CUESTIONES DE FERTILIDAD EN PACIENTES PORTADORAS DE MUTACIÓN GERMINAL EN BRCA

Dra Elena AguirreDra. Estela Carrasco

Paciente de 31 años, nulípara, sin AP de interés con la siguiente

historia familiar:

Acude para realizar estudio directoMaría es portadora de mutación BRCA

Inicia cribado alto riesgo

• RNM: Imagen de 22 mm con captación precoz de contraste en la unión del CSE con la UCSS de la MD sospechosa. No multifocalidad ni multicentricidad. Adenopatía axilar derecha sospechosa

• Mamografía normal. Mamas densas

• Ecografía: Lesión ovalada con sombra acústica posterior sospechosa de unos 16mm en CSE de la MD, a 1cm de la piel. Al menos dos adenopatías axilares de sospecha. Se realiza BAG y se coloca marcador en mama + PAAF axilar

• BAG: CDI de alto grado. RE -, RP -. HER2 0.

• PAAF axilar + células malignas

• DX: CDI cT2N1M0 (estudio de extensión negativo)

• Propuesta de QT neoadyuvante: AC x 4 + taxol platino semanal

María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?

1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento

2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación

3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica

4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal

5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado

Introducción

Portadora sana

↑ 𝑅 𝐶𝑀 𝑦 ↑ 𝑅 𝑑𝑒 𝐶𝑂Medidas de ↓ quirúrgicas

↓/anular fertilidadCambio en imagen corporal

(sexualidad)

Impacto psicológico

Aumento de riesgo de IO< respuesta estimulación

↑R tumores que precisen

Fallo ovárico precoz (FOP)Infertilidad secundaria

Potencial tóxico añadido HT

BC < 40

Deseo gestacional

María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?

1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento

2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación

3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica

4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal

5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado

Impacto psicológico. Toma decisiones

Necesidad de QT

Cirugías reductoras de riesgo

Menopausia prematura

Seguridad de embarazo

Viabilidad de los procedimientos de

fertilidad

Riesgo genético de

cáncer

Afectación sexualidad

….for referring to the urgentand unmet need of youngpatients with cancer who are candidates to recieve fertility-threatening therapies…

When???Tan pronto como sea posibleAntes de iniciar el tto antitumoral

ASCO 2006: DEBE CONSIDERARSE

“ESTÁNDAR OF CARE” AND “MANDATORY”

La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento…. FALSA

María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?

1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento

2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación

3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica

4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal

5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado

Como se mide la funcionalidad ovárica?

MEDIDAS DE FERTILIDAD

Paridad

Infertilidad/ Respuesta estimulación?

Niveles hormona antimülleriana

(AMH)

Edad menopausia

Amenorrea postQT

Volumen ovárico

Como se mide la funcionalidad ovárica?

MEDIDAS DE FERTILIDAD

Paridad

Amenorrea post QT

Niveles hormona antimülleriana

(AMH)

Edad menopausia

Infertilidad/ respuesta a estimulación

Volumen ovárico

BRCA (N) Control (N) Resultado

Michelson-Cohen 2014

41 Población General

No diferencias

Phillips 2016 172/147 216/158 Menor en BRCA1 no BRCA2

Wang 2014 62/27 54 Menor en BRCA1 no en BRCA2

Johnson 2017 55/50 26 (+64 low-risk)

Menor en BRCA2 no en BRCA1

Como se mide la funcionalidad ovárica?

MEDIDAS DE FERTILIDAD

Paridad

Amenorrea post QT

Niveles hormona antimülleriana

(AMH)

Edad menopausia

Infertilidad/ Respuesta a estimulación

Volumen ovárico

Tipo Estudio BRCA/NO Endpoint RESULT

Oktay (2010) Cohorte prospectiva

12/33 Captación ovocitosTasa bajas respondedoras

Menor tasa en BRCA1 (no en BRCA2)

Shapira 2015) Cohorte retrospectiva

62/62 Captación ovocitos Tasa bajas respondedoras

No dif

Derk-Smeets(2017)

Retrospectivo 38/154 Captación ovocitos Menor en BRCA1

Como se mide la funcionalidad ovárica?

MEDIDAS DE FERTILIDAD

Paridad

Infertilidad/ Respuesta estimulación?

Niveles hormona antimülleriana

(AMH)

Edad menopausia

Amenorrea postQT

Volumen ovárico

PROBABILIDAD AMENORREA SECUNDARIA EN PORTADORAS

CON CM

N. 1945 PORTADORAS CM 26-45 años (1426 recibieron QT) FOP: ≥ 2 años amenorrea en los 2 años de iniciar QT sin recuperación

LA PROBABIL AMENORREA DEPENDIÓ 1. EDAD: p < 0.001 (7.2% SI < 30; 33% ENTRE 31 Y 44 y 79% > 45 AÑOS)2. USO DE TAM: 52 vs 19% p < 0.00013. TIPO MUT: BRCA2 > BRCA1 46.8 vs 32.7% p < 0.001

AJUSTADO POR TAM: BRCA2 36.6% VS 27.8% (P = 0.04)

Lambertini M. ESMO 2017 Lambertini M. et al. Annals of Oncology 2018

Lin et al. 2017J Clin Endocrinol Metab.

18 piezas SOBP (BRCA) comparadas con 12 (cadáveres)• Densidad folículos primordiales (FP)• Porcentaje de dobles roturas cadena (DSB) en ovocitos

< densidad FP (11.2 vs 44 /mm3, p = 0.0002)

> número DSB (62 vs 36%, p = 0.0005)Estratificado por mut estas diferencias persisten para BRCA1

María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?

1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento

2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación

3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica

4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal

5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado

• 1380 casos y controles• No hubo asociación entre riesgo de CM (ni en

pacientes con descendencia ni nulíparas) ni con:• Historia de infertilidad (OR = 0,88; IC del 95% =

0,72-1,09)• Ni el uso de medicación para la fertilidad (OR =

1,21; IC del 95% = 0,81-1,82)

EL TRATAMIENTO DE LA INFERTILIDAD AUMENTA EL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA EN PORTADORAS?

Kotsopoulos. Cancer causes and control. 200816% relataron problemas infertilidad 4% recibieron tratamiento

SUPERVIVENCIA CÁNCER DE MAMA Y TTO ESTIMULACIÓN

• Seguridad COS antes de iniciar QT en pacientes CM• Prospectivo único centro

Kim J Clin Endocrinol Metab 2016

337 CM

120 EOcasos

NINGUNAcontroles

29mut

EG; 188

25mut

El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica…. FALSO

María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?

1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento

2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación

3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica

4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal

5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado

LOS ANÁLOGOS LHRH PUEDEN OFRECER ALGO MÁS?

Lambertini et al. Ann Oncol 2015

SON LHRHa UN MÉTODO FIABLE DE PRESEERVACIÓN DE FERTILIDAD EN PACIENTES CON CM?

1. Reducen tasa de Amenorrea inducida por QT?

2. Se puede considerar técnica para preservar la fertilidad?

3. Al reanudar la menstruación, se evita menopausia precoz?

4. El hecho reanudar menstruación, equivale a adecuada reserva ovárica?

5. Consigue mayor tasa de embarazos?

6. Algo a destacar en portadoras? Improbable (datos individuales de pacientes en meta-análisis). En curso

Si, 50%

No. Conserva función ovárica durante tto

Desconocido

Si. N pequeña (33/19 en 5 EC)

Desconocido

El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal…. FALSO

María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?

1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento

2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación

3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica

4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal

5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado

EMBARAZO TRAS CM

When????

El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado…. FALSO

María debe ser visitada con prioridad en la unidad de reproducción para información sobre preservación fertilidad?

1. La preservación de fertilidad no es un tema que deba discutirse en este momento

2. La mutación en BRCA en si misma puede afectar la función ovárica y la respuesta a la estimulación

3. El hecho de ser portadora contraindica el tratamiento de estimulación ovárica

4. El uso de gonadotropinas durante la QT evitará la toxicidad gonadal

5. El embarazo tras un CM en portadoras está contraindicado

Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:

1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto noserá posible conservar fertilidad.

2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional

3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión

4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional

5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacer cambiarsus planes reproductivos

Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:

1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tantono será posible conservar fertilidad.

2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional

3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión

4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional

5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacer cambiarsus planes reproductivos

¿Cuando se debe hacer la SOBP?

Kuchenbaecker K. JAMA 2017

No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto no será posible conservar fertilidad …. FALSO

Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:

1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto noserá posible conservar fertilidad.

2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional

3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión

4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional

5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacer cambiarsus planes reproductivos

Opcionesreproductivas

Reproducción asistida

Adopción Donación de

gámetos

Gámetos propios

Embarazo espontáneo

PrenatalLibre

Vientre de alquiler

Sexado

Embarazo espontáneo

1.Libre

50% probabilidadde transmisión

2.Prenatal

Sexado

sexado

Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico génetico preimplantacional. FALSO

Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:

1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto noserá posible conservar fertilidad.

2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional

3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión

4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional

5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacer cambiarsus planes reproductivos

NO se puede escoger

Durante 9-15 días tratamiento hormonal. Crecimiento de los folículos

Bloqueo de la FSH y LH con GnRH

3. Diagnóstico genético

preimplantacional

maduro

D +2 4 cel

D +3 8 cel D +5 Blastocito

D +1

DGP Diagnóstico Genético Preimplantacional

En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión: FALSO

Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:

1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto noserá posible conservar fertilidad.

2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional

3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión

4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional

5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacer cambiarsus planes reproductivos

Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida

• Art12 Ley de reproducción humana 2006

❑Detección de enfermedades hereditarias graves de apariciónprecoz y no susceptibles de tratamiento curativo posnatal

❑Detección de alteraciones que puedan comprometer la viabilidad del embrión

❑HLA compatible. Estudio caso a caso

– Exista alto riesgo de recurrencia de la enfermedad presente en lafamilia

– El trastorno genético genere graves problemas de salud, es decir, quela enfermedad de base genética comprometa la esperanza y/o calidad devida por producir anomalías congénitas, discapacidad intelectual,sensorial o motora, no susceptibles de un tratamiento curativo conarreglo a los conocimientos científicos actuales.

Real Decreto 1030/2006, de 15 de septiembre Ley 16/2003, de 28 de mayo, cohesión y calidad del Sistema Nacional de Salud.

Comité Nacional

• No es necesario enviar el caso a comité

❑ NF

❑ APC

❑ p53

• El resto de mutaciones pasan comité caso por caso aunque pertenezcan a la misma familia

• El permiso se lo dan al centro NO a la pareja

Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida

Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:

1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto noserá posible conservar fertilidad.

2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional

3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión

4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional

5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacercambiar sus planes reproductivos

Fortuny D. Human Reprod 2009

>40 años > afectadas con cáncer

FACTORES ASOCIADOS CONSIDERAR DPN O DGPI

Es ético ofrecer DPN/DGPI? 74% y 61%• Mujeres• Alto nivel educativo• Afectados por cáncer

56% tendran hijos independientemente del resultadoSi es positivo

42% Prenatal27% adoptaria20%avanzarían la edad10% no tendría hijos

E.Ormondroyd 2011

1. 16% CAMBIO PLANES DESCENDENCIA

2. 32% INTENCIONES DE DGP

3. 50% INTENCIONES DPN

4. 12% ACEPTABILIDAD IE

5. 85% información TRA debería discutirse

(oncólogo-genetista u obstetra)

VALORAR IMPACTO DEL RESULTADO DEL EG EN PORTADORAS SANAS SOBRE TOMA DECISIONES REPRODUCTIVAS

Julian-Reyner C et al; Gen Med 2012

Jessica Lchan 2017

2 2

5

10

7

2

5

11

10

13

0

2

4

6

8

10

12

14

2014 2015 2016 2017 2018

Hombres

Mujeres

Pacientes visitados

1ºera DGP

2ºnd Sexat

3ºer Prenatal

4ºrta Emb.espontáneo

5ºa D.Gámetos

6ºa Adopción

Orden de las Opciones escogidas

Su hermana de 34 años BRCAm, desea ser madre en futuro, tiene deseo reproductivo, que opciones se les podría ofrecer:

1. No da lugar. Por su edad se le recomendará una SOBP y por tanto noserá posible conservar fertilidad.

2. Le ofrecemos la mejor opción, el diagnóstico géneticopreimplantacional

3. En el DGP se podrá seleccionar el sexo del embrión

4. En el caso de DGP por BRCA no hace falta ir al comité Nacional

5. El impacto de conocer su estatus de mutación podría hacercambiar sus planes reproductivos

1. El resultado del EG impacta en los planes reproductivos2. Las BRCAm podrían tener > tasa infertilidad primaria y secundaria (inducida por QT)3. La respuesta a la estimulación ovárica podría ser inferior4. Embarazo tras CM no parece tener efecto detrimental5. En marcha estudios: seguridad embarazo tras CM, eficacia de estimulación ovárica y rol

aLHRH en preservación de fertilidad en portadoras6. Portadoras con CM que deseen preservar fertilidad: criopreservación de ovocitos y no

embriones7. Opciones reproductivas avances reproducción DGP, Prenatal, prenatal con sexado,

donacion de gámetos, adopción8. En el DGP no se puede hacer selección del sexo del embrión9. Todos los casos (BRCA) pasaran comité nacional (incluso miembros de la misma familia)

CONCLUSIONES