumorales circulantes7. Por otro lado, hayque considerar que la frecuencia e intensidad deexpresión de un marcador individual es variable entredistintos carcinomas de pulmón, por lo que ningúnmarcador se considera lo suficientemente específicopara ser detectado en todos los casos. La utilización deun panel de marcadores puede ser más eficaz para ladetección de células ocultas en ganglio o médula óseao células circulantes en sangre.

Aunque la técnica de RT-PCR se ha aplicado en generalen ganglio sobre secciones histológicas, estudiosrecientes han utilizado citología obtenida mediantepunción aspiración guiada por ecografía endoscópica8.

Mediante PCR sobre ADN genómico se ha estudiado lapresencia de mutaciones de p53 y KRAS en ganglio lin-fático como una alternativa para detectar micrometás-tasis1. Esta técnica sólo puede aplicarse sobre casos enlos que previamente se conoce la mutación en el tumorprimario. Hipotéticamente, podría utilizarse la detec-ción de otras mutaciones, tales como las recientemen-te descritas en EGFR6.

Una variante de PCR sobre ADN genómico para el aná-lisis de hipermetilación de promotores es la PCR espe-cífica de metilación (MSP, Methylation Specific PCR) enla que el ADN se trata con bisulfito sódico e hidroquino-



na. Este tratamiento químico transforma todas lascitosinas en uracilos, excepto aquellas citosinas queestán metiladas (dentro de las islas CpG). Distintosestudios han demostrado que diferentes genes como elreceptor beta del ácido retionico, p16, DAPK, RASSF1Ay MGMT9,10 se encuentran frecuentemente metiladosen cáncer de pulmón. Así, se ha estimado que hasta el80% de los carcinomas de pulmón presentan metila-ción en alguno de estos genes, mientras que la metila-ción en tejido normal es muy infrecuente. Estos hallaz-gos sugieren el uso potencial de la metilación de ADNcomo biomarcador en el cáncer de pulmón. En estesentido, mediante MSP se ha detectado metilación dedistintos promotores en suero y ganglio linfático.

La inestabilidad de microsatélites se define como elcambio en el tamaño de la secuencia (por pequeñasinserciones o deleciones) de marcadores microsatélitesen el tumor con respecto al tejido normal. Se realizaesencialmente mediante la amplificación por PCR de los

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microsatélites de interés y la evaluación del tamañomediante electroforesis en geles o capilar. La inestabi-lidad de microsatélites se ha estudiado en el suero depacientes con cáncer de pulmón11.

3. Detección de micrometástasisen ganglio linfático

3.1. Detección mediante inmunohistoquímica (IHQ)En una revisión de diversos trabajos en los que se hautilizado AE1/AE3 para detectar micrometástasis enmás de 600 pacientes pN0, se identificaron microme-tástasis en el 27% de los casos y, en la mayor parte delos estudios, este hallazgo se relacionó con una menorprobabilidad de supervivencia1.

Maruyama et al.1 utilizaron CAM-5.2 para analizar 973ganglios linfáticos de 44 pacientes con CPNM en esta-dio I. En este estudio se identificaron un número parti-

Estudio Pacientes/ Marcador MM+ MM+ SignificaciónGanglios GL Pacientes clínica88 (pN0)

Salerno et al. 1998 15 (pNI) (RT-PCR) 38% (pN0) 70% No estudiado103 (GL) MUC1 87% (pNI)

22 (pN0) (MASA)Hashimoto et al. 2000 9 (pNI) Mutaciones 14.1% (pN0) 30% Peor pronóstico

229 (GL) P53, k-ras 16.9% (pNI)

43.4%D'Cunha et al. 2002 53 (pN0) (RT-PCR, 16.4% (RT-PCR) (RT-PCR) No estudiado

232 (GL) qRT-PCR) 25.4% (qRT-PCR) 56.6%(qRT-PCR)CEA

32 (pN0) (PCR) pN0 41/123 2/44 28% (Total)??Ahrendt et al. 2002 28 (pNI) Mutaciones p53 k-ras 33% (p53) No

300 (GL) p53, k-ras pNI 11/40 p53 18% (k-ras) significativo

Wang et al. 2003 58 (pN0) (RT-PCR)242 (GL) MUC1 9.5% (GL) 27.6% Peor pronóstico

CK19+ 34%Ayabe et al. 2004 5 (pN0) (RT-PCR) nm23-H1+

5 (pN1/2) nm23-H1 CK19- 70% Peor pronóstico(29 GL) nm23-H1+ 31%

pN0 CK19 CK7(RT-PCR) 5% 5%

Saintigny et al. 2005 10 GL (7 pN1/2) CK19,CK7 11% No estudiado84 GL (12 pN0) MUC1¥ pNI/II CK19 CK7

90% 80%

Nosotti et al. 2005 44 (pN1) (qRT-PCR) 13.4% No Estudiado Peor pronóstico261 (GL) CEA

TABLA II: Detección de células tumorales en ganglios linfáticos mediante técnicas moleculares


cularmente alto de pacientes, 31 de 44 (70.5%), conpresencia de células tumorales, aunque el ratio de gan-glios linfáticos CAM-5.2 positivos era el observado en laliteratura (91 de 973; 9.4%). De nuevo, la superviven-cia a 5 años era significativamente menor en aquellospacientes cuya IHQ-anti-CK fue positiva.

Kubuschok el al.1 usaron el anticuerpo monoclonal Ber-EP4 para detectar micrometástasis en 565 ganglios lin-fáticos morfológicamente normales, en 125 pacientescon CPNM en estadios pT1-4, pN0-2, M0, R0. Se encon-traron células Ber-EP4- positivas en 27 de 125 pacien-tes (21.6%) y en 35 (6.2%) de 565 ganglios linfáticos.De los 70 pacientes en estadio pN0, 11 (15.7%) poseí-an ganglios linfáticos positivos para Ber-EP4.

Dobashi et al.1 realizaron un estudio inmunohistoquí-mico para detectar p53 en 480 ganglios linfáticos pro-cedentes de 47 pacientes cuyos tumores habían sidoresecados. Estos autores observaron que el 45 % delos pacientes y el 8,3% de los ganglios eran p53-positi-vos. La proporción de pacientes con micrometástasisen ganglios que sobrevivían era considerablementemenor que los que no la presentaban. Resultados simi-lares fueron observados por Gu et al.1 utilizaron unacombinación de p53 y AE1/AE3 para detectar la pre-sencia de células tumorales metastásicas en gangliospN0 de pacientes con CPNM en estadio I. (Tabla 1)

3.2. Detección mediante RT-PCR Distintos autores han utilizado la detección de ARNmd eººººººººººººººººººººººººººººººººººººººººººººMUC1,sin embargo se ha observado que este marcador no es

suficientemente específico, ya que pueden detectarseciertos niveles en ganglio linfático normal.D´Cunha et al.1 utilizó RT-PCR y qRT-PCR para detec-tar el ARNm del antígeno carcinoembriogénico (CEA)en 232 ganglios linfáticos de 53 pacientes con CPNM enestadio I. Al comparar ambos métodos, la expresión deCEA fue detectada en el 74 % de los tumores primariospor RT-PCR y en un 91 % por qRT-PCR. De la mismaforma, un 16 % de los ganglios linfáticos (43% de lospacientes) expresaban CEA por RT-PCR y un 25%(57% de los pacientes) por qRT-PCR (Tabla 2).

3.3. Detección de mutaciones En el año 2000, Hashimoto et al.1 realizaron el primerestudio de análisis de mutaciones para la detección decélulas tumorales en ganglios linfáticos de pacientes conCPNM, comparándolo con estudios de IHQ. Los autorespreseleccionaron a 31 pacientes con CPNM cuyos tumo-res primarios poseían mutaciones en los genes de p53 yK-ras (30 y 1 respectivamente) en estadio (p)-T1-4 N0-1y M0. Se analizaron 229 ganglios linfáticos de 22 pacien-tes en estadio pN0 y 68 ganglios de pacientes estadiopN1. Mediante la técnica MASA (amplificación de muta-ciones alélicas específicas), se detectaron células tumo-rales en 34 de 229 ganglios (14.8%). Otros estudiosmás recientes como los de Xu et al12 también demues-tran la utilidad del análisis de mutaciones de p53 paradetectar micrometástasis en ganglios linfáticos.

3.4. Análisis de metilación de promotoresHarden et al.9 estudió la metilación en los promotoresde 5 genes (p16, O(6)-metilguanina-DNA-metiltransfe-rasa, glutation S-transferasa P1 (GSTP1), APC, y

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Estudio Nº pacientes Localización Marcador Micrometástasis

Cote et al. (1995) 43 Costilla CAM-5.2,AE1 40%

Ohgami et al. (1997) 39 Cresta iliaca CK2 39%

Passlick et al. (1999) 139 Cresta iliaca 60%( pN0 = 66 ) y costilla CK2 52% (pN0)

AE1/AE3,Hsu et al. (2000) 96 Cresta iliaca MNF 116, 22%

( pN0 = 53 ) Ber-Ep4

CAM-5.2, 22%Poncelet et al. (2001) 99 Cresta iliaca AE1

Sugio et al. (2002) 58 Esternón CK2 47%

Osaki et al. (2002) 115 Cresta iliaca CK2 28%

TABLA III: Detección de células tumorales en médula ósea por inmunohistoquímica1

Modificado de Coello et al.1 (2004)



DAPK)) en 90 tumores primarios comparándolos con superfil de metilación en sus correspondientes ganglioslinfáticos (311). De los 73 (81%) tumores que contení-an al menos un gen metilado, 13 tenían metilación enlos ganglios, y 11 (15%) contenían el mismo patrón demetilación, siendo estos casos los que tenían un peorpronóstico. En otro estudio publicado por Pellise etal.10, se analizaron los perfiles de metilación de lospromotores de los genes p16 y MGMT en muestrasobtenidas por FNA guiadas por ultrasonido endoscópicoen 21 ganglios linfáticos de pacientes con CPNM. De losdos marcadores analizados, MGMT mostró ser el mar-cador más sensible para la detección de células tumo-rales en ganglios linfáticos.

4. Detección de micrometástasisen médula óseaEn la literatura, podemos encontrar distintos estudiosdedicados a la detección de células tumorales enmédula ósea, pero al contrario que los estudios en gan-glios linfáticos, los resultados no son del todo conclu-yentes, en parte debido a la variabilidad en cuanto almarcador usado, lugar de toma de muestra y númerode pacientes. El estudio con un mayor número depacientes es el ofrecido por Passlick et al.3 en el queaquellos pacientes en estadio pN0 cuyas médulas mos-traran 2 o más células tumorales tenían una gran pro-babilidad de recidiva al compararlos con pacientescuyas médulas fueran negativas. Sin embargo, otrosestudios demuestran que la presencia de micrometás-tasis en médula ósea no tiene especial relevancia encuanto a posibilidad de recidiva1. (Tabla 3).

5. Detección de células circulantesen sangre periféricaLa detección de células tumorales circulantes en sangreperiférica de pacientes con CP se ha realizado funda-mentalmente mediante RT-PCR.Begueret et al.13 estudiaron cromogranina A como

marcador para detectar células tumorales que expre-saran marcadores neuroendocrinos en pacientes conCPM (23), carcinomas de células grandes (CCG) detipo neuroendocrino (LCCn) y carcinoides típicos.Mientras que no se detectaron transcritos de CgA ensangre periférica en ningún paciente con carcinoidetípico (excepto en uno que desarrolló metástasis en elhígado), el 52% de los casos con CPM y el 80% de losCCG fueron positivos. El riesgo de no sobrevivir eraaproximadamente 3 veces mayor en pacientes positi-vos para la CgA.

El EGFR tiene varias ventajas como marcador tumoralya que raramente es expresado por células hematopo-yéticas. Además, se encuentra sobreexpresado en unagran variedad de tumores epiteliales (colon, pulmón,ovario, próstata, mama), y por último se están dise-ñando una gran variedad de terapias dirigidas contraEGFR. Clarke et al6 evaluaron la expresión del ARNmdel EGFR en sangre periférica de 10 pacientes conCPNM, detectando células positivas para EGFR en 3casos (30%). Aunque el tamaño de la muestra puedelimitar la interpretación de los datos, los resultadosofrecidos en este estudio indican que EGFR es un mar-cador sensible y específico para detectar células tumo-rales en sangre periférica.

Recientemente, Cheng et al14 estudiaron la expresiónde c-met por células tumorales en sangre periféricapara determinar su posible valor como marcador tumo-ral. Un 75.5% (34/45) de los tumores primarios sobre-expresaban c-met, de los cuales, el 67.6% (23/34)sobreexpresaron c-met en sangre periférica. Lospacientes positivos para c-met presentaban con másfrecuencia recidiva. Otros autores han utilizado variosmarcadores con el fin de determinar cual de ellos es elmás sensible para detectar células tumorales en sangreperiférica15,16. Tabla 4.6. Detección de alteraciones

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Estudio Marcador Técnica Significación clínica

Begueret et al.13 Chromogranina A (CgA) RT -PCR Peor Pronóstico

Clarke et al.6 EGFR RT -PCR No estudiado

Castaldo et al.7 CEA, CK19, RT -PCR Peor PronósticoAldolasa A, EPG2

Mitas et al.15 (lunx, muc1, KS1/4, RT -PCR No estudiadoCEA, CK19, PSE)

Cheng et al.14 c- Met RT- PCR Peor Pronóstico

Sher et al.16 KRT19, Ubiquitin RT -PCR Peor Pronósticothiolesterasa,

fibronectina, TRIM28

TABLA IV: Detección de células tumorales en sangre periférica



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moleculares en plasma/sueroLa presencia de DNA y RNA en plasma de pacientes concáncer se ha estudiado desde los años 70 pero no fuehasta finales de los 80 cuando se demostró que el DNAcirculante exhibía alteraciones relacionadas con proce-sos tumorales18. Recientemente, Bremmes et al.19han revisado un total de 22 estudios que analizaban lapresencia de alteraciones en ADN o ARN en el plasma/suero de pacientes con cáncer de pulmón. En total, larevisión incluye 1618 casos y 595 controles y se detec-tó algún tipo de alteración en plasma/suero en el 43%de los casos y 0,8% de los controles. Los datos concre-tos se presentan en la Tabla 5.

7. Detección de alteracionesmoleculares en márgenes quirúrgicosGuo et al.20 demostraron que márgenes quirúrgicoshistológicamente negativos, procedentes de pacientescon tumores resecados, contenían numerosos genesmetilados en sus regiones promotoras. Este hallazgoha sido interpretado como la manifestación de un fenó-meno de cancerización de zona, ya que el estudio nodemostró una asociación entre metilación en márgenese incremento en la frecuencia de recidivas.

Masasyesva et al.21 estudiaron la presencia de mutacio-nes k-ras en los márgenes quirúrgicos de 44 pacientescon CPNM a los que se les había practicado una lobecto-mía parcial, encontrando que 13 tenían mutaciones K-ras. Además asociaron la presencia de esta alteración conuna alta incidencia de recidiva y progresión de la enfer-medad. Finalmente, Jassen et al.22 estudiaron ademásde mutaciones k-ras, mutaciones de p53 en tumores pri-marios y márgenes quirúrgicos de 118 pacientes conCPNM. Las mutaciones de p53 y K-ras se encontraron enel 30% y en el 39% de los tumores primarios, mientrasque en los márgenes fueron encontradas en el 25% deltotal de los pacientes y en el 43% de los pacientes cuyostumores primarios contenían dichas mutaciones.Además, la presencia de dichas mutaciones en márgenesquirúrgicos se correlacionó con un aumento de recidivade hasta un 30%. En ambos estudios, el número depacientes estudiados era demasiado pequeño para que elincremento en la tasa de recidiva llegara a tener valorestadístico. Es por ello, que se requieren estudios con unmayor número de pacientes que puedan demostrar elvalor de la detección molecular de márgenes afectos.

Alteraciones en plasma / suero Casos (1618) Controles (595)

DNA Total 61% 0.9%Mutaciones oncogenes 16% 0%Inestabilidad microsatélites 46% 21%Metilación promotores 42% 0%ARNs en procesos tumorales 54% 6%Total 43% 0.8%

TABLA V: Alteraciones presentes en plasma / suero 19



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Bibliografía1. Coello MC, Luketich JD, Litle VR, Godfrey TE. Prognostic significance of micrometastasis in non-small-cell lung cancer. Clin Lung

Cancer 2004;5:214-25.

2. Wu J, Ohta Y, Minato H, Tsunezuka Y, Oda M, Watanabe Y et al. Nodal occult metastasis in patients with peripheral lung adeno-carcinoma of 2.0 cm or less in diameter. Ann Thorac Surg 2001; 71:1772-7.

3. Passlick B. Micrometastases in non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 2001;34;25-9.

4. Wang Z, Liu XY, Liu FY, Chen JH. Lymph node occult micrometastasis in patients with non-small cell lung carcinoma: genetic diagnosis and its impact on prognosis. Ai Zheng 2003;22:1204-8.

5. Saintigny P, Coulon S, Kambouchner M, Ricci S, Martinot E et al. Real-time RT-PCR detection of CK19, CK7 and MUC1 mRNA for diagnosis of lymph node micrometastases in non small cell lung carcinoma. Int J Cancer 2005 10;115:777-82.

6. Clarke LE, Leitzel K, Smith J, Ali SM, Lipton A. Epidermal growth factor receptor mRNA in peripheral blood of patients with pancreatic, lung, and colon carcinomas detected by RT-PCR. Int J Oncol 2003;22:425-30.

7. Castaldo G, Tomaiuolo R, Sanduzzi A, Ponticiello A, Marchetiello I, Salvatore F. Carcinoembryonic antigen mRNA analysis detects micrometastatic cells in blood from lung cancer patients. Eur Respir J 2003;22:418-21.

8. Wallace MB, Block MI, Gillanders W, Ravenel J, Hoffman BJ, Reed CE et al. Accurate molecular detection of non-small cell lung cancer metastases in mediastinal lymph nodes sampled by endoscopic ultrasound-guided needle aspiration. Chest 2005;127:430-7.

9. Harden SV, Tokumaru Y, Westra WH, Goodman S, Ahrendt SA, Yang SC et al. Gene promoter hypermethylation in tumors and lymph nodes of stage I lung cancer patients. Clin Cancer Res 2003;9:1370-5.

10. Pellise M, Castells A, Gines A, Agrelo R, Sole M, Castellvi-Bel S et al. Detection of lymph node micrometastases by genepromoter hypermethylation in samples obtained by endosonography- guided fine-needle aspiration biopsy. Clin Cancer Res 2004 1;10:4444-9.

11. Beau-Faller M, Gaub MP, Schneider A, Ducrocq X, Massard G, Gasser B. Plasma DNA microsatellite panel as sensitive and tumor-specific marker in lung cancer patients. Int J Cancer 2003 20; 105:361-70.

12. Xu ML, Wu BQ, Zhong HH, Yang X, Heng WJ. Diagnosis of lymph node micrometastases in human lung carcinoma: determination of p53 gene mutations by polymerase chain reaction-temperature gradient gel electrophoresis (PCR-TGGE). Ai Zheng 2004;23:794-8.

13. Begueret H, Vergier B, Begueret J, Vernejoux JM, Jougon J, Trouette R et al. Detection of circulating cells expressingchromogranin A gene transcripts in patients with lung neuroendocrine carcinoma. Eur J Cancer 2002;38:2325-30.

14. Cheng TL, Chang MY, Huang SY, Sheu CC, Kao EL, Cheng YJ et al. Overexpression of circulating c-met messenger RNA issignificantly correlated with nodal stage and early recurrence in non-small cell lung cancer. Chest 2005;128:1453-60.

15. Mitas M, Hoover L, Silvestri G, Reed C, Green M, Turrisi AT et al. Lunx is a superior molecular marker for detection ofnon-small cell lung cancer in peripheral blood. J Mol Diagn 2003;5:237-42.

16. Sher YP, Shih JY, Yang PC, Roffler SR, Chu YW, Wu CW et al. Prognosis of non-small cell lung cancer patients by detectingcirculating cancer cells in the peripheral blood with multiple marker genes. Clin Cancer Res 2005 ;11:173-9.

17. Leon SA, Shapiro B, Sklaroff DM, Yaros MJ. Free DNA in the serum of cancer patients and the effect of therapy. Cancer Res1977;37:646-50.

18. Stroun M, Anker P, Maurice P. Neoplastic characteristics of the DNA found in the plasma of cancer patients. Oncology1989;46:318-22.

19. Bremnes RM, Sirera R, Camps C. Circulating tumour-derived DNA and RNA markers in blood: a tool for early detection,diagnostics, and follow-up? Lung Cancer 2005;49:1-12.



20. Guo M, House MG, Hooker C, Han Y, Heath E, Gabrielson E et al. Promoter hypermethylation of resected bronchial margins:a field defect of changes? Clin Cancer Res 2004; 10:5131-6.

21. Masasyesva BG, Tong BC, Brock MV, Pilkington T, Goldenberg D, Sidransky D et al. Molecular margin analysis predicts localrecurrence after sublobar resection of lung cancer. Int J Cancer 2005;113:1022-5.

22. Jassem J, Jassem E, Jakobkiewicz-Banecka J, Rzyman W, Badzio A, Dziadziuszko R et al. P53 and K-ras mutations are frequent events in microscopically negative surgical margins from patients with nonsmall cell lung carcinoma. Cancer 2004;100:1951-60.

23. Ayabe T, Tomita M, Matsuzaki Y, Ninomiya H, Hara M, Shimizu T. et al. Micrometastasis and expression of nm23 messenger RNA oflymph nodes from lung cancer and the postoperative clinical outcome. Ann Thorac Cardiovasc Surg 2004;10:152-9.

24. Nosotti M, Falleni M, Palleschi A, Pellegrini C, Alessi F, Bosari S. et al. Quantitative Real-time Polymerase Chain Reaction Detection of Lymph Node Lung Cancer Micrometastasis Using Carcinoembryonic Antigen Marker. Chest 2005;128:1539-44.

61



CUESTIONARIO

1 Sólo una de las siguientes afirmaciones es correcta.

a) La detección de células positivas para queratinas en un ganglio linfático siempre es incadicativade micrometastasis.

b) El anticuerpo Ber-EP4 no es útil en la detección de micrometástasis ganglionares.c) El uso de secciones seriadas de los ganglios linfáticos teñidas con H&E es un método más sensible y específico

que el estudio con queratinas.d) La detección de CEA no es útil para detectar micrometástsis en ganglio linfático.e) Todas las anteriores son falsas.

2. Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa:

a) Ningún tipo celular del ganglio linfático expresa queratinas.b) Se puede detectar ARN circulante en sueroc) La inestabilidad de microsatélites se detecta mediante PCRd) La detección de micrometástasis en médula ósea no es un factor pronóstico consolidadoe) Los márgenes quirúrgicos morfológicamente normales pueden contener alteraciones moleculares

3. Respecto a la detección de células neoplásicas circulantes:

a) La detección de citoqueratina 19 es un método sensible y específicob) La detección de ARNm de un solo gen produce mejores resultados clínicos que el uso de variosc) Los métodos inmunohistoquímicos son más utilizados que la RT-PCRd) El estudio de metilación de promotores se usa de forma sensible y reproducible.e) Todas las anteriores son falsas.

4. En relación con la metilación de promotores de genes supresores,

a) Es una alteración poco común en cáncer de pulmónb) Su detección sólo puede hacerse en el tumor primario.c) Nunca se han detectado alteraciones en suerod) Se puede demostrar en márgenes quirúrgicos morfológicamente normalese) Todas las anteriores son correctas

5. Las mutaciones de p53:

a) Son frecuentes en cáncer de pulmónb) Se pueden detectar mediante inmunohistoquímica en micrometástasis ganglionaresc) Se han demostrado mediante PCR en ganglios linfáticos con micrometástasisd) Se han detectado en suero de pacientes con cáncer de pulmóne) Todas las anteriores son correctas

6.- Cual de las siguientes afirmaciones es falsa:

a) Existen numerosos estudios sobre la detección de mutaciones de EGFR en micrometástasis ganglionares.b) No se puede demostrar la presencia de células neoplásicas circulantes mediante la detección de ARNm de EGFRc) No se puede demostrar la presencia de células neoplásicas circulantes mediante la detección de ARNm de CEAd) Todas son falsase) Todas son correctas

62



7. Las mutaciones de KRAS,

a) Son in frecuentes en adenocarcinomasb) Han sido estudiadas mediante RT-PCR en sangre periféricac) Pueden ser un marcador de micrometástasis ganglionaresd) Todas las anteriores son ciertase) Todas las anteriores son falsas

8. Usando inmunohistoquímica en estadios pN0,

a) Menos del 5% de los ganglios mostrarán micrometástasisb) Menos del 10% mostrarán de los ganglios micrometástasisc) Entre un 15-25% de los ganglios pueden mostrar micrometástasisd) Más de un 40% de los ganglios suelen mostrar micrometástasis e) Todas las anteriores son falsas

9. Alguno de estos marcadores no se ha usado para la detección de células neoplásicas circulantes,

a) Vimentinab) CD20c) Mieloperoxidasad) Desmina e) Todas las anteriores son correctas

10. La detección de cromogranina A mediante RT-PCR se ha usado para,

a) Detección de micrometástasis de carcinoma escamoso en gangliob) Detección de micrometástasis de adenocarcinoma en médula óseac) Detección de células circulantes de carcinomas neurendocrinos en sangre periféricad) Todas las anterioresson correctase) Todas las anteriores son falsas

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Respuestas fascículo 2, capítulo VIII(Estadificación Molecular del Carcinoma de Pulmón. Autoevaluación.Hoja de respuestas)


Nombre:____________________________________________________________________



1.- a b c d e

2.- a b c d e

3.- a b c d e

4.- a b c d e

5.- a b c d e

6.- a b c d e

7.- a b c d e

8.- a b c d e

9.- a b c d e

10.- a b c d e

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2


AstraZeneca

Edita




3

E s t u d i o s p a r a l a e v a l u a c i ó n c l í n i c a d e l t u m o r o r i g i n a l

ESTUDIOS PARA LA EVALUACIÓNCLÍNICA DEL TUMOR ORIGINAL

Mireia Serra MitjansMédico Adjunto Servicio de Cirugía Torácica

Hospital Mútua de TerrasaPlaza Dr. Robert, 5

08221 Terrassa, Barcelona

Ca p í tu lo IX

Correspondencia: Mireia Serra MitjansHospital Mútua de Terrasa

Plaza Dr. Robert, 508221 Terrassa, Barcelona



4




RESUMENEn el carcinoma broncogénico, el tamaño del tumor ori-ginal junto con la extensión local y a distancia, nos per-miten agrupar a los pacientes en distintos estadios conun pronóstico similar. La clasificación en estadios unifi-ca criterios para realizar tratamientos consensuados encada estadio, y permite establecer un pronóstico segúnel estadio.Así, es fundamental conocer exactamente el cTNM delpaciente con un elevado grado de certeza diagnóstica.

En la valoración del tumor original debe realizarse ini-cialmente una correcta anamnesis y exploración física.Existen distintas exploraciones no invasivas: radiogra-fía (Rx) de tórax, tomografía computarizada (TC) torá-cica, resonancia magnetica (RM) y tomografía por emi-sión de positrones (PET) que nos permiten valorar eltamaño del tumor y su relación con las estructurasvecinas (pleura, mediastino) así como evidenciar lapresencia de derrame pleural o otras lesiones pulmona-res. Existen otras exploraciones invasivas (broncosco-pia, mediastinoscopia, toracoscopia, ...) guiadas porexploraciones radiológicas o bajo control directo que

permiten obtener biopsias del tumor y valorar la lesióny la infiltración de estructuras vecinas.

En el 5% de los pacientes el carcinoma broncogénico(CBG) es un hallazgo casual en una Rx de tórax practi-cada por otro motivo1. El 95% de los pacientes afectosde un CBG presentan clínica en el momento del diag-nóstico y la mayoría de ellos, se encuentran en unestadio avanzado de la enfermedad. Los síntomas pue-den ser debidos al propio tumor (27%), a metástasisdel tumor (32%) o pueden ser síntomas inespecíficos(anorexia, pérdida de peso, malestar general)2. Un 2%de los pacientes con CBG presentan manifestacionessistémicas debidas a síndromes paraneoplásicos. Estossíndromes, generalmente, se encuentran asociados acarcinomas microcíticos o escamosos.

En algunos pacientes la valoración del tumor original,el factor T, puede establecerse con una correcta anam-nesis y exploración física.

La anamnesis puede detectar tos persistente, hemopti-sis, disnea, sibilantes o estridor producidas por untumor endobronquial. La tos persistente puede serdebida a irritación por lesión endobronquial o por com-presión bronquial, y está presente en el 75% de lospacientes.3 La disnea ocurre en el 50-60% de lospacientes3 y puede ser debida a la obstrucción bron-quial por el propio tumor, a la presencia de un derramepleural o pericárdico, a la parálisis frénica, a la disemi-nación linfática, o a la diseminación pulmonar deltumor, principalmente en el carcinoma bronquioloalve-olar. Los sibilantes y el estridor son síntomas poco fre-cuentes, producidos por un tumor que ocluye o compri-me la vía aérea. El estridor aparece cuando existe unaobstrucción de la vía aérea > 75% 4

La anamnesis también puede poner de manifiesto unadisfonía por parálisis del nervio recurrente, disfagia porcompresión del esófago por adenopatías mediastínicaso por el propio tumor, o dolor torácico por infiltraciónde la pleura parietal o de la pared torácica. En lostumores de Pancoast existe dolor en el hombro o ante-brazo, atrofia de los músculos intrínsecos de la mano yparestesias en la extremidad superior, debido a la afec-tación de las raíces inferiores del plexo braquial.

ESTUDIOS PARA LA EVALUACIÓNCLÍNICA DEL TUMOR ORIGINAL

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Tabla I: Métodos de valoración del tumor original

Métodos no invasivos - Anamnesis y exploración clínica- Rx tórax posteroanterior y perfil- Tomografía computerizada torácica- Resonancia magnética del tórax- Tomografía por emisión de positrones

Métodos invasivosNo quirúrgicos

- Broncoscopia: broncoaspirado, lavadobroncoalveolar, biopsia transbronquial, biopsia directa del tumor

- Punción transtorácica- Ecografía transesofágica

Quirúrgicos- Mediastinoscopia- Toracoscopia- Toracotomía



El carcinoma microcítico se presenta con alteracioneshiliares en el 78% de los pacientes por adenopatíashiliares o mediastínicas.A pesar de estas generalizaciones, ningún hallazgoradiológico es diagnóstico de carcinoma y deben reali-zarse siempre estudios citohistológicos. En un pequeño porcentaje de pacientes, la presenciade múltiples nódulos pulmonares o lesiones metastási-cas óseas en la Rx de tórax no hará necesario comple-tar el estudio con más exploraciones radiológicas.En el resto de pacientes con sospecha de CBG lasiguiente exploración a realizar es la tomografía com-putarizada (TC) torácica.

Tomografía computarizada torácicaLa TC empezó a utilizarse en 1972. La introducción en1989 de TC helicoidal supuso un importante avance.Esta exploración hace posible la adquisición de datosvolumétricos continuos durante un único período deapnea.10-11 Las imágenes se obtienen durante unairradiación mantenida mientras se realiza un movi-miento continuo del paciente a una velocidad constan-te. El tiempo de exploración es mucho menor al de laTC convencional. En esta exploración se reducen loserrores de registro y los artefactos de volumen parcial.La adquisición de datos volumétricos continuos tiene laventaja de detectar pequeñas lesiones que podíanpasar desapercibidas o aparecer duplicadas en una TCconvencional debido a los movimientos respiratorios.La TC helicoidal permite realizar una reconstrucciónretrospectiva multiplanar y tridimensional. Aunque ladosis de radiación de la TC helicoidal es similar a la TCconvencional, en algunos pacientes acaba siendomenor en la TC helicoidal ya que no es necesario reali-zar más secciones de una lesión concreta puesto quese puede realizar una revisión de los datos retrospecti-vamente sin necesidad de repetir la exploración.12

Recientemente la introducción de la TC multicorte13 hahecho posible mejorar la valoración radiológica delCBG. Las ventajas de la TC multicorte son: a) unaadquisición más rápida de las imágenes ya que seobtienen en un solo período de apnea; b) una mayorcalidad de la imagen al realizar reconstrucciones multi-planares o tridimensioneales gracias a la adquisicióncontinua de cortes finos y c) una menor irradiación.Según la American Thoracic Society y la EuropeanRespiratory Society14 los criterios mínimos que debe

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También puede existir dolor torácico por infiltración dela pared torácica y columna vertebral.

La exploración física puede evidenciar un síndrome devena cava por obstrucción de la vena cava superior oun síndrome de Horner (miosis, ptosis, enoftalmos yanhidrosis) por afectación del ganglio estrellado de lacadena simpática en los tumores de Pancoast.

Radiografía de tóraxLa radiografía (Rx) de tórax posteroanterior y lateral esla primera exploración que se realiza a los pacientescon sospecha de CBG. Garland5 estimó que cuando unCBG es visible en una Rx de tórax ya ha completado ¾partes de su historia natural. La Rx de tórax permitevalorar: el tamaño tumoral, la presencia de otras lesio-nes pulmonares o de atelectasia total o parcial, la ele-vación del hemidiafragma por atelectasia o parálisisfrénica, la afectación de la pared torácica y objetivar elderrame pleural o pericárdico.

Existen distintos patrones radiológicos de presentaciónsegún la histología del CBG.6-8 El 65% de los carcinomas escamosos son de localiza-ción central. En la Rx de tórax se evidencia una altera-ción del hilio pulmonar con una imagen asociada deneumonitis obstructiva, colapso pulmonar o consolida-ción parenquimatosa. Un tercio de los carcinomasescamosos son periféricos. De estos un 66% son tumo-res con un diámetro > 4 cm. El 10-20% de carcinomasescamosos periféricos son lesiones cavitadas.Los adenocarcinomas se presentan como lesiones peri-féricas, generalmente con un diámetro <3 cm. Algunostienen un diámetro > 4 cm, pero es raro que existacavitación. Woodring y Stelling9 evidenciaron que el51% de adenocarcinomas presentan adenopatías hilia-res o mediastínicas.

El adenocarcinoma bronquioloalveolar puede presen-tarse como una lesión pulmonar periférica con unaimagen de infiltración neumónica que puede extender-se y afectar todo un lóbulo, el pulmón entero o másraramente presentar afectación múltiple unilateral obilateral con infiltrados cohalescentes.Un 60% de los carcinomas de células grandes se pre-sentan como lesiones periféricas. 2/3 tienen un diáme-tro > 4 cm, aunque raramente se cavitan (6%).

Tabla II: Signos radiológicos en la TC sugestivos de infiltracióntumoral de la pared torácica

- Ángulo obtuso entre tumor periférico y la pleura.- Amplia cantidad de contacto entre el tumor

y la pared torácica.- Engrosamiento pleural adyacente al tumor.- Aumento de densidad de la grasa extrapleural.- Asimetría de los tejidos extrapleurales de la

pared torácica. adyacente al tumor.- Destrucción costal.

Tabla III: Infiltración de la pared torácica

Exploración Sensibilidad EspecificidadWebb17 TC 63% 84%Glazer18 TC 87% 59%Pennes19 TC 38% 40%Padovani26 TC 45% 100%Webb17 RM 56% 80%Padovani26 RM 90% 86%


reunir un estudio de TC torácica para la valoración deun carcinoma broncogénico son: 1) Utilización de unequipo de 3ª o 4ª generación con un tiempo de corteen cada imagen <2 segundos; 2) El grosor máximoentre los cortes debe ser de 10 mm; 3) El área explo-rada debe incluir desde los vértices pulmonares hastalas glándulas suprarrenales; 4) Se debe incluir la paredtorácica en la exploración; 5) La impresión de la TCdebe incluir ventanas pulmonares y mediastínicas; 6)La utilización de contraste endovenoso es aconsejableen pacientes con tumores centrales con probable infil-tración mediastínica. También es útil si existen dificul-tades para diferenciar vasos mediastínicos de ganglioslinfáticos.

En la TC torácica pueden detectarse nódulos pulmona-res de pequeño tamaño, no visibles en la Rx de tórax,en el mismo lóbulo que el tumor (T4) o en lóbulos dis-tintos al que está localizado el tumor (M1). La TC deltórax también es útil para detectar pequeños derramespleurales no visibles en la Rx de tórax. La TC con con-traste permite diferenciar de forma más aparente unatumoración central del pulmón atelectasiado15-16.La sensibilidad (S) y especificidad (E) de la TC paravalorar la infiltración de la pared torácica es del 38-87% y 40-84%, respectivamente.17-19 Se puede sos-pechar afectación directa de la pared torácica por eltumor cuando existe un engrosamiento pleural focal encontacto con el tumor, si se observa un aumento dedensidad de la grasa extrapleural, si existe un ampliocontacto entre la tumoración y la pared torácica, siexiste un ángulo obtuso entre la masa y la superficiepleural o si existe una asimetría de los tejidos extra-pleurales adyacentes al tumor.18-19 La destrucción delos arcos costales o cuerpos vertebrales en continuidadcon el tumor es el único signo que objetiva claramentela afectación de la pared torácica.20 Glazer et al18objetivaron que la presencia de >2 de los siguientessignos (ángulo obtuso, contacto > 3 cm y engrosa-miento pleural tiene una sensibilidad del 87% y especi-ficidad del 67% en la valoración de la infiltración de lapared torácica. El dolor torácico es un signo muy espe-cífico (94%) para predecir la infiltración de la paredtorácica.18

La TC tiene una S del 53-74% y una E del 57-97% enla valoración de infiltración de estructuras mediastíni-cas.21-25 Una gran infiltración mediastínica puede serdiagnosticada por TC, sin embargo es difícil diferenciarpor TC un contacto del tumor con el mediastino de unainfiltración directa. Los criterios que sugieren infiltra-ción mediastínica son: el desplazamiento de estructu-ras mediastínicas, progresión tumoral hacia el medias-tino, la infiltración de vasos y la ausencia de grasa oplano de clivaje entre el tumor y las estructurasmediastínicas. Glazer et al26 describieron una serie decriterios radiológicos que pueden ser útiles para valorarpacientes con sospecha de infiltración mediastínica,técnicamente resecables. La presencia de >1 de estoscriterios: contacto del tumor con el mediastino < 3 cm,contacto con la aorta < 90% y la presencia de grasa

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mediastínica entre el tumor y las estructuras mediastí-nicas hace posible la resección en el 97% de lospacientes.Herman et al27 evidenciaron que la imagen de unaestructura mediastínica rodeada >180º por tumor essugestiva de infiltración de la misma.RM del tórax

El papel de la resonancia magnética (RM) en la valora-ción del CBG es muy limitado. La RM puede ser útil enla valoración de la infiltración de la pared torácica y delmediastino. La S y E de la RM en la valoración de lainfiltración de la pared torácica es del 56-90% y 80-86%, respectivamente 17,28. La RM tiene una S del56-82% y una exactitud del 29-93% en la valoraraciónde la infiltración tumoral del mediastino.17,21-25Webb et al17 compararon la TC y la RM en la valora-ción de la infiltración de la pared torácica y no encon-traron diferencias significativas en cambio la RM esmás exacta en la valoración de la infiltración mediastí-nica. La RM puede mejorar la detección de enfermedadmediastínica en pacientes con alergia al contraste oinsuficiencia renal.

La RM es superior a la TC en la valoración de estructu-ras neurovasculares del cuello y mediastino. Estaexploración es pues de utilidad para valorar la infiltra-ción de estructuras vasculares en los tumores del sul-cus o en la ventana aorto-pulmonar. La RM también esútil para valorar la trasgresión por el tumor del diafrag-ma, el pericardio o el ápex pulmonar.

Tomografía por emisión de positronesLa tomografía por emisión de positrones (PET), permi-te objetivar un incremento del metabolismo de la glu-cosa en la lesión pulmonar evidenciada en otras explo-raciones radiológicas y orientar hacia la malignidad dela misma.

Es una exploración muy útil para valorar la presenciade diseminación ganglionar o a distancia sin embargoes poco útil en la valoración del tumor original. La PETno permite valorar con exactitud el tamaño de la lesiónni identificar su relación con estructuras vecinas. En lavaloración del factor T puede ser útil para detectar una

Tabla IV: Signos sugestivos en la TC de infiltración mediastínica

- Extensión tumoral hacia el mediastino

- Desplazamiento de las estructuras mediastínicas.

- Infiltración de los vasos mediastínicos

- Estructuras mediastínicas rodeadaspor tumor > 180º

- Ausencia de grasa entre el tumor y lasestructuras mediastínicas.



del 80-95%35. La punción transtorácica tam-bién es útil para la estadificación de lesionescon extensión a pared torácica o pleura. Pocoutilizado en la clínica, la punción transtorácicapuede realizarse para valorar tumores coninfiltración mediastínica y adenopatíasmediastínicas.

MediastinoscopiaLas exploraciones radiológicas no pueden

asegurar ni descartar la presencia de infiltración delmediastino en los tumores de localización central.Aunque la mediastinoscopia se utiliza fundamental-mente para valorar la presencia de adenopatíasmediastínicas, también permite objetivar la infiltraciónde estructuras mediastínicas por el propio tumor (T4),a la vez que realizar biopsias de la lesión.

Ecografía transesofágica Permite visualizar las estructuras mediastínicas (esófa-go, aorta, vena cava, cavidades cardíacas y vasos pul-monares) y valorar si existe infiltración de éstas. Laecografia transesofágica en la valoración de la infiltra-ción tumoral mediastínica tienen una S del 65-87.5%,una E del 81-100% y una exactitud del 74-93% en dis-tintos estudios publicados.36-37

ToracoscopiaLa toracoscopia, es realizada por algunos grupos previaa la toracotomía. Permite visualizar toda la cavidadpleural, obteniendo muestras de líquido pleural entumores que pueden presentar un derrame pleural aso-ciado. Esta exploración también permite visualizardirectamente el tumor y sus relaciones con las estruc-turas vecinas: retracción de la pleura visceral, infiltra-ción de la pared torácica, infiltración del diafragma o deestructuras mediastínicas. Roviaro et al38 objetivaronque las maniobras de disección permiten evaluar laresecabilidad de una lesión cuando existe contacto,compresión o infiltración hiliar o de estructuras medias-tínicas, ahorrando un 8.3% de toracotomías explorado-ras.

ToracotomíaAunque todas las exploraciones previas nos orientan aestablecer el factor T, esta valoración es clínica. No eshasta realizar la toracotomía que podemos establecercon certeza el diagnóstico histológico y la estadifica-ción.En algunos pacientes no puede establecerse el diag-nóstico histológico antes de llegar a la cirugía. Existentumores que presentan una celularidad mixta y éstapuede no haberse objetivado con las punciones o biop-sias previas.

segunda lesión próxima al tumor. También es util en lavaloración de derrames pleurales. Existen varios estu-dios29-33 que indican que el grado de captación deFDG en la pleura junto con la valoración del engrosa-miento pleural puede diferenciar lesiones pleuralesbenignas o inflamatorias, de lesiones malignas. La incorporación de nuevas tecnologías ha permitido lafusión de las imágenes de la PET con la TC, incrementan-do el papel de la PET en la valoración del tumor original.Esta exploración permite medir exactamente la lesión asícomo orientar a la afectación de estructuras vecinas.

BroncoscopiaLa broncoscopia (BS), exploración que debe realizarsea todos los pacientes con sospecha de CBG, permitevisualizar todo el árbol bronquial y descartar la presen-cia de un tumor sincrónico no evidenciado en las explo-raciones radiológicas realizadas. La BS permite valorarsi existe infiltración tumoral del bronquio lobar o delbronquio principal, y en este último caso si está a máso menos de 2 cm. de la carina o si existe infiltración dela carina o de la tráquea. Durante la BS se puedeobservar la movilidad de las cuerdas vocales, paravalorar la afectación del nervio recurrente.En los tumores centrales, la BS permite obtener mate-rial citohistológico mediante biopsia directa de la lesióno a través de biopsia transbronquial y conocer conexactitud el nivel de infiltración bronquial o traqueal.Se obtiene el diagnóstico de aproximadamente el 70%de las lesiones centrales y del 90% de las lesiones visi-bles en la vía aérea.34

En los tumores periféricos, a pesar de no visualizarse lalesión, puede obtenerse el diagnóstico de la lesión através de un broncoaspirado, lavado broncoalveolar,biopsia transbronquial... La biopsia transbronquial per-mite diagnosticar el 80% de las lesiones periféricas conun diámetro > 4 cm, mientras que se obtiene el diag-nóstico en un 30% de las lesiones < 2 cm.34La punción transbronquial, generalmente utilizada paravalorar la infiltración tumoral de adenopatías mediastí-nicas, puede ser de utilidad para obtener el diagnósticode tumores pulmonares con infiltración mediastínica.

Punción transtorácicaEn los tumores de localización periférica, la puncióntranstorácica guiada por ecografía o por TC permiteestablecer el diagnóstico del tumor con una exactitud

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Tabla V: Infiltración del mediastino

TC TC RM RMSensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad

Webb17 0.63 0.84 0.56 0.80Martini21. 0.55 0.57 0.64 0.29Musset22 0.53 0.97 0.6 0.93Rendina23 0.68 0.72Kameda24 0.74 0.78 0.82 0.88



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10

Bibliografía1. Maddaus MA, Ginsberg RJ. Clinical features, diagnosis and staging of lung cancer. En: Thoracic Surgery. 2ª ed. Philadelphia; 2002.

p. 813-36.

2. Carbone PP, Frost JK, Feinstein AR. Lung Cancer: perspective and prospects. An Intern Med, 1970;73:1003-24.

3. Cromartie RS 3rd, Parker EF, May JE, Metcalf JS, Bartles DM. Carcinoma of the lung: a clinical review. Ann Thorac Surg 1980;30:30-5.

4. Darling G, Dresler CM. Clinical presentation of lung cancer. En: General Thoracic Surgery. 5ª ed. Philadelphia; 2000. p. 1269-82.

5. Garland LH. The rate of growth and natural duration of primary bronchial cancer. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1966;96:604-11.

6. A Byrd RB, Carr DT; Miller WE, Payne WS, Woolner LB. Radiogrphic abnormalities in carcinoma of the lung as related to histologicalcell type. Thorax 1969;24:573-5.

7. Theros EG. 1976 Caldwell lecture: Varying manifestations of peripheral pulmonary neoplasms: a radiologic-pathologic correlative study. Am J Roentgenol 1977;128:893-914.

8. Sider L. Radiographic manifestations of primary bronchogenic carcinoma. Radiol Clin North Am 1990;28:583-97.

9. Woodring JH, Stelling CB. Adenocarcinoma of the lung: a tumor with changing pleomorphic character. Am J Roentgenol 1983;140:657-64.

10. Kalender WA, Seissler W, Klotz E, Vock P. Spiral volumetric TC with single-breath-hold technique, continuos transport andcontinuous scanner rotation. Radiology 1990;176:181-3.

11. Vock P, Soucek M, Daepp M, Kalender WA. Lung: spiral volumetric CT with single-breath-hold technique. Radiology 1990;176:864-7.

12. Touliopoulos P, Costello P. Helical (Spiral) CT of the thorax. Radiologics Clinics of North Am. 1995;33:843-61.

13. Rydberg J, Liang Y, Teague SD. Fundamentals of multichannel CT. Radiol Clin North Am 2003;41:465-74.

14. The American Thoracic Society and The European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:320-32. Pretreatment evaluation of non-small-cell lung cancer.

15. Shioya S, Haida M, Ono Y, Fukuzaki M, Yamabayashi H. Lung cancer: differentiation of tumor, necrosis, and atelectasis by means ofT1 and T2 values measured in vitro. Radiology 1988;167:105-9.

16. Tobler J, Levitt RG, Glazer HS, Moran J, Crouch E, Evens RG. Differentiation of proximal bronchogenic carcinoma frompostobstructive lobar collapse by magnetic resonance imaging. Comparison with computed tomography. Invest Radiol 1987;22:538-43.

17. Webb WR, Gatsonis C, Zerhouni EA, Heelan RT, Glazer GM, Francis IR, et al. CT and MR imaging in staging non-small cellbronchogenic carcinoma report of the Radiologic Diagnostic Oncology Group. Radiology 1991;178:705-13.

18. Glazer HS, Duncan-Meyer J, Aronberg DJ, Moran JF, Levitt RG, Sagel SS. Pleural and chest wall invasion in bronchogenic carcinoma:CT evaluation. Radiology 1985;157:191-4.

19. Pennes DR, Glazer GM, Wimgish KJ, Gross BH, Long RW, Orringer MB. Chest wall invasion by lung cancer: limitations of CTevaluation. Am J Roentgenol 1985;144:507-11.

20. Pearlberg JL, Sandler MA, Beute GH, Lewis JW Jr, Madrazo BL. Limitations of CT in evaluation of neoplasms involving chest wall.J Comput Assist Tomogr 1987;11:290-3.

21. Martini N, Heelan R, Westcott J, Bains MS, McCormack P, Caravelli J, et al. Comparative merits of conventional, computedtomographic, and magnetic resonance imaging in assessing mediastinal involvement in surgically confirmed lung carcinoma.J Thorac Cardiovasc Surg 1985;90:639-48.

22. Musset D, Grenier P, Carette MF, Frija G, Hauuy MP, Desbleds MT et al. Primary lung cancer staging: prospective comparative studyof MR imaging with CT. Radiology 1986;160:607-11.




23. Rendina EA , Bognolo DA, Mineo TC, Gualdi GF, Caterino M, Di Biasi C, et al. Computed tomography for the evaluation ofintrathoracic invasion by lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1987; 94:57-63.

24. Kameda K, Adachi S, Kono M. Detection of T-factor in lung cancer using magnetic resonance imaging and computed tomography.J Thorac imaging 1988;3:73-80.

25. McLoud TC. CT of bronchogenic carcinoma: indeterminate mediastinal invasion. Radiology 1989;173:15-6.

26. Glazer HS, Kaiser LR, Anderson DJ, Molina PL, Emami B, Roger CL, et al. Indeterminate mediastinal invasion in bronchogeniccarcinoma: CT evaluation. Radiology 1989;173:37-42.

27. Herman SJ, Winton TL, Weisbrod GL, Towers MJ, Mentzer SJ. Mediastinal invasion by bronchogenic carcinoma: CT signs. Radiology1994;190:841-6.

28. Padovani B, Mouroux J, Seksik L, Chananlet S, Sedat J, Rotomondo C, et al. Chest wall invasion by bronchogenic carcinoma:evolution with MR imaging. Radiology 1993;.87:33-8.

29. Kramer H, Pieterman RM, Slebos DJ, Timens W, Vaalburg W, Koeter GH, et al. PET for the evaluation of pleural thickening observedon CT. J Nucl Med 2004;45:995-8.

30. Gupta NC, Rogers JS, Graeber GM, Gregory JL, Waheed U, Mullet D et al. Clinical role of F-18 Fluorodeoxyglucose Positron EmissionTomography imaging in patients with lung cancer and suspected malignant pleural effusion. Chest 2002;122:1918-24.

31. Bury T, Paulus P, Dowlati A, Corhay JL, Rigo P, Radermecker MF. Evaluation of pleural diseases with FDG-PET imaging: preliminary report. Thorax 1997;52:187-9.

32. Carretta A, Landoni C, Melloni G, Ceresoli GL, Compierchio A, Fazio F, et al. 18-FDG positron emission tomography in theevaluation of malignant pleural diseases - a pilot study. Eur J cardiothorac Surg 2000;17:377-83.

33. Schaffer GJ, Wolf G, Schoellnast H, Groell R, Maier A, Smolle-Jüttner FM, et al. Non-small cell lung cancer: evaluation of pleural abnormalities on CT scans with 18 F FDG PET. Radiology 2004;231:858-65.

34. Reed CE, Silvestri GA. Diagnosis and staging of lung cancer. En: General Thoracic Surgery. 5ª ed. Philadelphia; 2000. p. 1297-309.

35. Salazar AM, Westcott JL. The role of transthoracic needle biopsy for the diagnosis and staging of lung cancer. Clin Chest Med 1993;14:99-110.

36. Tatsumura T. Preoperative and intraoperative ultrasonographic examination as an aid in lung cancer operations.J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;110:606-12.

37. Duque Medina JL, Ramos G, San Roman JA, Lopez A, Garcia-Yuste M, Heras F, et al. Assessment of mediastinal tumor involvement (T factor) in lung cancer with transesophageal ultrasonography. Arch Bronconeumol. 2000;36:455-9.

38. Roviaro G, Varoli F, Rebuffat C, Vergani C, Maciocco M, Scalambra SM, et al. Videothoracoscopic staging and treatment of lungcancer. Ann Thorac Surg 1995; 59:971-4.

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CUESTIONARIO

1. El carcinoma broncogénico:

a) Generalmente es un hallazgo casual en una Rx de tórax practicada por otro motivo.b) En un elevado porcentaje de pacientes existe clínica de síndromes paraneoplásicos asociados.c) El edema en esclavina nos debe hacer sospechar la obstrucción de la vena cava superior por el tumor.d) Una disfonia siempre se produce por infiltración tumoral directa del nervio recurrente.e) Todas las anteriores son ciertas.

2. En la Rx de tórax:

a) Una lesión periférica cavitada es sugestiva de carcinoma escamoso.b) La elevación del diafragma puede ser debida a la parálisis del nervio frénico.c) El carcinoma microcítico generalmente es de localización central.d) El hallazgo de una lesión pulmonar y una imagen lítica costal es sugestiva de CBG en estadio IV.e) Todas las anteriores son ciertas.

3. La TC torácica:

a) Evidencia pequeños nódulos no visibles en la Rx de tórax aumentando el estadio tumoral.b) La utilización del contraste permite objetivar adenopatías infiltradas por tumor.c) Distingue claramente el tumor de una atelectasia.d) Permite objetivar sin dudas la infiltración de la pared torácica.e) Es útil para detectar pequeños derrames pleurales malignos.

4. Todos son signos radiológicos de infiltración de la pared torácica, excepto:

a) Engrosamiento pleural adyacente al tumor.b) Ángulo agudo entre el tumor y la pared torácicac) Destrucción costal.d) Amplio contacto del tumor con la pared torácica.e) Aumento de densidad de la grasa extrapleural.

5. En el carcinoma broncogénico:

a) La Rx de tórax es la primera exploración a realizar.b) La broncoscopia permite realizar biopsias de tumores endobronquiales.c) La RM se debe realizar siempre para valorar el mediastino.d) Son ciertas a y b. e) Son ciertas todas las anteriores.

6. En los tumores de Pancoast:

a) El dolor en el hombro es un signo muy frecuente.b) Puede aparecer síndrome de Horner.c) Puede existir atrofia de los músculos intrínsecos de la mano.d) La RM es útil para valorar la infiltración de la arteria subclavia.e) Todas las anteriores son ciertas.

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7. En el derrame pleural asociado al carcinoma broncogénico, una de las siguientes afirmaciones no escorrecta:

a) Puede no ser visualizado en la Rx de tórax.b) Puede producir disnea.c) Es siempre debido a la atelectasia producida por un tumor central.d) La PET puede ser útil para diferenciar lesiones benignas de malignas.e) La TC puede detectar pequeños derrames no visualizados en otras exploraciones.


a) La mediastinoscopia únicamente se utiliza para valorar la infiltración tumoral de adenopatías mediastínicas.b) La broncoscopia no está indicada en tumores periféricos.c) Siempre debe realizarse una toracoscopia antes de la cirugía para valorar la resecabilidad de una lesionen con-

tacto con el mediastino.d) La toracotomía establece el factor T con una elevada certeza diagnóstica.e) La punción transtorácica se utiliza habitualmente para realizar punciones de tumores con infiltración mediastínica.


a) No podemos sospechar infiltración de la pared torácica por un carcinoma broncogénico si no existe destruccióncostal en la Rx de tórax.

b) La disfagia es un síntoma de infiltración tumoral directa (T4) del mediastinoc) La RM es muy superior a la TC en la valoración de la infiltración de la pared torácica.d) El dolor torácico es un signo muy específico para predecir la infiltración de la pared torácica. e) La punción transtorácica solo es útil para valorar la malignidad de un derrame pleural.

10.La tomografía por emisión de positrones:

a) Es útil para orientar hacia la malignidad de un proceso expansivo visualizado en exploraciones previas.b) Puede identificar metástasis a distancia no sospechadas.c) No permite identificar exactamente el tamaño tumoral. d) Es útil para orientar hacia la benignidad o malignidad de la afectación pleural. e) Todas las anteriores son ciertas.

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Respuestas fascículo 3, capítulo IX(Estudios para la evaluación clínica del tumor original. Autoevaluación.Hoja de respuestas)


Nombre:____________________________________________________________________



1.- a b c d e

2.- a b c d e

3.- a b c d e

4.- a b c d e

5.- a b c d e

6.- a b c d e

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E s t u d i o s n o i n v a s i v o s p a r a l a e v a l u a c i ó n c l í n i c a d e l a s m e t á s t a s i s a d e n o p á t i c a s r e g i o n a l e s ( N )

ESTUDIOS NO INVASIVOS PARALA EVALUACIÓN CLÍNICA DE LAS METÁSTASIS

ADENOPÁTICAS REGIONALESFrancisco Pozo RodríguezMédico Adjunto de Neumología

Hospital Univrsitario 12 de OctubreAvenida de Córdoba s7n 2804, Madrid

Ca p í tu lo X

Correspondencia: Mireia Serra MitjansMédico Adjunto de Neumología


[email protected]

Capitulo_10_Pozo_OK.qxd 02/11/2006 11:25 PÆgina 17

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RESUMENEl Cáncer de Pulmón (CP) es muy frecuente y tiene unaelevada tasa de letalidad. El CP se clasifica histológica-mente en dos grupos con pronóstico y abordaje tera-péutico diferentes, el carcinoma microcítico (CMP) y elno microcítico (CNMP), que es el más frecuente. El tra-tamiento y pronóstico del CNMP dependen del estadiode la enfermedad, definido según el sistema TNM, y lacirugía de resección es por ahora el estándar de trata-miento. La afectación regional de hilios y mediastinopuede producirse por invasión directa o por metástasisganglionares. El riesgo de que los pacientes preselec-cionados para cirugía alberguen metástasis regionalesmediastínicas oscila entre 21 y 50% según los grupos.Las intervenciones no invasoras disponibles en prácticaclínica para la estadificación ganglionar se basan enmétodos de imagen; La Tomografía AxialComputarizada (TAC) y la Tomografía por Emisión dePositrones (PET). La información producida por la TACderiva de datos radiológicos de invasión directa ytamaño de los ganglios linfáticos, y la producida por laPET de la avidez de las células tumorales por la gluco-sa. TAC y PET se fundamentan en mecanismos diferen-tes y suman información; por ello deben ser considera-das técnicas complementarias y no rivales. Además,por separado y juntas, ambas prometen grandes des-arrollos tecnológicos.

El Cáncer de Pulmón (CP) es el cáncer más frecuenteen el mundo y en Europa. En España la tasa cruda deincidencia anual es 86.7/105 y 7.7/105 en hombres ymujeres respectivamente, la tasa estandarizada demortalidad (población mundial) es 53,2 y 4, y el riesgoacumulado (0-64 años) 5.2% y 0.9% respectivamen-te1 Además, el carcinoma de pulmón es una enferme-dad letal con aproximadamente un 15% de superviven-cia global a 5 años. El cáncer de pulmón se clasifica enfunción de su histología en dos grandes grupos conpronóstico y abordaje terapéutico diferentes, el carci-noma microcítico (CMP) y el carcinoma no microcítico(CNMP). El subtipo histológico más prevalente es elCNMP, que representa el 80% de las neoplasias malig-nas pulmonares, y a él nos referimos en el presentecapítulo. La cirugía de resección es en la actualidad elestándar de tratamiento de los pacientes con Cáncer dePulmón no Microcítico (CNMP) aunque sólo un cuarto

de los pacientes que se presentan con CP son opera-bles2; de los pacientes operados se han comunicadosupervivencias a 5 años entre 40 y 50%, aunque laprobabilidad de supervivencia depende del grado deextensión o estadio de la enfermedad3,4

El estadio del CNMP representa la extensión y gravedadde la enfermedad, y se determina mediante un sistemamatricial de clasificación, el TNM5, esquematizado en lafigura1. El TNM es ampliamente utilizado en oncología,y se basa en ciertos atributos del tumor original (T), yen la presencia de metástasis en los ganglios linfáticosregionales y su ubicación (N) y de metástasis sistémi-cas (M).

Los algoritmos de estadificación propuestos son de efi-cacia limitada; se informa de que hasta un 50% de lastoracotomías realizadas en sujetos potencialmenteoperables (estadios I y II, y seleccionados IIIA) sonsuperfluas por causa de una extensión del tumormayor de la esperada.6 En particular, el riesgo estima-do de que los candidatos preseleccionados para cirugía

ESTUDIOS NO INVASIVOS PARALA EVALUACIÓN CLÍNICA DE LAS METÁSTASIS

ADENOPÁTICAS REGIONALES

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Figura 1. Estructura matricial del TNM en el Cáncer de Pulmón



la Union Internationale Contre le Cancer (UICC).9 Deacuerdo con él se definen las diferentes clases de lacategoría N: N0 si no se identifican adenomegalias, N1si estas se localizan en regiones peribronquiales y/ohiliares ipsilaterales (estaciones 10, 11 o distales), N2si aparecen en ganglios mediastínicos ipsilaterales(estaciones 1-5, 8 y 9,) y/o subcarinales (7), y N3 si lohacen en ganglios mediastínicos contralaterales, esca-lénicos o supraclaviculares (ipsi o contralaterales).

Evaluación clínica de las metástasis adenopáti-cas regionales (N), hiliares y mediastínicas. Antesde la aparición de la Tomografía Axial Computarizada(TAC) torácica la exploración no invasiva al mediastinose realizaba con métodos de imagen tales como radio-grafía de tórax y tomografía convencional (figura 3).En este contexto de relativa pobreza la medisatinosco-pia, introducida por Carlens en 1959, se convirtió en elestándar de referencia en práctica clínica.

Examen estructural del mediastino. La TAC torácica.La TAC se introdujo en 1972 (figura 4) y pronto apare-cieron los primeros artículos que la presentaban lacomo una poderosa técnica para la exploración no inva-siva del mediastino10 con el tamaño de los ganglioscomo criterio de anormalidad para el análisis de metás-tasis ganglionares. Numerosos estudios realizados enla década de los 80 produjeron resultados disímiles ocontradictorios. En 1990 Dales et al11 (tabla I) reali-zaron una revisión sistemática de 42 artículos publica-dos entre 1980 y 1988 con un total de 3.194 pacientes;el metanálisis ofrecía unos estimadores agregados desensibilidad y especificidad de 0.83 (IC95% 0.78-.87)y 0.82 (IC95% 0.78-0.85) respectivamente. El trabajoconcluía con que no cabía esperar avances adicionalessignificativos basados en el tamaño de los ganglios lin-fáticos y que se precisaba otro tipo de tecnología. Laresonancia Nuclear Magnética no mejora el rendimien-to diagnóstico de la TAC.12-14 aunque se reconoce su

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tengan metástasis regionales mediastínicas oscilaentre 21 y 50% según los grupos, las series o los algo-ritmos utilizados.7,8

El mediastinoEs una una región anatómica ocupada por órganosvitales y muy compleja.La URL http://vertex.biostr.washington.edu/cgibin/DA/PageMaster?atlas:Thorax+ffpathIndex/Thorax^Splash+2 ofrece esquemas tridimensionales anatómicos,dinámicos e interactivos muy útiles para para familia-rizarse con el mediastino.

El CP puede invadir directamente el mediastino (T3 óT4 en la categoría T del TNM), o metastatizar sus gan-glios a través del sistema de drenaje linfático (catego-ría N del TNM). Las regiones hiliares pulmonares y elmediastino alojan las metástasis ganglionares regiona-les en el CP. La figura 2 ofrece el mapa de los agrupa-mientos o estaciones de los ganglios linfáticos propues-to por la American Joint Committee on Cancer (AJCC) y

Figura 2. clasificación de las estaciones nodales regionales adopta-das por la American Joint Committee on Cancer (AJCC) and the Union

Internationale Contre le Cancer. 1977

TABLA I. Estimadores de diagnosticidad de los diferentes metanálisis sobre la eficacia de la TAC y la PET en la estadificación mediastínica.

Autor y Años Test Número Total Se % Sp %Año dede publicación estudiado artículos Patientes (95% IC) (95% IC)publicación de los AO originales

Dales 1990 1980-88 TAC 42 3194 83 (78-87) 82 (78-85)Dwamena 1999 1990-98 TAC 29 2226 60 (r 25-89) 76 (r 44-95)

PET 14 514 79 (r 62-97) 91 (r 79-99)Hellwig 2001 1985-99 TAC 12 505 68 (59-70) 76 (73-80)

PET 13 529 88 (85-95) 92 (91-94)Toloza 2003 1991-01 TAC 20 3438 57 (49-66) 82 (77-86)

PET 18 1045 84 (78-89) 89 (83-93)Bradbury 2002 1995-01 TAC 12 863 65 (61-69) 76 (70-81)

PET/TAC+ 15 357 92 (87-95) 78 ( 69-82)PET/TAC- 15 547 86 (79-91) 90 (87-93)

Gould 2003 1994-02 TAC 23 1119 59 (52-66) 79 (ric 66-89)PET 32 1959 81 (74-86) 90 (ric 82-96)

Birim 2005 1994-2001 TAC 17 833 59 (50-67) 78 (70-84)PET 17 833 83 (77-87) 92 (89-95)


papel para para verificar si el tumor infiltra vasos o ver-tebras y para evaluar la integridad del plexo braquialen pacientes con Pancoast.

En la comunidad clínica se establecieron dos estánda-res de práctica: mediastinoscopia en todos los casospotencialmente operables y mediastinoscopia limitadaa quienes tenían un TAC torácico negativo para adeno-megalias. El Canadian Lung Oncology Group realizó unensayo clínico controlado en 685 pacientes con CNMP;los pacientes se asignaron aleatoriamente a dos ramas,mediastinoscopia sistemática y mediastinoscopia con-dicionada a los resultados de la TAC torácica; el desen-lace primario a estudio fue toracotomía no curativa. Elriesgo relativo de toracotomía no curativa en el grupoTAC en relación con el de mediastinoscopia sistemáticafue de 0.95 (IC95% 0.75-1.19); los autores concluyenque la estrategia basada en la TAC produce el mismonúmero de toracotomías no curativas que la estrategiabasada en mediastinoscopia para todos.15

En los años 90 se publicaron nuevos trabajos sobre laTAC, la mayoría están recogidos en una serie de revi-siones sistemáticas entre 1990 y 200416-21, en sumayoría comparandola con la Tomografía por Emisiónde Positrones con 18Fluor-deoxiglucosa (PET-FDG),introducida a comienzos de los 90. PET. En la tabla I seofrecen los índices de diagnóstico globales calculadospor los metanálisis. Aunque la discusión sobre ambastécnicas se hará por separado los resultados se presen-tan en la misma tabla para facilitar su comparación.

La sensibilidad y especificidad globales de la TAC sesitúan entre el 60 y el 80% aunque se constata unanotable heterogeneidad en los resultados, más acen-tuada entre los artículos originales (intra-metanálisis)que entre metanálisis. Estos resultados deben ser valo-rados críticamente debido a limitaciones metodológicasde los originales y de las técnicas del metanálisis.Los estudios sobre diagnóstico están expuestos a unaserie de errores sistemáticos o sesgos que pueden con-ducir a estimaciones científicamente no válidas de lasensibilidad y especificidad22 y los estándares de cali-dad de los estudios de diagnóstico han sido tradicional-mente pobres.23,24 La variabilidad estadística puedehasta cierto punto ser cuantificada y tratada mediante

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técnicas estadísticas, pero la variabilidad clínica es másdifícil de identificar y debe ser examinada en profundi-dad porque puede quedar oculta tras la contundenciade un estimador estadístico.25 Los metanálisis citadosreconocen estos problemas y tratan de controlarlos condiferentes técnicas estadísticas, y análisis de subgru-pos y de sensibilidad.

En resumen, los resultados informan de que la TAC noes un método de exploración suficientemente seguropara fiar en él la estadificación mediastínica. Entonces,¿Cuál es el papel de la TAC en la estadificación delCáncer de Pulmón? La TAC torácica se considera unaexploración imprescindible porque proporciona unainformación anatómica muy detallada sobre el tumormismo, su extensión y la infiltración de cisuras, paredtorácica o mediastino. En sus desarrollos más recientes(TAC helicoidal y TAC multicorte- Multidetector CT) pue-den producir imágenes bi y tridimensionales muy infor-

Figura 3. Tomografía convencional o planigrafía


Durante el disparo de Rx. el tubo se movía de manera uniformehacia un lado, mientras que el chasis lo hacía a la misma veloci-dad en sentido contrario. Así, el rayo central sólamente coinci-día durante todo su trayecto en un punto, en el que se producíala intersección de todas las líneas representativas de este rayocentral. Este era el centro de la imagen y todo lo que se encon-trara en el mismo plano habría de salir nítido. Modificando losparámetros se pueden obtener cortes a distintos planos en eltórax. Por eso la tomografía lineal se llama también planigra-fía. http://www.xtec.es/~xvila12/funciona.htm

Tomografía convencionalanteroposterior (unamasa omstruye el LSD yprotrude en el principal)

Tomografía posterioroblicua derecha (550)

TABLA II. Estimadores de diagnosticidad del estudio H12O sobre la efi-cacia diagnóstica de la TAC helicoidal y la PET.

Test Se % Esp % VPN %diagnóstico (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%)TACh 86 (70-93) 67 (56-75) 93 (84-98)PET N2,3 81 (64-89) 76 (66-83) 91 (83-96)PET N1c,2,3 94 (81-98) 59 (49-68) 97 (88-99)TACh&PET 92 (76-96) 55 (45-64) 95 (85-98)(Criterio N2,3)TACh&PET 97 (84-99) 44 (34-53) 98 (88-100)(Criterio N1c,2,3)

Se sensibilidad, Esp Especificidad, VPN Valor Predictivo Negativo


Examen metabólico del mediastinoLa PET-FDG. Al comienzo de la década de los 90 seincorporó a la clínica una una nueva propuesta para laexploración no invasiva del mediastino basada en laTomografía por Emisión de Positrones (PET). La PETpermite obtener imágenes de la distribución orgánicade moléculas marcadas con isótopos emisores de posi-trones y la cuantificación funcional in vivo del metabo-lismo en tejidos vivos, sanos y enfermos, y obtener unainformación molecular, funcional y bioquímica inalcan-zable para las otras técnicas de imagen. El radiofárma-co más utilizado es la deoxiglucosa marcada con18Fluor (PET-FDG). Los tumores alcanzan una concen-tración intracelular de glucosa superior a la de otrostejidos y producen una emisión más intensa de positro-nes (figura 5).

Desde su introducción en la clínica se han publicadonumerosos estudios sobre su eficacia en la estadifica-ción del mediastino. La tabla I ofrece la informaciónproducida por los metanálisis ya referidos.16-21 Aligual que en la TAC, los etimadores globales de la PETexhiben una apreciable variabilidad inter e intra-meta-nálisis. La sensibilidad y especificidad están en el ran-go de 80 a 90%, ambas claramente superiores a las dela TAC. En los metanálisis de Bradbury y Gould seinforma además de que la información de la PET escondicionalmente dependiente de la TAC; en pacientescon TAC positivo (adenomegalias) la PET es más sensi-ble que específica, lo que puede poner de manifiesto ala vez más verdaderos positivos debidos a metástasis ymás falsos positivos debidos a infección o inflamación;por su parte, en pacientes sin adenomegalias (TACnegativo) la PET es más específica que sensible, lo quepuede revelar a la vez más verdaderos y falsos negati-vos, que refleja las limitaciones de la técnica en térmi-nos de resolución espacial.

En un estudio realizado en el Hospital 12 de Octubrey el Centro PET Complutense de Madrid se ha evalua-do la eficacia de la TAC helicoidal (TACh) con contras-te y la PET-FDG (PET) para la estadificación delmediastino.27 Se trata de un estudio prospectivo de132 casos con reclutamiento consecutivo. El criteriode positividad para la TACh fue la presencia enmediastino axial de al menos un ganglio cuyo diáme-tro más corto midiera al menos 10 mm (TACh N2,3).Debido a las limitaciones en la definición espacial dela PET y a sus dificultades para desagregar la esta-ción # 10, hiliar central (N1c) de las axiales medias-tínicas (N2) se definieron dos criterios de positividadpara la PET: uno más conservador (PET N2,3) queestablece el límite en las estaciones del mediastinoaxial, y otro más sensible (PET N1c,2,3) que incluyela estación hiliar central. Puesto que, por diseño, laslecturas TAC y PET se hicieron de forma independien-te y ciega se ha podido estudiar, y confirmar, la con-dición de interacción de PET y TACh, sugerida en losmetanálisis de Bradbury y Gould. Ello ha permitidoevaluar la eficacia diagnóstica de la TAC y la PETcombinadas en paralelo.

mativas sobre el tumor y su extensión a tejidos vecinos.Otros utilidades, como la visión en tiempo real para larealización de biposias percutáneas o la broncoscopiavirtual son de de interés real o potencial. Su alta calidadde imagen permite detectar pequeños nódulos pulmo-nares concurrentes con el tumor, que se han encontradomalignos hasta en un 6% de los casos.26 Aunquemuchos protocolos incorporan la TAC al estudio delabdómen superior (suparrenales e hígado), su valorpara la detección de metástasis ocultas es dudoso. Seha comentado que el valor predictivo negativo de lossíntomas y signos clínicos es 90% y que un estudio TACextendido añadiría poco poder discriminativo.18

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Figura 4. Tomografía computarizada

La obtención de imágenes a través de un TC se realiza a travésde un tubo de RX. Un haz de Rayos X colimado atraviesa alpaciente mientras todo el sistema realiza un movimiento circu-lar, se mide el haz atenuado remanente y los valores se envíana un ordenador. Éste analiza la señal recibida por el detector,reconstruye la imagen y la muestra en un monitor. La calidadde la imagen digital depende del el haz de rayos X, los detecto-res, el número y la velocidad de los cálculos, los algoritmos quese utilicen en la reconstrucción de las imágenes, entre otros.Cada corte tomográfico de la T.C. es como una "rebanada" máso menos delgada. Depues se han introducido muchos cambios,encaminados casi todos ellos a acortar el tiempo de barrido y lamejora de la calidad de imagen.http://www.xtec.es/~xvila12/index.htm

Ejemplo de adenomegalia en región 4 superior derecha



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Los resultados del estudio se muestran en la tabla II.La sensibilidad de la TACh (0,86) es superior a lareportada en la mayoría de los estudios y su especifi-cidad similar (0.67); en cuanto a la PET, la sensibili-dad varía entre 0,81 y 0,94% y la especificidad entre76 y 59%. Estos índices se trasladan a valores pre-dictivos negativos entre el 91 y el 97% y predictivospositivos de alrededor de 50%, lo que informa de queel valor diagnóstico de cada uno de ellos reside fun-damentalmente en un resultado negativo, y de quecualquier resultado positivo debe confirmarse citohis-tológicamente. En cuanto al uso combinado de TAChy PET, la sensibilidad varía entre 92 y 97% y la espe-cifiidad entre 55 y 44%, que se traducen en valorespredictivos negativos entre 95 y 97% y predictivospositivos inferiores al 50%. Por todo ello, y dado quela práctica de una TAC es considerada imprescindiblepara la estadificación del CNMP, creemos que sedeben utilizar ambas técnicas, TACh, o probablemen-te también TAC multidetector, y PET-FDG, de formacomplementaria. Si la TACh es positiva debe proce-derse a una confirmación citohistológica; si la TAChes negativa debe hacerse una PET y proceder a unaconfirmación citohistológica si el resultado es positivoo directamente a la toracotomía si el resultado esnegativo.

Se ha subrayado el papel de la PET para detectarmetástasis a distancia no esperadas y algunos estudioslas identifican con una frecuencia entre 5 y 29%.28-30Estos estudios difieren en los criterios de inclusión y enlas características de la población estudiada, y utilizanestándares de refererencia muy heterogéneos. Másrecientemente se ha informado de la presencia delesiones hipermetabólicas únicas en 110 de 350 (31%)casos de CNMP potencialmente quirúrgicos; sin embar-go hasta un 50% de ellas son neoplasias no relaciona-das con el CP o lesiones benignas, y se insiste en queun hallazgo de esta naturaleza requiere confirmacióncitohistológica.31

Se han publicado dos ensayos clínicos randomizados(ECR) sobre el impacto de la incorporación de la PET alestudio del CNMP PET sobre los desenlaces clínicos, par-ticularmente en la reducción del número de toracotomí-as futiles (TF). Con una muestra de 186 pacientes el pri-mer ECR32 demuestra una reducción relativa del 49%en el número de TF en el grupo con PET. El segundoERC33 estudia 183 pacientes y no encuentra diferenciasen el número de TF ni en la supervivencia a un año entrelos grupos. Comentarios sobre estos artículos puedenencontrarse en http://www.mbeneumologia.orgEl valor de la PET para la reestadificación tras quimiote-

Figura 5. Producción, emisión y captación de positrones en una cámara PET de anillo completo.

Las células neoplásicas muestran un incremento en la captación ysecuestro de FDG y en la emisión de positrones. Los positrones sonelectrones de carga positiva que se emiten desde estos acúmulos deFDG, que son inestables debido a un exceso de protones. La energíaoriginal con que se liberan los positrones se va perdiendo conformenatraviesan los tejidos e interaccionan con los electrones convenciona-les de carga negativa. Al cabo, su energía llega a ser suficientementepequeña para ser capturados por un electrón. En su encuentro, estasdos partículas subatómicas se aniquilan mutuamente transformándoseen un par de rayos ganma, que se transmiten en direcciones diame-tralmente opuestas (180 grados). La adquisición de las imágenes PETse realiza mediante la detección simultánea de miles de pares derayos ganma que se identifican dispuestos en la linea que conecta losdos rayos. El escáner PET consiste en un detector en anillo que, rode-ando el cuerpo del paciente, recoge una alta proporción de pares derayos ganma, y que, conectado a un dispositivo electrónico, los detec-ta, los digitaliza y los ofrece a una computadora que procesa las seña-les para producir imágenesde 'manchas' de hipercaptación. Los escáne-res están recubiertos internamente de una capa emisora de fotonesque, activada, produce la llamada imagen de transmisión. Esta imagenpermite localizar anatomicamente la imagen de emisión producida porla lesión que se estudia y corregir por la atenuación de la radiaciónque se produce al atravesar el cuerpo del paciente

Zonas de actividad hipermetabólica en pulmón izquierdo y mediastino


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con fusión por software de las señales TAC y PET. Hoypor hoy no existe una verdadera fusión por hardware.Los denominados PET/TAC integrados, en línea, sebasan en la realización sucesiva de dos escáneres,TAC y PET, posicionados en línea a una distancia fijadentro de una misma carcasa, y en la fusión porsoftware de la imagen PET sobre la TAC. La figura 6proporciona un esquema de su funcionamiento eimágenes ilustrativas. Se ha descrito que el rendi-miento diagnóstico de una imagen fusionada porsoftware es mayor que el de ambas por separado o'fusionadas' visualmente o por software38,39, o enPET/TAC integrados.40-43 Sin embargo, los valorespredictivos positivos no superan el 90%, dejando porconsiguiente un margen relativamente alto de casosque deben ser confirmados histológicamente.Algunos autores señalan que en la actualidad no hayevidencia científica a favor de la superioridad de lafusión integrada en línea sobre la de la fusión porsoftware de las dos imágenes obtenidas separada-mente.44 Por otra parte, la fusión no ayuda a dismi-nuir la frecuencia de falsos positivos y negativos dela PET, que están asociados fundamentalmente a laexistencia de lesiones inflamatorias y a limitacionesen la resolución espacial de la PET respectivamente.

ConclusionesRecientemente se ha avanzado mucho en la explora-ción no invasiva del mediastino y, sin duda, estamossólo en los comienzos. La utilización de moléculas mar-cadoras más específicas que la FDG para las célulastumorales y el perfeccionamiento de la tecnología TACy PET y de la fusión, mejorarán aún más el potencial dediagnóstico. Pero conviene mantener una actitud pru-dente con respecto a su utilización sistemática, porrazones clínicas y por razones económicas. Por un ladolos clínicos necesitamos el mayor nivel de seguridadposible para estadificar el mediastino y este nivel losigue proporcionando la confirmación citohistológica;por otra la tecnología de imagen requiere instalacionescostosas que encarecen su utilización y dificultan sudisponibilidad y accesibilidad.

El futuro está en en el perfeccionamiento de las técni-cas y los procedimientos de imagen, en la investigacióndel impacto de los distintos procedimientos de estadifi-cación en la cantidad y calidad de vida de los pacientesy en el coste de oportunidad del procedimientomediante ensayos clínicos randomizados, implementa-dos con estudios de coste-efectividad y coste-utilidad,y en la investigación, desarrollo e implantación de téc-nicas de estadificación mínimamente invasivas, quepodrían satisfacer la necesidad de confirmación citohis-tológica a la vez que favorecer la disponibilidad y acce-sibilidad. Mientras tanto, el clínico debe hacer un usojuicioso y responsable de las técnicas disponibles, tra-bajar con algoritmos basados en las mejores eviden-cias científicas disponibles, y someterlos a evaluacionesperiódicas.

rapia de inducción y quimioradioterapia, procedente deestudios de tamaño muestral pequeño34-37 no está, anuestro juicio, suficientemente establecido. Los princi-pales problemas de la reestadificación con PET-FDG sonla incapacidad de la PET para detectar micrometásta-sis, la persistencia de inflamación tras el tratamiento,la indicación de la ventana de tiempo postratamientomás apropiada para realizar la técnica, la influenciaespecífica de la radioterapia, y el valor relativo de cam-bios en la emisión del tumor original y de los gangliosregionales, entre otros.

Exámen simultáneo, estructural ymetabólico, del mediastino.La PET/TAC integrada. Muy pronto después de laintroducción de la PET se planteó que la integraciónde las imágenes anatómicas y metabólicas situaríacon más precisión diagnóstica las zonas de hipercap-tación metabólica. La integración puede hacersemediante correlación visual de las dos imágenes o

Figura 6. Cámara PET/TAC integrada. Imágenes de fusión de laimagen PET sobre la TAC

Lesión maligna en segmento anterior del LSI con adenopatía hiliary pretraqueal-retrocava


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BibliografíaBase de Datos en Reference Manager (10) completa en www.mbeneumologia.org

1. Jerzy E.Tyczynsky, Freddie Bray, D Maxwell Parkin. Lung cancer in Europe. European Network of Cancer Registry. http://www.encr.com

2. Downey RJ. Follow-up of patients with completely resected lung cancer. Chest 1999; 115:1487-1488.

3. van Rens MT, de la Riviere AB, Elbers HR, van Den Bosch JM. Prognostic assessment of 2,361 patients who underwentpulmonary resection for non-small cell lung cancer, stage I, II, and IIIA. Chest 2000; 117:374-379.

4. Goya T, Asamura H, Yoshimura H, Kato H, Shimokata K, Tsuchiya R et al. Prognosis of 6644 resected non-small cell lung cancersin Japan: A Japanese lung cancer registry study. Lung Cancer 2005; 50:227-234.

5. Mountain CF. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 1997; 111:1710-1717.

6. Goldstraw P. The practice of cardiothoracic surgeons in the perioperative staging of non-small cell lung cancer. Thorax 1992; 47:1-2.

7. Gross BH, Glazer GM, Orringer MB, Spizarny DL, Flint A. Bronchogenic carcinoma metastatic to normal-sized lymph nodes:frequency and significance. Radiology 1988; 166:71-74.

8. Dillemans B, Deneffe G, Verschakelen J, Decramer M. Value of computed tomography and mediastinoscopy in preoperativeevaluation of mediastinal nodes in non-small cell lung cancer. A study of 569 patients.Eur J Cardiothorac Surg 1994;8:37-42.

9. Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 1997; 111: 1718-1723

10. Goldwin RL HEPAV. Computed tomography of the mediastinum. Normal anatomy and indications for the use of CT. Radiology 1977; 124:235-241.

11. Dales RE SRRS. Computed tomography to stage lung cancer. Approaching a controversy using meta-analysis. Am Rev Respir Dis 1990; 141:1096-1101.

12. Laurent F, Drouillard J, Dorcier F, Velly JF, Barat JL, Grelet P et al. Bronchogenic carcinoma staging: CT versus MR imaging. Assessment with surgery. Eur J Cardiothorac Surg 1988; 2:31-36.

13. Georgian D, Rice TW, Mehta AC, Wiedemann HP, Stoller JK, O'Donovan PB. Intrathoracic lymph node evaluation by CT and MRI with histopathologic correlation in non-small cell bronchogenic carcinoma. Clin Imaging 1990; 14:35-40.

14. Webb WR, Gatsonis C, Zerhouni EA, Heelan RT, Glazer GM, Francis IR et al. CT and MR imaging in staging non-small cellbronchogenic carcinoma: report of the Radiologic Diagnostic Oncology Group. Radiology 1991; 178:705-713.

15. Canadian Lung Oncology Group.Investigation for mediastinal disease in patients with apparently operable lung cancer.Ann Thorac Surg 1995; 60:1382-1389.

16. Dwamena BA, Sonnad SS, Angobaldo JO, Wahl RL. Metastases from non-small cell lung cancer: mediastinal staging in the 1990s--meta-analytic comparison of PET and CT. Radiology 1999; 213:530-536.

17. Hellwig D, Ukena D, Paulsen F, Bamberg M, Kirsch CM. [Meta-analysis of the efficacy of positron emission tomography with F-

18. fluorodeoxyglucose in lung tumors. Basis for discussion of the German Consensus Conference on PET in Oncology 2000]. Pneumologie 2001; 55:367-377.

18. Toloza EM, Harpole L, McCrory DC. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a systematic review of the currentevidence. Chest 2003; 123:137S-146S.

19. Bradbury I, Bonell E and Boynton J. Positron emission tomography (PET) imaging in cancer management. Health Technology Assessment Report 2. Glasgow: Health Technology Board for Scotland. www.htbs.co.uk

20. Gould MK, Sanders GD, Barnett PG, Rydzak CE, Maclean CC, McClellan MB et al. Cost-effectiveness of alternative management strategies for patients with solitary pulmonary nodules. Ann Intern Med 2003; 138:724-735.



27


21. Birim O KASTBAJ. Meta-analysis of positron emission tomographic and computed tomographic imaging in detecting mediastinal lymph node metastases in nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg 79, 375-381. 2005.

22. Begg CB, McNeil BJ. Assessment of radiologic tests: control of bias and other design considerations. Radiology 1988; 167:565-569.

23. Bossuyt PM,Reitsma JB, Bruns DE, Gatsonis CA, Glasziou PP, Irwig LM et al.. The quality of reporting in diagnostic test research:getting better, still not optimal. Clin Chem 2004; 50:465-466.

24. The STARD statement for reporting studies of diagnostic accuracy: explanation and elaboration. Clin Chem 2003; 49:7-18.

25. Lijmer JG, Bossuyt PM, Heisterkamp SH. Exploring sources of heterogeneity in systematic reviews of diagnostic tests. Stat Med 2002; 21:1525-1537.

26. Yuan Y, Matsumoto T, Hiyama A, Miura G, Tanaka N, Emoto T et al. The probability of malignancy in small pulmonary nodules coexisting with potentially operable lung cancer detected by CT. Eur Radiol 2003; 13:2447-2453.

27. Francisco Pozo-Rodríguez, José L. Martín de Nicolás, María A. Sáchez-Nistal, Antonio Maldonado, Santiago García de Barajas, Rosa Calero-García, et al. Accuracy of Helical CT and FDG-PET for Identifying Lymph Node Mediastinal Metastases in PotentiallyResectable Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2005; 23. Noviembre 2005. En prensa

28. Weder W, Schmid RA, Bruchhaus H, Hillinger S, von Schulthess GK, Steinert HC. Detection of extrathoracic metastases bypositron emission tomography in lung cancer. Ann Thorac Surg 1998; 66:886-892.

29. Marom EM, McAdams HP, Erasmus JJ, Goodman PC, Culhane DK, Coleman RE et al. Staging non-small cell lung cancer with whole-body PET. Radiology 1999; 212:803-9.

30. Changlai SP, Tsai SC, Chou MC, Ho YJ, Kao CH. Whole body 18F-2-deoxyglucose positron emission tomography to restagenon-small cell lung cancer. Oncol Rep 2001; 8:337-9.

31. Lardinois D, Weder W, Roudas M, von Schulthess GK, Tutic M, Moch H et al. Etiology of solitary extrapulmonary positronemission tomography and computed tomography findings in patients with lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23:6846-53.

32. Van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF, Verboom P, Boers M. Toward less futile surgery in non-small cell lung cancer?A randomized clinical trial to evaluate the cost-effectiveness of positron emission tomography. Control Clin Trials 2001; 22:89-98.

33. Viney RC, Boyer MJ, King MT, Kenny PM, Pollicino CA, McLean JM et al. Randomized controlled trial of the role of positronemission tomography in the management of stage I and II non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22:2357-62.

34. Vansteenkiste JF, Stroobants SG, De Leyn PR, Dupont PJ, Verbeken EK. Potential use of FDG-PET scan after inductionchemotherapy in surgically staged IIIa-N2 non-small-cell lung cancer: a prospective pilot study. The Leuven Lung Cancer Group.Ann Oncol 1998; 9:1193-1198.

35. Ryu JS, Choi NC, Fischman AJ, Lynch TJ, Mathisen DJ. FDG-PET in staging and restaging non-small cell lung cancer afterneoadjuvant chemoradiotherapy: correlation with histopathology. Lung Cancer 2002; 35:179-187.

36. Akhurst T, Downey RJ, Ginsberg MS, Gonen M, Bains M, Korst R et al. An initial experience with FDG-PET in the imaging ofresidual disease after induction therapy for lung cancer. Ann Thorac Surg 2002; 73:259-264.

37. Cerfolio RJ, Ojha B, Mukherjee S, Pask AH, Bass CS, Katholi CR. Positron emission tomography scanning with2-fluoro-2-deoxy-d-glucose as a predictor of response of neoadjuvant treatment for non-small cell carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125:938-944.

38. Vansteenkiste JF, Stroobants SG, Dupont PJ, De Leyn PR, De Wever WF, Verbeken EK et al. FDG-PET scan in potentially operable non-small cell lung cancer: do anatometabolic PET-CT fusion images improve the localisation of regional lymph node metastases? The Leuven Lung Cancer Group. Eur J Nucl Med 1998; 25:1495-1501.

39. Magnani P, Carretta A, Rizzo G, Fazio F, Vanzulli A, Lucignani G et al. FDG/PET and spiral CT image fusion for medistinal lymph node assessment of non-small cell lung cancer patients. J Cardiovasc Surg (Torino) 1999; 40:741-748.

40. Lardinois D, Weder W, Hany TF, Kamel EM, Korom S, Seifert B et al. Staging of non-small-cell lung cancer with integratedpositron-emission tomography and computed tomography. N Engl J Med 2003; 348:2500-07.


28

41. Antoch G, Stattaus J, Nemat AT, Marnitz S, Beyer T, Kuehl H et al. Non-small cell lung cancer: dual-modality PET/CT in preope-rative staging. Radiology 2003;229:526-33.

42. Bar-Shalom R, Yefremov N, Guralnik L, Gaitini D, Frenkel A, Kuten A et al. Clinical performance of PET/CT in evaluation of cancer: additional value for diagnostic imaging and patient management. J Nucl Med 2003; 44:1200-1209.

43. Cerfolio RJ, Ojha B, Bryant AS, Raghuveer V, Mountz JM, Bartolucci AA. The accuracy of integrated PET-CT compared withdedicated pet alone for the staging of patients with nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2004; 78:1017-1023.

44. Vogel WV, Oyen WJ, Barentsz JO, Kaanders JH, Corstens FH. PET/CT: panacea, redundancy, or something in between? J Nucl Med 2004; 45 Suppl 1:15S-24S.



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CUESTIONARIO

1. La TAC torácica es positiva para la categoría N cuando:

a) Algún ganglio linfático mediastínico (GLM) está aumentado de volumenb) Algún GLM está aumentado de tamañoc) Algún GLM tiene una morfología extrañad) Algún GLM no tiene una densidad homogéneae) Ninguna respuesta es correcta

2. En la clasificación TNM de la AJCC-UICC una adenomegalia paratraqueal derecha baja ipsilateral de 12mm de diámetro califica la categoría N como

a) N0b) N1c) N2d) N3e) Faltan datos

3. En la clasificación TNM de la AJCC-UICC una adenomegalia de 12 mm en su diámetro corto situada en laestación 10 ipsilateral califica la categoría N como

a) N0b) N1c) N2d) N3e) Nx

4. La TAC torácica es útil para la estadificación de la categoría

a)Tb) Nc) Md) a, b y c son correctase) Ninguna es correcta

5. Los resultados de los metanálisis descritos demuestran que, respecto a la estadificación de la categoríaN, la TAC torácica es

a) Muy sensibleb) Muy específicac) Moderadamente sensible y específicad) Mas sensible que específicae) Más específica que sensible

6. La Tomografía por Emisión de Positrones con 18Fluor-deoxiglucosa (PET-FDG) se basa en:

a) Una hipercaptación de glucosa por las células tumoralesb) Una modificación del metabolismo de la glucosa por las células tumoralesc) Un aumento en la liberación de positrones por las células tumoralesd) Ninguno de los anteriorese) Todos los anteriores


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7. De acuerdo con los metanálisis presentados, para la estadificación de la categoría N la PET es

a) Más sensible que la TACb) Más específica que la TAC c) Más sensible y menos específica que la TACd) Más específica y más sensible que la TACe) Más específica y menos sensible que la TAC

8. El valor de la PET en la estadificación de la categoría N está:

a) Suficientemente probado para la estadificación de la categoría Nb) Suficientemente probado para la reestadificación de la categoría Nc) Suficientemente probado para la estadificación de la categoría Td) Suficientemente probado para la estadificaciñón de la categoría Me) Ninguno de los anteriores

9. En presencia de TAC N positivo la PET tiende a producir:

a) Más verdaderos positivosb) Más verdaderos negativosc) Más falsos negativosd) Todo lo anteriore) Nada de lo anterior

10. En la PET/TAC integrada a fusión de la imagen se hace:

a) Por software proyectando la señal PET sobre la TACb) Por software proyectando la señal TAC sobre la PETc) A ojod) Por hardwaree) Ninguna de las anteriores


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Respuestas fascículo 3, capítulo X(Estudios no invasivos para la evaluación clínica de las metástasisadenopáticas regionales (N). Autoevaluación. Hoja de respuestas)


Nombre:____________________________________________________________________



1.- a b c d e

2.- a b c d e

3.- a b c d e

4.- a b c d e

5.- a b c d e

6.- a b c d e

7.- a b c d e

8.- a b c d e

9.- a b c d e

10.- a b c d e


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E s t u d i o s I n v a s i v o s p a r a l a E v a l u a c i ó n C l í n i c a d e l a M e t á s t a s i s A d e n o p á t i c a s R e g i o n a l e s

ESTUDIOS INVASIVOS PARA LA EVALUACIÓNCLÍNICA DE LAS METÁSTASISADENOPÁTICAS REGIONALES

Vicente Díaz Hellin GudeMédico Adjunto de Servicio de Cirugía Torácicxa


José Luis Martín de Nicolás SerrahimaJefe de Servicio de Cirugía TorácicxaHospital Univrsitario 12 de Octubre

Avenida de Córdoba s7n 2804, Madrid

Ca p í tu lo XI

Correspondencia: Vicente Díaz-Hellín Gudec/ Bravo Murillo 231, 6º Izquierda

28020 MadridCorreo electrónico: [email protected]

Capitulo_11_Nicolas_OK.qxd 02/11/2006 11:28 PÆgina 35

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RESUMENEl mediastino es una región anatómica compleja quecontiene o es lugar de paso de órganos y estructurasvitales: corazón, grandes vasos, traquea y bronquiosprincipales, esófago, nervios y abundante tejido linfáti-co. Los ganglios linfáticos pueden verse afectados porprocesos inflamatorios, infecciosos y tumorales, yasean primitivos (procesos linfoproliferativos) o metas-tásicos (carcinoma de tiroides, carcinoma de laringe,carcinoma de suelo de boca y sobre todo de carcinomabroncogénico).

El diagnóstico de las metástasis de los ganglios linfáti-cos mediastínicos en el caso del carcinoma broncogéni-co (CB) es de vital importancia para ofrecer la estrate-gia de tratamiento más adecuada y conocer el pronós-tico de la enfermedad. Cerca del 30% de los casos deCB que se diagnostican tienen metástasis en los gan-glios mediastínicos homolaterales (N2), que depen-diendo de las características podrán ser o no rescata-bles tras quimioterapia neoadyuvante; o pueden afec-tar a ganglios contralaterales (N3) lo que contraindicadefinitivamente el tratamiento quirúrgico.

Para investigar los ganglios linfáticos mediastínicosexisten métodos no cruentos como las técnicas de ima-gen (TAC, PET, RNM) y métodos invasivos que abarcandesde la punción transtraqueal y transesofágica, amétodos más cruentos como la mediastinoscopia, lamediastinotomía paraesternal, la mediastinoscopia cer-vical extendida o la videotoracoscopia.

1. RECUERDO ANATOMICO

DEL MEDIASTINOEl mediastino se define como el espacio torácico situadoentre las dos cavidades pleurales. Se extiende por arri-ba desde el estrecho torácico superior y por abajo hastael diafragma; por delante está limitado por la cara inter-na del esternón, junto con los siete primeros cartílagoscostales, tapizados por la fascia endotorácica con losvasos mamarios internos; y por detrás por el ligamentoespinal anterior, cuerpos vertebrales dorsales y articula-ciones costotransversas. Las paredes laterales delmediastino las forman las pleuras mediastínicas.

No existe una delimitación estructural precisa entre elmediastino y el cuello, por lo que algunos órganoscomo el timo o el tiroides pueden situarse en el cuello,o en el mediastino, o entre ambos a la vez, especial-mente si están aumentados de tamaño (hiperplasias otumores); está comunicación también explica la emi-gración de colecciones líquidas como los abscesosretrofaríngeos.

Respecto al diafragma, límite inferior del mediastino,posee orificios para el paso de la vena cava inferior yaorta torácica que se encuentran bien sellados; encambio, el orificio para el paso del esófago (hiato eso-fágico) no se encuentra bien sellado, pudiendo permitirla comunicación entre la cavidad torácica y la cavidadabdominal a través del mediastino posterior.

Shields sugiere una simple división anteroposterior:compartimiento anterior, compartimiento visceral y elsulcus paravertebral bilateral (figura 1). 1.1) El compartimiento anterior (espacio prevascular)está limitado por arriba por los vasos innominados, porabajo por el diafragma y lateralmente por la pleuramediastínica. Normalmente contiene el timo, los vasosmamarios internos, ganglios linfáticos, tejido conecti-vo, grasa y ocasionalmente glándulas paratiroides otejido tiroideo ectópico. En este espacio se localizan el60% de los tumores mediastínicos.1.2) El compartimiento visceral se extiende desde lacara posterior de la porción superior del esternón porencima de los vasos innominados y por detrás por lacara ventral de la columna vertebral.

El pericardio, corazón, grandes vasos, la traquea, laporción proximal de los bronquios principales y el esó-fago son las principales vísceras que contiene. Tambiénse encuentran en él abundante tejido linfático, nerviosfrénico y vago, múltiples plexos y fibras nerviosas, elconducto torácico, la porción proximal de la vena áci-gos, tejido conectivo y grasa. La red linfática contieneuna serie de grupos ganglionares (mediastínicos supe-riores, paratraqueales altos, pre y retrotraqueales, tra-queobronquiales, subaórticos, para-aórticos, subcari-nales, paraesofágicos, del ligamento pulmonar e hilia-res), relacionados entre sí por canales anastomóticos,hecho de gran importancia en el caso de los carcinomas

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do a su modificación en varias ocasiones y continúasiendo motivo de controversia y estudio; en nuestropaís esta inquietud llevó a la creación del GrupoCooperativo de Carcinoma Broncogénico de la SociedadEspañola de Neumología y Cirugía Torácica (GCCB-S)en el año 1993 (2).

En 1997 Mountain (3) definió el actual sistema TNMbasándose en análisis de 5319 pacientes diagnosticadosde CB y tratados en el M. D. Anderson Cancer Center ypor el North American Lung Cancer Study Group(NALCSG). También en 1997 Mountain y Dresler reco-mendaron la unificación de los dos sistemas de clasifica-ción de los ganglios regionales: el sistema de Naruke(1978) (4) y el sistema de la American Thoracic Societyy el NALCSG (1983) (5). El nuevo sistema fue aprobadoen la reunión anual de la Union Internationale Contre leCancer en 1996. Este sistema se ilustra en la figura 2.

Para la utilización del sistema TNM en un paciente con-creto es necesario especificar en que momento sedeterminan las categorías; si es antes del tratamiento,debe marcarse con la letra c (clínico); si la clasificaciónse realiza tras la cirugía y sólo se consideran los datosobservados durante la intervención, debe marcarse conla letra q; si la clasificación se basa en la informaciónproporcionada por el análisis patológico de la pieza qui-rúrgica, debe marcarse con la letra p.Para la estadificación clínica de los ganglios linfáticosregionales existen métodos no invasivos (CT, PET) ymétodos invasivos (punción-aspiración transtraqueal,mediastinoscopia, mediastinotomía anterior, videotora-coscopia y la ecografía transesofágica con punción-aspiración).

Debido a la disparidad en la exactitud para la evalua-ción de los ganglios linfáticos mediastínicos mediante elCT o más recientemente con la PET (6), y la necesidadde confirmación histológica de los ganglios supuesta-mente patológicos (7), se indica el uso de métodos

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broncopulmonares permitiendo la extensión linfáticacontralateral (N3).1.3) El sulcus paravertebral no es verdaderamentemediastínico en cuanto a localización, pero son espa-cios potenciales a cada lado de la columna vertebral yla porción adyacente de las costillas. Contiene la por-ción proximal de las venas y arterias intercostales, por-ción proximal de los ramos anteriores y ramos comuni-cantes de los nervios intercostales, ganglios espinalestorácicos, cadena simpática y sus ramas principales,tejido conectivo y linfático y la porción distal de la venaácigos.

2. ESTADIFICACION EN EL CANCER

DE PULMON: Estadificar es clasificar la extensión y por tanto conocerla gravedad de un tumor maligno, en nuestro caso elcarcinoma broncogénico (CB), para lo cual utilizamos elsistema TNM (T de tumor primario, N de ganglios linfá-ticos regionales, M de metástasis a distancia).La clasificación por estadios del CB fue unificada en1986 por Mountain y apoyada por la Sociedad Españolade Patología del Aparato Respiratorio (SEPAR) desdeentonces.

La estadificación en el CB es fundamental para decidirel tratamiento más adecuado, definir grupos pronósti-cos, comparar datos de investigación y ensayos clínicosy permitir un lenguaje común entre los distintos gruposmédico-quirúrgicos de todo el mundo; para conseguirtodo esto el sistema de estadiaje debe ser preciso yreproducible (1). El sistema TNM no es aplicable al car-cinoma anaplásico de células pequeñas, que se clasificaen enfermedad localizada versus enfermedad extendi-da. Pero, incluso en el CB no microcítico, el sistemaTNM genera problemas de clasificación lo que ha lleva-

Figura 1. Representación esquemática de las subdivisiones del mediastino; A: Compartimiento anterior (prevascular)

B: Compartimiento visceral C: Sulcus paravertebral

Figura 2.Estaciones Ganglionares segçun el mapa de Mountainy Dresler 1997


invasivos de biopsia, pero la necesidad de realizarlosen todos los pacientes es motivo de controversia. En el37% de los casos con ganglios de aspecto muy patoló-gico (2-4 cm de diámetro) no se demostró metástasisen el momento de la toracotomía (8). Sin embargo,tumores T1-N0-M0 por CT presentan metástasis entre5-15% de los casos. Para tratar de aportar luz a esteproblema se han llevado a cabo diversos estudios anivel mundial, entre ellos el del Canadian Lung CancerOncology Group (9) o la importante experiencia deMaasen con más de 10.000 mediastinoscopias (10).

Durante los últimos años se ha efectuado un trabajo deinvestigación en el Hospital Universitario "12 deOctubre" en colaboración con el Centro PETComplutense (11). Se ha evaluado el rendimiento diag-nóstico del CT helicoidal (CTh) y de la PET para la estadi-ficación ganglionar mediastínica; se utilizó como test dereferencia la mediastinoscopia y mediastinotomía siste-máticas. La prevalencia de N2-3c con certeza cito-histo-lógica es del 28%; el valor predictivo negativo para N2-3 del CTh es del 93%; el valor predictivo negativo de laPET es del 95%; el nivel de falsos positivos del CTh esdel 49% y el de la PET 47%.

A la luz de los datos de nuestro estudio, el GrupoCooperativo de CB del Hospital "12 de Octubre" decidióiniciar la estadificación sistemática del mediastinomediante el CTh; aunque algunos autores recientementedefienden el mantenimiento de la mediastinoscopia siste-mática (12,13). Actualmente sólo se realiza la mediasti-noscopia en aquellos pacientes con ganglios linfáticosmediastínicos mayores de 1 cm de diámetro menor(medidos mediante CTh con contraste) o aún siendomenores si existe captación mediastínica en la PET.

3. MEDIASTINOSCOPIA: En 1959 Carlens (14) diseñó y publicó un método qui-rúrgico que permitía el acceso fácil y directo al medias-tino superior a través de una pequeña cervicotomíatransversal supraesternal.

Desde el punto de vista técnico la realización de lamediastinoscopia (MS) es relativamente sencilla y nosuele presentar complicaciones serias (15), excepto ensituaciones complejas, como cuando existe un síndromede vena cava superior o los tumores son tan grandes quedistorsionan o infiltran las estructuras mediastínicas.

La MS estándar explora el mediastino axial, es decir, lacara anterior y ambas caras laterales de la tráquea, elinicio de ambos bronquios principales y los grupos gan-glionares de estas regiones y de la subcarina anterior(regiones 1, 2R, 2L, 3, 4R, 4L y 7); también nos puedepermitir demostrar la invasión del mediastino directa-mente por el tumor, considerándose en este caso unT4. Si profundizamos en la disección se pueden biop-siar adenopatías del territorio 10, que de ser positivasnos indicarían enfermedad N1.Desde el punto de vista técnico la MS incluye estos

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pasos: incisión cutánea supraesternal transversa deunos 3-4 cm de longitud (figura 3), exposición de lacara anterior de la tráquea, incisión transversal de lafascia pretraqueal, disección digital del espacio pretra-queal hasta la carina e introducción del mediastinosco-pio o videomediastinoscopio hasta las proximidades dela región traqueobronquial. El plano disecado se sitúaentre los troncos vasculares por delante (tronco venosoinnominado, troncos supraaórticos, cayado aórtico) yla tráquea por detrás.

De la exploración mediastínica se derivan varios resul-tados: - N3: afectación de los ganglios mediastínicos contrala-terales al tumor, se considera definitivamente irreseca-ble.- N2 intracapsular bajo, pero no afecta a más de 2 áre-as adenopáticas y el tumor es menor de T3 y menor de7 cm se considera la posibilidad de cirugía tras quimio-terapia neoadyuvante, siempre que no haya progresiónde la enfermedad.- N2 extracapsular o intracapsular alto (región 2) seconsidera irresecable.- N0: se indica la toracotomía y resección con intentoscurativos.

En cuanto a la rentabilidad de la prueba, en la expe-riencia del Servicio de Cirugía Torácica del Hospital "12de Octubre", aún en los casos de CTh negativo para lapresencia de adenopatías accesibles a la mediastinos-copia y/o mediastinotomía, existe un 17% de casos deadenopatías metastásicas (7); la positividad global (esdecir, considerando también los casos que eran N0 clí-nicos) asciende al 28,2%.

Ginsberg (16) en 1987 publicó los resultados de suexperiencia revisando 2.259 mediastinoscopias, la tasa

Figura 3. Mediatinoscopia Transcervical. Incisión cutáneay esquema de la localización del mediastinoscopio en el

espacio pretraqueal, previamente disecado de forma digital.



obtuvo una especificidad del 100%, valor predictivopositivo del 100%, valor predictivo negativo del 89% ysensibilidad del 69%; datos similares a los obtenidosmediante la mediastinotomía paraesternal.

La mediastinoscopia cervical extendida (MCE) es másdifícil de aprender, por lo que se recomienda al principiopracticar a la vez la mediastinotomía anterior hasta quese adquiera la suficiente experiencia. También con eluso de la MCE es más difícil apreciar lo que denomina-ríamos "hilio congelado" que se produce cuando eltumor invade la ventana aorto-pulmonar y que seríamás fácil de apreciar con la palpación bidigital a travésde la incisión de la mediastinoscopia y la mediastinoto-mía paraesternal.

5. MEDIASTINOTOMÍA ANTERIOR

O PARAESTERNALEn los CB que afectan al pulmón izquierdo, bien al hilioo al lóbulo superior, se ha comprobado una mayor ten-dencia de drenaje linfático a las cadenas prevascularesy de la ventana aortopulmonar; la MCE puede llegar alos ganglios prevasculares, pero difícilmente a la venta-na aortopulmonar; para explorar estas regiones la téc-nica ideal es la mediastinotomía anterior izquierda(MT); esta técnica fue inicialmente descrita por McNeily Chamberlain (18) en 1966.

Se realiza una incisión transversa de 4-5 cm sobre elsegundo o tercer cartílago costal (figura 5), se disecanlas fibras del músculo pectoral mayor, llegamos al car-tílago costal y procedemos a la disección subpericón-drica del mismo (si el espacio intercostal es amplio sepuede acceder a través del 2º espacio intercostal sinseccionar el cartílago), se localizan los vasos mamariosinternos y se desplazan medialmente para no lesionar-los; nos encontramos con la pleura mediastínica y ladesplazamos con el dedo lateralmente para evitarabrirla.

A través de este campo podemos palpar el mediastino,introducir el mediastinoscopio y proceder a la toma debiopsia. Una vez finalizada la exploración cerramoscada plano por separado; si se abrió la pleura medias-tínica colocamos un pequeño drenaje en la cavidadpleural, suturamos la pleura o el plano muscular y seretira el drenaje bajo hiperinsuflación pulmonar y des-pués se anuda el último punto; raramente es necesariodejar el drenaje.

Como hemos mencionado al comienzo, con esta técni-ca podemos biopsiar las regiones 5 y 6 (aunque no seencuentren ganglios deben tomarse biopsias de la gra-sa, ya que puede estar infiltrada); pero también pode-mos catalogar un tumor como T4 si observamos inva-sión directa del tumor en la ventana aortopulmonar, eslo que se denomina "hilio congelado", ya que al realizarla palpación bidigital, introduciendo un dedo por la inci-sión de MS y otro a través de la incisión de la MT ,

de complicaciones fue del 2%, no hubo fallecimientos;sólo un 0.3% de complicaciones graves requirieron tra-tamiento quirúrgico (hemorragia, lesión traqueal,lesión esofágica). Se produjo lesión del nervio recu-rrente o neumotórax en el 0.9%. La tasa de falsosnegativos fue menor del 10% y no hubo falsos positi-vos. El Servicio de Cirugía Torácica del HospitalUniversitario "12 de Octubre" publicó en 1999 (15) lascomplicaciones de su serie de 1618 mediastinoscopiasy mediastinotomías paraesternales pronósticas: 13casos de hemorragia, 12 parálisis recurrenciales, 4celulitis, 3 neumotórax, 1 perforación esofágica y uncaso de quilomediastino.

5. MEDIASTINOSCOPIA CERVICAL

EXTENDIDA: En 1971 Kirschner (17) comunica su modificación de laMS cervical de Carlens y la denomina mediastinoscopiacervical extendida o ampliada (MCE): a través de lamisma incisión cervical se explora la región mediastíni-ca prevascular (figura 4), en la que se alojan la glándu-la tímica y los ganglios linfáticos prevasculares (regio-nes 5 y 6). Esta modificación la realizó con propósitodiagnóstico y más tarde Ginsberg (16) en 1987 la reto-ma con propósito pronóstico con una indicación preci-sa: los CBNCP que afectan al lóbulo superior o hilioizquierdos, en los que se produce un drenaje linfáticoalternativo en las estaciones 5 y 6.

Técnicamente esta extensión se crea mediante disec-ción digital en el espacio superolateral de la aorta y acontinuación se introduce el mediastinoscopio en eltriángulo innominado que está constituido por la arteriainnominada medialmente, la arteria carótida primitivaizquierda lateralmente y el arco aórtico en la zona infe-rior. Según los resultados publicados por Ginsberg

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Figura 4. Mediastinoscopia cervical extendida.1. Ganglios de la ventana aorto-pulmonar (región 5)

2. Ganglios para-aórticos(región 6) 3. Vena innominada


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todas las estructuras del hilio se movilizan en bloque.En el lado derecho es útil para el diagnóstico histológi-co de tumores hiliares o para valorar la resecabilidaddel tumor cuando existen muchas dudas mediante losmétodos de imagen.

Si accidentalmente se produce la apertura de la pleuramediastínica se puede explorar con el mediastinoscopiola porción intrapleural del hilio pulmonar transformán-dose el procedimiento en una hilioscopia, informándo-nos sobre la existencia de invasión neoplásica de losvasos del hilio pulmonar (aorta, arteria pulmonar, venapulmonar superior), podemos observar la cavidad pleu-ral para descartar implantes tumorales y en el ladoderecho nos permite observar si existe infiltración de lavena cava superior. También la MT permite la inspección y palpación de lacadena ganglionar mamaria interna que puede versemetastatizada por tumores que infiltran la pared toráci-ca. Siempre que se descubran ganglios de esta cadenadeben biopsiarse.

Pearson (19) menciona un índice de positividad del24%, debido a sus hallazgos incorporó la MT de mane-ra rutinaria en este tipo de pacientes; a la misma con-clusión llegó Bowen (20). En nuestra serie de 739mediastinotomías paraesternales pronósticas la positi-

vidad fue del 22,6%; la positividad aumenta cuando seconsidera además la MS, pasando a ser del 28,2%. Esmás frecuente la afectación de la región 5 en compara-ción con la región 6, que podría deberse a una mayordificultad técnica para acceder a la dicha región.

6. VIDEOTORACOSCOPIALa cirugía videotoracoscópica es la que se efectúaexclusivamente a través de trócares sin incisiones quesupongan una separación intercostal; el progresivodesarrollo de esta técnica ha favorecido el aumento dela eficacia diagnóstica, la mejor tolerancia del trata-miento quirúrgico e incluso ha impulsado de maneraespectacular el resurgimiento de viejas técnicas comola simpatectomía torácica.

Fue a principios de siglo XX cuando Jacobeus accedió ala cavidad pleural bajo control visual endoscópico conel neumotórax terapéutico para el tratamiento deenfermos tuberculosos; a partir de entonces la toracos-copia o pleuroscopia evolucionó y amplió sus aplicacio-nes terapéuticas (21).

La videotoracoscopia (VTS) es una alternativa a la MT, nosólo permite la biopsia de las adenopatías de las regiones5 y 6, sino que también podemos biopsiar adenopatías dela región paraesofágica (nivel 8) y del ligamento pulmo-nar inferior (nivel 9). En el lado derecho permite explorarlas regiones paratraqueal superior e inferior y la regiónsubcarinal. En ambos lados también podemos explorarganglios linfáticos de las regiones 10 (bronquios principa-les) y 11 hiliares lobares; la afectación de cualquiera deestas regiones supondría enfermedad N1 (22).

Además de la estadificaión mediastínica, tiene el benefi-cio añadido de valorar el propio tumor y por tanto posi-bles casos de irresecabilidad y evaluar la cavidad pleuralpara descartar una insospechada siembra tumoral. En1995 Roviaro y colaboradores (23) comunicaron susexperiencias llevando a cabo VTS en aquellos casos enque existían dudas sobre la resecabilidad del tumor;encontraron causas de irresecabilidad y evitaron toraco-tomías innecesarias en el 8.3% de los casos.Pero a pesar de estas posibilidades, la videotoracoscopiatiene la desventaja de tener que colocar un drenaje alfinal del procedimiento, requiere colapso suficiente delpulmón, para lo cual se debe ventilar con tubos de dobleluz, y no deben existir adherencias pleurales en laszonas que debemos explorar o biopsiar; por estos moti-vos no puede reemplazar a la mediastinotomía anterior.

7. ECOGRAFIA ENDOSCOPICA

TRANSESOFAGICALa ecografía endoscópica transesofágica (EET) se vieneutilizando desde hace dos décadas para el diagnósticode tumores del aparato digestivo y patología del áreapancreática. Desde hace una década existe la posibili-

Figura 5. Mediastinotomía paraesternal. Arriba esquema de lasituación de las dos posible líneas de incisión cutánea.

Abajo: Imagen que muestra el cartílago costal resecado dejandoel pericondrio e incisión para abordar el mediastino



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La indicación más importante de la punción transtra-queal es la estadificación mediastínica en el CB, perono puede sustituir a los métodos de estadificación qui-rúrgica ya que no es lo suficientemente rentable. Losestudios que se han realizado son muy heterogéneos,en muestras de pacientes con una prevalencia deenfermedad ganglionar mediastínica muy alta y noinforman de la sensibilidad de la técnica; además unresultado negativo no implica ausencia de metástasis ysi existen elevadas sospechas se deben utilizar méto-dos quirúrgicos para descartarlo o confirmarlo. Los tra-bajos que han comparado los resultados de la PTB conlas técnicas quirúrgicas de estadificación informan deuna sensibilidad que oscila entre 37-72% y una especi-ficidad superior al 90% (27, 28).

dad de realizar punción-aspiración con aguja fina(PAAF), lo que ha ampliado sus indicaciones hacia laestadificación del carcinoma broncogénico.

Esta técnica nos permite descartar infiltración directade tumores situados alrededor del esófago y diagnosti-car invasión de ganglios linfáticos adyacentes: paratra-queales bajos (región 4, sobre todo en el lado izquier-do), subcarinales (región 7), aortopulmonares (región5), paraesofágicos (región 8) y del ligamento pulmonar(región 9). El desarrollo de ecoendoscopios linealespermite realizar PAAF de los ganglios linfáticos queaparecen aumentados de tamaño en la TAC torácica.

En este tipo de ecoendoscopio la aguja aparece en todomomento en el campo de visión ecográfico; además sepuede realizar Doppler y Doppler color para poderidentificar claramente las estructuras vasculares, loque permite aumentar la rentabilidad de la técnica y laseguridad para el paciente.Se ha observado que los grupos de trabajo que sebasan en el tamaño de las adenopatías mediastínicasen el CTh como método de estadificación, tienden a lainfraestadificación, apareciendo adenopatías metastá-sicas en un elevado porcentaje de toracotomías y en el25-35% de las resecciones presuntamente curativasaparece recidiva precoz del cáncer. Por todo ello debefavorecerse el desarrollo de técnicas de estadificaciónlo más fiables y menos agresivas posibles, ya que deello depende el correcto pronóstico y tratamiento de lospacientes.

En centros con experiencia en esta técnica se consigueuna sensibilidad para el diagnóstico de malignidad entorno al 89-100% y una especificidad del 100%, conmínimas o nulas complicaciones (24). En manos expe-rimentadas es una técnica menos invasiva y menoscostosa que la mediastinoscopia y la videotoracoscopia.

8. PUNCION-ASPIRACION

TRANSTRAQUEALLa PAAF transcarinal o transtraqueal permite el esta-diaje del mediastino al mismo tiempo que se realiza eldiagnóstico del tumor pulmonar mediante la fibrobron-coscopia; la PAAF puede realizarse si la TAC torácicanos muestra adenopatías de tamaño patológico en lasregiones paratraqueales, retrotraqueales, subcarinalese hiliares (25).

Cuando no se dispone de ecobroncoscopio las adeno-patías se identificarán primero en las imágenes del CT,luego se calcula la distancia a la que se encuentrantomando referencias endoscópicas reconocibles y serealiza la punción en el espacio intercartilaginoso mássuperior; pero si se dispone de ecografía endobronquialse pueden localizar exactamente los ganglios y realizarla punción bajo visión directa. Las agujas más utiliza-das hoy día para realizar las punciones son las agujasdiseñadas por Wang (26).


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Bibliografía1. Hermanek P, Sobin LH, Fleming ID: What do we need beyond TNM?. Cancer 1996; 77: 815-7.

2. Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de SEPAR (GCCB-S). Cirugía del Carcinoma Broncogénico en España. Estudiodescriptivo. Arch Bronconeumol 1995; 31: 303-9.

3. Mountain CF: Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1710-7.

4. Naruke T, Suemasu K, Ishikawa S: lymph node mapping and curability of various levels of metastases in resected lung cancer.J Thorac Cardiovasc Surg 1978; 76: 832-9.

5. Mountain CF, Dresler CM: Regional lymph node classification for lung cancer staging. Chest 1997; 111: 1718-23.

6. Pieterman RM, van Putten JW, Meuzelaar JJ, et al: Preoperative staging of non-small-cell lung cancer whit positron-emission tomography. N Engl J Med 2000; 343: 254-61.

7. Martín de Nicolás Serrahima JL, Sánchez Nistal A, Varela Simó G, et al: Correlación CT-Mediastinoscopia en la extensiónganglionar del carcinoma broncogénico. Estudio prospectivo. Arch Bronconeumol 1989; 25 (Sup): 52.

8. McLoud TC, et al: Bronchogenic carcinoma: analysis of staging in the mediastinum whit CT by correlative lymph node mapping and sampling. Radiology 1992; 182: 319-2.

9. The Canadian Lung Oncology Group: Investigation for mediastinal disease in patients whit apparently operable lung cancer.Ann Thorac Surg 1995; 60: 1382-9.

10. Maasen W: The staging issue-problems: accuracy of mediastinoscopy. In: International Trends in General Thoracic Surgery. 1985,Chapter 3: 42-53.

11. Pozo Rodríguez F, Sánchez Nistal MA, Maldonado Suarez A, et al.: Tomografía de emisión de positrones y TC helicoidal en la estadificación ganglionar mediastínica del Carcinoma Broncogénico. Arch Bronconeumol 2004; 40 (Sup 2): 88-9.

12. Reed CE, Harpole DH, Posther KE, et al; American College of Surgeons Oncology Group Z0050 trial. Results of the American College of Surgeons Oncology Group Z0050 trial: the utility of positron emission tomography in staging potentially operable non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126: 1943-51.

13. Kernstine KH: Positron emission tomography with 2-(18f)fluoro-2-deoxy-D-glucose: can it be used to accurately stage the mediastinum in non-small cell lung cancer as an alternative to mediastinoscopy?. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126: 1700-3.

14. Carlens E: Mediastinoscopy a method for inspection and tissue biopsy in the superior mediastinum. Dis Chest 1959; 36: 343-8.

15. Martín de Nicolás Serrahima JL, García Barajas S, Marrón Fernández C, et al: Complicaciones técnicas de la exploraciónquirúrgica del mediastino en la estadificación del cáncer de pulmón. Arch Bronconeumol 1999; 35: 390-4.

16. Ginsberg RJ: Evaluation of the mediastinum by invasive techniques. Surg Clin North Am 1987; 67: 1025-35.

17. Kirschner PA: "Extended" mediastinoscopy. In: Jepsson O, Ruhbek-Sorensen H, eds. Mediastinoscopy. Odense, Denmark: Odense University Press, 1971, p. 131.

18. Mc Neill TM, Chamberlain JM: Diagnostic anterior mediastinotomy. Ann Thorac Surg 1966; 2: 532-9.

19. Pearson FG, Nelems JM, Herderson RD, Delarue NC: The role of mediastinoscopy in the selection of treatment for bronchial carcinoma with involvement of superior mediastinal lymph nodes. J Thorac Cardiovasc Surg 1972; 64: 382-90.

20. Bowen TE, Zajtchuk R, Green DC, Brott WH: Value of anterior mediastinotomy in bronchogenic carcinoma of the left upperlobe. J Thorac Cardiovasc Surg 1978; 76: 269-271.

21. Nissen R: Historical development of pulmonary surgery. Am J Surg 1995; 89: 9-15.

22. Landreneau RJ, Hazelrigg SR, Mack MJ, et al: Thoracoscopic mediastinal lymph node sampling: Useful for mediastinal lymph node stations inaccessible by cervical mediastinoscopy. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106: 554-8.



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23. Roviaro GC et al: Videothoracoscopic staging and treatment of lung cancer. Ann Thorac Surg 1995; 59: 971-4.

24. Wallace MB, Silvestri GA, Sahai AV, et al: Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration for staging patients whitcarcinoma of the lung. Ann Thorac Surg 2001; 72: 1861-7.

25. Disdier C, Rodríguez de Castro F: Punción transbronquial aspirativa. Arch Bronconeumol 2000; 36: 580-93.

26. Wang KP, Terry P, Marsh B: Bronchoscopic needle aspiration biopsy of paratracheal tumors. Am Rev Respir Dis 1978; 118: 17-21.

27. Disdier C, Varela G, Sánchez de Cos J, et al: Utilidad de la punción transcarinal y la mediastinoscopia en la estadificaciónganglionar mediastínica del carcinoma broncogénico no microcítico. Estudio preliminar. Arch Bronconeumol 1998; 34: 237-44.

28. Ratto GB, Mereu C, Motta G: The prognostic significance of preoperative assessment of mediastinal lymph nodes in patients whit lung cancer. Chest 1988; 93: 807-13.


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CUESTIONARIO

1. El compartimiento anterior del mediastino o espacio prevascular contiene una serie de estructuras, entrelas cuales no se encuentra:

a) El timob) Ganglios linfáticos.c) Paratiroides.d) Tejido tiroideo ectópicoe) Conducto torácico.

2. El actual sistema de estadificación del carcinoma broncogénico fue establecido en 1997 por:

a) Anderson.b) North American Lung Cancer Study Group.c) Mountain.d) Naruke.e) Carlens.

3. ¿A qué tipo de carcinoma broncogénico no se aplica el sistema TNM?:

a) Carcinoma epidermoide.b) Adenocarcinoma.c) Carcinoma anaplásico de células pequeñas.d) Carcinoma anaplásico de células grandes.e) Carcinoma bronquioloalveolar.

4. ¿Cuándo se puede clasificar un paciente diagnosticado de CB no microcítico como T2-N0- M0p?:

a) Con las imágenes del CTh.b) Con las imágenes de la PET.c) Con los resultados anatomopatológicos de la mediastinoscopia.d) Con la información obtenida tras la intervención quirúrgica.e) Con la información extraída del análisis anatomopatológico de las piezas quirúrgicas tras la resección.

5. Se debe realizar mediastinoscopia pronóstica:

a) Cuando el diámetro mayor de la adenopatía en el CTh mide más de 1 cmb) Cuando el diámetro menor de la adenopatía en la PET mide más de 1 cm.c) Cuando existe captación mediastínica en la PET.d) Cuando el diámetro menor de la adenopatía en el CTh mide más de 1 cm.e) Las respuestas c y d son correctas.

6. La mediastinoscopia cervical:

a) Explora el mediastino axial y la ventana aorto-pulmonar.b) Permite clasificar un tumor como T2q.c) Puede demostrar invasión directa del mediastino, clasifica el tumor como T4.d) Permite explorar las regiones 8 y 9.e) Las respuestas c y d son correctas.


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7. La mediastinotomía paraesternal se realiza:

a) En cualquier CB de cualquier localización cuando la MS es negativa.b) Cuando un CB afecta al lóbulo superior derecho.c) Cuando un CB afecta al lóbulo inferior izquierdo.d) Se realiza rutinariamente cuando un CB del hilio pulmonar izquierdo tiene adenopatías de tamaño patológico en el CTh.e) Se realiza siempre que se diagnostica un CB del lóbulo superior izquierdo tenga o no adenopatías de tamaño

patológico en el CTh.

8. Respecto a la mediastinotomía paraesternal es cierto que:

a) Podemos biopsiar adenopatías de las regiones 2L y 4L.b) Podemos biopsiar adenopatías de la cadena mamaria interna.c) Podemos biopsiar adenopatías subcarínicas.d) Son ciertas las respuestas b y e.e) Podemos biopsiar adenopatías de la ventana aorto-pulmonar y determinar que nos encontramos ante un "hilio

congelado".

9. Una de las siguientes afirmaciones no es cierta respecto a la videotoracoscopia:

a) La videotoracoscopia se efectúa exclusivamente a través de trócares sin incisiones que provoquen separación intercostal.

b) La videotoracoscopia debe reemplazar a la mediastinotomía anterior de forma sistemática y rutinaria.c) Con la videotoracoscopia podemos biopsiar las regiones 5, 6, 8 y 9.d) Permite diagnosticar siembras tumorales pleurales.e) Precisa colocar un drenaje endotorácico al finalizar la intervención.

10.¿Cuál de las siguientes afirmaciones no es cierta?:

a) La ecografía endoscópica transesofágica (EET) permite descartar infiltración directa de un CB que rodea el esófago.b) La EET permite realizar Doppler y Doppler color de las estructuras mediastínicas.c) La punción-aspiración transbronquial permite biopsiar adenopatías de la región 8.d) Las agujas más utilizadas para la punción-aspiración transbronquial (PAT) son las agujas de Wang.e) Una PAT negativa no implica ausencia de metástasis.


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Respuestas fascículo 3, capítulo XI(Estudios invasivos para la evaluación clínica de las metástasisadenopáticas regionales (N). Autoevaluación.Hoja de respuestas)


Nombre:____________________________________________________________________



1.- a b c d e

2.- a b c d e

3.- a b c d e

4.- a b c d e

5.- a b c d e

6.- a b c d e

7.- a b c d e

8.- a b c d e

9.- a b c d e

10.- a b c d e


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C r i t e r i o s d e c l a s i f i c a c i ó n y e s t r a t e g i a p a r a l a e s t a d i f i c a c i ó n c l í n i c a e i n t r a t o r á c i c a d e l C á n c e r d e p u l m ó n

CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN Y ESTRATEGIAPARA LA ESTADIFICACIÓN CLÍNICA

E INTRATORÁCICA DEL CÁNCER DE PULMÓNSantiago García Barajas

Jefe de Sección de Cirugía Torácica.Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz

Ca p í tu lo XI I

Correspondencia: Santiago García Barajasc/ Parque de las Cañadas, 6.

Residencial los Olivos. Chalet 22. C.P.: 06010. Badajoz.Correo electrónico: [email protected]

Capitulo_12_Barajas_OK.qxd 02/11/2006 11:30 PÆgina 51

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ResumenEl carcinoma bronquial se estadifica en base al sistemaTNM-estadios. Dependiendo del momento en que serealice la estadificación, se diferencian dos tipos de cla-sificación:

- TNM clínico: se obtiene a partir de la aplicaciónsecuencial, ordenada y lógica de diversos procedimien-tos diagnósticos con la finalidad de determinar la tera-péutica adecuada de la enfermedad. La aplicación delos métodos diagnósticos debe realizarse considerando

una serie de principios básicos: indicación de técnicasespecíficas para conseguir objetivos concretos, análisisde la eficacia diagnóstica (sensibilidad y especificidad)y de la utilidad de sus resultados.- TNM quirúrgico-patológico: se determina mediante loshallazgos intraoperatorios y el análisis histopatológicode la pieza extirpada en los casos sometidos a toracoto-mía. Aporta información imprescindible para establecerel pronóstico de la enfermedad, la necesidad de trata-mientos de consolidación y el grado de coincidencia conel TNM clínico, y por tanto, la certeza clasificatoria delos métodos de estadificación clínica utilizados.

Conceptos generalesLa estadificación de CB se basa en la clasificación TNM-estadios, unificada internacionalmente desde 19861por la Unión Internacional contra el Cáncer (UICC) y laAmerican Joint Committee on Cancer (AJCC), con algu-nas modificaciones efectuadas posteriormente2, yaceptada desde entonces por todas las sociedadescientíficas del mundo, entre ellas SEPAR.

A la hora de estadificar el CB según el sistema TNM-esta-dios, es necesario definir el momento en que se clasificala enfermedad. De acuerdo con ello, si la estadificaciónse realiza antes del tratamiento definitivo del tumor sedenomina clasificación clínica (TNMc), aunque entre losprocedimientos diagnósticos empleados se incluyan téc-nicas invasivas o quirúrgicas (mediastinoscopia, medias-tinotomía, videotoracoscopia, etc.); en cambio, la clasifi-cación quirúrgico-patológica (TNMp), se establece conlos hallazgos macroscópicos obtenidos en la toracotomíay el análisis anatomopatológico de la pieza quirúrgicaresecada. El TNMc será determinante para establecer eltratamiento adecuado de la enfermedad según el estadioen que se clasifique; en los casos candidatos a trata-miento quirúrgico, el TNMp aportará información impres-cindible para estimar el pronóstico del tumor y valorar lanecesidad de tratamientos de consolidación.

Estadificación Clínica del CBActualmente disponemos de numerosas técnicas diag-nósticas para la estadificación clínica pretratamientodel CB (tabla I). No obstante, a veces la elección del

CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN Y ESTRATEGIAPARA LA ESTADIFICACIÓN CLÍNICA

E INTRATORÁCICA DEL CÁNCER DE PULMÓN

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Tabla I. Métodos diagnósticos para la estadificación clínica del CB

Técnicas de evaluación intratorácica

· Historia clínica· Radiografía simple de tórax· Fibrobroncoscopia· Tomografía axial computerizada convencional de tórax· Tomografía axial computerizada helicoidal de tórax· Resonancia magnética torácica· Gammagrafía ósea torácica· Ecografía transtorácica o transesofágica· Mediastinoscopia· Mediastinotomía· Biopsia de Daniels· Toracocentesis. Biopsia pleural percutánea· Toracoscopia-videotoracoscopia· Tomografía de emisión de positrones· Esofagoscopia· Arteriografía pulmonar· Cavografía

Técnicas de evaluación extratorácica

· Historia clínica· Tomografía axial computerizada cerebral· Resonancia magnética cerebral· Tomografía axial computerizada abdominal· Resonancia magnética abdominal· Ecografía abdominal· Gammagrafía ósea· Tomografía de emisión de positones· Biopsia de cresta ilíaca


grado de experiencia y preparación del per-sonal que los realiza, son igualmente facto-res importantes a la hora de evaluar laextensión del CB. Probablemente uno de losejemplos más esclarecedores lo encontramoscon la Tomografía por Emisión de Positrones(PET), que si bien es una exploración conalta rentabilidad tanto en la estadificaciónintra como extratorácica de la enfermedad3-5, el difícil acceso a ella en determinadoscentros hospitalarios condiciona la elecciónde otras técnicas.

- Finalmente, otro de los aspectos a tener encuenta es el análisis de la utilidad de la prueba.De este modo, no solamente conviene determi-nar si la exploración realizada es la más sensi-ble, específica y accesible en la consecución delobjetivo para el que se indica, sino que es pre-ciso conocer de igual forma la medida en quese modificarían las decisiones sobre el manejode la enfermedad o los resultados finales (porejemplo la calidad de vida del paciente o lasupervivencia) dependiendo de la realizaciónde esa u otras exploraciones. Así, con respectoa la indicación sistemática de la mediastinosco-pia para la estadificación ganglionar, uno de losargumentos para justificar su realización esobtener una óptima estadificación clínica conmejor selección de los casos quirúrgicos y, portanto, mayor supervivencia tras la toracotomía,que en los casos de indicación selectiva.

De acuerdo con lo expuesto, parece razonable la exis-tencia de cierta controversia sobre cuáles deben ser lasexploraciones adecuadas y necesarias para la correctaestadificación clínica del CB. Por ello, aunque se hanpropuesto diversas recomendaciones para la realiza-ción secuencial de las pruebas diagnósticas6-8, la prin-cipal regla en este sentido es la adopción de una nor-mativa interna en cada centro hospitalario, de acuerdocon sus propios recursos y limitaciones, que cumplacon los criterios atribuibles a cualquier protocolo deestadificación: simplicidad, ampliamente aplicable en lapráctica clínica, secuencial y lógico, evitando realizarpruebas innecesarias y dirigido a identificar pacientessusceptibles de tratamiento con intentos curativos. Eneste sentido, a continuación se expone a modo deejemplo, la pauta o protocolo de actuación asistencialelaborado por uno de los grupos médico-quirúrgicoscon más experiencia en el diagnóstico y tratamiento delCB9, que fue diseñado inicialmente en 1974 y que hasido sometido posteriormente a varias revisiones yactualizaciones, la última10 a finales del año 2004. Enel mismo se describen en forma algorítmica las distin-tas exploraciones necesarias para diagnosticar y esta-dificar clínicamente la enfermedad (figura 1), siendo elobjetivo fundamental determinar la operabilidad delpaciente y la resecabilidad del tumor, y en base a ello,las diferentes opciones terapéuticas. No obstante, y deacuerdo con el contenido del capítulo, se hace referen-


54procedimiento diagnóstico resulta compleja y difícil ysu indicación puede estar condicionada por diversosfactores:

- Objetivo específico que se pretende conseguir. Así,por ejemplo, si lo que se persigue es determinar laafectación metastásica intra o extracapsular de losganglios linfáticos mediastínicos (de acuerdo con cier-tos protocolos de tratamiento quimioterápico neoad-yuvante), la estadificación se deberá realizar con téc-nicas citohistológicas, pues la información que propor-cionan los métodos de imagen es insuficiente paradeterminar tal objetivo. En aquellos casos de pacien-tes funcionalmente operables en los que en las técni-cas de imagen se evidencia un nódulo o masa pulmo-nar periférica, si bien el diagnóstico se puede estable-cer mediante una punción transtorácica, la posibilidadde un planteamiento quirúrgico con resección pulmo-nar, condiciona la realización de una fibrobroncoscopiacon revisión endobronquial. Estos y otros casos sonejemplos de cómo la consecución de determinadosobjetivos concretos condiciona la elección de la explo-ración con la mayor eficacia diagnóstica (sensibilidad yespecificidad).

- Accesibilidad real a la técnica diagnóstica en cadauno de los centros sanitarios. La disponibilidad de losdiferentes métodos de estadificación, junto con el

Figura 1. Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento del CB

Grupo Cooperativo Médico Quirúrgico del Hospital Universitario 12 de Octubre (2004)


cia exclusivamente a las técnicas de estadificacióntumoral, partiendo de la base de que el paciente reúnecriterios de operabilidad.

Explicación del Algoritmo

Fase ILa anamnesis, exploración física, radiografía simple detórax y fibrobroncoscopia son los procedimientosincluidos en esta fase y que son muy útiles para eldiagnóstico histológico de la enfermedad y para la valo-ración inicial de la resecabilidad. En los casos de tumo-res periféricos en los que no se consiga establecer el

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diagnóstico mediante fibrobroncoscopia, se debe reali-zar punción aspiración transtorácica, y excepcional-mente técnicas quirúrgicas (mediastinoscopia, medias-tinotomía videotoracoscopia o toracotomía diagnósti-ca). En esta primera fase del algoritmo, no se conside-ra obligatoria la TAC torácica7, salvo en determinadoscasos concretos para facilitar el diagnóstico nosológico. Los casos que son considerados resecables tras estaprimera fase, pasan a la fase II del algoritmo. En cam-bio, los pacientes que presenten algún criterio de irre-secabilidad (Tabla II), abandonarán el algoritmo sinnecesidad de someterse a más exploraciones y seránvalorados para tratamiento oncológico no quirúrgico.

Fase IIEn esta fase los procedimientos de estadificación másdeterminantes son la anamnesis, la exploración física,los datos analíticos (hemograma y bioquímica) y lastécnicas de imagen. El objetivo es profundizar en elestudio de la resecabilidad del tumor dependiendo dedeterminados parámetros clínicos, lo que condiciona larealización de las pruebas diagnósticas adecuadas.

CB no microcítico·Clínica ósea: si el paciente presenta dolor óseo no atri-buible a invasión directa por el tumor primario, es pre-ciso realizar una gammagrafía ósea para descartar lapresencia de enfermedad metastásica. No obstante,dado que el número de falsos positivos del rastreo óseoisotópico es alto, a veces es necesaria la confirmación


Tabla II. Criterios de irresecabilidad definidosen la fase I del algoritmo

· CB microcítico con TNMc superior a I, o con tama-ño tumoral mayor de 7 cm o de localización medial(en contacto con mediastino)

· Derrame pleural tumoral diagnosticado mediantecitología del líquido pleural, inmunocitoquímicapositiva para células epiteliales o biopsia pleural coninfiltración tumoral realizada mediante biopsia pleu-ral percutánea o por toracoscopia-videotoracosco-pia. La presencia de derrame pleural en la TAC torá-cica no detectable en la radiografía simple de tórax,no precisa ningún estudio diagnóstico, ya que gene-ralmente estos casos no presentan afectación pleu-ral en la toracotomía

· Afectación neoplásica del nervio recurrente, iden-tificada por parálisis de cuerda vocal en la fibro-broncoscopia

· Invasión extensa de la pared torácica, de la carinatraqueal o de los 2 cm proximales de bronquio prin-cipal, si bien en estos casos deberán considerarseotras variables clínicas (edad del paciente, statusperformance, función pulmonar, lateralidad tumo-ral…) para determinar la irresecabilidad

· Síndrome de vena cava superior

· Síndrome de Horner en el tumor del sulcus

· Metástasis a distancia. Excepto la metástasis cere-bral única, situación en la que se contempla la posi-bilidad de extirpación quirúrgica del tumor primarioy de la metástasis si el resto de los estudios deresecabilidad-operabilidad no lo contraindican y conunos criterios de selección de los casos muy estric-tos (tabla III). La presencia de nódulos pulmonaresbilaterales sugerentes de metástasis se consideraigualmente criterio de irresecabilidad; en cambio,en los casos de nódulo pulmonar ipsilateral de etio-logía indeterminada se debe proseguir con el algo-ritmo.

Tabla III. Criterios de selección para la terapia combinadatorácico-neuroquirúrgica en el CB con metástasis cerebral única

· Paciente operable con status performance superiora 60 en la escala de karnofsky

· CB no microcítico

· Tc inferior a 2, sin afectación de diafragma, pleuravisceral ni pericardio

· Tamaño tumoral menor de 5 cm

· Resecabilidad demostrada tras la estadificaciónclínica, incluyendo sistemáticamente la realizaciónde TAC torácico, TAC abdominal, PET y exploraciónquirúrgica del mediastino mediante mediastinosco-pia (se asociará la mediastinotomía en los tumoreslocalizados en lóbulo superior izquierdo y/o enbronquio principal izquierdo)

· Metástasis única en SNC determinada porResonancia Magnética cerebral

· Metástasis resecable, sin producción previsible desecuelas neurológicas que imposibiliten la toracoto-mía


histológicas17. A partir del estadio clínico IIIA, en pre-sencia de síndrome constitucional, elevación de la fos-fatasa alcalina o descenso del hematocrito, se precisarealizar una gammagrafía ósea, TAC cerebral con con-traste o RM cerebral y TAC tóraco-abdominal18, o siexiste disponibilidad una PET (detecta entre 10-12%de metástasis extratorácicas no sospechadas enpacientes potencialmente quirúrgicos3).

·T3-T4 o tumor de localización medial o paravertebral:en todos los tumores clasificados como T3-T4 o cuandoson de localización medial (tumores centrales en losque la radiografía simple de tórax no detecta zona pul-monar libre entre la imagen tumoral y el mediastino),es necesario realizar una TAC torácica helicoidal concontraste (TACh). En los tumores del sulcus superior ocuando se sospeche afectación vertebral es recomen-dable realizar una RM. Generalmente, cuando se pre-tende descartar invasión mediastínica o de pared torá-cica, la información que aportan estas técnicas no sue-le ser suficiente para considerar el CB irresecable19.Eneste sentido, hay grupos médico-quirúrgicos que pro-ponen la realización de la ecografía transesofágicacomo procedimiento para determinar la invasión delmediastino o de las estructuras que contiene20, obte-niendo una sensibilidad y especificidad del 87.5% y100% respectivamente. En cambio, si se demuestraradiológicamente destrucción de los cuerpos vertebra-les o infiltración del foramen neural o vasos subclavios,será determinante de irresecabilidad.

·Presencia de otro nódulo pulmonar homolateral: lapresencia en la TAC torácica de nódulos pulmonaresbilaterales sugerentes de metástasis se consideraigualmente criterio de irresecabilidad; en cambio, en

con métodos radiológicos o cito-histológicos11-12. Enausencia de dolor óseo no es necesario realizar la gam-magrafía ósea13.

·Clínica neurológica: la presencia de síntomas o signosexploratorios de afectación del SNC precisa de confir-mación con métodos de imagen (TAC con contraste oRM). En ausencia de clínica neurológica no está indica-do realizar estas técnicas11.

·Clínica hepática (hepatomegalia y/o alteración del per-fil bioquímico hepático) - Búsqueda de metástasissuprarrenales asintomáticas: es preciso completar elestudio con ecografía o TAC abdominal, siendo necesa-ria la confirmación histológica mediante con puncióntranscutánea cuando se identifiquen lesiones sospe-chosas de metástasis. Ante la ausencia de alteracionesanalíticas, no se precisa realizar estos estudios, pues laprobabilidad de encontrar afectación subclínica hepáti-ca es del 0% y menor del 4% para las suprarrenales.Cuando se detecten imágenes patológicas y la punciónresulte negativa, puede indicarse la RM14 o la PET15,pues la sensibilidad y especificidad para definir lasmetástasis a este nivel es muy alta (para suprarrena-les, los falsos negativos de la PET se aproximan al 0%y la cifra de falsos positivos del 0-8%)16.

·Otras situaciones en ausencia de clínica específica deórgano: se debe realizar sistemáticamente una TACcerebral con contraste o RM cerebral en las estirpesadenocarcinoma o carcinoma de células grandes, dadala frecuencia de metástasis ocultas en estas variantes

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Tabla IV. Criterios de irresecabilidad definidosen la fase II del algoritmo

· Invasión de cuerpo vertebral, del foramen neural ode los vasos subclavios, determinada por métodosde imagen

· Metástasis pulmonares bilaterales o cerebralesmúltiples por métodos de imagen

· Metástasis óseas con sospecha clínica y gammagrá-fica, precisando en ciertas ocasiones confirmacióncon procedimientos radiológicos o cito-histológicos

· Metástasis hepáticas y suprarrenales detectadaspor técnicas de imagen, precisando en determina-das circunstancias confirmación con procedimientosradiológicos específicos (RM, PET) o cito-histológicos

· Metástasis a distancia en cualquier localización,salvo la excepción de la metástasis única sincrónicaen SNC o sospecha de nódulo metastásico pulmo-nar homolateral

· CB microcítico con TNMc superior a I, o con tama-ño tumoral mayor de 7 cm o de localización medial(en contacto con mediastino)

Tabla V. Criterios de selección para el tratamiento quimioterápiconeoadyuvante en el CB estadio IIIA-N2c con certeza cito-histológica

· Clasificación tumoral inferior a T3 y tamaño tumo-ral menor de 7 cm

· Ausencia de las siguientes afectaciones: síndromede vena cava superior, frénica, recurrencial,ganglio-nar supraclavicular, área ganglionar número 2, múl-tiples áreas adenopáticas (no más de dos estacio-nes) y afectación capsular o periganglionar tras labiopsia quirúrgica

· Resección pulmonar prevista preferiblementelobectomía

· Difusión pulmonar aceptable y sin descenso tras laquimioterapia de inducción

· Ausencia de progresión de la enfermedad durantela terapia de inducción

· Estadificación mediastínica postneoadyuvanciamediante remediastinoscopia


solas o de forma combinada, para la estadifi-cación ganglionar mediastínica.

Inicialmente se indica la TACh con explora-ción de todas las estaciones ganglionares delmediastino (figura 3). Si se identifican ade-nopatías mayores de 1 cm en su de diámetromás corto en cualquiera de las áreas , sedebe confirmar cito-histológicamente. Si laTACh se considera negativa, se indica la PET.En caso de positividad de la PET, se deberáconfirmar cito-histológicamente con losmétodos referidos anteriormente. Si no exis-ten captaciones patológicas del trazador enninguna de las áreas ganglionares, se proce-de a la toracotomía con intención curativa,pues el valor predictivo negativo de la fusiónTACh y PET para la evaluación adenopáticaes del 98%. En cambio, en determinadoscasos con mayor probabilidad de presentarafectación ganglionar (T3-T4, tumor centralo mayor de 7 cm, estirpe adenocarcinoma,síndrome constitucional o aumento del CEAsérico) o de alto riesgo quirúrgico (neumo-nectomía derecha, comorbilidad respiratoriao cardíaca), puede indicarse la exploraciónquirúrgica del mediastino independiente-

mente del resultado de las técnicas de imagen.

La demostración por métodos cito-histológicos demetástasis ganglionares mediastínicas (N2-N3) o deinvasión tumoral directa del mediastino (T4), clasifica-ría la enfermedad como irresecable y se contraindicaríala toracotomía. No obstante, en casos seleccionados deCB no microcítico con afectación N2 y ciertos factorespronósticos favorables (tabla V), se debe considerar laposibilidad de tratamiento quimioterápico neoadyuvan-te y posterior reevaluación para cirugía.

Fase IVEn la figura 4 se resumen las distintas opciones tera-péuticas del CB dependiendo de la estadificación clíni-ca. La presencia de alguno de los criterios de irresecabili-dad descritos en las fases previas (con las excepcionesreferidas), contraindica la terapia quirúrgica y se debevalorar el tratamiento oncológico quimio-radioterápico. Los pacientes considerados resecables en las fasesanteriores son candidatos a la toracotomía como proce-dimiento terapéutico, indicándose en algunas situacio-nes determinados tratamientos adyuvantes o de conso-lidación en base a los hallazgos intraoperatorios.La información obtenida sobre la extensión anatómica

del tumor en el acto quirúrgico y el análisis histológicode la pieza resecada, determinará la clasificación qui-rúrgico-patológica y el grado de concordancia con laestadificación clínica, y en consecuencia, la eficacia cla-sificatoria de las técnicas diagnósticas empleadas. ElGrupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico deSEPAR (GCCB-S) ha realizado un estudio que ha sido

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los casos de nódulo pulmonar ipsilateral de etiologíaindeterminada se debe proseguir con el algoritmo.

CB microcíticoSe debe realizar una evaluación exhaustiva que incluyaTAC tóraco-abdominal, RM cerebral, biopsia de médulaósea, gammagrafía ósea, PET y mediastinoscopia, conla finalizad de garantizar que se trate de un CB microcí-tico en estadio I. Los casos de estadio clínico I pero contamaño tumoral mayor de 7cm y con localizaciónmedial deben excluirse del estudio desde la fase I.Los pacientes considerados resecables tras esta faseson sometidos a una evaluación mediastínica sistemáti-ca (fase III) antes de indicar el tratamiento definitivo.En cambio, los casos clasificados como irresecables eneste punto (Tabla IV) salen del algoritmo y son candi-datos a valoración oncológica no quirúrgica.

Fase IIIEn esta fase del algoritmo se realiza la revisión siste-mática del mediastino como paso previo a la terapiadefinitiva. Las técnicas utilizadas son la TACh, la PET ylos métodos de diagnóstico cito-histológico: mediasti-noscopia, mediastinoscopia y mediastinotomía en lostumores de lóbulo superior izquierdo y bronquio princi-pal izquierdo, punción-aspiración transbronquial, trans-torácica o transesofágica. La secuencia e indicacionesde las distintas exploraciones (figura 2) se basa en elanálisis de la bibliografía publicada21-22 y en los resul-tados obtenidos en un trabajo de investigación realiza-do por el propio grupo23, en el que se evalúa el rendi-miento diagnóstico de la TACh y de la PET, utilizadas

Figura 2. Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento del CB. Estadificación mediastínica

Grupo Cooperativo Médico Quirúrgico del Hospital Universitario 12 de Octubre (2004)



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supervivencia. El objetivo del tratamiento quirúrgicocon fines curativos es, por tanto, erradicar la enferme-dad a nivel torácico y proporcionar la información nece-saria que permita evaluar, con el máximo nivel de certe-za, la extensión anatómica del CB, y consecuentemen-te, estimar el pronóstico, la supervivencia y la necesi-dad de tratamientos de consolidación. Para conseguirestos objetivos, se precisa una valoración adecuada enel acto operatorio del tumor primario (T), de los gan-glios linfáticos locorregionales (N) y de las metástasishematógenas en el hemitórax intervenido (M).

Estadificación del factor T(tumor primario)Los parámetros que se deben analizar intraoperatoria-mente para clasificar el tumor primario con la máximacerteza y determinar la resecabilidad, son: - Tamaño y localización tumoral, tanto a nivel paren-quimatoso como endobronquial.- Presencia de nódulos pulmonares metastásicos en elmismo lóbulo que el tumor primario.- Afectación de la pleura visceral.- Existencia de derrame pleural maligno o de nódulostumorales pleurales diseminados.- Invasión directa de estructuras extrapulmonares(pericardio, vasos pulmonares intrapericárdicos, dia-fragma, pleura parietal, pared torácica, mediastino).En los casos que se consideran resecables tras evaluarconvenientemente el tumor primario, el tratamientoindicado es la resección pulmonar adecuada a la exten-sión y localización tumoral, ampliada a ciertas estructu-ras extrapulmonares cuando existe afectación de lasmismas. La resección pulmonar más conservadora debeser la lobectomía, pues una resección sublobar no seconsidera oncológicamente adecuada e incrementa elriesgo de recidiva local25. En situaciones excepcionalespuede estar indicada una resección segmentaria, comoen los pacientes funcionalmente comprometidos, en lostumores sincrónicos o en los del sulcus superior. Esaconsejable evitar la neumonectomía, siempre que seaoncológica y técnicamente posible, pues la morbimorta-lidad de este tipo de intervención quirúrgica es significa-tivamente mayor que en las resecciones lobares26.

Estadificación del factor N

(ganglios linfáticos locorregionales)Las neoplasias epiteliales, y entre ellas el CB, tienentendencia a la diseminación linfática, de forma queaproximadamente el 50% de los pacientes intervenidosquirúrgicamente presenta afectación adenopática27.Por ello, la evaluación ganglionar intraoperatoria deberealizarse sistemáticamente en los casos sometidos aresección pulmonar con carácter oncológico. El GCCB-S ha elaborado un documento28 en el que sedescriben las distintas técnicas de estadificación gan-glionar intraoperatoria y se definen las probables indi-caciones de cada una de ellas (tabla VI). Sin embargo,la extensión de la linfadenectomía continúa siendo

publicado recientemente24, en el que se compara elTNMc y el TNMp en 2994 pacientes consecutivos conCB intervenidos quirúrgicamente, de forma que obtieneun índice de coincidencia entre ambas clasificacionesdel 47%, siendo mayor en los estadios precoces (75%en IA y IB), y razonablemente más discordante en losavanzados, sobre todo a expensas del factor "N" (8%-23% entre IIB y IIIB). Otros estudios publicados desde1990 muestran resultados similares, por lo que a pesarde los avances tecnológicos y su aplicación en los pro-cedimientos de estadificación clínica, fundamentalmen-te radiológicos, prácticamente no se ha conseguidoincrementar de manera significativa su eficacia diag-nóstica. No obstante, estos estudios han sido realiza-dos antes de la incorporación de la PET como técnica deevaluación clínica habitual en el CB, por lo que seráesperable en futuras revisiones una mayor coincidenciaclínico-patológica.

Estadificación quirúrgico-patológicadel CBLa cirugía es, en la actualidad, la opción terapéutica enel CB que condiciona los mejores resultados en el con-trol locorregional de la enfermedad y en las tasas de

Figura 3. Áreas ganglionares en la estadificación del CB

Las estaciones ganglionares intratorácicas han sido definidasen 1997 y sustentadas por la AJCC, UICC, SEPAR, ATS, ERS. En la

figura se detallan las diferentes áreas (Mountain CF. Chest 1997).



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motivo de controversia y no existe un criterio unánimea la hora de realizarla. En relación con esta problemáti-ca, es necesario comentar algunos aspectos:- La presencia de metástasis ganglionares es directa-mente proporcional al tamaño tumoral, pero incluso entumores por debajo de 2 cm se han descrito un 16-20% de N2p29.- El salto de metástasis (afectación de los gangliosmediastínicos con ganglios intrapulmonares no invadi-dos) oscila alrededor del 30%29.- La incidencia de N2p está en relación con la técnica deevaluación ganglionar realizada. Así, el porcentaje deN2p descritos en la disección ganglionar sistemática esdel 22-32%30, mientras que esa cifra se reduce al 9-17%31 cuando se realiza un muestreo ganglionar. Estadiferencia está condicionada por el número de ganglioslinfáticos que se extirpa mediante cada una de las dostécnicas (10 a 19 adenopatías en la linfadenectomíasistemática frente a 3 adenopatías en el muestreo gan-glionar).Por todos estos argumentos, razonablemente hay queconsiderar que la disección ganglionar sistemática es elprocedimiento de evaluación intraoperatorio más com-pleto y que permitirá clasificar con mayor certeza el

factor Np en el CB. No obstante, actualmente no estáabsolutamente demostrado que la supervivencia del CBcon resección completa se modifique dependiendo de latécnica de linfadenectomía realizada, salvo en los casosde estadio Ip32-33. En cambio, en los dos únicos tra-bajos prospectivos y randomizados publicados en laliteratura34-35 hasta la actualidad, no existe diferenciasignificativa en la supervivencia y en el intervalo librede enfermedad comparando la disección ganglionar sis-temática y el muestreo ganglionar. Otros autores36obtienen similar tasa de supervivencia para ambas téc-nicas, pero con mayor intervalo de tiempo libre deenfermedad en la disección sistemática.Independientemente de la técnica de estadificaciónempleada, la presencia de metástasis linfáticas es cri-terio suficiente para clasificar la enfermedad como N1p,N2p o N3p. En cambio, para clasificar el N0p con certe-za es necesario aplicar unos criterios más estrictos,siendo imprescindible explorar las estaciones ganglio-nares que pueden verse afectadas con mayor probabi-lidad según la localización lobar del tumor37, debién-dose extirpar al menos 6 ganglios hilio-mediastínicos.Para cualquier localización, es obligatorio el estudioanatomopatológico de todas las estaciones N1 (loba-


Tabla VI. Técnicas quirúrgicas de estadificación ganglionar intraoperatoria (Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de SEPAR)

· No realizada. No se realiza la estadificación intraoperatoria cuando no se toman biopsias de los ganglios pulmona-res y mediastínicos ni se extirpan. Indicaciones: toracotomía exploradora y resecciones incompletas.

· Biopsia. Se define como biopsia la extirpación o la toma de uno o varios ganglios pulmonares y mediastínicos, sinintención de hacer un muestreo de todas las estaciones ganglionares. Indicaciones: toracotomía exploradora y resec-ciones incompletas.

· Muestreo ganglionar. Consiste en la exploración mediante extirpación de ganglios de un cierto número preestable-cido de estaciones ganglionares pulmonares y mediastínicas para un fin concreto. Entre las estaciones exploradas sedeben incluir las paratraqueales, subcarínica e hiliar. Además, se pueden establecer dos formas particulares demuestreo ganglionar, que se incluyen en el apartado "Grupo miscelánea".

· Disección ganglionar sistemática. Extirpación de todos los ganglios en todas las estaciones ganglionares del pulmóny del mediastino del lado operado, a ser posible en bloque con la grasa circundante, de tal forma que no quede cons-tancia visual ni palpatoria de ganglios en ese hemitórax. Indicaciones: sistemáticamente en todos los casos de resec-ción pulmonar oncológica, o, tumores de cualquier localización de más de 3 cm de diámetro, pacientes con tumoresde hasta 3 cm de diámetro en los que se comprueba intraoperatoriamente que hay afección de las estaciones N1;pacientes con tumores de hasta 3 cm de diámetro sin afección N1 comprobada intraoperatoriamente, pero con afec-ción en la estación ganglionar centinela correspondiente a la localización lobar del tumor comprobada intraoperato-riamente, y pacientes en quienes el estudio intraoperatorio de los ganglios extirpados en un muestreo ganglionar evi-dencia una afección N2.

· Disección ganglionar extendida. Consiste en la exéresis de los ganglios pulmonares y mediastínicos contralaterales.Según los grupos quirúrgicos japoneses, se realiza mediante esternotomía media, toracotomía derecha o videotora-coscopia derecha, estando indicada en los carcinomas bronquiales izquierdos como complemento a la disección gan-glionar sistemática ipsilateral al tumor.

· Grupo miscelánea:- Exéresis de ganglios intrapulmonares e hiliares exclusivamente. Indicaciones: carcinoma epidermoide menor de 2cm de diámetro con confirmación intraoperatoria de ausencia de N1. - Disección de la estación ganglionar centinela exclusivamente (en ausencia de afección ganglionar N1 en el estudiointraoperatorio). Indicaciones: tumores de menos de 3 cm de diámetro en cualquier localización si el estudio anato-mopatológico intraoperatorio no revela afección en esta estación.


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res, interlobares e hiliares); dependiendo de la localiza-ción tumoral: para tumores del pulmón derecho seextirparán necesariamente ganglios de las estacionesparatraqueal derecha superior, la paratraqueal derechainferior y la subcarínica; para tumores del pulmónizquierdo se extirparán necesariamente ganglios en laestación subcarínica; para tumores del lóbulo superiorizquierdo se extirparán necesariamente, además, gan-glios de las estaciones subaórtica y mediastínica ante-rior; para tumores de los lóbulos inferiores se extirpa-rán, además, ganglios de las estaciones ganglionaresparaesofágicas y del ligamento pulmonar.Estadificación del factor M (metástasis hematógenas)Los pacientes con CB que presentan metástasis a dis-tancia (M1c) son considerados irresecables durante laevaluación clínica, y por tanto, no son candidatos atoracotomía con intencionalidad curativa (excepto loscasos de metástasis cerebral única como ya se hacomentado). Por tanto, se asume que los pacientes conindicación quirúrgica oncológica han sido clasificadosM0c. Sin embargo, el hallazgo intraoperatorio en estoscasos de metástasis en un lóbulo pulmonar ipsilateraldiferente al que contiene el tumor primario, en diafrag-ma o por fuera de la pleura parietal, se clasifica comoM1p, existiendo discrepancia entre la estadificación clí-nica la quirúrgico-patológica.

Figura 4. Esquema general de tratamiento del CB según la estirpe histológica y el estadio clínico


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62


Bibliografía1. Mountain CF. A new international staging system for lung cancer. Chest 1986;89:225s-33s.

2. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1710-1717.

3. Pieterman RM, van Putten JW, Meuzelaar JJ, et al. Preoperative staging of non-small-cell lung cancer with positron-emission tomography. New Eng J Med 2000; 343: 254-261.

4. Stroobants SG, D'Hoore I, Dooms C, et al. Additional value of whole-body fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the detection of distant metastases of non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2003; 4: 242-247.

5. Reed CE, Harpole DH, Posther KE, et al; American College of Surgeons Oncology Group Z0050 trial. Results of the American College of Surgeons Oncology Group Z0050 trial: the utility of positron emission tomography in staging potentially operable non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126: 1943-1951.

6. BTS guidelines: guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Thorax 2001; 56: 69-108.

7. Postmus PE, Rocmans P, Asamura H, et al. Consensus report IASLC workshop Bruges, September 2002: pretreatment minimal staging for non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2003; 42 (Suppl 1) 9: S3-S6.

8. Passlick B. Initial surgical staging of lung cancer. Lung Cancer 2003; 42: S21-S25.

9. López Encuentra A, Martínez González del Río J, Cortes Funes H. Protocolo clínico para el estudio y tratamiento del carcinoma broncogénico. Med Clin (Barc) 1979; 72: 321-331.

10. Grupo Cooperativo Médico Quirúrgico de Carcinoma Broncogénico del Hospital Universitario 12 de Octubre. Pauta Carcinoma Broncogénico. Edición 2004. http://www.mbeneumologia.org/mbe/pautas.aspx.

11. Toloza EM, Harpole L, McCrory DC. Noninvasive staging of non-small cell lung cancer: a review of the current evidence. Chest 2003; 123 (1 Suppl): 137S-146S.

12. Márquez Pérez FL, Martínez Cruz R, López Encuentra A, et al. Valor de los datos clínicos en la predicción de metástasis óseas estudiadas por rastreo óseo isotópico en el carcinoma broncogénico. Archiv Bronconeumol 1993; 29: 320-323.

13. Michel F, Soler M, Imhof E, et al. Initial staging of non-small cell lung cancer: value of routine radioisotope bone scanning. Thorax 1991; 46: 469-473.

14. Heinz-Peer G, Honigschnabl S, Schneider B, et al. Characterization of adrenal masses using MR imaging with histopathologic correlation. AJR 1999; 173: 15-22.

15. Zubeldia J, Abou-Zied M, Nabi H. Patterns of adrenal gland involvement from lung cancer shown by 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography compared to computed tomography and magnetic resonance imaging. Clin Positron Imaging 2000; 3: 166.

16. Detterbeck FC, Falen S, Rivera MP, et al. Seeking a home for a PET, part 2: Defining the appropriate place for positronemission tomography imaging in the staging of patients with suspected lung cancer. Chest 2004; 125: 2300-2308.

17. Hochstenbag MM, Twijnstra A, Hofman P, et al. MR-imaging of the brain of neurologic asymptomatic patients with large cell or adenocarcinoma of the lung. Does it influence prognosis and treatment? Lung Cancer 2003; 42: 189-193.

18. Hillers TK, Sauve MD, Guyatt GH. Analysis of published studies on the detection of extrathoracic metastases in patients Presumed to have operable non-small cell lung cancer. Thorax 1994; 49: 14-19.

19. White PG, Adams H, Crane MD, et al. Preoperative staging of carcinoma of the bronchus: can computed tomographic scanningreliably identify stage III tumours?. Thorax 1994; 49: 951-957.

20. Duque Medina JL, Ramos G, San Román JA, García Yuste M, Heras F, Cerezal J, Matilla JM. Evaluación de la afectaciónmediastínica tumoral (factor T) en el cáncer de pulmón mediante ecografía transesofágica. Arch Bronconeumol.2000; 36(8): 455-459.


63


21. Vesselle H, Pugsley JM, Vallieres E, Wood DE. The impact of fluorodeoxyglucose F 18 positron-emission tomography on thesurgical staging of non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 511-519.

22. Gonzalez-Stawinski GV, Lemaire A, Merchant F, O'Halloran E, Coleman RE, Harpole DH, D'Amico TA. A comparative analysis of positron emission tomography and mediastinoscopy in staging non-small cell lung cancer.J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126: 1900-1905.

23. Pozo Rodríguez F, Sánchez Nistal MA, Maldonado Suarez A, et al. Tomografía de emisión de positrones y TC helicoidal en la estadificación ganglionar mediastínica del Carcinoma Broncogénico. Arch Bronconeumol 2004; 40 (sup 2): 88-89.

24. Lopez-Encuentra A, Garcia-Lujan R, Rivas JJ, Rodriguez-Rodriguez J, Torres-Lanza J, Varela-Simo G; Bronchogenic Carcinoma Cooperative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery. Comparison between clinical and pathologic staging in 2,994 cases of lung cancer. Ann Thorac Surg. 2005; 79(3): 974-979.

25. Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 1995; 60: 615-622.

26. Deslauriers J, Gregoire J, Jacques LF, et al. Sleeve lobectomy versus pneumonectomy for lung cancer: a comparative analysis of survival and sites or recurrences. Ann Thorac Surg 2004; 77: 1152-1156.

27. Libshitz HI, McKenna RJ, Mountain CF. Patterns of mediastinal metastases in bronchogenic carcinoma. Chest 1986; 91: 53-56.

28. GCCB-S. Estadificación ganglionar intraoperatoria en la cirugía del carcinoma broncogénico. Documento de consenso. Arch Bronconeumol 2001; 37: 495-503.

29. Asamura H, Nakayama H, Kondo H, Tsuchiya R, Shimosato Y, Naruke T. Lymph node involvement, recurrence, and prognosis in resected small, peripheral, non-small-cell lung carcinomas: are these carcinomas candidates for video-assisted lobectomy?. J Thorac Cardiovasc Surg. 1996; 111(6): 1125-34.

30. Goldstraw P, Mannam GC, Kaplan DK, Michail P. Surgical management of non-small-cell lung cancer with ipsilateral mediastinal node metastasis (N2 disease). J Thorac Cardiovasc Surg. 1994; 107(1): 19-27; discussion 27-8.

31. McLoud TC, Bourgouin PM, Greenberg RW, Kosiuk JP, Templeton PA, Shepard JA, Moore EH, Wain JC, Mathisen DJ, Grillo HC. Bronchogenic carcinoma: analysis of staging in the mediastinum with CT by correlative lymph node mapping and sampling. Radiology. 1992 Feb;182(2):319-23.

32. Garra A, Newman N, Gamble GP, Coman LJ, Graciano SL. Effect of number of lymph nodes sampled on outcome in patients with stage I non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 1029-1034.

33. Martini N, Bains MS, Burt ME, et al. Incidence of local recurrence and second primary tumors in resected stage I lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109: 120-9.

34. Izbicky JR, Thetter O, Habekost M, et al. Radical systemic mediastinal lymphadenectomy in non-small cell lung cancer:a randomized controlled trial. Br J Surg 1994; 81: 229-235.

35. Sugi K, Nawata K, Fujita. Systematic lymph node dissection for clinically diagnosed peripheral non-small cell lung cancer less than 2 cm in diameter. World J Surg 1998; 22: 290-295.

36. Lardinois D, Suter H, Hakki H, Rousson V, Betticher D, Ris HB. Morbidity, survival, and site of recurrence after mediastinal lymph-node dissection versus systematic sampling after complete resection for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 2005; 80(1): 268-274.

37. Bronchogenic Carcinoma Cooperative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery. Clinical tumor size andprognosis in lung cancer. Eur Respir J 1999; 14: 812-816.


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CUESTIONARIO

1. Con respecto a la estadificación del carcinoma broncogénico, señalar la respuesta incorrecta:

a) La mediastinoscopia se considera un procedimiento de evaluación clínica.b) El grado de certeza clasificatoria que se alcanza en la toracotomía se define como C3.c) La estadificación quirúrgico-patológica se establece con los hallazgos de la toracotomía y el análisis histológico de

la pieza resecada.d) Uno de los objetivos de la clasificación clínica por estadios es determinar las opciones terapéuticas del paciente. e) La supervivencia del carcinoma broncogénico depende, entre otros factores, del estadio clasificatorio.

2. Señale la opción incorrecta de entre las siguientes:

a) T1N0M0: estadio Iab) T3N1M0: estadio IIIac) T4N0M0: estadio IIIbd) T2N2M0: estadio IIIae) T2N0M0: estadio IIa

3. Con respecto a la clasificación TNM del carcinoma broncogénico, señale cuál de las siguientes opcionesle parece correcta:

a) Afectación de pleura parietal: T2b) Derrame pleural tumoral: M1c) Metástasis ganglionares subcarínicas: N1d) Invasión del nervio frénico: T4e) Parálisis recurrencial: T4

4. Paciente diagnosticado de carcinoma broncogénico tipo oat cell que presenta hinchazón de cara, cuelloy circulación colateral desde hace varias semanas, con adenopatías subacarínicas tumorales y sin eviden-cia clínica de metástasis a distancia. Señale el estadio correcto:

a) Ia ( T1N0M0 )b) IIIb ( T4N3M0 )c) IIIb ( T4N2M0 )d) IIb ( T2N1M0 )e) IV ( T4N0M1 )

5. Paciente de 78 años, fumador importante, que acude a su médico de cabecera por dolor en hombroderecho irradiado a región cubital de MSD desde hace 2-3 semanas. En la exploración física existe ciertogrado de ptosis palpebral y miosis en ojo derecho. Señale la exploración que estaría indicado realizar eneste paciente

a) Test del tensilón b) RX de tóraxc) Electromiograma de MSDd) TAC torácicoe) Examen de fondo de ojo

6. Determine cuál de las siguientes técnicas no está indicada en el estudio de resecabilidad del cáncer depulmón:

a) Broncoscopiab) Espirometríac) Mediastinoscopiad) TAC cerebrale) RM torácica


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7. Paciente de 56 años de edad, asintomático desde el punto de vista respiratorio, diagnosticado de carci-noma epidermoide de 6 cm. de diámetro, localizado en lóbulo medio, adyacente a la silueta cardiaca.Analítica: hemoglobina 12.6, hematocrito 38%, plaquetas 285000, leucocitos 6500, Ca 12.8, FA 450, bili-rrubina 0.95, GOT 40, GPT 35. EKG: ritmo sinusal a 60 lpm. Señale cuál de las siguientes técnicas no estáindicada en este caso:

a) Espirometríab) Gasometría arterialc) RM cerebrald) Gammagrafía óseae) TAC torácica

8. Indique la respuesta incorrecta con respecto a las técnicas de estadificación ganglionar en el carcinomabroncogénico:

a) La presencia de captación patológica mediante PET en los ganglios mediastínicos es indicativo de irresecabilidad,sin necesidad de realizar confirmación citohistológica

b) La ausencia de adenomegalias en el mediastino en las técnicas de imagen no excluye la posibilidad de afectaciónganglionar N2-N3

c) De acuerdo con esto, estaría justificada la biopsia ganglionar en todos los pacientes como paso previo a la cirugía(mediastinoscopia sistemática)

d) La mediastinoscopia estándar explora las estaciones ganglionares paratraqueales y subcarínicase) La mediastinotomía explora las estaciones ganglionares de la ventana aorto-pulmonar y preaórticas

9. Paciente de 61 años de edad diagnosticado de carcinoma epidermoide en LSI. En la broncoscopia seidentificó que la tumoración se originaba en un bronquio subsegmentario del culmen. RX y TAC: masa de2cm. de diámetro en LSI, sin evidenciarse adenopatías mediastínicas de tamaño significativo. Analítica: Ca9.8, FA 135, Na 130, K 3.9, bilirrubina 1.4, GOT 258, GPT 450. Señale cuál de las siguientes exploracionesestaría indicada en este caso:

a) Gammagrafía óseab) TAC abdominalc) TAC cerebrald) Ecografía transesofágicae) Mediastinoscopia

10.Señale cuál es el tratamiento más adecuado para un paciente de 57 años de edad diagnosticado de ade-nocarcinoma en LSD, de 5 cm. de diámetro mayor, con invasión de 2 arcos costales adyacentes, sin metásta-sis ganglionares locorregionales tras la mediastinoscopia, y sin evidencia clínica de metástasis a distancia:

a) RT preoperatoria y posterior resección pulmonar ampliada a pared torácica y linfadenectomía b) Lobectomía superior derecha ampliada a pared torácica y linfadenectomía c) RT y QTd) RT total sobre pared torácicae) QT neoadyuvante y posterior resección pulmonar ampliada a pared torácica y linfadenectomía


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Respuestas fascículo 3, capítulo XII(Criterios de Clasificación y Estrategia para la estadificación Clínica eintratorácica del Cáncer de Pulmón). Autoevaluación. Hoja derespuestas)


Nombre:____________________________________________________________________



1.- a b c d e

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10.- a b c d e


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