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Cuadernos de Hematología 2007 Directores: Dr. José María Fernández-Rañada Servicio de Hematología Hospital Quirón Madrid Dr. Adrián Alegre Amor Servicio de Hematología Hospital Universitario de la Princesa Madrid Actividad Acreditada por la Comisión de Formación Continuada 0,7 Créditos Módulo 3 Con el aval de:

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Cuadernos de Hematología 2007Directores:

Dr. José María Fernández-Rañada

Servicio de HematologíaHospital QuirónMadrid

Dr. Adrián Alegre Amor

Servicio de HematologíaHospital Universitario de la PrincesaMadrid

Actividad Acreditadapor la Comisión de

Formación Continuada

0,7 Créditos

Mód

ulo 3

Con el aval de:

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Índice

Editor asociado:

Dr. Joan Besalduch Vidal

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Leucemia promielocítica aguda: avances recientes enel diagnóstico y tratamiento

Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr.Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco

Trasplante de sangre de cordón umbilical en pediatríaDr. Luis Madero López

Nuevo fármacos trombopoyéticosDra. Antonia Sampol Mayol

Manejo del paciente hemofílico A con inhibidoresDr. José Antonio Aznar

Leucemia mieloide crónica: estrategias terapéuticasen 2007

Dr. Antonio Torres Gómez

ISBN: 978-84-691-2752-0DL:

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1Servicio de Hematología,Hospital Universitario La Fe,

Valencia2Department of Biopathology,

University "Tor Vergata", Roma

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Ante la sospecha de una LPA deben iniciarse de manera inmediata yurgente tres acciones simultáneas: 1) solicitar las pruebas para undiagnóstico genético; 2) iniciar tratamiento con ATRA, sin esperar laconfirmación del diagnóstico genético, y 3) administrar medidas desoporte para contrarrestar la coagulopatía y disminuir el riesgo dehemorragias graves.

Una vez confirmado el diagnóstico genético, el tratamiento de induc-ción con ATRA debe completarse con la adición de quimioterapiaconteniendo antraciclinas.

La administración de ATRA debe mantenerse hasta alcanzar remisióncompleta (RC), la cual se consigue virtualmente en todos los pacien-tes tras la inducción combinada de ATRA y quimioterapia contenien-do antraciclinas.

Ante la sospecha de un síndrome de diferenciación, iniciar tratamien-to con dexametasona 10 mg/12 horas i.v. La interrupción de la admi-nistración de ATRA (o ATO) sólo debe hacerse temporalmente si elcuadro clínico es grave.Le

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El tratamiento de consolidación estándar consiste en la administra-ción de 2-3 cursos de quimioterapia conteniendo antraciclinas. Lacombinación con ATRA también parece tener un efecto beneficioso.

La monitorización de la EMR debe hacerse en médula ósea tras fina-lizar la consolidación. En los pacientes en que se detecte EMR posi-tiva debe considerarse el TPH alogénico.

La dosis recomendada de ATRA en adultos es de 45 mg/m2/día,mientras que en niños y adolescentes es de 25 mg/m2/día.

En los casos en que se detecta y se confirma una recaída molecular,el tratamiento debe iniciarse inmediatamente, antes de que se pro-duzca la recaída hematológica.

Los pacientes con graves comorbilidades que contraindiquen el usode quimioterapia pueden ser candidatos a tratamiento con trióxidode arsénico.

Actualmente, el tratamiento de la recaída debe hacerse con trióxidode arsénico seguido, si es posible, de alguna modalidad de intensifi-cación que incluya el TPH.

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Resumen

La leucemia promielocítica aguda(LPA) es un subtipo de leucemia mie-loide aguda caracterizada por unaalteración genética específica, afec-tando al receptor alfa del ácido reti-noico, lo cual da lugar a un bloqueoen la diferenciación de los granuloci-tos. La acumulación de blastos ypromielocitos atípicos en la médulaósea produce citopenias intensas ensangre periférica o, con menos fre-cuencia, hiperleucocitosis; en amboscasos es frecuente su asociación auna coagulopatía de consumo muymanifiesta. La información biológicade que se dispone de la LPA esta-blece que se trata de una entidadúnica, que debe ser diagnosticadade forma rápida y claramente distin-guida de los otros tipos de leuce-mias; especialmente teniendo encuenta la especial respuesta queesta entidad tiene al tratamiento conantraciclinas y a algunos agentesdiferenciadores como el ácido todo-transretinoico (ATRA) y al trióxido dearsénico (ATO). Los tratamientosactuales, que incluyen la administra-ción conjunta de ATRA y antracicli-nas durante las fases de inducción yconsolidación, así como el manteni-miento basado en la administraciónexclusiva de ATRA, han convertido ala LPA en la leucemia aguda de adul-tos en la que mayores tasas de cura-ción se obtiene, alcanzándose apro-ximadamente un 80% de supervi-vencia a largo plazo. Modificar laintensidad del tratamiento según elriesgo de recaída podría considerar-se una buena estrategia para dismi-nuir la tasa de morbi-mortalidad rela-

cionada al mismo, sin que se veamermada su capacidad curativa. Sinembargo, una proporción de pacien-tes recaerán después de haber reci-bido una terapia basada en ATRA yquimioterapia. Debido a la alta tasade efectividad alcanzada con ATO enlos pacientes que han recaído, esteagente se ha convertido en la mejoropción de tratamiento de rescate.En este capítulo haremos una revi-sión sobre las estrategias actualesde tratamiento tanto en los casos denuevo diagnóstico como en las recaí-das de la enfermedad. Haremosénfasis en otros aspectos que pue-den ser también cruciales en el deve-nir individual de los pacientes, inclu-yendo el tratamiento de soporte, eldiagnóstico y el tratamiento de com-plicaciones potencialmente mortales,así como el manejo de los eventosadversos que se pueden observarasociados a la administración deATRA y ATO, y el papel de la monito-rización de la enfermedad mínimaresidual.

Introducción

La leucemia promielocítica aguda(LPA) es un subgrupo de la leucemiamieloide aguda con característicasclínicas, morfológicas y genéticasparticulares. Entre estas característi-cas está la asociación al momentodel diagnóstico de una diátesishemorrágica muy intensa, una altasensibilidad por parte de los blastosleucémicos a la quimioterapia conantraciclinas y la respuesta tanto invivo como in vitro al agente diferen-ciador, el ácido holo-trans retinoico(ATRA). Recientemente se ha obser-

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vado que los pacientes con LPA sonextremadamente sensibles al trióxidode arsénico (ATO), agente que indu-ce de manera selectiva tanto unadiferenciación parcial como unaapoptosis de los blastos leucémicosde la LPA (1-4).

La incidencia anual de la LPA en losEstados Unidos de América se esti-ma de manera aproximada en unos600 a 800 casos. La enfermedad esrara en los niños menores de 10años, pero su incidencia aumentagradualmente alcanzando una mese-ta en la época de adulto joven, man-teniéndose estable hasta que a partirde los 60 años empieza de nuevo adescender (5). Esta es una caracterís-tica que la diferencia de los otrossubtipos de LMA, en los que la inci-dencia aumenta con la edad, siendoparticularmente frecuente en losancianos. Aunque se ha sugerido unaumento de la incidencia de la LPAen la población hispana, los estudiosque soportan esta hipótesis son muydeficientes y no basados en registrospoblacionales.

Durante las últimas dos décadas seha producido un progreso muy impor-tante en el estudio de la biología y eltratamiento de la LPA que ha contri-buido a que esta enfermedad, ante-riormente considerada fatal, sea hoyla leucemia aguda con mayor tasade curación. En este capítulo revisa-remos los progresos que se han pro-ducido en el diagnóstico y el manejode esta enfermedad.

Características biológicas

La clasificación FAB (French-American-British) reconoce desde elpunto de vista morfológico dos sub-tipos de LPA que incluyen:

1) la forma hipergranular o típica(LMA-M3), que es la más fre-cuente, y que se caracteriza porpresentar unos promielocitosdisplásicos con abundantes gra-nos en el citoplasma y bastonesde Auer, y

2) la forma microgranular o varian-te (M3v), menos frecuente, quese caracterizada por presentarblastos leucémicos con núcleobilobulado y un citoplasma pocogranulado. A diferencia de laforma hipergranular, la M3v seasocia a un contaje elevado deglóbulos blancos (WBC). En loreferente a las característicascitoquímicas, ambas formas deLPA presentan una tinción muyintensa con la mieloperoxidasa yel negro Sudán (1-3).

Desde el punto de vista del inmuno-fenotipo, los blastos de la LPA mues-tran un grupo característico de antí-genos de superficie, entre los quedestaca una fuerte positividad parael CD33, la expresión de CD9, CD13y CD117; de manera infrecuenteexpresan HLA-DR y CD34, unaexpresión baja de proteínas asocia-das a una resistencia multidroga(MDR) como el PGP, la ausencia deCD7, CD11a, CD11b, CD14 y CD18 (6).Se ha informado también la expre-sión aberrante de un antígeno aso-ciado a la célula-T, el CD2 en algu-

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Leucemia promielocítica aguda: avancesrecientes en el diagnóstico y tratamiento

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nos casos de LPA M3v, acompaña-do de un contaje elevado de leucoci-tos al diagnóstico (7).

La LPA se caracteriza por presentaruna alteración cromosómica especí-fica, la translocación recíprocat(15;17) (q22;q11-12) promoviendola fusión entre el gen promielocítico(PML) en el cromosoma 15 y el gendel receptor alfa del ácido retinoico(RARA) en el cromosoma 17. Basadosen el punto de ruptura de la LPA seestablecen tres subtipos de trans-cripción del PML/RARA, el bcr1 ybcr2 (a los que se conoce comotranscritos largos); y el bcr3 (trans-crito corto). La fusión del PML/RARAes detectada en prácticamentetodos los casos de LPA con carac-terísticas morfológicas típicas, mien-tras que se han descrito algunasvariantes raras del reordenamiento,incluida la fusión del PLZF-RARA(promyelocytic leukemia zinc finger)que no es sensible a la acción deATRA ni de ATO. Estudios in vivo e invitro han demostrado que elPML/RARA actúa como un potentesupresor de los genes diana para elRARA, otorgándole un papel muyimportante en el desarrollo de laenfermedad. De manera importante,la proteína PML/RARA es el blancode ambos tratamientos, ATRA yATO, permitiendo la apoptosis de losblastos leucémicos al ser expuestosa estos agentes. Como consecuen-cia, la identificación al diagnósticodel PML/RARA es considerada desuma importancia clínica debido a suasociación específica con la enfer-medad y a la predicción de la res-

puesta adaptada a tratamientos quecontengan ATRA o ATO (2).

Con frecuencia, en la LPA (>45% delos casos) se han detectado muta-ciones en los receptores de FLT3,observándose una duplicación inter-na en tándem (ITD) a nivel de la yux-tamembrana y una mutación en eldominio de la tirosinquinasa II (TKD).Estas mutaciones han sido asocia-das a los casos donde la enferme-dad se presenta con un elevadonúmero de leucocitos al diagnósticoy en los casos de la fusión dePML/RARA tipo transcrito corto (8).Actualmente se ha considerado alreceptor de FLT3 como un objetivoen el tratamiento de las leucemiasno-M3 que presentan mutaciones enITD y TKD en un 20-30% de loscasos. Los inhibidores de FLT3 estánsiendo evaluados en ensayos clíni-cos en pacientes con LMA, mientrasque no han sido probados en pacien-tes con LPA pendientes de la dispo-nibilidad de varios agentes efectivospara tratar esta enfermedad.

Presentación clínica, aproximaciónal diagnóstico y medidas de soporteLa LPA usualmente tiene un iniciosúbito. Debido al riesgo de unamuerte precoz (10-20%) y a las altasposibilidades de curación, un diag-nóstico rápido y un inicio inmediatodel tratamiento específico son muyimportantes. Los pacientes usual-mente debutan con cifras normales obajas de hemoglobina, glóbulosblancos y trombopenia, que se mani-fiesta por hemorragias muco-cutá-neas. Las adenopatías y la hepato-

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esplenomegalia son raras. En losanálisis de laboratorio se observaalteración en los parámetros de lacoagulación y de la fibrinolisis (9). Laspruebas morfológicas y genéticaspara confirmar el diagnóstico debenhacerse preferentemente sobre unamuestra de médula ósea, especial-mente en los casos en donde la cifrade leucocitos es baja. No obstante,aunque el estudio genético es impor-tante por razones que se describirána continuación, el tratamiento nodebe retrasarse, iniciándose aun enlos casos en los que no se cuenta conlos resultados de dichas pruebas.

Cuando se sospecha el diagnósticode una LPA basado en criterios clíni-cos y morfológicos, debe hospitali-zarse al paciente en una unidadonco-hematológica y deben tomarselas siguientes medidas (10,11):

a) Administrar medidas de soportepara contrarrestar la coagulopa-tía y disminuir el riesgo de hemo-rragias severas. El tratamientode la coagulopatía se basa en laadministración de fibrinógeno ocrioprecipitado, plasma frescocongelado y en la transfusión deplaquetas con el objetivo demantener valores por encima de150 mg/dl de fibrinógeno, y másde 30.000 plaquetas/l; mante-niéndose hasta la desapariciónde los síntomas y signos biológi-cos de coagulopatía. El uso deheparina o ácido tranexámicopara contrarrestar la hiperfibrino-lisis no parecen proveer ningunaventaja en estos pacientes.

b) Iniciar el tratamiento específicocon ATRA sin esperar la confir-mación del diagnóstico por laspruebas genéticas. El tratamien-to con ATRA ha demostradodisminuir rápidamente los sig-nos de la coagulopatía (12).

c) Confirmar el diagnóstico genéti-co mediante la detección de latranslocación t(15;17) o la fusióndel gen PML/RARA en las célu-las blásticas. Casi en el 100%de los casos se puede detectarla alteración genética si se utili-zan los métodos apropiados.Las técnicas de FISH y RT-PCR,en comparación con el carioti-po, ofrecen la posibilidad deanalizar muestras pequeñas ode poca calidad; además permi-ten la detección del gen PML/RARA cuando su fusión se debea un reordenamiento complejo yno a la clásica t(15;17). Debido ala facilidad con que las pruebasde RT-PCR se pueden contami-nar o artefactar, se recomiendaque las muestras tanto para eldiagnóstico como para el segui-miento se envíen a laboratoriosexperimentados (2).

Como alternativa para un diagnósti-co rápido, podría utilizarse anticuer-pos monoclonales anti-PML, prue-bas de identificación rápida y de bajocoste, capaces de detectar la proteí-na promielocítca en el citoplasma delos blastos leucémicos (13). Sin embar-go, este método no debe sustituir ala RT-PCR. De hecho, esta última es

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Leucemia promielocítica aguda: avancesrecientes en el diagnóstico y tratamiento

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la única prueba capaz de definir eltipo de isoforma de PML/RARA, lacual servirá para evaluar la enferme-dad mínima residual en los pacientesuna vez alcanzada la remisión (2). Lasventajas y desventajas de los méto-dos genéticos de diagnóstico sedetallan en la tabla I.

Tratamiento estándar de primeralínea

Tratamiento de inducción

Desde la introducción del ATRA en eltratamiento de la LPA a finales de los80, muchos estudios mostraron queel ATRA inducía remisiones de laenfermedad durante poco tiempo, loque motivó la administración de qui-mioterapia de consolidación para

conseguir prolongar la duración de laremisión y la supervivencia. Prontose demostró que los pacientes querecibían ATRA seguido de quimiote-rapia tenían un mejor pronóstico encomparación con aquellos que reci-bían exclusivamente ATRA o quimio-terapia. Finalmente, un estudio alea-torizado llevado a cabo por el grupoEuropeo de LPA, mostró mejoresresultados en los pacientes que reci-bieron ATRA más quimioterapia demanera simultánea en comparacióncon los que recibieron ATRA seguidode quimioterapia, es decir, de mane-ra secuencial. Estos hallazgos fueronreproducidos en un gran número deestudios realizados por diversos gru-pos en todo el mundo, lo que permi-tió que se estableciese el uso combi-

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Tabla I

Ventajas e inconvenientes de los métodos para el diagnósticogenético de LPA

Nivel celular Alteración MétodoTiemporequerido

Ventajas Inconvenientes

Cromosomas t(15;17) Citogenéticaconvencional 16-48 h Muy específica

Cultivos de 24-48 h;baja sensibilidad; seprecisan metafasesde buena calidad

Cromosomas t(15;17) FISH 6-24 h No necesitacélulas en división

No informativo sobreel tipo de fusión

PML/RARA

ARN FusiónPML/RARA RT-PCR 4-6 h

Muy sensible;rápida; sirve paraestudios de ERM

En ocasiones, escasoARN o contaminación/

artefactos (falsospositivos)

Núcleo

Distribuciónmicrogranularde la proteína

PML

Inmunofluorescencia 2-3 h Rápida, simple yde bajo coste

Artefactos debidos adegradación celular.No informativo sobre

el tipo de fusiónPML/RARA

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nado de ATRA y quimioterapia comoel tratamiento estándar de primeralínea en LPA (1,3,10,11).

Respecto al tipo de quimioterapia aemplear, existe un consenso de quelas antraciclinas son la piedra angularde la combinación con ATRA, mien-tras que la necesidad de añadir otrosagentes quimioterápicos, como lacitarabina, es aún motivo de contro-versia. El grupo europeo de LPA rea-lizó un estudio randomizado (14), en elque no se demostró que hubieradiferencias significativas en la tasa deremisión completa (RC) cuando nose administraba citarabina. La venta-ja que aporta el añadir la citarabina,no sólo en la inducción sino tambiénen la consolidación, se traduce enuna menor tasa de recaídas debido aun impacto favorable en aquellospacientes que presentaban al diag-nóstico valores de leucocitos por enci-ma de 10.000/l (15). No se han realiza-do estudios prospectivos que compa-ren idarubicina con daunorubicina.

Tratamiento de consolidación

La utilización de dos o tres ciclos deconsolidación basados en la admi-nistración de antraciclinas es lapauta que siguen la mayoría de losestudios en los que se ha logradoalcanzar una tasa de remisiónmolecular de entre el 90 y el 99% delos casos (16). Los grupos cooperati-vos español, PETHEMA, e italiano,GIMEMA, reportaron una mejoría enel pronóstico de la enfermedadcuando utilizaron estrategias tera-péuticas en la consolidación adapta-das en función de la probabilidad de

recaída (10,11,17,18). Además, ambos gru-pos cooperativos reportaron unamejoría en los resultados terapéuti-cos cuando utilizaron ATRA en com-binación con quimioterapia durantela fase de consolidación. Sin embar-go, estos resultados obtenidos decomparaciones con controles históri-cos deberían confirmarse en estu-dios aleatorizados.

Con respecto al papel de la citarabi-na, el ya mencionado estudio delgrupo europeo de LPA (14) informó unincremento en el riesgo de sufrirrecaídas en aquellos pacientes queno habían llevado dicho fármaco enla inducción y la consolidación. Sinembargo, un análisis reciente realiza-do conjuntamente por los gruposPETHEMA y europeo de LPA (15) mos-traron una significativamente menorincidencia acumulada de recaídas enpacientes de riesgo bajo e interme-dio, es decir, aquellos con recuentosinferiores a 10.000/l, cuando fuerostratados con antraciclinas en mono-terapia (PETHEMA, LPA99) en com-paración con aquellos pacientes delensayo del grupo europeo LPA200que incluía citarabina. No obstante,en este estudio se vio una tendenciaa favor del uso de la citarabina úni-camente en aquellos pacientes dealto riesgo. Esta observación coinci-de con un estudio reciente por partedel grupo GIMEMA que sugiere lautilización de citarabina en la fase deconsolidación en los pacientes dealto riesgo (18).

Debido a las altas tasas de curación,obtenidas con el esquema de ATRA

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más quimioterapia, el trasplante deprogenitores hematopoyéticos no serecomienda para pacientes quealcanzan remisión molecular al finali-zar la consolidación.

Mantenimiento

La ventaja de utilizar ATRA comoterapia de mantenimiento en la LPAha sido demostrada en dos estudiosaleatorizados que se realizaron enEuropa y EE.UU. en los que se admi-nistró el fármaco en esquema intermi-tente y continuo, respectivamente (1,3).El estudio LPA93 del grupo europeomostró una menor tasa de recaída aladministrar en combinación de mane-ra intermitente ATRA, metotrexate y6-mercaptopurina, siendo particular-mente efectivo en pacientes conniveles elevados de leucocitos aldiagnóstico. Al contrario, dos estu-dios más recientes, uno japonés (19) yuno italiano (20), no han encontradobeneficio del mantenimiento en laLPA. Esta discrepancia podría estarrelacionada con la intensidad de qui-mioterapia administrada en la induc-ción y la consolidación de los pacien-tes incluidos en ambas series. Enotras palabras, la terapia de manteni-miento será cada vez menos útil amedida que aumente la efectividadde las terapias de inducción y con-solidación.

Tratamiento de los efectos adver-sos asociados a la administraciónde ATRA y ATO

Además del control de la coagulopa-tía, los médicos que tienen a sucargo pacientes con LPA deben

prestar especial atención a una com-plicación grave y potencialmentemortal que puede ocurrir durante eltratamiento tanto con ATRA comocon ATO y que se conoce como sín-drome de diferenciación. Este cua-dro debe sospecharse clínicamenteen presencia de uno de los siguien-tes signos o síntomas: disnea, fiebre,aumento de peso, hipertensión, ede-mas, fallo renal agudo o insuficienciacardiaca congestiva, y especialmen-te si en una radiografía de tórax seobserva un patrón intersticial bilateraly/o derrame pleural y pericárdico (11,12).Debido a que la presencia de estesíndrome se asocia con mayor mor-talidad, es preciso que el diagnósticoy el inicio del tratamiento específicode esta complicación se realicen loantes posible. El tratamiento consis-te en la administración de dexameta-sona a dosis de 10 mg cada 12horas durante al menos 4 días ohasta que desaparezcan los sínto-mas. La suspensión temporal delATRA o ATO sólo está indicada en loscasos más graves. Por el momento,no hay evidencia de que la profilaxiscon corticoides disminuya la tasa demorbilidad y mortalidad asociada aeste síndrome.

En los casos en que se observecefalea intensa o pseudotumor encerebro, el cual es más frecuente enniños, el tratamiento consiste en lasuspensión temporal o la disminu-ción de la dosis de ATRA, la adminis-tración de dexametasona, diuréticososmóticos y analgésicos (3).

En el tratamiento con ATO se haobservado una prolongación del

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intervalo QT, por lo que es necesariala monitorización con electrocardio-gramas y niveles de electrolitos ensangre. Se recomienda mantener losniveles séricos de potasio y magne-sio por encima de los límites inferio-res de la normalidad (11,12).

Valoración de la respuesta y moni-torización de la enfermedad resi-dual mínimaLa evaluación morfológica de lamédula ósea después de la fase deinducción se ha consolidado comoun procedimiento muy valioso paraobtener información sobre el pronós-tico en aquellos pacientes que pade-cen una LMA distinta a la LPA. En lospacientes con LPA que han recibidoterapia con ATRA, una evaluaciónprecoz postinducción de la médulaósea revela un patrón hipercelularrelativo que refleja la actividad dife-renciadora residual de las célulasleucémicas. Además, es posible quese puedan detectar promielocitosatípicos semanas después de haber-se iniciado la terapia de inducción conATRA, (hasta 40-50 días). Semejanteshallazgos pueden conducir de mane-ra errónea a que se considere comouna resistencia leucémica, cuandoen realidad no es más que un simpleretraso en la diferenciación terminalde los blastos.

En estos casos, el tratamiento debecontinuarse hasta que se alcance laremisión completa, pues de manerainvariable los pacientes que sobrevi-ven a la fase de inducción con ATRAalcanzan respuesta completa hema-tológica (11,12). Los resultados de las

pruebas, RT-PCR, cariotipo, FISH,realizadas de manera precoz des-pués de la inducción, pueden origi-nar confusión. De hecho, muchosestudios prospectivos no han podidodemostrar la asociación entre elestatus PCR postinducción y el pro-nóstico del paciente (11,12). Por tanto,los médicos que tratan a estospacientes deberían abstenerse detomar decisiones terapéuticas basa-das en los hallazgos obtenidosdurante esta fase del tratamiento yesperar hasta que se alcance laremisión que invariablemente ha deproducirse en virtualmente todos loscasos.

Finalizada la consolidación, es degran importancia la evaluación demuestras de médula ósea desde elpunto de vista molecular (16,21). El valorpredictivo de la PCR postconsolida-ción se ha demostrado en variosestudios prospectivos mediante téc-nicas de relativa baja sensibilidad(entre el 10-3 y el 10-4). A los pacien-tes a los que se les realiza una PCRen este momento y da positiva parael PML/RARA se los define, desde elpunto de vista “operacional”, comopacientes con resistencia molecular.Debido al mal pronóstico, estospacientes son candidatos para sersometidos a tratamientos más agre-sivos, incluido el trasplante alogénicode progenitores hematopoyéticos (22).Para evitar resultados falsos-positi-vos, la detección residual de PML/RARA al terminar la consolidación,debe ser confirmada enviando nuevamuestra de médula ósea a un labo-ratorio de referencia con personal

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altamente cualificado en el que serealicen pruebas de RT-PCR de bajasensibilidad (21).

Al contrario, los pacientes que pre-sentan una PCR negativa al final dela consolidación (remisión molecular)son pacientes con una tasa muy bajade recaída y, por lo general, sesometen a terapias de mantenimien-to o incluso pasan a un programa decontrol observacional. Debido a suasociación con la sobrevida, alcan-zar la remisión molecular tras la con-solidación es actualmente conside-rado el objetivo clave en el tratamien-to de la LPA (23). De hecho, muchosestudios han demostrado que lospacientes que presentan de manerarepetida una prueba de PCR negati-va después de la consolidaciónexperimentan largos periodos deremisión, mientras que la positiviza-ción de la PCR se asocia con recaí-das hematológicas (21).

La eficacia antileucémica reportadade los tratamientos actuales, quesuelen conseguir remisiones molecu-lares en más del 95% de los pacien-tes, ha puesto en duda el beneficiode la monitorización molecular tras laterapia de consolidación (21). En laactualidad, es razonable adaptar lafrecuencia con que se debe medir laEMR según el riesgo de recaídaestablecido al diagnóstico basado enlos criterios clínicos. Por ejemplo,pacientes que al diagnóstico presen-tan hiperleucocitosis deben sermonitorizados de manera más estre-cha (p. ej., cada dos meses duranteel primer año postconsolidación,

luego cada tres meses por dos añosmás). Lo contrario ocurre en el casode los pacientes de bajo riesgo, endonde la monitorización debe hacer-se de una forma menos estricta.

En la actualidad, la monitorización serealiza mediante técnicas de PCRcuantitativas en tiempo real (RQ-PCR), las cuales permiten una moni-torización más precisa tanto de la res-puesta como de la recaída; medianteuna medición cuantitativa de lostranscritos asociados a la enferme-dad. Las técnicas de RQ-PCR per-miten obtener resultados incluso demuestras ARN de mala calidad (21,24,25).

Papel del trióxido de arsénico

El ATO tiene una doble acción sobrelas células de la LPA: puede inducirdiferenciación celular a bajas con-centraciones y apoptosis a altasconcentraciones. La diferenciacióncelular es algo menor si se comparacon la que se obtiene con ATRA. Aaltas concentraciones, el ATO inhibeel crecimiento de la célula de LPA através de una apoptosis que inducea la formación de proenzimas caspa-sa 2 y 3, y posteriormente la activa-ción de caspasa 2 y 3 (26).

A finales de los 90, se empezó areportar desde China el uso de ATOen pacientes en recaída. Estos estu-dios, posteriormente confirmados enla población occidental, reportarontasas de remisión por encima del80% y altas tasas de remisionesmoleculares en aquellos pacientesque habían sufrido una recaída trasel uso de ATRA (27,28). Basados en

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Leucemia promielocítica aguda: avancesrecientes en el diagnóstico y tratamiento

Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr. Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco

estos hallazgos, se han llevado acabo diversos estudios para deter-minar el papel del ATO en la primeralínea de tratamiento.

Shen y cols. (29) informaron un estudioen el que tres grupos de pacientesrecibieron ATRA, ATO o ambos.Mientras que las tasas de RC fueron>90% en los tres grupos, los pacien-tes en la rama de tratamiento combi-nado de ATRA y ATO alcanzaron RCen menor tiempo y los niveles dePML/RARA disminuyeron más pre-cozmente. Estey y cols., tambiéninformaron altas tasas de remisión enpacientes que llevaron ATRA y ATOen combinación, cuando al diagnós-tico tuvieron niveles bajos de leucoci-tos; mientras que los pacientes dealto riesgo recibieron también unanticuerpo monoclonal anti-CD33combinado con gentuzumab ozoga-micina (GO) (30). Otros estudios, enpacientes de reciente diagnóstico,realizados en India (31) e Irán (32), utili-zando ATO como agente único, hanevidenciado altas tasas de remisión(86%) con mejores resultados enaquellos pacientes con recuentosbajos de leucocitos al diagnóstico.Debido a que estos resultados, apesar de ser prometedores, han sidoobtenidos en pequeñas series y conescaso seguimiento, la recomenda-ción actual para el tratamiento deinducción en los nuevos diagnósti-cos de LPA sigue siendo la terapiacombinada de ATRA y quimioterapiabasada en antraciclinas. Mientras seevalúa en ensayos clínicos biendiseñados, el uso de la terapia com-binada de ATRA y quimioterapia fren-

te a la utilización de ATO, debe reser-varse la inducción con este agentepara pacientes que no puedan recibirquimioterapia.

En cuanto al papel del ATO en el tra-tamiento de consolidación de la LPA,se ha llevado a cabo un estudio porel US Intergroup, en el que despuésde la inducción con ATRA y quimio-terapia, pacientes en RC fueron asig-nados aleatoriamente para recibir ono dos ciclos de 25 días de ATOantes de aceptar la consolidacióncon ATRA y quimioterapia contenien-do daunorubicina. En este estudio,los pacientes que recibieron ATOpresentaron una mejor sobrevida ymás tiempo libre de enfermedad encomparación con aquellos que toma-ron sólo ATRA y quimioterapia (33). Sinembargo, la supervivencia en elgrupo control en este ensayo fuerelativamente menor a la reportadapor otros grupos que utilizan losesquemas de tratamiento estándarcon ATRA y quimioterapia. De estamanera, se necesitan más estudiospara determinar si la inclusión delATO permitiría disminuir la intensidadde la quimioterapia en la LPA sin quese vea mermada la tasa de curaciónque actualmente se consigue con losprotocolos basados en la combina-ción de ATRA y quimioterapia conte-niendo antraciclinas.

Finalmente, en los países en vías dedesarrollo, cuyos sistemas de saludno tienen la capacidad de afrontar elcoste de la terapia estándar, o en losque no está disponible el ATRA o lasantraciclinas, el ATO obtenido a bajo

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Cuadernos de Hematología - 2007

coste en condiciones de alta calidadsería una buena opción para el trata-miento de la LPA (5).

Terapia de rescate

Antes del advenimiento del ATO, laterapia de rescate de la LPA consis-tía en la re-administración de ATRA yquimioterapia para la inducción yconsolidación seguido de un tras-plante de progenitores hematopoyé-ticos (1). Debido a la alta eficacia delATO en los pacientes con LPA enrecaída, este agente se ha convertidoen la opción estándar de tratamientoen este grupo de pacientes (27,28).Evidencias actuales sugieren que eluso de al menos dos ciclos de ATOlogran RC moleculares en casi el80% de los casos (34). Muchas varia-bles dependientes del paciente y dela enfermedad, incluidas la edad, elECOG, la disponibilidad de donante,la duración de la primera RC, y enparticular el estado de la PCR al finalde la consolidación, deben tomarseen cuenta a la hora de elegir el tipode trasplante al que vaya a sersometido un paciente. En principio,para consolidar la RC después del

ATO, un autotrasplante de sangreperiférica puede ser una opción váli-da para aquellos pacientes en losque no se detecta EMR, mientrasque el trasplante alogénico se reco-mienda para pacientes que no alcan-zan una segunda RC molecular ypara los que la primera RC durapoco tiempo (34).

Para los pacientes que no puedenser sometidos a un trasplante existendiversas opciones disponibles, entrelas que se incluyen repetir ATO, com-binar ATO y/o ATRA con quimiotera-pia estándar o GO. Este último esaltamente efectivo en la LPA y hademostrado conseguir respuestasmoleculares incluso cuando se admi-nistra en monoterapia en estadiosavanzados de la enfermedad (35).

Finalmente, muchos estudios handemostrado que el pronóstico de lospacientes que recaen se puedebeneficiar si se administra una tera-pia de rescate precoz, particular-mente en la fase de recaída molecu-lar, antes de que se produzca unarecaída hematológica franca (36,37).

Bibliografía

1. Tallman MS, Nabhan Ch, Feusner JH et al. Acute promyelocytic leukemia: evolvingtherapeutic strategies. Blood 2002;99:759-767.

2. Lo-Coco F, Ammatuna E. The biology of acute promyelocytic leukemia and its impact ondiagnosis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006;514:156-61.

3. Sanz MA. Treatment of acute promyelocytic leukemia Hematology. Am Soc Hematol EducProgram 2006;147-55.

4. Douer D, Tallman MS. Arsenic trioxide: new clinical experience with an old medication inhematological malignancies. J Clin Oncol 2005;23:2396-2410.

Page 17: Cuadernos de Hematología 2007 - Fundación Leucemia y Linfoma · (LMA-M3), que es la más fre - cuente, y que se caracteriza por presentar unos promielocitos displásicos con abundantes

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Leucemia promielocítica aguda: avancesrecientes en el diagnóstico y tratamiento

Dr. Miguel A. Sanz, Dr. Miguel Scaff, Dr. Emanuele Ammatuna, Dr. Pau Montesinos, Dr. Francesco Lo-Coco

5. Ribeiro RC, Rego E. Management of APL in developing countries: epidemiology, challengesand opportunities for international collaboration. Hematology Am Soc Hematol Educ Program2006;162-8.

6. Paietta E, Goloubeva O, Neuberg D et al. A surrogate marker profile for PML/RAR alphaexpressing acute promyelocytic leukemia and the association of immunophenotypic markerswith morphologic and molecular subtypes. Cytometry B Clin Cytom 2004;59:1-9.

7. Albano F, Mestice A, Pannunzio A et al. The biological characteristics of CD34+ CD2+ adultacute promyelocytic leukemia and the CD34 CD2 hypergranular (M3) and microgranular (M3v)phenotypes. Haematologica 2006;91:311-316.

8. Gale RE, Hills R, Pizzey AR et al. Relationship between FLT3 mutation status, biologiccharacteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia. Blood2005;106:3768-3776.

9. Mandelli F, Avvisati G, Lo-Coco F. Advances in the understanding and management of acutepromyelocytic leukemia. Rev Clin Exp Hematol 2002;6:60-71.

10. Sanz MA, Tallman MS, Lo-Coco F. Practice points, consensus, and controversial issues in themanagement of patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Oncologist2005;10:806-14.

11. Sanz MA, Tallman MS, Lo-Coco F. Tricks of the trade for the appropriate management ofnewly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 2005;105:3019-25.

12. Falanga A, Barbui T. Coagulopathy of acute promyelocytic leukemia. Acta Haematol2001;106:43-51.

13. Gomis F, Sanz J, Sempere A et al. Immunofluorescent analysis with the anti-PML monoclonalantibody PG-M3 for rapid and accurate genetic diagnosis of acute promyelocytic leukemia.Ann Hematol 2004;83:687-90.

14. Ades L, Chevret S, Raffoux E et al. Is cytarabine useful in the treatment of acute promyelocyticleukemia? Results of a randomized trial from the European Acute Promyelocytic LeukemiaGroup. J Clin Oncol 2006;24:5703-10.

15. Ades L, Sanz MA, Chevret S et al. Treatment of newly diagnosed acute promyelocyticleukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood 2007Nov 1 [epub ahead of print].

16. Lo-Coco F, Breccia M, Diverio D. The importance of molecular monitoring in acutepromyelocytic leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2003;16:503-520.

17. Sanz MA, Martín G, González M et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocyticleukemia with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenterstudy by the PETHEMA Group. Blood 2004;103:1237-1243.

18. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M et al. Front-line treatment of acute promyelocytic leukemiawith AIDA induction followed by risk-adapted consolidation: results of the AIDA-2000 trial ofthe Italian GIMEMA group. Blood 2004;104:392a.

19. Asou N, Kishimoto Y, Kiyoi H et al. Japan Adult Leukemia Study Group. A randomized studywith or without intensified maintenance chemotherapy in patients with acute promyelocyticleukemia who have become negative for PML-RAR alpha transcript after consolidation therapy:the Japan Adult Leukemia Study Group (JALSG) APL97 study. Blood 2007;110:59-66.

20. Avvisati G, Petti MC, Lo-Coco F et al. AIDA: The Italian way of treating acute promyelocyticleukemia (APL). Blood 2003;102:142 (abstr).

21. Grimwade D, Lo-Coco F. Acute promyelocytic leukemia: a model for the role of moleculardiagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloidleukemia. Leukemia 2002;16: 1959-1973.

Page 18: Cuadernos de Hematología 2007 - Fundación Leucemia y Linfoma · (LMA-M3), que es la más fre - cuente, y que se caracteriza por presentar unos promielocitos displásicos con abundantes

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Cuadernos de Hematología - 2007

22. Breccia M, Diverio D, Noguera NI et al. Clinico-biological features and outcome of acutepromyelocytic leukemia patients with persistent polymerase chain reaction-detectable diseaseafter the AIDA front-line induction and consolidation therapy. Haematologica 2004;89:29-33.

23. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky K et al. Revised recommendations of the InternationalWorking Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes,and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol2003;21:4642-4649.

24. Gallagher RE, Yeap BY, Bi W et al. Quantitative real-time RT-PCR analysis of PML-RAR alphamRNA in acute promyelocytic leukemia: assessment of prognostic significance in adultpatients from intergroup protocol 0129. Blood 2003;101:2521-2528.

25. Lee S, Kim YJ, Eom KS et al. The significance of minimal residual disease kinetics in adultswith newly diagnosed PML-RAR alpha-positive acute promyelocytic leukemia: results of aprospective trial. Haematologica 2006;91:671-674.

26. Miller WH Jr, Schipper HM, Lee JS et al. Mechanisms of action of arsenic trioxide. Cancer Res2002;62:3893-903.

27. Douer D, Tallman MS. Arsenic trioxide: new clinical experience with an old medication inhematologic malignancies. J Clin Oncol 2005;23:2396-410.

28. Chen Z, Zhao WL, Shen ZX et al. Arsenic trioxide and acute promyelocytic leukemia: clinicaland biological. Curr Top Microbiol Immunol 2007;313:129-44.

29. Shen ZX, Shi ZZ, Fang J et al. All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high qualityremission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad SciUSA 2004 Apr 13;101(15):5328-35.

30. Estey E, García-Manero G, Ferrajoli A et al. Use of all-trans retinoic acid plus arsenic trioxideas an alternative to chemotherapy in untreated acute promyelocytic leukemia. Blood2006;107:3469-3473.

31. Mathews V, George B, Lakshmi KM et al. Single-agent arsenic trioxide in the treatment ofnewly diagnosed acute promyelocytic leukemia: durable remissions with minimal toxicity.Blood 2006;107:2627-2632.

32. Ghavamzadeh A, Alimoghaddam K, Ghaffari SH et al. Treatment of acute promyelocyticleukemia without ATRA and/or chemotherapy. Ann Oncol 2006;17:131-134.

33. B L Powell L, Moser B, Stock W. Effect of consolidation with arsenic trioxide (As2O3) onevent-free survival (OS) among patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukaemia.Journal of Clinical Oncology 2007 ASCO (Annual Meeting Proceedings Part Supplement)2007:2.

34. Tallman MS. Treatment of relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia. Best Pract ResClin Haematol 2007;20:57-65.

35. Lo-Coco F, Cimino G, Breccia M et al. Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) as a single agentfor molecularly relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 2004;104:1995-9.

36. Esteve J, Escoda L, Nartin G et al. Outcome of patients with acute promyelocytic leukemiafailing to front-line treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline-basedchemotherapy (PETHEMA protocols LPA96 and LPA99): benefit of an early intervention.Leukemia 2007;21:446-52.

37. Lo-Coco F, Diverio D, Avvisati G et al. Therapy of molecular relapse in acute promyelocyticleukemia. Blood 1999; 94: 2225-2229.

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Ante la sospecha de diagnóstico de una LPA, el tratamiento conATRA se inicia:

Tras confirmar el diagnóstico genético.

De inmediato.

Cuando el inmunofenotipo es compatible.

Cuando la citogenética detecta la t(15;17).

El tratamiento de inducción de primera línea en la actualidad es:

ATRA en monoterapia.

ATRA + ATO.

ATRA + quimioterapia conteniendo antraciclinas.

ATRA + análogos de las purinas.

La valoración de la respuesta molecular al tratamiento, ¿cuándo sedebe hacer?:

Al final de la consolidación.

Al final de la inducción.

Cada 2 semanas.

Ninguna de las anteriores.

Cuestionario

EvaluaciónLeucemia promielocítica aguda: avancesrecientes en el diagnóstico y tratamiento

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Frente a un síndrome de diferenciación, la actitud a tomar es:

Suspender siempre el agente diferenciador (ATRA o ATO).

Administrar dexametasona 10 mg/12 horas ante la sospechade síndrome de diferenciación.

Administrar dexametasona 10 mg/12 horas sólo si se confir-ma el síndrome de diferenciación.

Administrar dexametasona 10 mg/12 horas sólo si aumentanlos leucocitos significativamente.

El trasplante de progenitores hematopoyéticos está indicado:

En todos los pacientes con más de 10.000 leucocitos.

En los casos con PCR positiva tras la inducción.

En los casos con PCR positiva tras la consolidación.

En los pacientes con alteraciones citogenéticas secundarias.

Leucemia promielocítica aguda: avancesrecientes en el diagnóstico y tratamiento

4a

b

c

d

5a

b

c

d

CuestionarioRespuestascorrectas:

1.b2.c3.a4.b5.c

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Trasplante de sangrede cordón umbilical

en pediatría

Cua

dern

osde

Hem

atol

ogía Dr. Luis Madero López

Servicio de Oncohematología yTrasplante hematopoyéticoHospital Niño Jesús, Madrid

II

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La relativa facilidad de la recogida de la sangre de cordón umbilical (SCU), juntoal hecho de admitir una mayor disparidad del sistema HLA entre el donante yel receptor, ha contribuido de forma determinante a la expansión de la técnica.

El contenido de células progenitoras hematopoyéticas (CPH) en la SCU estáíntimamente relacionado con el número total de células nucleadas y éste, asu vez, con el volumen de la colecta, que también se correlaciona de formadirecta con el peso del recién nacido. El volumen se incrementa con untiempo de clampaje del cordón superior a 15 segundos, con una duraciónprolongada de la gestación y con la anestesia epidural; por el contrario, esinferior en las cesáreas.

Entre las características específicas de la SCU se encuentran: 1) capacidadproliferativa de las células progenitoras hematopoyéticas (contienen unamayor proporción de células CD34 con mayor proporción clonogénica); 2)alorreactividad disminuida en el recién nacido: la hematopoyesis es inmadu-ra y existe una disregulación en la respuesta inmune; 3) la expansión exvivode las CPH de la SCU es superior a las de la médula ósea o de la sangreperiférica después de su movilización.

Inconvenientes teóricos de la utilización de SCU como fuente de progenito-res hematopoyéticos son: 1) la pérdida de memoria inmunológica al utilizar

Tras

plan

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sang

rede

cord

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pedi

atría

Resumen

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células naïve; 2) el mayor riesgo de contaminación microbiana y la pre-sencia de células maternas en la sangre fetal que podría dar lugar aenfermedad injerto contra huésped (EICH).

Los resultados clínicos del trasplante de SCU emparentado en pediatríason favorables y la incidencia y severidad de la EICH es menor.

De forma global, los resultados del trasplante de cordón no emparenta-do comparados con los de médula ósea evidencian que la EICH y lasupervivencia son similares entre ambos grupos, independientementedel grado de compatibilidad HLA del grupo del cordón.

El número crítico necesario para realizar trasplantes en pediatría es de3,7x107 células nucleadas por kilogramo de peso del receptor.

Así como el número de células infundidas aparece como un factor pro-nóstico favorable del injerto, en numerosos estudios, la relación entre elgrado de disparidad HLA y la superviviencia no parece tan clara.

A pesar de los resultados iniciales, la SCU es una excelente fuente deprogenitores en los niños con enfermedades no malignas (anemiasconstitucionales, inmunodeficiencias y enfermedades metabólicas).

A día de hoy, el trasplante de SCU en niños es una alternativa al tras-plante con médula ósea y sangre periférica.

Trasplantedesangredecordónum

bilicalen

pediatría

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Introducción

La utilización de progenitores hema-topoyéticos en la terapéutica seremonta a finales del siglo XIX, cuan-do Brow-Sequard y D´Arsonol admi-nistraron médula ósea por vía oral apacientes con anemia. Pero no fuehasta 1939 cuando Osgood realizóel primer trasplante humano demédula ósea a una mujer con aplasiamedular tratada con transfusionesregulares, que recibió intravenosa-mente médula ósea de su hermanocon idéntico grupo sanguíneo. Eltrasplante no tuvo éxito y la pacientemurió a los cinco días. Doce añosdespués, Lorenz comprueba quetras la administración parenteral demédula ósea a ratones, éstos que-daban protegidos ante una irradia-ción supraletal. Inicialmente, sepensó que este efecto protector eradebido a un factor tumoral, aunqueposteriormente, en 1956, se demos-tró que eran las células hematopoyé-ticas del donante las responsables dedicho efecto. No obstante lo expues-to, los primeros intentos modernospara el uso clínico del trasplante demédula ósea en el ser humano fue-ron llevados a cabo por Thomas ycols. entre 1957 y 1959, con la reali-zación de trasplantes singénicos enpacientes con leucemia linfoblásticaaguda en fases avanzadas de laenfermedad, utilizando como acon-dicionamiento la irradiación corporaltotal en seis pacientes; sin embargo,todos fallecieron posteriormente porrecaída de la enfermedad. Durante ladécada de los 60 quedó demostradala existencia del sistema de histo-compatibilidad antígeno leucocitario

humano (HLA), que permitió que lasposteriores investigaciones se enca-minaran hacia la búsqueda dedonantes HLA idéntico. Con ello sepretendía evitar la enfermedad deinjerto contra huésped (EICH) descri-ta por Van Bekkund y De Vries enanimales de experimentación. En1968 se efectuó, en Minneapolis, elprimer trasplante de médula óseacon éxito, en un niño diagnosticadode un síndrome de inmunodeficien-cia combinada severa al que seinfundió médula ósea de su hermanasana histocompatible. Entre 1969 y1980, el trasplante se fue consoli-dando como una opción terapéuticapara pacientes con leucemia quepreviamente no habían respondido ala quimioterapia convencional o paraaquellas enfermedades no neoplási-cas que precisaban múltiples trans-fusiones, como la anemia medulargrave, así como para alguna enfer-medad metabólica.

Durante estos últimos años se hademostrado la utilidad del uso deprogenitores hematopoyéticos pro-cedentes de otras fuentes distintas ala médula ósea, como son la sangreperiférica (SP) y la sangre de cordónumbilical. La utilización de estasfuentes de progenitores en el tras-plante fue considerada inicialmentecomo un trabajo experimental, peroactualmente se considera una alter-nativa más para los trasplantes deprogenitores hematopoyéticos enpediatría. La utilización de la sangrede cordón umbilical (SCU) comofuente de progenitores hematopoyé-ticos aparece como una alternativa

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Cuadernos de Hematología - 2007

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viable a la utilización de médulaósea, consiguiendo, además, dismi-nuir la toxicidad relacionada con eltrasplante en pacientes susceptiblesde recibir un trasplante alogénico deprogenitores hematopoyéticos.

En 1974, Knudtzon observó la pre-sencia de células hematopoyéticasprimitivas en la SCU y sugirió la posi-bilidad de que estas células pudieranutilizarse para la recuperación demédula ósea. Parece casi seguroque Knudtzon desconocía el informerealizado por Ende y Ende en 1972en el que se describía el cambio degrupo sanguíneo producido tras unainfusión de sangre de cordón umbili-cal. El receptor de la transfusión eraun joven afectado de leucemia aguda,que tras recibir la infusión, adoptótemporalmente el grupo sanguíneodel donante. Los autores sugirieronla posibilidad de aprovechar la natu-raleza neonatal de las células inmuni-tarias de la sangre de cordón umbili-cal y así evitar la enfermedad deinjerto contra huésped. Esta informa-ción fue ignorada por la comunidadcientífica y fue sólo a partir del infor-me de Knudtzon cuando se pone enmarcha una serie de investigacionesencaminadas a descubrir el potencialde la sangre de cordón umbilicalcomo fuente de células precursorashematopoyéticas. Posteriormente,este hecho fue corroborado porNakahata y Ogawa, Ewerson yChristensen. Broxmeyer apuntó porprimera vez, a raíz de trabajos expe-rimentales, el potencial de las célulasde SCU para su aplicación clínica enel trasplante de progenitores hema-

topoyéticos. Por otra parte, lademostración de que estas célulasde sangre de cordón podían ser crio-preservadas y congeladas, mante-niendo su viabilidad y capacidad degenerar células hematopoyéticas,fue realizada por Koike en 1983,quien, además, sugirió que la crea-ción de bancos de unidades conge-ladas de sangre de cordón umbilicalimpulsaría la realización de trasplan-tes con esta fuente de progenitoreshematopoyéticos.

El primer trasplante lo llevó a caboEliane Gluckman (1) en 1988, en unpaciente afectado de anemia deFanconi al que se le trasplantaronprogenitores de SCU de su hermanaHLA idéntico. Veinte años después,el paciente se encuentra libre deenfermedad y con la hematopoyesisdel donante.

La relativa facilidad para la recogidade la SCU, junto al hecho de queadmite una mayor disparidad HLAentre donante y receptor, ha contri-buido a la rápida expansión de estatécnica.

De entre las muchas ventajas que laSCU ofrece frente a la médula ósea,deben destacarse las siguientes: a)disminución de la transmisión deinfecciones y enfermedades genéti-cas; b) posibilidad de realizar el tras-plante de forma más rápida. Estaúltima se debe a la menor restricciónde compatibilidad HLA en el caso delos trasplantes de SCU frente a los demédula ósea, lo que facilita encontraruna unidad compatible. Barker y

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Trasplante de sangre de cordón umbilicalen pediatría

Dr. Luis Madero López

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cols.(2) indicaron que pacientes querecibían SCU eran trasplantados unamedia de 25 días antes que los querecibían médula ósea. La media detiempo para obtener un donante com-patible, no emparentado, de médulaósea era de 49 días (rango 32-293),mientras que en el caso de SCU eltiempo medio de espera era de 13,5días (rango 2-387).

El potencial de esta fuente de proge-nitores hematopoyéticos impulsó lacreación de los Bancos de Sangrede Cordón Umbilical, siendo el pri-mero de ellos el de Nueva York en1993, y en él Rubinstein y sus cols.establecieron los primeros protoco-los para la recolección, procesa-miento, criopreservación y descon-gelación de las unidades de SCU.Posteriormente, se crearon másbancos de SCU en diferentes paíseseuropeos y en Estados Unidos. Elauge de esta práctica puso de mani-fiesto la necesidad de cooperaciónentre los distintos centros de todo elmundo, naciendo así, en 1997, laprimera agencia de cooperacióninternacional llamada NETCORD.Según información suministrada pordicha agencia, en el año 2002 apare-cían registradas más de 68.000 uni-dades de SCU disponibles, distribui-das en más de 50 bancos en elmundo y más de 2.000 pacientes (deellos, 1.500 eran niños) habían recibi-do un trasplante de SCU.

Existen dos entidades independien-tes que colaboran en la recogida yanálisis de los datos comunicadospor los centros en los que se realizan

trasplantes de SCU: InternationalCord Blood Transplantation Registry(ICBTR) y Eurocord. Este último esun registro internacional colaboradordel grupo European Blood andMarrow Transplantation (EBMT).Entre las acciones que desarrollaEurocord podemos destacar: a) laestandarización de los métodos derecogida, procesamiento y criopre-servación de la sangre de cordónumbilical; b) el estudio de las propie-dades de las células progenitorashematopoyéticas procedentes de lasangre de cordón umbilical; c) elestudio de la función inmune de loslinfocitos de sangre de cordón umbi-lical; d) la coordinación y facilitacióndel intercambio de células entredonantes y receptores de trasplantede sangre de cordón umbilical; e) elestablecimiento de un registro euro-peo de los pacientes tratados consangre de cordón junto con el diseñode protocolos que permitan compa-rar este tipo de trasplante con lasotras alternativas existentes, como eltrasplante de sangre periférica o demédula ósea.

Características de la sangre decordón umbilicalEl estudio de la hematopoyesis fetalha permitido conocer la presencia decélulas progenitoras hematopoyéti-cas (CPH) en la circulación fetal, debi-do al carácter migratorio que tiene lahematopoyesis durante la vida intrau-terina, produciéndose el desplaza-miento de estas CPH desde el sacovitelino y región preaórtica hasta elhígado y bazo fetales a partir de la 5.ªsemana de gestación, y desde allí a

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la médula ósea (MO) a partir de la 20semana de gestación. Debe desta-carse el hecho de que las célulasmadre presentes en la circulaciónfetal tienen características diferencia-les con respecto a las del hígado yMO fetales y que el porcentaje deestas CPH se mantiene elevadodurante toda la vida intrauterinahasta el momento del nacimiento,disminuyendo rápidamente después,entre un 50-70% en las primeras 24-30 horas de vida, siendo la bajadamás pronunciada en las primeras 4-6 horas, excepto en los prematuros,en los que aumenta en las primeras8 horas de vida, antes de comenzarsu descenso.

El contenido de CPH en la SCU estádirectamente relacionado con elnúmero total de células nucleadas, yéste, a su vez, con el volumen de lacolecta, que también se correlacionade forma directa con el peso delrecién nacido (RN), siendo el númerode progenitores por colecta la mitaden recién nacidos de bajo peso conrelación a los de peso normal. Elvolumen también se incrementa conun tiempo de clampaje del cordónsuperior a 15 segundos, con unaduración más prolongada de la ges-tación, salvo en RN post-término(>41 SG) a pesar del peso mayor,con la anestesia epidural, y en cam-bio es menor con las cesáreas, aun-que esto último no es constante.También influye el método de recogi-da de la SCU en el volumen y núme-ro de células, siendo mayor si se rea-liza antes de la expulsión de la pla-centa. Las situaciones de estrés

durante el parto favorecen el incre-mento del número de células: partosprolongados, con un pH bajo de cor-dón o con puntuación baja delAPGAR al minuto, debido probable-mente a la mayor movilización pro-ducida por las citoquinas. Factoresde la madre, tales como la raza,edad, grupo Rh, consumo de alcoholy/o tabaco, y paridad previa, influyensobre la concentración de célulasmononucleadas del cordón y algu-nos de estos parámetros sobre lacalidad de CPH. Estos datos debentenerse en cuenta para mejorar lacalidad de las unidades.

Características específicas de lascélulas progenitorashematopoyéticas de la sangre decordón umbilical

Las células progenitoras hematopo-yéticas procedentes de SCU presen-tan una serie de característicasespecíficas en relación con las célu-las progenitoras hematopoyéticasprovenientes de médula ósea o desangre periférica, y que posibilitan suutilización en trasplantes.

Estas características singulares serefieren a:

Número de células progenitorashematopoyéticas:

La experiencia clínica ha demos-trado que la SCU contiene sufi-cientes células hematopoyéticascomo para reconstituir la hemopo-yesis en pacientes de al menos 40kg de peso.

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Capacidad proliferativa de lascélulas progenitorashematopoyéticas

Se ha demostrado que las carac-terísticas de las células progenito-ras de la SCU difieren de las demédula ósea. Las células progeni-toras hematopoyéticas de la SCUcontienen una mayor proporciónde células CD34+ primitivas conmayor capacidad clonógena enpresencia de factores de creci-miento añadidos. Los cultivoscelulares de SCU perduran más enel tiempo y tienen una mayor capa-cidad de expansión de célulasCD34+ y de formación de CFU-GM. Existen así mismo diferenciasen las características fenotípicasentre las células progenitoras pri-mitivas de la SCU y de la médulaósea.

Alorreactividad disminuida

En el recién nacido, la hematopo-yesis es inmadura y existe una dis-regulación en la respuesta inmune,que aumenta el riesgo de infeccio-nes. En relación a la SP del adulto,se ha demostrado que en el reciénnacido hay un descenso significati-vo de diferentes citoquinas (G-CSF, GM-CSF, IL-3, M-CSF) y lin-foquinas. Hay también un descen-so de la expresión del ARN decélulas mononucleares de la SCUen comparación con la SP. Encambio, la expresión y producciónde IL-11, SCF y trombopoyetinason mayores en las células de SCUque las de fibroblastos y célulasendoteliales.

Esta inmadurez en la hematopoye-sis neonatal puede condicionar unareconstitución hematopoyética másfácil. La inmunorreactividad de losmonocitos y linfocitos de la SCU essimilar o discretamente inferior a lade la SP del adulto y el número decélulas B se asemeja al existente enla SP del adulto, debiendo desta-carse que más de la mitad expre-san un fenotipo CD5+/CD19+.Además, existe un número dismi-nuido en valores absolutos de célu-las T (CD4+, CD8+ y CD3) con uncociente CD4+/CD88+ elevado enla SCU. Esta disminución de lascélulas T y de sus subpoblacionesprovoca un descenso de ciertosmediadores como el interferón-γ yel factor de necrosis tumoral, encomparación con la SP del adulto.

La alorreactividad de las células Tde la SCU es semejante a la de laSP del adulto, pero la actividadcitotóxica de las células de SCU encultivo mixto es claramente inferioren relación a la SP del adulto. Estarespuesta citotóxica disminuida y lamenor alorreactividad inducen apensar, en principio, que la inciden-cia y la severidad de la enfermedadinjerto contra huésped (EICH) serí-an menores en los trasplantes enlos que se usara esta fuente deprogenitores.

Expansión exvivo de las célulasprogenitoras hematopoyéticas

La capacidad de expansión de lascélulas progenitoras hematopoyéti-cas de la SCU es superior a las dela médula ósea o a las de sangre

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periférica después de movilización.Ciertos factores obstétricos influ-yen en las subpoblaciones linfocita-rias. Así, la administración de corti-coides a la madre disminuye los lin-focitos de forma global, al igual quelas transfusiones intraútero, que,además, incrementan los monoci-tos y disminuyen las células NK.También el estrés del parto dismi-nuye los linfocitos T, en especial losCD4. Por último, los hijos de mujerdiabética tienen un menor porcen-taje de células B y T, habiéndosedescrito, igualmente, diferenciaspor sexo y raza.

En general, todos estos datos sugie-ren una menor probabilidad deinducción de enfermedad de injertocontra huésped (EICH) cuando seemplea SCU como fuente de proge-nitores hematopoyéticos para tras-plante, por esa menor capacidadalorreactiva, pudiendo mantenerse,sin embargo, la capacidad anti-leu-cemia y anti-tumoral al inducirse unarespuesta no específica o NK poten-te que no se ha visto implicada en laaparición del EICH. La inmadurez decélulas T, sin embargo, podría favo-recer el rechazo del injerto.

Ventajas e inconvenientes de la uti-lización de las células progenitorashematopoyéticas procedentes dela sangre de cordón umbilicalEn la última década, la utilización deSCU como fuente de progenitoreshematopoyéticos ha aumentado demanera considerable, sobre todo enpoblación pediátrica. Los datos delos que se dispone en la actualidad

indican que ésta es una alternativa via-ble frente a otras fuentes de progenito-res, presentando incluso, en algunasocasiones, ventajas frente al trasplanteno emparentado de médula ósea.

En comparación con otras fuentes decélulas progenitoras hematopoyéti-cas (MO y SP), la sangre de cordónumbilical ofrece unas sustancialesventajas técnicas y clínicas. En efec-to, el hecho de que las unidades desangre de cordón umbilical sean tipa-das y criopreservadas en el momen-to de la donación, hace que el perio-do de búsqueda de un donante com-patible se acorte considerablementefrente a otras alternativas, lo que per-mite que los pacientes reciban eltrasplante de SCU entre 25 y 36 díasantes, como media, que aquellos quereciben médula ósea (3). Éste es unfactor muy importante a consideraren el caso de pacientes cuya situa-ción clínica requiere urgentemente untrasplante de progenitores hemato-poyéticos. Además, debido a la inma-durez inmunológica del recién nacido,este tipo de trasplante permite ciertadisparidad antigénica del sistemaHLA, lo que representa una ventajaañadida que facilita el encuentro deun donante compatible.

La inmadurez inmunológica del reciénnacido también se ha planteadocomo posible causa de la menor inci-dencia y severidad de la enfermedadde injerto contra huésped que seobserva en el trasplante de SCU fren-te al de MO. Rocha (4), en un estudiocon pacientes pediátricos que reci-bieron TSCU HLA idéntico y MO HLA

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idéntico, observó una significativamenor incidencia de EICH agudo ycrónico en el grupo que recibió SCU.Estos datos fueron corroborados enotro estudio (5) en el que se comparóel TSCU (la mayoría con 1-2 diferen-cias antigénicas) frente al trasplantede MO no emparentado, no obser-vándose entre ambos grupos dife-rencias estadísticamente significati-vas en el riesgo de desarrollar EICHagudo o crónico.

Otras notables ventajas de la utiliza-ción de SCU son la ausencia de ries-gos para el donante, no hay pérdidasde donantes, las etnias minoritariaspueden estar más fácilmente repre-sentadas y hay un menor riesgo detransmisión de enfermedades produ-cidas por virus latentes como el cito-megalovirus o el virus de Epstein-Barr.

La principal desventaja que presentael trasplante de sangre de cordónumbilical es el bajo número de célu-las progenitoras hematopoyéticaspresentes en la SCU comparado conla médula ósea o la sangre periféricamovilizada, lo que podría suponer unmayor riesgo de fallo de injerto ohematopoyesis retrasada, y en esoscasos, la imposibilidad de recurrir almismo donante para recolectar pro-genitores adicionales, y el menor efec-to anti-tumor o anti-leucemia debido ala inmadurez inmunológica.

Según un estudio realizado por Barkery cols. (5), en el que se comparó elTSCU frente al de MO no emparen-tado, el injerto leucocitario en elTSCU se alcanzó significativamente

más tarde que en el trasplante deMO. Sin embargo, según datos arro-jados por este mismo estudio, en eldía +45 la tasa de injerto mieloide fuesimilar, no encontrándose diferenciasestadísticamente significativas en eltiempo para alcanzar el injerto pla-quetar entre ambos grupos. Rocha ycols. (6), también observaron un signi-ficativo retraso en el tiempo necesa-rio para alcanzar el injerto leucocita-rio y plaquetar tras el TSCU frente alde MO no emparentado en niñosdiagnósticados de leucemia aguda.La mortalidad relacionada con el tra-tamiento fue significativamente mayoren el grupo de TSCU, si bien lasupervivencia global del grupo depacientes que recibieron SCU con 1-2 antígenos de diferencia fue similara la obtenida en el trasplante de MOno emparentado.

Estos datos son similares a los obte-nidos en otros estudios (7), en los queno se encontraron diferencias signifi-cativas en la supervivencia de pacien-tes que recibieron TSCU con ningunao 1 diferencia antigénica, frente a losque se les realizó un trasplante deMO, siendo menor la tasa de supervi-vencia para trasplantes realizados condos o más diferencias antigénicas.

Otros inconvenientes teóricos de lautilización de la SCU como fuente deprogenitores hematopoyéticos son:a) la pérdida de memoria inmunológi-ca al utilizar células naïve, lo quehace preciso un programa de vacu-nación específico tras el trasplante, yb) el mayor riesgo de contaminaciónmicrobiana y la presencia de células

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maternas en sangre fetal que podríandar lugar a EICH. Por otro lado, aun-que se pensaba que el trasplante deSCU podría ser un procedimientomás barato, debido al bajo porcenta-je de unidades utilizadas, es, en laactualidad, el procedimiento de tras-plante de células progenitoras hema-topoyéticas más caro.

Resultados clínicos del trasplantede sangre de cordón umbilical

Las características, ya comentadas,de las particularidades de la SCU encuanto a sus potenciales hematopo-yético e inmunológico, explican engran medida muchos de los resulta-dos clínicos obtenidos.

Resultados clínicos del trasplantede SCU emparentado en pediatría

Wagner y Kurtzberg (8) estudiaron unaserie de 74 pacientes pediátricos(media de edad: 4,9 años), diagnos-ticados tanto de enfermedades malig-nas como no malignas, a los que serealizó un trasplante de SCU proce-dente de hermanos, que recibieronuna dosis media de células nuclea-das/Kg de 4,7 x 107 (rango 1-33). En56 de los pacientes, la unidad tras-plantada era idéntica o presentabaun antígeno de diferencia. Para estegrupo de pacientes, el tiempo mediopara alcanzar injerto leucocitario(definido como el tiempo necesariohasta alcanzar un recuento absolutode neutrófilos de al menos 500/mm3

durante 3 días consecutivos) fue de22 días (rango 9-46), mientras que elinjerto plaquetar (definido como eltiempo necesario para alcanzar un

recuento de plaquetas de al menos20 x 103 /mm3 durante 7 días conse-cutivos sin recibir transfusiones) sealcanzó a los 51 días (rango 15-117),sin que encontraran una relación sig-nificativa entre la administración defactores de crecimiento postinfusióny el tiempo para alcanzar injerto leu-cocitario. Tampoco se observó rela-ción entre la dosis de células admi-nistradas y el injerto.

Por el contrario, según datos publi-cados por Eurocord (9) de una seriede 78 pacientes, con una media deedad de 5 años (rango 0,2-20) ydiagnosticados tanto de enfermeda-des malignas como no malignas, síparece existir una relación entre lacantidad de células infundidas y elinjerto leucocitario, pasando de unaprobabilidad de alcanzar injerto leu-cocitario del 85% en el día +60 si ladosis administrada de células nuclea-das era igual o superior a 3,7 x107/Kg a una probabilidad de alcan-zar el injerto de tan sólo un 73%cuando la dosis administrada eramenor.

Otros estudios (10) han confirmado quela dosis de células nucleadas admi-nistrada se presenta como el factorprincipal que influye en el injerto leu-cocitario, mientras que el tiempopara alcanzar el injerto plaquetar seencuentra relacionado con el gradode disparidad HLA. Otros factoresque afectaron positivamente al injer-to fueron la menor edad y el menorpeso de los pacientes; así mismo, seobservó una mayor incidencia de

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fallo de injerto en los pacientes conenfermedad de base no maligna,con una probabilidad de alcanzar elinjerto en el día +50 de un 69% ver-sus una probabilidad del 100% enpacientes con enfermedad maligna.

Parece ser que en el trasplante desangre de cordón umbilical realizadoentre hermanos, la incidencia y seve-ridad de la EICH es menor (4,8), conuna probabilidad de desarrollar unaEICH grados II, III o crónico del 3, 1 y6%, respectivamente, según datospublicados por el ICBTR (registrointernacional de TSCU), aunque losdatos de Eurocord (4,9,10) presentan unaincidencia superior.

El tiempo medio de seguimiento deestos estudios osciló entre 19 y 41meses, con una supervivencia globaly una tasa de mortalidad al año deseguimiento del 63 y 36%, respecti-vamente (9). En pacientes con patolo-gía maligna, la supervivencia libre deenfermedad a los dos años era del46%, siendo la primera causa demuerte la recaída, seguida de lasinfecciones y de la enfermedad deinjerto contra huésped (9,10). Un menorpeso, menor edad, serología delreceptor negativa para CMV y HLAidéntico se consideraron como fac-tores pronóstico favorables para lasupervivencia (4,9).

Al comparar el TSCU emparentadoversus el trasplante de médulaósea(4,10), se observó una recupera-ción hematológica, en el primer mes,significativamente más lenta para elgrupo de TSCU, igualándose poste-

riormente para los dos grupos. Por elcontrario, el desarrollo de EICHaguda grado II y crónica fue menosfrecuente y menos grave en lospacientes que recibieron sangre decordón umbilical, no encontrándosediferencias entre ambos grupos enlas tasas de la mortalidad relaciona-da con el trasplante, la supervivenciaglobal y la probabilidad de supervi-vencia a los 3 años, siendo la princi-pal causa de muerte en los dos gru-pos la recaída, seguida de las infec-ciones y hemorragia en el TSCU y laEICH en el trasplante de médula ósea.

Resultados clínicos en TSCU noemparentado en pediatríaLa recuperación hematológica en eltrasplante de SCU se ha relacionadocon el número de células nucleadasy CD34+ infundidas por kilo de pesoy con el grado de disparidad HLAentre donante y receptor. De estamanera, se observó que la probabili-dad de recuperación hematológicaen el día +60 era del 82%, cuando lamedia de células nucleadas infundi-das era de 4,5 (0,6-36) x 107/kg auncuando sólo el 17% de las unidadestrasplantadas fueran idénticas (10).

Resultados similares presentóEurocord(11) en 65 pacientes someti-dos a TSCU no emparentado (13%HLA idéntico), en los que la probabi-lidad de alcanzar injerto leucocitarioen el día +60 era del 87%, con unadosis media de 3,4 x 107 célulasnucleadas/kg infundidas.

Existe una estrecha relación entre eltiempo para alcanzar el injerto y el

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grado de compatibilidad HLA de launidad de cordón trasplantada asícomo con una dosis de célulasadministrada superior o igual a 3,7 x107 células nucleadas /kg12.

Así como el número de células infun-didas aparece como un factor pro-nóstico favorable del injerto ennumerosos estudios, la relación entreel grado de disparidad HLA y el injer-to en el TSCU no emparentado noparece tan clara, viéndose afectadonegativamente el injerto plaquetarpor las infecciones y el desarrollo deEICH.

En una serie de 85 pacientes some-tidos a TSCU no emparentado, lleva-da a cabo en la Universidad de Dukey en la de Minnesota (8), con una dosismedia de 4 (rango 0,3-29) x 107 célu-las nucleadas/kg infundidas, se pre-sentaron como factores pronósticofavorables del injerto leucocitario unadosis de células >3 x 107/kg, el trata-miento precoz con G-CSF y la noirradiación. El grupo de Minnesota (13),analizó posteriormente a 102 pacien-tes sometidos a TSCU no emparen-tado (88 niños y 22 adultos), que reci-bieron una media de 3,1 x 107 célulasnucleadas/kg y 2,8 x 105 CD34+/kg yconcluyó que la probabilidad dealcanzar el injerto leucocitario seencontraba fuertemente relacionadacon la dosis de CD34+ infundida,siendo más rápida la recuperaciónhematológica con la utilización de G-CSF.

La incidencia de EICH agudo grado IIo superior, EICH agudo severo y cró-

nico después de un TSCU no empa-rentado, aparece en un 32-46%, 9-22% y 0-25% de los casos, respec-tivamente, en los estudios mencio-nados anteriormente. La edad delpaciente y el grado de disparidadHLA afectaban de forma indepen-diente a la frecuencia y la severidaddel EICH, siendo éste menos severoen los trasplantes HLA idéntico sinque se encontrara una correlacióncon el número de diferencias HLA.Sin embargo, el grado de disparidadHLA no aparecía relacionado con elriesgo de desarrollar EICH, segúndatos publicados en otros estudios,mientras que los mismos autoresencontraban que una serología nega-tiva para CMV disminuía este riesgo (11).

Los datos de supervivencia global enel primer y segundo año variabanentre un 29-58% y un 49-47%, res-pectivamente (8,11,13), siendo la princi-pal causa de muerte la infección, laenfermedad pulmonar y recaída. Lasupervivencia al año se encontrabarelacionada, así mismo, con la canti-dad de células nucleadas adminis-tradas, siendo del 41% cuando lacantidad era superior o igual a 3,7 x107/kg y pasando a un 22% al dismi-nuir el número de células infundi-das(11). Otras variables que afectaronfavorablemente a la supervivenciafueron una serología negativa paraCMV del receptor (11,13), ausencia deEICH (13), edad joven (11,13) y peso infe-rior a 20 kg (11).

Estos datos fueron corroborados enotro estudio (13), en el que se observóuna relación significativa entre la dosis

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de CD34 infundida y la supervivenciay la mortalidad relacionada con eltrasplante, con una supervivencia enel primer año del 70% si la dosis deCD34 infundida era igual o superior a0,17 x 106 /kg y una mortalidad rela-cionada con el trasplante del 80% sila cantidad infundida era inferior a0,17 x 106/kg.

Al comparar el TSCU no emparenta-do con el de médula ósea, se obser-vó una recuperación de neutrófilosmás lenta en los pacientes que reci-bieron SCU, sin encontrar diferenciasen la probabilidad de injerto en el día+45 y el fallo de injerto entre ambosgrupos (5). La EICH y la tasa de super-vivencia fueron similares entre ambosgrupos, independientemente delgrado de compatibilidad HLA en elgrupo de SCU.

Resultados clínicos del TSCU enniños diagnosticados de leucemiaLocatelli y cols. (14) estudian una seriede 102 niños diagnosticados de leu-cemia aguda tratados con TSCUemparentado y no emparentado, yobservaron una relación positivaentre la dosis de células nucleadasadministradas superior o igual a 3,7 x107 /kg y un menor tiempo para alcan-zar prendimiento del injerto enambos grupos. Otros factores queafectaron favorablemente a la recu-peración de neutrófilos, en los tras-plantes emparentados, fueron unaedad inferior a 6 años, peso inferior a20 kg, la no administración profilácti-ca de metotrexate y un buen pronós-tico de la enfermedad de base (14). Seobservó, además, una recuperación

hematopoyética más lenta en elgrupo de trasplante no emparentadofrente al emparentado. El mayor ries-go de desarrollar EICH, en el grupode TSCU emparentado, estaba sig-nificativamente relacionado con ladisparidad HLA (26% HLA idénticovs. 75% no idéntico) y con la serolo-gía positiva para CMV del receptor.

Michel y cols. (15) en un estudio llevadoa cabo con 95 niños sometidos aTSCU no emparentado para el trata-miento de la leucemia aguda mieloi-de, en los que la probabilidad dealcanzar injerto leucocitario en el día+60 era del 78%, encontraron unarelación favorable entre el injerto y unadosis infundida de células nucleadassuperior o igual a 4,4 x 107 /kg.

La supervivencia global a los dosaños de un TSCU no emparentadofue del 46% en niños y 26% en adul-tos (16) y la mortalidad global relacio-nada con el trasplante en el día +100fue del 34%.

Los resultados del trasplante no seven afectados por el tipo de donan-te(14), pero sí parecen ser diferentessegún el estadio de la enfermedad debase en el momento del trasplante (13-

15), alcanzándose una supervivenciadel 55% en riesgo estándar y 32% enalto riesgo en leucemia linfoblásticaaguda (LLA) y del 33% en leucemiamieloblástica aguda (LMA) de altoriesgo (13).

Según los datos manejados en losestudios anteriores, la probabilidadde recaída a los 2 años varió entre el

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42-49% después de un TSCU empa-rentado, y entre el 37-47% despuésde un trasplante no emparentado. Lasituación clínica del paciente en elmomento del trasplante era, en lamayoría de los estudios, el mayorpredictor de recaída. Rubinstein ycols. (17), en un estudio llevado a cabopor el Banco de Nueva York, obser-varon una probabilidad de recaída enel primer año del 19% en pacientesque se trasplantaban en un estadiotemprano de su enfermedad, mien-tras que esta probabilidad se incre-mentó hasta el 24 y 35% para aque-llos pacientes en estadio intermedio oavanzado de la enfermedad, respec-tivamente. Eurocord (18) comunicó unaprobabilidad de recaída en el segun-do año del 77% para los pacientes dealto riesgo y del 31% para pacientesde bajo riesgo. El grupo deMinnesota(13) encontró resultados pare-cidos, incidencia de recaída del 10%en bajo riesgo y 43% en alto riesgo enpacientes con LLA, y en pacientescon LMA de alto riesgo un 47%.Otros factores que afectaban a la pro-babilidad de recaída eran una dosisde células nucleadas <3,7 x 107 (10),desarrollo de EICH grave y el tipo deleucemia (LMA). En niños con leuce-mia, la situación hematológica en elmomento del trasplante se presenta-ba como un factor pronóstico defuerte influencia, mientras que la dis-paridad HLA entre donante y receptorno ha demostrado relación. La super-vivencia libre de evento a los dosaños era del 59 y 50% en pacientesCR1 y CR2 respectivamente, y 16%en niños con un estadio más avanza-do de su enfermedad(15).

Rubinstein (7), en otro estudio llevadoa cabo en el Banco de Nueva York,estudió 210 pacientes sometidos atrasplante de MO no emparentado y296 pacientes que recibieron TSCUno emparentado, todos ellos diag-nosticados de leucemia aguda. En elgrupo de MO un 62 y un 32% de lospacientes recibieron un trasplanteHLA idéntico o con un antígeno dediferencia, respectivamente; mien-tras que en el grupo de SCU sólo el6% presentaron una compatibilidadHLA idéntica, mientras que el 41%tuvieron una diferencia antigénica. Enel grupo de SCU, la supervivenciafue similar a la del grupo de MO, peropresentaron una incidencia menor deEICH agudo. En el grupo de TSCUcon más de un antígeno HLA de dife-rencia, se observó una mayor morta-lidad relacionada con el trasplante ymenor supervivencia, comparándolacon los pacientes de SCU que reci-bieron un trasplante HLA idéntico ocon una diferencia antigénica. Lasupervivencia se relacionó con elgrado de disparidad HLA. A los tresaños, la supervivencia global era del68% en pacientes receptores detrasplante HLA idéntico, del 46% enpacientes con una diferencia antigé-nica y del 31% en aquellos que pre-sentaban más de una diferencia.

Rocha y cols. (6) analizaron los datosde 541 niños con leucemia agudasometidos a TSCU no emparentado(n=99), a trasplante de MO no empa-rentado (n=262) y a trasplante deMO más infusión de linfocitos T noemparentado (T-MO) (n=180). Serealizó un ajuste estadístico para los

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factores pronóstico, para compararestos 3 grupos, utilizando el grupode trasplante de MO como grupo dereferencia. Los estudios a largo plazoincluían los pacientes que sobreviví-an más de 100 días. En los primeros100 días el grupo de MO presentóuna incidencia mayor de EICHagudo, el grupo de T-MO tenía unamayor incidencia de recaída y elgrupo de SCU una mayor incidenciade mortalidad relacionada con eltrasplante. Comparando el grupo deMO con el de SCU, éste último pre-sentó una recuperación hematológi-ca más retrasada, mayor fallo deinjerto y menor incidencia de EICHagudo. La recaída durante esteespacio de tiempo se relacionó, en elgrupo de SCU, con una menor edaddel paciente, diagnóstico de LMA yestado avanzado de la enfermedad.Los resultados después de 100 díasfueron comparables entre el grupode SCU y el de MO. Un estadioavanzado de la enfermedad en elmomento del trasplante influyó en laincidencia de recaída y mortalidad entodos los grupos. A los 2 años no seencontraron diferencias significativasen los resultados obtenidos en elgrupo de SCU no emparentado y deMO no emparentado.

Resultados clínicos del TSCU enniños con enfermedad no malignaPara pacientes afectados de talase-mia y drepanocitosis sometidos aTSCU, la probabilidad de alcanzarinjerto leucocitario en el día +60 eradel 89% (19), con una probabilidad desupervivencia libre de enfermedad alos 2 años del 79% para los pacien-

tes con talasemia y del 90% para lospacientes con drepanocitosis. La uti-lización de metotrexate profiláctico yun régimen de acondicionamientocon busulfán y ciclofosfamida seasociaron con una probabilidadmenor de alcanzar injerto y unamenor tasa de supervivencia libre deenfermedad, mientras que la dosisde células nucleadas infundidas nofue un factor predictivo de los resul-tados clínicos obtenidos.

Rocha y cols. (20) estudiaron una seriede 19 pacientes, afectados de sín-dromes de fallo de médula ósea, alos que se les realizó un trasplanteemparentado de SCU, observandoque la probabilidad de alcanzar elinjerto leucocitario en el día +60 eradel 81% y la supervivencia libre deevento al año del 67%. Como facto-res pronósticos positivos se presen-taron: una edad menor de 7 años, unpeso inferior a 24 kg y serologíanegativa para CMV del receptor. Losresultados de este mismo estudio en14 niños receptores de un trasplantede SCU no emparentado mostraronuna probabilidad de injerto del 36%,habiendo sobrevivido al primer añopost-trasplante un único paciente (20).En otra serie de 21 pacientes con sín-dromes de fallo de médula ósea (21),sometidos a trasplante no emparen-tado de SCU, se observó que lospacientes afectados de anemia deFanconi presentaban la incidenciamás alta de fallo de injerto (33%) y lapeor tasa de supervivencia, siendomayor la tasa de supervivencia si losreceptores del trasplante eran meno-res de 2 años.

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Cuadernos de Hematología - 2007

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En pacientes con inmunodeficienciasprimarias que recibieron un trasplan-te no emparentado de SCU, losresultados obtenidos (21) fueron simila-res a aquellos con trasplante noemparentado de MO, consiguiéndo-se una reconstitución inmunológica yhematológica completa. En un análi-sis realizado por Eurocord (22), seobservó la existencia de una relaciónentre una reconstitución hematopo-yética más rápida y una edad inferior

a 1,4 años y un peso inferior a 9 kg,mientras que la reconstitución inmu-nológica dependía de la dosis decélulas nucleadas infundida.

Staba, en una serie de 14 pacientescon síndrome de Hurler sometidos atrasplante de SCU no emparentado,observó una probabilidad de super-vivencia libre de evento a los 2 añosdel 86%.

Bibliografía

1. Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD et al. Hematopoietic reconstitution in a patient withFanconi’s anemia by means of umbilical-cord blood from HLA-identical sibling. N Engl Med1989;321:1174-1178.

2. Barker JN, Krepski TP, DeFor TE et al. Searching for unrelated donor hematopoietic stemcells: availability and speed of umbilical cord blood vs bone marrow. Biol Blood and BoneMarrow Transplant 2002;8:257-260.

3. Barker JN, Krepski TP, DeFor T et al. Searching for unrelated donor hematopoietic stem cellgrafts: availability and speed of umbilical cord blood versus bone marrow. Biol Blood MarrowTransplant 2002;8:257-260.

4. Rocha V, Wagner Jr JE, Sobocinski KA et al. Graft-versus-host-disease in children who havereceived a cord-blood or bone marrow transplant from an HLA-identical sibling. Eurocord andInternational Bone Marrow Transplant Registry Working Committee on Alternative Donor andstem Cell Sources. N Engl J Med 2000:342:1846-1854.

5. Barker JN, Davies SM, DeFor T et al. Survival after transplantation of unrelated donor umbilicalcord blood is comparable to that of human leukocyte antigen-matched unrelated donor bonemarrow: results of a matched-pair analysis. Blood 2001;97:2957-2961.

6. Rocha V, Cornish J, Sievers EL et al. Comparison of outcomes of unrelated bone marrow andumbilical cord blood transplants in children with acute leukemia. Blood 2001;97:2962-2971.

7. Rubinstein P, Kurtzberg J, Loberiza F et al. Comparison of unrelated cord blood and unrelatedbone marrow transplants for leukemia in children: a collaborative study of the New York Bloodcenter and the International Bone Marrow Transplant Registry. Blood 1998;92 (Suppl.1): 814a.

8. Wagner JE, Kurtzberg J. Cord blood stem cells. Curr Opin Hematol 1997;4:413-418.

9. Rocha V, Chastang C, Souillet G et al. Related cord blood transplants: the Eurocordexperience from 78 transplants. Eurocord Transplant Group. Bone Marrow Transplant1998;21(Suppl. 3):S59-S62.

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Trasplante de sangre de cordón umbilicalen pediatría

Dr. Luis Madero López

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Cuadernos de Hematología - 2007

10. Gluckman E. Current status of umbilical cord blood hematopoietic stem cells transplantation.Exp Hematol 2000;28:1197-1205.

11. Gluckman E, Rocha V, Boyer-Chammard A et al. Outcome of cord-blood transplantation fromrelated and unrelated donors. Eurocord Transplant Group and the European Blood andMarrow Transplantation Group. N Engl J Med 1997;337:373-381.

12. Gluckman E, Rocha V, Garnier F et al. Analysis of factors associated with engraftment afterumbilical cord blood transplantation. Blood 2001;96: 588a.

13. Wagner JE, Barker JN, Defor TE et al. Transplantation of unrelated donor umbilical cord bloodin 102 patients with malignant and non malignant diseases: influence of CD34 cell dose andHLA disparity on treatment-related mortality and survival. Blood 2002;100:1611-1618.

14. Locatelli F, Rocha V, Chastang C et al. Factors associated with outcome after cord bloodtransplantation in children with acute leukemia. Eurocord-Cord Blood Transplant Group. Blood1999;93:3662-3671.

15. Michel G, Rocha V, Arcese W et al. Unrelated cord blood transplantation for childhood AML.Blood 2002;100 (Suppl. 1):41a.

16. Gluckman E, Rocha V, Chevret S et al. Factors associated with outcome of unrelated cordblood transplant: guidelines for donor choice. An european study. Blood 2002;100(Suppl. 1):642a.

17. Rubinstein P, Carrier C, Scaradavou A et al. Outcomes among 562 recipients of placental-blood transplants from unrelated donors. N Engl J Med 1998;339:1565-1577.

18. Locatelli F, Rocha V, Chastang C et al. Cord blood transplantation for children with acuteleukemia. Eurocord Transplant Group. Bone Marrow Transplant 1998;21(Suppl. 3):S63-S65.

19. Locatelli F, Rocha V, Reed W et al. Related umbilical cord blood transplant in patients withthalassemia and sickle cell disease. Blood 2003;101:2137-2143.

20. Rocha V, Chastang C, Pasquini R et al. Cord blood transplant in patients with bone marrowfailure syndromes. Blood 1998; 92 (Suppl. 1):136a.

21. Howrey RP, Martin PL, Ciocci G et al. Unrelated cord blood transplantation for correction ofgenetic diseases. Blood 1998;92 (Suppl. 1):291a.

22. Ortega JJ, Rocha V, Wall D et al. Unrelated cord blood transplant in children with severeprimary immunodeficiencies. An Eurocord analysis. Blood 2001;98(Suppl. 1):667a.

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¿En qué enfermedad se realizó por primera vez un trasplante desangre de cordón umbilical?:

Leucemia linfoblástica aguda.

Anemia de Fanconi.

Leucemia mielomonocítica crónica juvenil.

Disqueratosis congénita.

Entre las ventajas de la sangre de cordón umbilical como fuente detrasplante hematopoyético se encuentran:

La pérdida de memoria inmunológica en los linfocitos naïve.

La presencia de células maternas en la sangre fetal.

El menor tiempo en su localización para trasplante.

Una mayor alorreactividad.

¿Cuál de los siguientes factores se relaciona con la rapidez delinjerto?:

El número de células mononucleadas.

La disparidad del sistema HLA.

La capacidad de expansión ex vivo de las célulasprogenitoras hematopoyéticas de la sangre de cordónumbilical.

Las células progenitoras que han sido obtenidas porcesárea.

Cuestionario

EvaluaciónTrasplante de sangre de cordón umbilical

en pediatría

1

2

3

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b

c

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Buenos resultados en el trasplante de SCU no emparentado enpediatría se obtienen en:

Leucemia mieloide aguda.

Leucemia linfoide aguda.

Anemia de Fanconi.

Enfermedades metabólicas.

El número de células progenitoras hematopoyéticas en la SCU estáíntimamente relacionado, excepto:

Número de células mononucleadas.

Volumen de la colecta.

Edad gestacional superior a 41 semanas.

Anestesia epidural.

Trasplante de sangre del cordón umbilicalen pediatría

4a

b

c

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5a

b

c

d

CuestionarioRespuestascorrectas:

1.b2.c3.a4.d5.c

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Nuevos fármacostrombopoyéticos

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ogía Dra. Antonia Sampol Mayol

Servicio de HematologíaHospital Universitario Son Dureta,

Palma de Mallorca

III

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Los factores trombopoyéticos se han mostrado altamente eficaces en laestimulación de la formación de plaquetas de forma sostenida, mientrasdura el tratamiento, en varias enfermedades caracterizadas por trombocito-penia en las que existe una reserva de células progenitoras adecuada,como son la PTI, trombopenia secundaria a quimioterapia no-mieloablativao por hepatitis C.

En otras patologías podrían ser de gran utilidad, incluso en aquellas endonde fracasaron los agentes de primera generación (leucemia aguda mie-loblástica, trasplante hematopoyético mieloablativo). Su mecanismo deacción es algo distinto y deben realizarse estudios en estas patologías, asícomo finalizar los estudios que están realizándose en SMD y trombocitope-nia inducida por quimioterapia.

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Resumen

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Los agentes de segunda generación se han mostrado más eficaces ymenos inmunógenos respecto a los de primera generación. El perfil deseguridad a corto y medio plazo es bueno, pero aún se desconoce si alargo plazo pueden desarrollar efectos secundarios adversos.

Nuevosfármacostrom

bopoyéticos

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Introducción

La producción de plaquetas a partirde las células tronco hematopoyéti-cas viene regulada por la trombopo-yetina (TPO). La TPO endógenaregula la producción de megacarioci-tos y plaquetas, y fue clonada ycaracterizada en 1994. Su estructuraes un polipéptido glicosilado de 332aminoácidos y de 60-70 kDa, que sesintetiza mayoritariamente en el híga-do y se secreta sin cambios altorrente circulatorio. La TPO se une alos receptores TPO de membrana delas células progenitoras megacario-poyéticas (1). Ello estimula los siste-mas de señalización para prolifera-ción: JAK2 y STAT5, y de diferencia-ción: MAPK (2,3). Los niveles de TPOson usualmente normales en pacien-tes con púrpura trombopénica idio-pática (PTI) mientras que están con-siderablemente incrementados en laanemia aplásica u otros tipos detrombocitopenia asociados a insufi-ciencia medular. Estos hallazgossugieren que el hígado, principalfuente de producción de TPO, esincapaz de producir la suficiente can-tidad como para compensar la des-trucción de plaquetas y que la regula-ción de la secreción de TPO vienedeterminada por el pool megacariocí-tico-plaquetar más que por el núme-ro de plaquetas circulantes.

Los factores trombopoyéticos exó-genos de primera generación, comola trombopoyetina humana recombi-nante (rhTPO) y el factor de desarrolloy crecimiento megacariocítico pegila-do humano recombinante (PEG-rHuMGDF), fueron ensayados en

estudios clínicos en varias patologíascon trombocitopenia. Si bien producí-an un aumento significativo en elnúmero de plaquetas, inducían el des-arrollo de anticuerpos anti-rhTPO conreacción cruzada contra la TPO endó-gena. Ello causaba el efecto paradóji-co de inducción de trombocitopeniaen algunos pacientes y voluntariossanos. Todo ello llevó a suspender eldesarrollo de estos fármacos. En estecapítulo no nos ocuparemos de ellos.

Recientemente, se han desarrolladofactores de crecimiento trombopoyé-tico de segunda generación, quesiendo potentes estimuladores de laproducción plaquetar, carecen de losefectos inmunógenos de las anterio-res trombopoyetinas recombinantes.Estos agentes han demostrado resul-tados prometedores en pacientescon PTI y trombocitopenia relaciona-da con hepatitis C. Estos factorestrombopoyéticos están siendo eva-luados en la actualidad en variaspatologías que cursan con tromboci-topenia. La trombocitopenia es la prin-cipal manifestación de la PTI, puedeocurrir como consecuencia de lahepatitis C, en el contexto de enfer-medades malignas y en tratamientosquimioterápicos.

Factores de crecimiento trombopo-yético de segunda generaciónExisten tres tipos de factores desegunda generación, los miméticosde la TPO peptídicos, los miméticosno-peptídicos y los anticuerposmonoclonales. Todos ellos han sidosintetizados para estimular la pro-ducción plaquetar (tabla I).

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Cuadernos de Hematología - 2007

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1) En el grupo de los miméticospeptídicos, el Fab-59 está cons-truido con dos aminoácidos deuna secuencia conocida de 14,engarzados en la región Fabhumana, uno en la región com-plementaria 3 de la cadenapesada y el otro en la cadenaligera. Se probó que estimulabacélulas megacariopoyéticas invitro. Los estudios preclínicos enanimales demostraron que sibien ejercía una acción agonistapara la producción de plaquetasera 30 veces más débil que laejercida por la rhTPO (4). No exis-ten estudios en humanos.Otro componente del grupo esel denominado AMG 531. Esuna proteína que estimula la trom-bopoyesis, construida medianteingeniería genética, añadiendo

dos secuencias peptídicas ados regiones de Ig1 humana.Consiste en la región constantede las cadenas pesada y ligerade una IgG1 (fragmento Fc) uni-das de forma covalente a dossecuencias peptídicas al residuo228 de la cadena pesada. Elcomponente Fc alarga la vidamedia de la molécula una vezinyectada. La secuencia peptídi-ca no guarda homología con lade la TPO y fue escogida median-te cribaje de una librería de pép-tidos por su capacidad de esti-mular a los megacariocitos. Losestudios in vitro han demostra-do que se une con el receptorde la TPO, compitiendo con larhTPO. También se ha visto queinduce la fosforilación de Jak2 ySTAT5 en las células sensibles a

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Nuevos fármacos trombopoyéticosDra. Antonia Sampol Mayol

Tabla I

Factores de crecimiento trombopoyéticos

Primera generación

rhTPO

PEG-rHuMGDF

Segunda generación

Miméticos TPO peptídicosAMG 531Fab-59Peg-TPOmp

Miméticos TPO no peptídicosEltrombopagAKR-501SB-559448

Ac. monoclonales

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la TPO, produciendo prolifera-ción y maduración de los mega-cariocitos in vitro (4). Se han reali-zado estudios en primates,observándose una dosis-res-puesta de elevación de la cifra deplaquetas. Existen ensayos clíni-cos en marcha y se administrade forma subcutánea.

El último miembro de esta familiade agonistas del receptor de laTPO es el llamado PegTPOmp,que está diseñado para alargarla vida media de los compuestospeptídicos una vez inyectados.Se ha construido mediante lapegilación de un compuestopeptídico (5). Se ha experimenta-do en animales y en individuossanos voluntarios produciendoun incremento notable del núme-ro de plaquetas.

2) El segundo grupo de miméticosde la TPO no peptídicos está fun-dado en el cribaje de un grannúmero de pequeñas moléculasno peptídicas, mediante la esti-mulación de las vías de señaliza-ción STAT en células TPO sensi-bles. Las moléculas que handado algún resultado en estosestudios in vitro se han testado enexperimentos preclínicos. Existendos compuestos que han sidoprobados en estudios clínicos.Una de sus principales caracterís-ticas es que son altamente espe-cíficos de especie. Por ello, losestudios preclínicos sólo hanabordado el tema toxicológico enanimales y varios experimentosen ratones NOD/SCID trasplanta-

dos con células CD 34+ huma-nas han explorado la eficacia.El AKR-501 se ha testado enhumanos voluntarios en tomaúnica de diferentes dosis. Laforma es oral y en dosis de 20mg produce elevaciones de 1 a2 veces la cifra base. No se hanobservado efectos adversosinmediatos a corto plazo (6).El SB-559448 es una moléculano peptídico agonista del recep-tor TPO vía oral. Está en estudioen voluntarios sanos. Ha demos-trado un buen perfil de seguridady eficacia (7).Eltrombopag es una pequeñamolécula de 546 D que secomporta como un agonistadel receptor de la TPO. Losestudios in vitro han determina-do que estimula el crecimientode células dependientes deTPO vía de mecanismos deseñalización JAK2 y STAT (8). Laformulación es oral, con unaúnica dosis diaria antes de laingesta de alimentos.Los estudios de fase I en volun-tarios sanos han mostrado queuna sola dosis de este fármacono produce elevaciones en elnúmero de plaquetas. En cam-bio, cuando el tratamiento seextiende a 10 días con dosisentre 5 y 75 mg, se observa unincremento de plaquetas dosisdependiente. No se observaronefectos adversos inmediatos.Las dosis de 50 y de 75 mg dia-rias produjeron elevaciones sis-temáticas de las plaquetas en

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estos voluntarios sanos. La far-macocinética del fármaco fuedosis dependiente y linear. Losefectos adversos no fueron dife-rentes entre el placebo y lasdiferentes dosis del fármaco (9).

3) El tercer grupo es de escasa sig-nificación clínica por el momen-to. Se trata de anticuerposmonoclonales anti-receptores demembrana que actúan comoagonistas. Estos anticuerposhan sido modificados genética-mente, optimizando su tamaño ysus propiedades de unión alreceptor, revelándose comopotentes agonistas de la TPO (10).

Estudios clínicos

Con el fármaco AMG 531 existenvarios estudios clínicos en fases I, II yIII en patologías como la PTI. Engeneral, en los estudios fases I y II, elincremento del recuento plaquetar esdosis dependiente (11). Recientemente,se han comunicado en la Reunión dela Asociación Americana deHematología (ASH) del año 2007 losresultados preliminares en un estudiode extensión, abierto, de enfermosque habían sido incluidos en anterio-res ensayos con el fármaco. Lamayoría de los 104 pacientes fuecapaz de mantener la cifra de pla-quetas por encima de 50.000/mm3,durante las 48 semanas que duró elensayo. Está en marcha un estudio alargo plazo, con un seguimientomedio de más de 2 años, con inyec-ciones semanales de dosis superio-res a 10 µg/ kg. El efecto secundariomás frecuente fue la cefalea modera-

da en la mitad de los casos, si biendos pacientes desarrollaron unafibrosis reticulínica relacionada con eltratamiento que revirtió en uno deellos al suspenderse el fármaco (12). Enningún caso se han detectado anti-cuerpos anti-TPO o anti-AMG 531.De forma global, los estudios clínicoscon AMG 531 sugieren que su utili-zación es segura y representa unaalternativa a los agentes inmunomo-duladores convencionales para lamayoría de pacientes con PTI.

En referencia al fármaco eltrombopag,además de estudios en PTI se hanrealizado ensayos clínicos en hepa-topatía crónica por virus de hepatitisC (HCVHC). En un estudio sobre PTI,de fase II, controlado con placebo yaleatorizado con dosis diarias de 30,50 y 75 mg durante 6 semanas, losincrementos en el recuento plaquetarfueron proporcionales a la dosisempleada y, por supuesto, nulos enel placebo, de forma estadísticamen-te significativa (13). En un estudio enfase III controlado con placebo, seincluyeron 114 pacientes con alea-torización 1:2 entre placebo yEltrombopag 50 mg durante 6 sema-nas. Eltrombopag se mostró eficazen el incremento del recuento pla-quetar y en la reducción de eventoshemorrágicos en comparación a pla-cebo, sin efectos adversos significa-tivos a corto plazo (14). En otro estudiomás reciente en 118 adultos con PTIy recuentos de plaquetas inferiores a30.000/mm3, refractarios a al menosun tratamiento, fueron randomizadosa recibir eltrombopag (30, 50 ó 75mg/día oral) o placebo, demostrando

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Nuevos fármacos trombopoyéticosDra. Antonia Sampol Mayol

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un aumento en las cifras de plaque-tas de forma dosis dependiente (15).En todos estos ensayos, al suspen-derse el fármaco los niveles plaque-tarios vuelven al valor basal.

Se ha estudiado el fármaco enHCVHC, en un estudio a doble ciegofase II, comparándolo de forma alea-torizada a placebo durante 4 sema-nas. En los grupos con el fármaco adosis de 30, 50 y 75 mg, la mediadel número de plaquetas fue de 53 x109/l, 137 x 109/l, 214 x 109/l y 209 x109/l, respectivamente. No se detec-taron efectos secundarios ni empeo-ramiento de los marcadores de fun-ción hepática en los pacientes coneltrombopag, a excepción de cefalealeve en la cuarta parte de ellos. Estoposibilitó la finalización del tratamien-to con interferón en el 6, 36, 53 y65% de los pacientes según el grupode tratamiento respectivo, ya que erarequisito indispensable para la tera-pia antiviral que las plaquetas alcan-zaran la cifra de 70.000/mm3. Elestudio continuó durante 12 sema-nas manteniendo Eltrombopag y pla-

cebo y en ningún caso tuvo queinterrumpirse (16).

Actualmente, está en marcha unestudio de extensión en la PTI paraaquellos enfermos que han sido tra-tados con el fármaco en estudiosprevios, de la misma forma que enpacientes con síndromes mielodis-plásicos (SMD) y en trombocitopeniainducida por quimioterapia.

Riesgos potenciales deltratamiento con factores decrecimiento hematopoyético

Los factores de crecimiento hemato-poyético, al estimular las célulastroncales de la médula ósea puedenser responsables, teóricamente, dela inducción de enfermedades malig-nas del sistema hematopoyético y/odel agotamiento de la reserva decélulas madre pluripotenciales porexcesiva estimulación de las mismasa dividirse y diferenciarse (tabla II).Recientemente, el estudio RADARha llamado la atención sobre algunoscasos de leucemia y SMD, en suje-tos sanos que habían recibido factor

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Cuadernos de Hematología - 2007

Tabla II

Efectos adversos potenciales

Depleción de células pluripotencialesEstimulación de hemopatías malignas

Formación de anticuerposTrombocitosis

TrombosisInducción de fibrosis medular

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de crecimiento de granulocitos (G-CSF) para estimular y movilizar proge-nitores hematopoyéticos a efectos detrasplante alogénico (17). Al parecer, elriesgo, si existe, es muy bajo habidacuenta de los miles de sujetos sanosen los que se ha empleado este fac-tor de crecimiento sin ninguna conse-cuencia patológica. También hay quetener en cuenta la excesiva tromboci-tosis que puede darse en pacientescon riesgo de trombosis y la apariciónde fibrosis medular. Aunque no son elmismo tipo de fármacos, los antece-dentes de los factores de crecimientotrombopoyéticos de primera genera-ción, en los que no ha habido un incre-mento de trombosis, incluso en lospacientes con cáncer, ni tampoco elaumento de células blásticas leucémi-cas, hacen que sean poco probablesla aparición de estas complicaciones.

De cualquier forma, por los datos deque disponemos, se puede afirmarque el perfil de seguridad a corto ymedio plazo es bueno. Deberá trans-currir más tiempo de observación yconcluir el seguimiento de los pacien-tes tratados para asegurar que estosfármacos son también seguros alargo plazo.

En líneas generales, los estudios rea-lizados con los diferentes agentestrombopoyéticos son difíciles deinterpretar debido a la gran variabili-dad de diseño entre ellos, pacientesincluidos, dosificación y objetivos.

ConclusionesLos factores trombopoyéticos desegunda generación, al contrario que

los de primera, no han inducido laformación de autoanticuerpos.Además, se han mostrado altamenteeficaces en la estimulación de la for-mación de plaquetas de una formasostenida, mientras se ha dado eltratamiento, en varias enfermedadescaracterizadas por trombocitopeniay por tener una reserva de célulasprogenitoras adecuada.

El perfil de seguridad a corto y medioplazo es bueno, pero aún se desco-noce si a largo plazo pueden desarro-llar efectos secundarios adversos.

En otras patologías pueden ser degran utilidad, incluso en aquellas endonde fracasaron los agentes de pri-mera generación (leucemia agudamieloblástica, trasplante hemato-poyético mieloblativo). Su mecanis-mo de acción es algo distinto y debenrealizarse estudios en estas patologí-as, así como finalizar los estudios queestán realizándose en SMD y trom-bocitopenia inducida por quimiotera-pia. De cualquier forma, será intere-sante observar la efectividad deestos fármacos en patologías endonde las células a estimular esténdisminuidas por la acción de la qui-mioterapia o bien por tratarse depatologías con alteración per se delas células progenitoras. Sin embar-go, el ejemplo de los factores de cre-cimiento granulopoyético, en patolo-gías de este tipo, en donde reducenlos días de neutropenia, hace queveamos el futuro de estos factoresde crecimiento trombopoyéticos concierto optimismo.

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Nuevos fármacos trombopoyéticosDra. Antonia Sampol Mayol

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Cuadernos de Hematología - 2007

Bibliografía

1. Kaushansky K, Drachman JG. The molecular and cellular biology of thrombopoietin: theprimary regulator of platelet production. Oncogene 2002;21:3359-3367.

2. Rojnuckarin P, Drachman JG, Kaushansky K. Thrombopoietin-induced activation of themitogen activated protein kinase (MAPK) pathway in normal megakaryocytes: role inendomitosis. Blood 1999;94:1273-1282.

3. Drachman JG, Millet KM, Kaushansky K. Thrombopoietin signal transduction requiresfunctional JAK2, not Tyk2. J Biol Chem 1999;274:13480-13484.

4. Kuter D. New thrombopoietic growth factors. Blood 2007;109:4607-4616.

5. Cerneus D, Brown K, Harris R et al. Stimulation of platelet production in healthy volunteers bya novel pegylated peptide-based thrombopoietin (TPO) receptor agonist. Blood2005;106;abstract 1249.

6. Desjardins RE, Tempel DL, Lucek R, Kuter DJ. Single and multiple oral doses of AKR-501(TM477) increase the platelet count in healthy volunteers. Blood 2006;108;abstract 477.

7. Su S-F, Peng B, Williams D et al. A phase I study to investigate the pharmacokinetics andpharmacodynamics of an oral platelet growth factor (SB- 559448) in healthy subjects(abstract). Blood 2006;108:1072a.

8. Erickson-Miller CL, DeLorme E, Tian SS et al. Discovery and characterization of a selective,nonpeptidyl thrombopoietin receptor agonist. Exp Hematol 2005;33:85-93.

9. Jenkins J, Williams D, Deng Y, Uhl J, Kitchen V, Collins D, Erikson-Miller C. Phase 1 clinicalstudy of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Blood2007;109:4739-4741.

10. Orita T, Tsunoda H, Yabuta N et al. A novel therapeutic approach for thrombocytopenia byminibody agonist of the thrombopoietin receptor. Blood 2005;105:562-566.

11. Bussel JB, Kuter DJ, George JN et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, forchronic ITP. New Engl J Med 2006;355:1672-1681.

12. Kuter DJ, Bussel J, George JN et al. Long-term dosing of AMG 531 in thrombocytopenicpatients with immune thrombocytopenic purpura: 48 week update. Blood 2006;108;abstract476.

13. Bussel J, Cheng G, Saleh M et al. Analysis of bleeding in patients with immunethrombocytopenic purpura (ITP): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial ofeltrombopag, an oral platelet growth factor. Blood 2006;108;abstract 475.

14. Bussel J, Provan D, Shamsi T et al. Eltrombopag Raises Platelet Counts and Reduces BleedingCompared With Placebo During Short-term Treatment in Chronic Idiopathic ThrombocytopenicPurpura (ITP): A Phase III Study. Haematologica 2007;92(suppl 1)abstract 390.

15. Bussel J, Cheng G, Saleh M et al. Eltrombopag for the treatment of Chronic IdiopathicThrombocytopenic Purpura. N Engl J Med 2007;357:2237-47.

16. McHutchinson JG, Afdhal NH, Dusheiko G et al. Eltrombopag, an oral platelet growth factor,facilitates initiation of interferon therapy in subjects with HCV associated thrombocytopenia:results from a phase II placebo controlled, double-blind, dose-ranging study [abstract].Hepatology (S1) 2006;44:692a.

17. Bennett, CL, Evans, AM, Andritsos LA et al. Hematologic malignancies developing inpreviously healthy individuals who received hematopoietic growth factors: report from theResearch on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. British Journal ofHaematology 2006;135:643–651.

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¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta respecto a losfactores de crecimiento trombopoyético de segunda generación?:

Todos ellos son de naturaleza peptídica, sintetizados poringenieria genética.

Todas las moléculas de segunda generación son agonistasdel receptor de la TPO.

La aparición de trombosis es un efecto secundario frecuentede los factores de segunda generación.

La principal vía de administración de los factores decrecimiento de segunda generación es la parenteral.

¿Cuál de los siguientes factores de crecimiento no es de segundageneración?:

AKR-501.

Fab-59.

Eltrombopag.

PEG-rHuMGD.

¿Cuál de los siguientes no es un efecto adverso descrito de losfactores de crecimiento de segunda generación?:

Inducción fibrosis reticulínica.

Hepatitis.

Trombocitosis.

Trombosis venosa profunda.

Cuestionario

EvaluaciónNuevos fármacos trombopoyéticos

1

2

3

a

b

c

a

b

c

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a

b

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¿Cuál de las siguientes afirmaciones acerca de los factores decrecimiento de segunda generación no es correcta?:

No inducen la formación de autoanticuerpos.

Se han mostrado altamente efectivos en leucemia agudamieloblástica y trasplante hematopoyético.

Existen estudios de fase II que demuestran efectividad deeltrombopag en la trombopenia por hepatitis C.

Se han publicado estudios fase III que muestran efectividadde eltrombopag en PTI.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es correcta?:

El fármaco AMG 531 sólo ha sido evaluado en estudiospreclínicos.

El incremento de la cifra de plaquetas es independiente dela dosis de eltrombopag administrada.

La trombopoyetina humana recombinante demostróefectividad en estudios clínicos en varias patologías contrombocitopenia.

Los factores de crecimiento de primera generación no handemostrado inducir la formación de anticuerpos anti-rhTPO.

Nuevos fármacos trombopoyéticos

4a

b

c

d

5a

b

c

d

CuestionarioRespuestascorrectas:

1.b2.d3.b4.b5.c

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Manejo del pacientehemofílico A

con inhibidores

Cua

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Hem

atol

ogía Dr. José A. Aznar

Unidad de CoagulopatíasCongénitas

Hospital Universitario La Fe,Valencia

IV

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Aunque los resultados de los estudios epidemiológicos históricos sobre la fre-cuencia de aparición de inhibidores fueron discordantes, hoy día podemos afir-mar que la incidencia acumulada de los inhibidores en la hemofilia A grave esdel 25-35%.

El estudio del tipo de alteración molecular del gen del FVIII demuestra que gran-des deleciones que afecten a más de un dominio de dicho gen conllevan unriesgo de aparición de inhibidores del 88%. Mutaciones sin sentido que afectena la cadena ligera del FVIII tienen un riesgo superior que las que afectan a lapesada. La inversión del intrón 22 supone un riesgo del 21%. Pequeñas dele-ciones tienen un riesgo variable, generalmente por debajo del 20%. Las muta-ciones puntuales presentan un riesgo menor, normalmente por debajo del 10%.

Recientes publicaciones han demostrado que la aparición de inhibidores estáfavorecida por los tratamientos iniciales intensos con concentrados de FVIII yque la profilaxis primaria protege contra la aparición del inhibidor.

La dosis adecuada para saturar el inhibidor no está claramente establecida.Negrier y Gringeri proponen la siguiente fórmula: número de UI de FVIII infundi-das = volumen plasmático en ml × título del inhibidor. Otra fórmula es la utilizadapor Kasper, que consiste en administrar 25 UI/kg de factor VIII por título del inhi-bidor en unidades Bethesda. Nosotros preferimos utilizar esta última fórmula.

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Resumen

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La eficacia del tratamiento con rFVIIa está íntimamente relacionada con larapidez de la infusión del mismo (<1 hora) tras la aparición del episodiohemorrágico.

Se han publicado trabajos que demuestran que una megadosis de rFVII de300 µg/kg. consigue éxito en el 83% de los casos y que con dos megado-sis el éxito se alcanza en el 100% de los casos.

Recientemente, han aparecido trabajos que refieren las ventajas del usocombinado de FEIBA® y rFVIIa, en lo que se denomina terapia secuencial.No obstante, debemos ser prudentes con esta modalidad de tratamiento yaque desconocemos el riesgo trombogénico que la misma pueda acarrear.

El bajo título del inhibidor en el momento del inicio del tratamiento para lainducción de inmunotolerancia es el factor de buen pronóstico más eviden-te en todos los registros internacionales sobre TIT. Un título inferior a 10UB/ml al inicio del tratamiento aumenta significativamente el número de éxi-tos del TIT (85% vs. 43%) y además acorta los tiempos para conseguir la IT(11 vs. 15 meses).

Antes de iniciarse un TIT se aconseja efectuar un estudio epitópico del inhi-bidor para saber si su anclaje se efectúa en cadena pesada, ligera o enambas, ya que ello podría influir en la elección del tipo de factor utilizado enlos tratamientos de inmunotolerancia.

Manejo

delpacientehemofílicoA

coninhibidores

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Introducción

El desarrollo de inhibidores frente alfactor VIII (FVIII) o IX (FIX) es una delas complicaciones más temidas enhemofilia ya que su presencia, aun-que no implica una mayor incidenciade episodios hemorrágicos, sí quedificulta el tratamiento de los mis-mos. Por otra parte, la aparición delos inhibidores repercute negativa-mente en la calidad de vida de estospacientes e incrementa considera-blemente el coste económico de sutratamiento.

La patogenia del desarrollo de inhibi-dores es sólo parcialmente conoci-da. Hay unos factores endógenos deinfluencia clara, como es el tipo demutación causal de la hemofilia, yotros exógenos con un efecto menosevidente, entre los que destacan eltipo y modo de administración dehemoderivados.

Aunque los resultados de los estu-dios epidemiológicos históricos sobrela frecuencia de aparición de inhibi-dores fueron discordantes, hoy díapodemos afirmar que la incidenciaacumulada de los inhibidores en lahemofilia A es del 25-35% (1).

Hasta hace poco tiempo se pensabaque la aparición de inhibidores en lahemofilia moderada y leve era muypoco frecuente. En este sentido,Rizza refiere que la incidencia anualde inhibidores en el Reino Unido esde 3,5 por 1.000 pacientes registra-dos con hemofilia grave y de 0,84por 1.000 pacientes registrados conhemofilia moderada o leve (2).

Al incorporarse los concentrados deFVIII de origen recombinante al trata-miento de la hemofilia se suscitó unapolémica en torno a la posibilidad deque estos nuevos concentradosgenerasen una mayor incidencia deinhibidores. Sin embargo, posterio-res estudios controlados demostra-ron que la incidencia acumulada enlos pacientes tratados con produc-tos recombinantes era similar a la deaquellos pacientes que se habíantratado con factores plasmáticos.Actualmente, esta duda, que parecíasolventada, vuelve a plantearse yaque han aparecido trabajos en losque se refiere una mayor aparición deinhibidores en pacientes tratados conconcentrados recombinantes, aun-que cuando se analizan solamentelos inhibidores de título alto no pare-ce haber diferencias significativas (3).

Diagnóstico biológico de losinhibidoresLos inhibidores son habitualmentedetectados en el seguimiento biológi-co rutinario de los hemofílicos o anteuna pobre respuesta clínica al trata-miento del episodio hemorrágico conconcentrados de su factor deficitario.

Para su confirmación analítica, latécnica mas comúnmente utilizadaes el TTPA sobre mezclas de pacien-te/plasma normal, realizado de formainmediata y a las 2 horas (4). En casode resultar positiva, efectuaremos lacuantificación de inhibidores median-te la técnica Bethesda. Dado queesta técnica puede dar falsos positi-vos, atribuidos a variaciones de laconcentración proteica y del pH,

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Cuadernos de Hematología - 2007

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Verbruggen describió en 1995 unamodificación a la misma que obviabaestos inconvenientes (5). En la actuali-dad, esta técnica es la recomendadapor el Subcomité Científico de laSociedad Internacional de Trombosisy Hemostasia (ISTH). Una modifica-ción del método Bethesda, utilizandoFVIII:C porcino como sustrato, per-mite titular las unidades del inhibidorfrente al FVIII porcino.

La aparición de los inhibidores esmás frecuente tras las primerasexposiciones a los concentrados delfactor deficitario, lo cual suele suce-der en los primeros años de vida. Sumayor riesgo se da hasta la infusiónde unas 50-75 administraciones deFVIII. Por esta razón, es en este perio-do cuando su búsqueda ha de sermás insistente; posteriormente, elriesgo va disminuyendo hasta con-vertirse en mínimo cuando se supe-ran las 200 administraciones (6).

En base a ello, una estrategia para ladetección precoz del inhibidor seríarealizar la misma después de cadatres o cuatro administraciones, hastalas 20 primeras o, en su defecto,cada tres meses. Luego la efectuaría-mos cada 4 meses hasta los 10 añoso hasta las 200 primeras exposicio-nes. Después sería suficiente unadeterminación anual, salvo si se cam-bia el concentrado de FVIII utilizado oprevio a una intervención quirúrgica.

Riesgo y prevencion de la apariciónde inhibidoresRecientemente, se han producidoimportantes avances en el conoci-

miento del riesgo de la aparición delos inhibidores ligado a factoresendógenos y exógenos.

Factores endógenos

Entre ellos destaca el tipo de altera-ción molecular en el gen del FVIII.Grandes deleciones que afecten amás de un dominio conllevan un ries-go de aparición de inhibidores del88%. Mutaciones sin sentido queafecten a la cadena ligera del FVIIItienen un riesgo superior que las queafectan a la pesada. La inversión delintrón 22 supone un riesgo del 21%.Pequeñas deleciones tienen un ries-go variable, generalmente por deba-jo del 20%. Las mutaciones puntua-les presentan un riesgo menor, nor-malmente, por debajo del 10% (7).

Factores exógenos

Recientes publicaciones han demos-trado que la aparición de inhibidoresestá favorecida por los tratamientosiniciales intensos con concentradosde FVIII y que la profilaxis primaria pro-tege contra la aparición del inhibidor (8).

Clasificación de los inhibidores

Los inhibidores han sido clasificadossegún el título máximo histórico delinhibidor y la presencia o ausencia derespuesta anamnésica. Un recienteconsenso del Subcomité para laEstandarización del FVIII:C y FIX:Cde la ISTH define los altos responde-dores como aquellos que presentanun título máximo histórico >5 UB/mly se acompañan de una enérgicaanamnesis tras la administración desu factor deficitario. En consecuen-

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Manejo del paciente hemofílico Acon inhibidores

Dr. José A. Aznar

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cia, los bajos respondedores sondefinidos como aquellos que presen-tan un máximo título histórico <5UB/ml y que no presentan respuestaanamnésica tras una exposición rei-terada a su factor carente (5).

En los pacientes tratados con factorVIII de origen plasmático los inhibido-res de alto título representan el 80-85%, y el 15-20% restante son debajo título (9). Sin embargo, en los tra-tados con factor VIII recombinante, laproporción de los inhibidores de bajotítulo aumenta, aunque ello es acosta de los denominados inhibido-res transitorios que se definen comoinhibidores de bajo título que desapa-recen espontáneamente en un tiem-po breve, aunque indeterminado, sinnecesidad de recurrir a tratamientode inmunotolerancia (11).

Tratamiento de los episodioshemorrágicosLos dos objetivos fundamentales deltratamiento de los hemofílicos coninhibidores son: controlar los episo-dios hemorrágicos y conseguir la eli-minación del inhibidor mediante lostratamientos de inmunotolerancia.

El tratamiento de las hemorragiasagudas de los pacientes hemofílicosque han desarrollado inhibidores hamejorado mucho en las últimasdécadas con la aparición de nuevasterapias: factor VIII porcino (FVIIIp),concentrados de complejo protrom-bínico activado (aPCC), factor VIIrecombinante activado (rFVIIa), queunidas a los procedimientos deinmunoadsorción con proteína A y/o

plasmaféresis más el DDAVP, losantifibrinolíticos y el factor VIII huma-no constituyen un arsenal terapéuti-co con capacidad para conseguiruna buena eficacia hemostática.

El tratamiento de los episodios hemo-rrágicos de los pacientes hemofílicoscon inhibidores es más complejo queel de los pacientes que no presentanesta complicación, sobre todo cuan-do la hemorragia puede comprome-ter la vida del paciente. Estos pacien-tes presentan de 2 a 4 hemorragiasal mes, aunque en algunos de ellosse observa una disminución de lasmismas con la edad. La mayoría delas hemorragias ocurren de formaespontánea durante la vida diarianormal del paciente y en su granmayoría pueden ser tratadas satis-factoriamente en régimen de trata-miento domiciliario.

Con las disponibilidades terapéuticasactuales se ha conseguido disminuirel dolor de las hemorragias cerradas,retrasar la evolución de la artropatíahemofílica, abordar intervencionesquirúrgicas, mejorar la vida escolar ylaboral de estos pacientes, facilitar suparticipación social y aumentar sucalidad de vida. Sin embargo, aun-que la eficacia de estas nuevas tera-pias es alta, todavía no han alcanza-do el grado de seguridad del FVIII enel tratamiento de pacientes hemofíli-cos sin inhibidor.

Concentrados de factor VIII humano

Para conseguir hemostasia en lospacientes con inhibidores de bajotítulo se pueden utilizar altas dosis de

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Cuadernos de Hematología - 2007

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factor VIII humano. En este sentido,el factor VIII de origen plasmático y elrecombinante presentan una eficaciain vivo similar.

La dosis adecuada para saturar elinhibidor no está claramente estable-cida. Negrier y Gringeri (11,12) proponenla siguiente fórmula: número de UI deFVIII infundidas = volumen plasmáti-co en ml × título del inhibidor. Otraformula es la utilizada por Kasper (13),que consiste en administrar 25 UI/kgde factor VIII por título del inhibidoren unidades Bethesda.

Una vez que hayamos conseguidoneutralizar el inhibidor, deberemosalcanzar el nivel terapéutico deseadode factor VIII y para ello seguiremosel criterio de que 1 UI/kg infundidarinde 2 UI /dl. La infusión de factorVIII la efectuaremos mediante boluscada 6 horas con estrecha monitori-zación. Otra modalidad es la infusióncontinua según la siguiente pauta:100 UI/kg. iniciales seguido de 10UI/kg/hora (14).

La mayor ventaja de la modalidad detratamiento con factor VIII humano esque podemos ajustar la dosis a nive-les terapéuticos eficaces y la monito-rización se puede llevar a cabo conlas técnicas de coagulación conven-cionales. El inconveniente o limitaciónde esta opción terapéutica es que sepuede generar una respuesta anam-nésica que limite su utilización en lossiguientes meses o años. En nuestraexperiencia, la asociación de corticoi-des puede ser útil para demorar yreducir la respuesta anamnésica.

En general, podemos decir que: inhi-bidores >10 UB/ml no pueden sersaturados in vivo con concentradosde factor VIII humano, en aquellospacientes cuyo título está entre 5 y10 UB/ml el beneficio clínico no espredecible y en aquellos con título <5UB/ml, este tipo de tratamiento sueleser seguro.

Factor VIII porcino

En pacientes bien seleccionados, elconcentrado de alta pureza de FVIIIp(Hyate:C, Ipsen UK) es un productoeficaz en el 80-90% de los episodioshemorrágicos. Tiene el inconvenientede que los inhibidores anti-factor VIIIhumano tienen una media del 15-30% de reactividad cruzada con elfactor VIII porcino (15). El FVIIIp puedeser usado para el tratamiento dehemorragias en pacientes con título<15 UB/ml frente al factor VIII porci-no. Su rendimiento, algo menor queel del FVIII humano, es de 1,3% por1 UI/kg. infundida (16).

La administración de FVIIIp puedeasociarse a una caída transitoria deplaquetas y a reacciones alérgicas,en parte debido a la acción de losmultímeros de alto peso moleculardel FVW porcino. Tras la infusión deFVIIIp se observa una respuestaanamnésica al mismo en el 50-70%de los pacientes altos respondedo-res haciéndolos refractarios a estefactor durante un prolongado espa-cio de tiempo.

El factor VIIIp no está inactivado viral-mente, aunque hasta la fecha noestá demostrado que haya transmiti-

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Manejo del paciente hemofílico Acon inhibidores

Dr. José A. Aznar

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do enfermedades de origen porcino areceptores humanos. No obstante,debido a la demanda social paraaumentar la seguridad y eliminar efec-tos secundarios en la terapia de lahemofilia, están en fase de desarrolloun producto porcino de alta purezasometido a un procedimiento de inac-tivación viral y también un nuevo fac-tor VIII porcino recombinante.

Concentrados de complejoprotrombínico activadoExisten dos productos de estas carac-terísticas: FEIBA® (factor VIII inhibitorbypassing activity; Baxter HealthcareCorporation Glendale, CA, USA) yAutoplex® T (Nabi Biopharmaceutical,Boca Raton, FL, USA) pero en Españasólo disponemos de FEIBA®. Estosproductos se fabrican mediante unamodificación en la producción de losconcentrados protrombínicos plasmá-ticos que da como resultado un ciertogrado de activación de algunos de susfactores. Ellos contienen múltiplesmoléculas serín proteasas activadas,de las cuales el factor X activado y laprotrombina representan los compo-nentes hemostáticos más activos delFEIBA®, mientras que en el Autoplex®,el FIX y VII son los responsables máxi-mos de su acción hemostática. Sinembargo, el preciso mecanismo deacción de estos aPCCs permanecetodavía sin explicarse totalmente. Elloexplica la dificultad de estandarizartécnicas de utilidad para llevar a cabouna monitorización biológica de estostratamientos.

El estudio de mayor casuísticamidiendo la eficacia de Autoplex® T

fue reportado por Kantrowitz (17). Eneste estudio se administraron 454infusiones de Autoplex® para tratar120 episodios hemorrágicos en 60hemofílicos graves con inhibidores.Autoplex® fue efectivo en el 87% delas hemorragias tratadas.

El estudio más numeroso midiendola eficacia del FEIBA® fue el del grupofrancés. En él trataron 433 episodioshemorrágicos, incluyendo interven-ciones quirúrgicas. La eficacia fuebuena o excelente en el 81,3% delos casos y la tolerancia fue buena enel 98,8% de los casos (18).

En suma, hoy día podemos afirmarque ambos productos han sidoencontrados efectivos en más del80% de las hemorragias musculareso articulares.

Tanto el FEIBA® como el Autoplex®

están sometidos a procedimientosde inactivación viral. Los efectossecundarios más importantes deambos productos, sobre todo cuan-do se administran dosis elevadas oreiteradas, son los fenómenos trom-bóticos, infarto de miocardio y coa-gulación intravascular diseminada(CID). Debido a los fenómenos trom-bóticos descritos se desaconseja eluso concomitante de antifibrinolíti-cos. Efectos secundarios menores,tales como cefaleas, náuseas, pruri-to, rash cutáneo y diarreas, han sidoobservados con la utilización deambos productos. Se ha objetivadouna respuesta anamnésica al FVIII enel 30% de los pacientes altos res-pondedores que recibieron FEIBA® o

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Cuadernos de Hematología - 2007

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Autoplex®, debido a la presencia depequeñas trazas de FVIII:C en estosproductos. Sin embargo, ha sido obser-vado que en el 50% de los pacientesque reciben regularmente FEIBA® eltítulo del inhibidor va cayendo pro-gresivamente. Esta respuesta anam-nésica no se asocia con una pérdidade eficacia de ambos productos.

Para el tratamiento de los episodiosagudos la dosis recomendada deFEIBA® es de 50-100 UI/kg. cada 8-12 h. Debido a su potencial trombo-génico no se recomiendan dosissuperiores a 200 UI/kg/día. Las dosisde Autoplex® recomendadas son de75 FECU (factor eigth correctionalunits) por kilogramo de peso corpo-ral cada 8-12 horas.

A pesar de la gran experiencia clínicaque se tiene sobre estos productos,todavía no disponemos de pruebasde laboratorio útiles para su monitori-zación, por lo que su seguimiento sehace por la respuesta clínica. Reciente-mente, ha sido informado que el efec-to clínico del FEIBA® podría correla-cionarse con el test de generación detrombina, un ensayo de sustrato fluo-rogénico, que posiblemente puedaser de utilidad para monitorizar ladosis de FEIBA® in vivo(19).

Factor VII recombinante activado

El rFVIIa (NovoSeven, NovoNordisk,Bagsvaerd, Denmark) se producepor una línea celular, genéticamentemodificada, de riñón de hámsterrecién nacido. Inicialmente, se pro-duce como una glicoproteína decadena única, pero durante el poste-

rior proceso de purificación se con-vierte en una forma activada de doblecadena. Respecto a su modo deacción, se sabe que a concentracio-nes fisiológicas el rFVIIa, unido al fac-tor tisular subendotelial de la lesiónvascular, activa el factor X generandopequeñas cantidades de trombina, lacual activará a las plaquetas y a losfactores V y VIII, provocando unaimportante generación de trombinaque consolidará el tapón hemostáti-co. Recientemente, ha sido demos-trado que a concentraciones muysuperiores a las fisiológicas, inclusoen ausencia de factor tisular y deFVIII o FIX, el rFVIIa es capaz de acti-var directamente el factor X plaque-tar, incrementando la producción detrombina sobre la superficie de lasplaquetas activadas localizadas en elpunto de sangrado donde se ha pro-ducido la lesión tisular (20). Este meca-nismo de acción doble justifica lasdistintas dosis utilizadas para el tra-tamiento de los pacientes con déficitcongénito de factor VII y de loshemofílicos con inhibidores.

Estudios farmacocinéticos demues-tran que la vida media del rFVIIa esde 2-3 horas en adultos y de 1,30-3h en niños, ello sujeto a variacionesindividuales muy amplias (21). Por ello,el rFVIIa debe ser administrado aintervalos cortos, que pueden variarentre 2-6 horas.

Este producto se viene utilizandohabitualmente en régimen de trata-miento domiciliario y para asegurarhemostasia en los episodios hemo-rrágicos normalmente se necesita

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Dr. José A. Aznar

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administrar de una a dos infusionesde 90-120 µg/kg (22). La eficacia deltratamiento con rFVIIa está íntima-mente relacionada con la rapidez dela infusión del mismo (<1 hora) tras laaparición del episodio hemorrági-co(23). La eficacia del rFVIIa es inde-pendiente del título del inhibidor.

Recientemente, ha sido postulado quealtas dosis de rFVIIa (megadosis) pue-den ser más eficientes para el trata-miento de las hemorragias agudas. Sesugiere que es necesaria una potenteexplosión de trombina capaz de produ-cir una trama de fibrina consistente y deactivar a otros factores de la coagula-ción, incluido el TAFI (thrombin activata-ble fibrinolytic inhibitor) para propiciaruna mayor consistencia del coágulo (24).Se han publicado trabajos quedemuestran que una megadosis de300 µg/kg. consigue éxito en el 83% delos casos y que con dos megadosis eléxito se alcanza en el 100% de loscasos. Por ello hay autores que sugie-ren que esta modalidad de tratamientopuede ser más eficiente que las dosishabituales de 90 µg/kg. en hemorra-gias menores que no requieran trata-mientos prolongados (25).

Recientemente, han aparecido tra-bajos que refieren las ventajas deluso combinado de FEIBA® y rFVIIa,en lo que se denomina terapiasecuencial, para el tratamiento de losepisodios agudos en pacienteshemofílicos con inhibidores cuandosu uso con un solo agente by passha fracasado (26). No obstante, debe-mos ser prudentes con esta modali-dad de tratamiento, ya que descono-

cemos el riesgo trombogénico que lamisma pueda acarrear.

Debido a que este producto no con-tiene trazas de FVIII:C, su administra-ción no produce respuesta anamné-sica. En la actualidad, al igual queocurre con los aPCCs, no se dispo-ne de una prueba de laboratorio útilpara su monitorización, aunque hayesperanzadores ensayos en desarro-llo utilizando la tromboelastografía (27).

Al igual que ocurre con los aPCCs,su uso conlleva riesgo de complica-ciones tromboembólicas, incluyendotromboembolismo, CID, infarto demiocardio (28). En pacientes con arte-riosclerosis y en aquellos inmoviliza-dos por largos periodos el riesgo depresentar accidentes cardiovascula-res, cerebrovasculares y CID es másalto, y en pacientes con enfermedadhepática y en niños prematurospuede haber una mayor predisposi-ción a la CID. Pacientes de los gru-pos anteriormente referidos así comoaquellos sometidos a cirugía y losque reciben altas dosis de este pro-ducto repetidamente deberían sercuidadosamente monitorizados paraminimizar el riesgo tromboembólico.El uso concomitante de antifibrinolíti-cos con el rFVIIa no está contraindi-cado, por lo que su combinación nospuede permitir incrementar la efica-cia del tratamiento de las hemorra-gias mucosas y quirúrgicas.

Desmopresina

Es un derivado sintético de la vaso-presina, la 1-D-amino-8-D-arginina-vasopresina. Su acción sobre la

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Manejo del paciente hemofílico Acon inhibidores

Dr. José A. Aznar

hemostasia, básicamente, consisteen aumentar transitoriamente losniveles plasmáticos de FVIII y del fac-tor von Willebrand (FVW) y de la acti-vidad fibrinolítica del plasma.

Este fármaco puede ser de utilidadpara el tratamiento de algunos de losinhibidores que aparecen en pacien-tes moderados o leves, concretamen-te en aquellos en los que el anticuer-po anti-FVIII sólo reacciona con elfactor exógeno infundido pero nocontra el del propio paciente. El usode DDAVP en estos pacientes pro-duce un incremento del nivel deFVIII:C y no genera respuesta anam-nésica, manteniéndose el inhibidorcon el mismo número de UB (29).

Inmunoadsorción

La plasmaféresis o la inmunoadsor-ción del plasma con columnas fija-das con proteína A estafilocócica eli-minan las inmunoglobulinas y losinmunocomplejos, incluyendo loscorrespondientes a los anticuerposanti-factor VIII. Aunque la aféresis y lainmunoadsorción son procedimien-tos complejos y caros, su utilizaciónpuede ser necesaria ante situacionescríticas, ya que si conseguimos dis-minuir el título del inhibidor el pacien-te pueda ser tratado con factor VIIIhumano o porcino (30,31).

Manejo de los episodioshemorrágicos

Para el manejo de los episodioshemorrágicos del paciente hemofíli-co con inhibidores, hoy día dispone-mos de un variado arsenal terapéuti-

co de alta eficacia. No existe un pro-ducto que sirva para todas las situa-ciones clínicas, ni para todos lospacientes, así que tendremos queelegir el más adecuado a la situaciónclínica del paciente. En este sentido,se debe considerar la gravedad delepisodio hemorrágico, el título delinhibidor anti-humano y/o anti-porci-no y si el título es bajo hay que cono-cer si el paciente es bajo o alto res-pondedor. En base a ello, podemosconsiderar diferentes pautas tera-péuticas:

1) Ante episodios hemorrágicos enpacientes bajos respondedores ycon título bajo de inhibidores alFVIII hay que dar preferencia a untratamiento con dosis muy altasde factor VIII, en general muy supe-riores a las utilizadas en la prácticaclínica para pacientes sin inhibido-res. La dosis de factor VIII humanoaumentará proporcionalmente altítulo del inhibidor. Alternativamente,también se puede usar factor VIIIporcino siempre que no haya unasignificativa reactividad cruzada delinhibidor con este tipo de factor. Enestas situaciones el uso de antifi-brinolíticos puede ser de utilidad.

2) Para tratar eventos hemorrági-cos en pacientes con bajo títulode inhibidores pero que son altosrespondedores, utilizaremos rVIIao aPCCs en hemorragias no críti-cas. Esta estrategia permite reser-varse el FVIII para tratar episodioshemorrágicos que puedan com-prometer la vida del paciente. Paraeste tipo de hemorragias puede

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Cuadernos de Hematología - 2007

iniciarse el tratamiento con altasdosis de concentrados de FVIIIhumano o porcino hasta que seproduzca la respuesta anamnési-ca, que normalmente ocurrirá alcabo de 4-7 días, entonces sepueden combinar procedimientospara remover el inhibidor, tipoplasmaféresis o absorción conproteína A, para disminuir el inhi-bidor y tratar de prolongar la efi-cacia del factor VIII durante algu-nos días más. Como esta acciónes limitada en el tiempo, si persis-te la hemorragia y el inhibidor semantiene por encima de 5 UB/mlpasaremos a utilizar rVIIa o aPCCs.Hay otros autores que prefierendar primero agentes by pass ysólo si fallan pasan a dar FVIII.

3) Para pacientes con alto titulode inhibidor y que sean altos res-pondedores utilizaremos aPCC orVIIa (una o cuatro dosis) para lashemorragias menores. El trata-miento de hemorragias severas eneste tipo de pacientes representauno de los retos más desafiantesque se pueden presentar en lospacientes con hemofilia. En estoscasos se podría usar factor VIIIporcino si el título del inhibidoranti FVIII porcino es <5 UB/ml. Siel título del inhibidor anti FVIII por-cino es >5 UB/ml se deberá usarrVIIa o aPCCs. Si falla esta opciónse puede usar la terapia secuen-cial de rFVIIa y FEIBA® o bien lainmunoadsorción combinada conaltas dosis de FVIII. Los antifibri-nolíticos, si no hay contraindica-

ción específica, también puedenser de utilidad en este escenario.

Sintetizando lo anteriormente referi-do, podemos concluir que el trata-miento de las hemorragias agudasdel paciente hemofílico con inhibido-res continúa siendo un reto para losfacultativos encargados de tratar aestos pacientes. Aunque la adminis-tración de FVIII humano o porcino esla opción preferida cuando el títulodel inhibidor es <5 UB/ml, la res-puesta anamnésica puede hacerrefractario al paciente a este tipo detratamiento. Los agentes by passhan mejorado sustancialmente el tra-tamiento pero presentan limitacionesderivadas de la carencia de técnicasbiológicas para llevar a cabo unamonitorización que nos oriente sobrequé dosis hemos de utilizar para con-seguir una hemostasia eficaz. Sinembargo, estudios con el test degeneración de trombina y la trombo-elastografía parece que pueden apor-tar bases para solventar las limitacio-nes, anteriormente expuestas, deestos tratamientos.

Tratamiento de inmunotolerancia(TIT) en hemofílicos A coninhibidores frente al FVIII

Uno de los objetivos fundamentalesdel tratamiento en los hemofílicoscon inhibidores es conseguir el borra-miento del inhibidor mediante trata-mientos de inmunotolerancia (TIT)que consisten, básicamente, en laadministración regular de concentra-dos de factor VIII durante prolonga-dos espacios de tiempo. La mayoría

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de los autores utilizan para este tra-tamiento el mismo factor que generóla aparición de inhibidores. Se entien-de por inmunotolerancia (IT): la nega-tivización in vitro del inhibidor, la nor-malización de la vida media del FVIIIinfundido y la ausencia de respuestaanamnésica tras la administraciónregular de concentrados de FVIIIdurante prolongados periodos. Estostratamientos, aunque son de altocoste económico, pueden ahorrardinero a largo plazo, además demejorar considerablemente la cali-dad de vida de estos pacientes.

Los resultados del tratamiento sehan clasificado en:

• Tratamiento con éxito: cuando nose detecta el inhibidor, la recu-peración del factor infundido es≥66% y su vida media vuelve aser normal ≥8 h.

• Tratamiento con éxito parcial:cuando se produce un cambioen la inmunorrespuesta pasan-do el paciente de ser alto res-pondedor (>5 UB/ml) a bajorespondedor (<5 UB/ml).

• Fracaso: cuando no hay cam-bios en la inmunorrespuesta,persistiendo después del trata-miento unos niveles de inhibidorsimilares a los existentes antesde empezar el TIT.

Una vez conseguida la IT no hay crite-rios unánimes sobre cómo continuarel tratamiento. En EE.UU., el pacientese pasa inmediatamente a profilaxis (32)

y en Europa es más frecuente mante-ner la IT por algunos meses más y

luego reducir progresivamente ladosis, en un periodo de tres meses,hasta alcanzar dosis profilácticas con-vencionales (33). Se define la recaídacuando reaparece el inhibidor des-pués de un año de su negativización.

ProtocolosBrackmann fue pionero en demos-trar que se podía eliminar el inhibidormediante la administración continua-da de dosis elevadas de FVIII 100UI/kg/12 h, además en su protocoloasociaba 50 UI/kg/12 h de FEIBA®

para prevenir los episodios hemorrá-gicos. Con esta pauta consiguió elborramiento de los inhibidores en un75% de los casos tratados (34).

Posteriormente, surgieron otros pro-tocolos con dosis más bajas quetambién consiguieron alcanzar simi-lares éxitos (35-37).

El grupo de Malmö diseñó un proto-colo de TIT intensivo, en el que aso-ciaban inmunosupresión e inmuno-globulinas a altas dosis de factormás inmunoadsorción con proteínaA (38), inicialmente comunicaron unosbuenos resultados, aunque mástarde el porcentaje de éxitos se reba-jó al 59% de los casos tratados.

RegistrosCon posterioridad al desarrollo deestos protocolos, se crearon diferen-tes registros retrospectivos de los TITcon el objetivo de conocer qué varia-bles se asociaban a un mayor éxitosobre estos tratamientos; en los mis-mos se incluyeron un número consi-derable de pacientes europeos y nor-

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Cuadernos de Hematología - 2007

teamericanos (32,39). En este sentidodestacamos el Registro Español, enel que, hasta la fecha, se han inclui-do 77 hemofílicos A y han participa-do en el mismo 17 centros de nues-tro país (40) (Figs. 1 y 2).

Hasta la fecha, los resultados pre-sentados por los diferentes registrosson parecidos. En nuestra serie sellega al 70% de éxito total o parcial,siendo estos resultados similares alos presentados por el Registro

Fig. 1. Número de pacientes por centros participantes

Fig. 2. Evolucion del número de casos

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Internacional (71%) o por el RegistroNorteamericano (77%).

Factores pronósticos

Título al comienzo del TIT

El bajo título del inhibidor en elmomento del inicio del TIT es posi-blemente el factor de buen pronósti-co más evidente en todos los regis-tros. Un título inferior a 10 UB/ml alinicio del tratamiento aumenta signifi-cativamente el número de éxitos delTIT (85% vs. 43%) y además acortalos tiempos para conseguir la IT (11vs. 15 meses).

Título máximo histórico

Para el Registro Internacional, elNorteamericano y el Alemán, unmenor título máximo del inhibidor sepuede considerar como un factor debuen pronóstico y por contra títulos>500 UB/ml serían de mal pronóstico.

Infección

El grupo de Bonn y el Español señalanque la infección del acceso venosoperiférico (“Port-A-Cath”) es un factorde mal pronóstico para conseguir IT.

Dosis

El meta-análisis sobre el RegistroInternacional y el Americano realiza-do por Kroner (41) muestra que cuan-do el título al inicio del TIT es <10UB/ml y el pico histórico es <200UB/ml los éxitos del TIT son inde-pendientes de la dosis usada. Estemetaanálisis orienta hacia que altasdosis pueden ser más efectivascuando los títulos previos al TIT y los

picos históricos son superiores a 10UB/ml y 200 UB/ml, respectivamente.

Edad al comienzo de TIT

La edad en el momento del inicio delTIT sólo es considerado como factorde buen pronóstico en el RegistroInternacional.

Tipo de concentrado de factor VIII

En la actualidad, podemos decir queel metaanálisis dirigido por Kroner,sobre el Registro Americano y elInternacional corrobora que el tipode factor empleado, plasmático orecombinante, no parece influir enlos resultados de ninguno de losregistros, 67,5 y 71% de éxitos, res-pectivamente (41).

Sin embargo, en los últimos años hanaparecido estudios clínicos (42) y bioló-gicos (43) que sugieren que los pacien-te tratados con productos plasmáti-cos con alto contenido en FVW podrí-an mejorar los éxitos de los TIT.

Tratamiento de rescate

Cuando se producen fracasos en eltratamiento de inmunotolerancia sedebe continuar intentando conseguirla misma con los llamados “trata-mientos de rescate”, que se basanen reiniciar la IT con concentradosplasmáticos de factor VIII con altocontenido de FVW, si no se ha utili-zado este tipo de factor inicialmente.En caso de fracasar esta estrategiapuede suspenderse el TIT o recurrir,en un Último intento, a la utilizaciónde inmunosupresión, aunque losresultados de esta opción son incier-

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tos. En los últimos años se ha utiliza-do como tratamiento de rescate ritu-ximab (anti-CD20) asociado a laadministración de concentrados defactor. Aunque hay algún caso publi-cado con buenos resultados, en elmomento actual, es difícil extraerconclusiones sobre la eficacia de estefármaco en este tipo de pacientes.

Recomendaciones para los TIT

• Todo paciente con inhibidores,sobre todo los de edad pediátrica,debe ser sometido a TIT. Ello, aexcepción de si se trata de inhibi-dores transitorios.

• Se iniciarán preferentemente cuan-do el título del inhibidor sea <10UB/ml, e incluso mejor si es <5UB/ml.

• Se iniciara el TIT con el mismo tipode concentrado de FVIII que gene-ró la aparición de los inhibidores.

• Hasta la caída del inhibidor a títulos<10 UB, los episodios hemorrági-cos se tratarán con rFVIIa para evi-tar respuesta anamnésica

• Se intentarán evitar las infeccionesintercurrentes durante los TIT,sobre todo las debidas a reservo-rios, mediante una manipulaciónadecuada de los mismos.

• Tras conseguir la IT, se irá redu-ciendo progresivamente la dosis

hasta llegar en un periodo de tresmeses a pautas convencionales deprofilaxis trisemanal, que se man-tendrán a largo plazo, ya que lasrecaídas tras conseguir IT no soninfrecuentes.

• La profilaxis con FEIBA® o rFVIIadurante el TIT se considerará enfunción de la incidencia hemorrági-ca que pueda presentar el paciente.

• Pacientes con hemofilia leve quedesarrollen inhibidores que neutra-lizan sólo el FVIII exógeno podríanser tratados con desmopresina.

• Antes de iniciarse un TIT se acon-seja que se efectúe un estudio epi-tópico del inhibidor para saber sisu anclaje se efectúa en cadenapesada, ligera o en ambas, ya queello podría influir en la elección deltipo de factor utilizado en los trata-mientos de inmunotolerancia.

• Por último, es recomendable queun paciente que sea sometido aTIT sea incluido en ensayos clíni-cos reglados o en alguno de losregistros anteriormente referidos.

• Cuando se constata un fracaso dela TIT se procederá a iniciar un tra-tamiento de rescate con concen-trados plasmáticos de factor VIIIcon alto contenido de FVW.

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Cuadernos de Hematología - 2007

Bibliografía

1. Lusher JM, Arkin S, Abildgaard CF, Schwartz RS. Recombinant factor VIII for the treatment ofpreviously untreated patients with hemophilia A. Safety, efficacy, and development of inhibitors.Kogenate Previously Untreated Patient Study Group. N Engl J Med 1993;328:453-59.

Page 69: Cuadernos de Hematología 2007 - Fundación Leucemia y Linfoma · (LMA-M3), que es la más fre - cuente, y que se caracteriza por presentar unos promielocitos displásicos con abundantes

2. Rizza CR, Spooner RJD, Giangrande PLF, on behalf of the UK Haemophilia Centre Doctors’Organization (UKHCDO). Treatment of Haemophilia in the 1981-96. Haemophilia 2001;7:349-59.

3. Kreuz W, Ettingshausen CE, Zyschka A, Oldenburg J, Saguer IM, Ehrenforth S et al. Inhibitordevelopment in previously untreated patients with hemophilia A: a prospective long-termfollow-up comparing plasma-derived and recombinant products. Semin Thromb Hemost2002;28:285-90.

4. Ewing NP, Kasper CK. In vitro detection of mild inhibitors to factor VIII in hemophilia. Am J ClinPathol 1982;77:749.

5. Verbruggen B, Novakova I, Wessels H, Boezeman J et al. The Nijmegen modification of theBethesda assay for factor VIII: C inhibitors: improved specifity and reability. Thromb Haemost1955;73:247.

6. Sultan Y. Prevalence of inhibitors in a population of 3.435 hemophilia patients in France.French Hemophilia Study Group. Thromb Haemost 1992;67:600-02.

7. Oldenburg J, Schroder J, Brackmann HH y col. Environmental and genetic factor influencinginhibitor development. Semin Hematol 2004;41(1 Suppl 1):82-8.

8. Gouw SC, van der Bom JG, van dem Berg. Trearment-related risk factors of inhibitordevelopment in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study.Blood 2007;109:4693.

9. Addiego J, Kasper CK, Abildgaard CF, Hilgartner J, Lusher J, Aledort LM. Frecuency of inhibitordevelopment in haemophiliacs treated with low-purity factor VIII. Lancet 1993; 342:462-64.

10. Lusher JM, Spira J, Rodríguez D. A four-year update of safety and eficacy of an albumin-freeformulated B-domain deleted factor VIII (BBD rFVIII, rFVIIISQ) in previously untreated severehemophilia A patients. Thromb Haemost 1999;82:1493.

11. Negrier C. Inhibitors to factor VIII: treatment of acute bleeds. In: Lee CA, Berntorp EE, KeithHoots W, editors. Textbook of Hemophilia. Oxford: Blackwell Publishing 2005, p. 80-5.

12. Gringeri A, Mannucci PM. Italian guidelines for the diagnosis and treatment of patients withhaemophilia and inhibitors. Haemophilia 2005;11:611-19.

13. Kasper CK. Diagnóstico y tratamiento de inhibidores de los factores VIII y IX. FederaciónMundial de Hemofilia 2004.

14. Astermark J. Treatment of the bleeding inhibitor patient. Semin Thromb Hemost 2003;29:77-85.15. Kernoff PB. Rationale and evolution of therapy with porcine factor VIII: C Am J Med 1991;91: 20-2.16. Hay CR, Lozier JN, Lee CA et al. Safety profile of porcine factor VIII and its use as hospital

and home therapy for patients with haemophilia A and inhibitors: the results of an internationalsurvey. Thromb Haemost 1996;75:25-9.

17. Kantrowitz JL, Lee ML, McClure DA et al. Early experience with the use of anti-inhibitor coagulantcomplex to treat bleeding in hemophiliacs with inhibitors to factor VIII. Clin Ther 1987;9:405-19.

18. Negrier C, Goudemand J, Sultan Y et al and the members of the French FEIBA Study Group.Multicenter retrospective study on the utilization of FEIBA in France in patients with factor VIIIand factor IX inhibitors. Thromb Haemost 1997;77:1113-19.

19. Varadi K, Negrier C, Berntorp E et al. Monitoring the bioavailability of FEIBA with a thrombingeneration assay. J Thromb Haemost 2003;11:2374-80.

20. Hoffman M, Monroe DM III, Roberts HR. Activated factor VII activates FIX and FX on thesurface of activated platelets: thoughts on the mechanism of action of high dose activatedfactor VII. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9:S61-S65.

21. Lindley CM, Sawyer WT, Macik BG et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics ofrecombinant factor VIIa. Clin Pharmacol Ther 1994;55:638-48.

22. Santagostino E, Gringeri A, Mannucci PM. Home treatment with recombinant activated factorVII in patients with factor VIII inhibitors: the advantages of early intervention. Br J Haematol1999;104:22-6.

14

Manejo del paciente hemofílico Acon inhibidores

Dr. José A. Aznar

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Cuadernos de Hematología - 2007

23. Lusher JM. Acute hemarthroses: the benefits of early versus late treatment with recombinantactivated factor VII. Blood Coagul Fibrinolysis 2000;11:S45-S49.

24. Lisman T, Mosnier LO, Lambert T et al. Inhibition of fibrinolysis by recombinant factor VIIa inplasma from patients with severe hemophilia A. Blood 2002;99:175-9.

25. Lusher J, Ingerslev J, Roberts HR, Hedner U. Clinical experience with recombinant factor VIIa:a review. Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9:119-28.

26. Schneiderman J, Nugent DJ, Young G. Sequencial therapy with activated prothrombincomplex concentrate and recombinant factor VIIa in patients with severe haemophilia andinhibitors. Haemophilia 2004;10:347-51.

27. Sorensen B, Ingerslev J. Whole blood clot formation phenotypes in hemophilia A and rare coagulationdisorders. Patterns of response to recombinant factor VIIa. J Thromb Haemost 2004;2:102-10.

28. Kohler M. Thrombogenicity of prothrombin complex concentrates. Thromb Res 1999;95: S13-S17.29. Santagostino E, Gringeri A, Tagliavacca, Mannucci P. Inhibitors to factor VIII in a family with

mild haemophilia: molecular characteritization and response to factor VIII and desmopressin.Thromb Haemost 1995;74:619-21.

30. Francesconi M, Korninger C, Thaler E et al. Plasmapheresis; its value in the management ofpatients with antibodies to factor VIII. Haemostasis 1982;11:79-86.

31. Freiburghaus C, Berntorp E, Ekman M et al. Immunoadsorption for removal of inhibitors:update on treatments in Malmö-Lund between 1980 an 1995. Haemophilia 1998;4:16-20.

32. DiMichele D, Kroner BL. The North American Immune Tolerance Registry: practices, outcomes,outcome predictors. Thromb Haemost 2002;87:52-57.

33. Lenk H. The German Registry of immune tolerance treatment in hemophilia--1999 update.Haematologica 2000;85:45-47.

34. Brackmann HH, Gormsen J. Massive factor-VIII infusion in haemophiliac with factor-VIIIinhibitor, high responder [letter]. Lancet 1977;2:933.

35. Aznar JA, Jorquera JI, Peiro A, García I. The importance of corticoids added to continuedtreatment with Factor VIII concentrates in the suppression of inhibitors in haemophilia A.Thromb Haemost 1984;51:217-21.

36. Ewing NP, Sanders NL, Dietrich SL, Kasper CK. Induction of immune tolerance to factor VIIIin hemophiliacs with inhibitors. JAMA 1988;259:65-68.

37. Mauser-Bunschoten EP, Nieuwenhuis HK, Roosendaal G, van den Berg HM. Low-doseimmune tolerance induction in hemophilia A patients with inhibitors. Blood 1995;86:983-88.

38. Freiburgghaus C, Berntorp E, Ekman M, Gunnarsson M, Kjellberg BM, Nilsson IM. Toleranceinduction using the Malmö treatment model 1982-1995. Haemophilia 1999;5:32-39.

39. Mariani G, Kroner B. Immuno tolerance in hemophilia with factor VIII inhibitors: predictors ofsuccess. Haematologica 2001;86:1186-93.

40. Haya S, López MF, Aznar JA, Batlle J, and the Spanish Immune Tolerance Group. Immunetolerance treatment in haemophilia patients with inhibitors: the Spanish Registry. Haemophilia.2001;7:154-59.

41. Kroner BL. Comparison of the International Inmune Tolerance Registry and the NorthAmerican Inmune Tolerance Registry. Vox Sang 1999;77:33-37.

42. Kreuz W, Mentzer D, Auerswald G, Becker S, Joseph-Steiner J. Successful immune tolerancetherapy of FVIII inhibitor in children after changing from high to intermediate purity FVIIIconcentrate. Haemophilia 1996;2:19-19.

43. Suzuki T, Arai M, Amano K, Kagawa K, Fukutake K. Factor VIII inhibitor antibodies with C2domain specificity are less inhibitory to factor VIII complexed with von Willebrand factor.Thromb. Haemost. 1996;76:749-54.

44. Gensana M, Altisent C, Aznar JA, Casana P, Hernández F, Jorquera JI et al. Influence of vonWillebrand factor on the reactivity of human factor VIII inhibitors with factor VIII. Haemophilia2001;7:369-74.

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¿En cuál de estos pacientes sería más eficaz una pauta de rFVIIa de90 µg/2 h para el tratamiento de un hemartros de rodilla?:

Hemofilia A con un título de inhibidor de 16 UB.

Hemofilia A con un título de inhibidor de 256 UB.

Hemofilia A con 4.056 UB.

Las respuestas a, b y c son válidas.

En un paciente hemofílico grave, ¿cuál sería la frecuencia adecuadapara la detección de inhibidores durante el primer año de vida?:

Cada 6 meses.

Cada 3 meses.

Después de cada 3-4 administraciones de factor VIII.

Las respuestas 2 y 3 pueden ser válidas.

¿Con cuál de las cuatro posibilidades sería compatible una muestrade laboratorio con estos resultados: screening de inhibidores por testde Kasper negativo, presencia indetectable de factor VIII e inhibidorantilúpico negativo?

Error técnico.

Hemofilia congénita con presencia de inhibidor de acciónrápida.

Hemofilia adquirida con título de inhibidor de 4 UB.

La b y la c son correctas.

Cuestionario

EvaluaciónManejo del paciente hemofílico A

con inhibidores

1

2

3

a

b

c

a

b

c

d

a

b

c

d

d

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¿Cuál de estas combinaciones sería la matriz correcta para titularinhibidores en hemofilia congénita?:

Pool de plasmas + plasma de paciente.

Pool de plasmas tamponado + plasma de paciente.

Plasma carente de factor VIII + plasma de paciente.

Ninguna de las tres es correcta.

Se recomienda que para iniciar un tratamiento de inmunotoleranciaes conveniente que el inhibidor haya descendido a un título <10 UB.Hasta que el inhibidor cae a estos niveles, ¿cuál de estas opcionesterapéuticas sería la idónea para tratar los episodios hemorrágicos?:

FEIBA®.

Factor VIII porcino.

rFVIIa.

La a y la c son correctas.

Manejo del paciente hemofílico Acon inhibidores

4a

b

c

d

5

a

b

c

d

CuestionarioRespuestascorrectas:

1.d2.d3.b4.b5.c

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Leucemia mieloidecrónica:

estrategias terapéuticasen 2007

Cua

dern

osde

Hem

atol

ogía Dr. Antonio Torres Gómez

Servicio de Hematologiay Unidad de TPH

Hospital Universitario Reina Sofia,Córdoba

V

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La dosis inicial de imatinib para adultos es de 400 mg/d. Dosis mayo-res no deben administrarse sistemáticamente de entrada, ya que noestá demostrado fehacientemente que esta posología tenga ventajassobre la estándar.

La respuesta al imatinib puede predecirse por los índices de Sokal yHasford.

El manejo de la toxicidad hematológica debe incluir G-CSF, EPOcuando esté indicado, y en algunos casos interrupción momentáneade la medicación, más que la disminución de la dosis de imatinib.

La monitorización de la respuesta debe incluir un estudio citogenéti-ca trimestral hasta la obtención de la RCyC y determinación del trans-crito BCR/ABL de forma indefinida con la misma periodicidad.

La resistencia primaria al imatinib es muy poco frecuente y de causasno bien conocidas. La resistencia secundaria, que aparece tambiénen pocos casos, se debe a hiperexpresión de la oncoproteínaBcr/Abl, sobreexpresión de la P-glicoproteína y mutaciones puntua-les de dominio de la BCR/ABL quinasa.

Leuc

emia

miel

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crón

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terap

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Resumen

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Ante la resistencia o pérdidad, de respuesta al imatinib, las opcionesson o bien incrementar la dosis de IM o cambiar a un inhibidor TK de2.ª generación. Al mismo tiempo deben investigarse mutaciones deldominio de la quinasa ABL, sobre todo la T315I; ya que ésta esresistente a dasatinib y nilotinib deberemos elegir otras opcionesterapéuticas como el Alo-TPH.

El papel del Alo-TPH se ha reducido a su empleo en resistencias alos inhibidores de las tirosinquinasas y en pacientes diagnosticadosfuera de la FC de la enfermedad.

Actualmente, el Alo-TPH en primera línea está prácticamente fuerade uso.

Las recaídas tras Alo-TPH deben ser tratadas con ILD, asociandoimatinib en la mayoría de los casos.

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Introducción

Desde las primeras descripcionesclínicas de la leucemia mieloide cró-nica (LMC) por Virchow en el sigloXIX, hasta 1980, ninguno de lossucesivos tratamientos empleados,tales como arsenicales, radioterapiaesplénica, busulfán, hidroxiurea yotros alquilantes, habían conseguidoobtener una remisión citogenética niprolongar la duración predetermina-da de la fase crónica de la enferme-dad, que inexorablemente desembo-caba en una fase acelerada o blásti-ca con muerte del paciente (1).

En la década de los 80, la introduc-ción de los interferones en el trata-miento de la LMC supuso un hitoterapéutico al conseguir las primerasremisiones citogenéticas de la enfer-medad (si bien en una escasa pro-porción de pacientes) junto a unaprolongación significativa de la fasecrónica. Al mismo tiempo se genera-lizó el empleo del trasplante alogéni-co de progenitores hematológicos(Alo-TPH), antes limitado a gemelosHLA-isogénicamente idénticos, obte-niéndose por vez primera una cura-ción completa de la enfermedad,aunque con una nada despreciablemortalidad asociada al trasplante(MRT). Ésta, motivaba fuertes senti-mientos de yatrogenia, sobre todo sise hacía en fases precoces de laenfermedad, que precisamente esdonde el procedimiento demostrabaser más eficaz, respecto a menorporcentaje de recaídas y progresiónde la misma. Al mismo tiempo, laescasa frecuencia de donantes HLA-genéticamente idénticos y la edad

media de incidencia de la LMC, limi-taba el empleo del Alo-TPH. Elempleo de donantes no emparenta-dos fenotipícamente idénticos (DNE)amplió el espectro de utilización delAlo-TPH. Sin embargo, aunque en laactualidad presentan unos resulta-dos similares al de donantes HLA-genotípicamente idénticos en cen-tros con gran experiencia, en suscomienzos supuso un incremento dela TRM, a pesar de limitarse su edadde aplicación (1). Otras fuentes dedonación, tales como el uso de pro-genitores de sangre de cordón umbi-lical, si bien han soslayado en granmedida la barrera de la histocompa-tibilidad, el reducido número deéstos ha limitado mucho su uso enadultos de gran peso, e incluso pesoestándar, por los problemas de pren-dimiento del injerto que conllevan.

En el año 2000 surge el primer inhi-bidor de la tirosinquinasa (STI-571)con capacidad inhibidora de la onco-proteína generada por el oncogénBCR/ABL, una de las máximas res-ponsables de los mecanismos deleucemogénesis en la LMC (2). A par-tir de esa fecha, la estrategia tera-péutica de esta enfermedad haexperimentado una auténtica revolu-ción, con cambio dramático de losalgoritmos en el tratamiento de lamisma. Precisamente la puesta al díade éstos es el objetivo fundamentalde este artículo. Sin embargo, yaestamos en la segunda generaciónde TK-inhibidores y otra tercerageneración ya está siendo utilizadaen centros piloto, por lo que corre-mos el riesgo de una caducidad pre-

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coz de los preceptos terapéuticosque aquí expongamos.

Tratamiento con imatinibEl imatinib (IM) (STI-571) es el primerinhibidor de la tirosinquinasa que sedescubrió y comenzó a utilizarse en1999 en LMC, y representa actual-mente el estándar de oro del trata-miento de esta enfermedad (2).Comenzó a usarse en pacientes resis-tentes o con intolerancia a interferón-alfa, en estudios fases I /II, demos-trándose capaz de inducir remisioneshematológicas completas (RHC) conun alto número de respuestas citoge-néticas, algunas completas (3). Unestudio fase III (IRIS) (4,5), prospectivorandomizado, comenzado en 2000 ypublicados sus datos preliminares en2003 y cuando el seguimiento medioalcanzó los 5 años, en pacientes nopreviamente tratados, comparandoIM 400 mg/diarios, versus Ara-C +IFN-alfa, demostró una alta eficaciade IM con 98 y 87% de RHC y RCyC,respectivamente, con una supervi-vencia global de 89,6%. Sin embar-go, el carácter de estudio con tera-péutica cruzada del IRIS no permitiócomparar supervivencias, aunque lospacientes que se cruzaron respon-dieron al IM con cifras similares a losde la rama de IM inicial (4,5). No obstan-te, la comparación de supervivenciade pacientes bajo IM respecto a serieshistóricas de regímenes que contení-an INF-alfa, demuestra una significati-va superioridad en los primeros (6,7).

La utilización de IM requiere un usopermanente, hasta obtener la res-puesta máxima y mantener continua-

mente este fármaco. La dosis inicialestándar es de 400 mg/día en unasola dosis (ya que la vida media plas-mática de 18 horas lo permite) enadulto con la corrección oportuna enniños. Algunos autores han postula-do que si la resistencia a dosis de400 mg/día pueden soslayarse condosis elevadas (800 mg/día), elempleo inicial de éstas podría produ-cir mayor porcentaje de respuesta,más rápidamente y de más calidad,en el sentido de enfermedad resi-dual(8). Esta observación clínica estárefrendada por la observación deque pacientes con niveles bajos dehOCT1 (human organic cation trans-porter) responden peor a IM. Estasituación idiosincrásica de la prolife-ración leucémica puede ser supera-da con el empleo de dosis altas delfármaco (800 mg/día). Sin embargo,no hay una demostración fehacientede las ventajas de esta posología, nitampoco que la utilización de dosisde 400 mg/d seguido de escaladode dosis, atendiendo a criterios pre-viamente establecidos y teniendo encuenta determinadas circunstanciasevolutivas, la tenga (9). En este sentidotampoco hay evidencias que dosisaltas iniciales o escaladas en pacien-tes respondedores suponga un riesgoreducido de progresión de la enferme-dad, o un aumento de la supervivencia.

La predicción de respuesta al IMpuede aproximarse utilizando los índi-ces pronósticos de Sokal (10) y Hasford(11), que aunque diseñados en la épocadel busulfán e interferón-alfa, respec-tivamente, son también aplicables aeste tratamiento. La Organización

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Mundial de la Salud (WHO) tambiénha elaborado un score pronósticoque podría predecir la respuesta,aunque no representa una grannovedad respecto a Sokal o Hasford.Otras técnicas potencialmente infor-mativas a este respecto podrían serel perfil genético por Arrays (12), lamedida del transporte de la droga (13)

y las concentraciones de imatinib (14).

Toxicidad

El empleo a largo plazo de IM puedeproducir interacciones desconocidascon otras drogas y estas posiblessituaciones deben contemplarse cui-dadosamente.

Un porcentaje importante de pacien-tes presenta toxicidad hematológica,uni o multilínea a dosis estándar (400mg/d), que se incrementa cuando seusan dosis altas (800 mg/d). La neu-tropenia y la anemia pueden contro-larse con G-CSF o eritropoyetina(EPO), respectivamente. La trombo-penia severa precisa de una suspen-sión temporal del tratamiento, que espreferible a la reducción de dosis pordebajo de 300 mg/día (15). El mecanis-mo de producción de citopenias noestá claro. No parece deberse a inhi-bición de la hematopoyesis residualnormal, ya que se observa muy rara-mente en pacientes con tumoresestromales gastrointestinales tratadoscon IM. Podría ser el reflejo de unapoblación reducida o poco expandi-ble de hematopoyesis normal, aun-que pare un mecanismo complejo.

Otras toxicidades no hematológicasincluyen edema infraorbitario (rara-

mente generalizado), dolores osteoar-ticulares y rash. Elevaciones de enzi-mas hepáticas que pueden alcanzaren algún caso niveles que aconsejenla interrupción del tratamiento. Algúnpaciente aislado puede tener un fallohepático. La mayoría de pacientes enlos que se ha suspendido temporal-mente el tratamiento, no vuelven apresentar toxicidad. Otros en querecurre deben etiquetarse como into-lerantes y cambiarse de tratamiento aotro inhibidor-TK u otra terapia. Laposible toxicidad cardiaca a dosisestándar no ha sido confirmada feha-cientemente (16,17). IM puede producirmalformaciones fetales incrementadascuando se toma durante el embarazo,por lo que debe evitarse éste duranteel tratamiento con el fármaco (18).

Duración del tratamiento con IM

La toxicidad no aumenta con laduración del tratamiento. Sin embar-go, la probabilidad de progresión dela enfermedad disminuye conformepasa el tiempo de tratamiento conIM. La supresión del tratamiento pro-duce recaídas del proceso en buennúmero de pacientes por determinar,por lo que no debe interrumpirsehasta que no haya más informaciónsobre criterios individuales o deseguimiento para la suspensión. Eneste sentido, 12 pacientes en los quepor diversos motivos fue suspendidoel IM tras remisión molecular com-pleta mantenida entre 1 y 2 años, un50% recayeron molecularmente, perootro 50% sigue en RMC con unamediana de 15 meses (19). Esta obser-vación concuerda con otra observa-ción en la que pacientes que consi-

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guen una RMC precozmente (estabi-lizada antes de 12 meses de IM), yen los que se suprime al tratamientopor diversos motivos, la mitad de lospacientes recae molecularmente y laotra permanece en remisión (20).

La causa de la dependencia terapéu-tica de IM reside probablemente enla resistencia de las stem cell quies-centes Ph+ al IM (21).

La fármacogenética, farmacocinéticay heterogeneidad propia de la LMCson probablemente factores queinfluyen en la rapidez de respuesta ycalidad de la misma en pacientestratados con IM. Los criterios paravalorar la respuesta a lo largo deltiempo y clasificar éstas a nivelhematológico, citogenético y mole-cular, así como delimitar los pacien-tes que no responden o lo hacen deforma subóptima, han sido estableci-dos por un documento de consensode National Comprehensive CancerNetwork y European Leukemia Net(22),aplicando los conceptos de remisiónhematológica, citogenética y mole-cular con sus diferentes niveles enrelación con el tiempo de tratamien-to de IM (tablas I y II).

Monitorización

La periodicidad con que debenhacerse los distintos test ha sidomotivo de controversia, aunque exis-te un consenso casi general de quedebe hacerse un estudio medularcon citogenética al diagnóstico, conconfirmación diagnóstica mediante ladeterminación de la presencia deloncogén BCR/ABL (RT-PCR), lo que

es particularmente importante en lasformas Ph negativas. Debe realizarseestudio citogenético cada 3 meseshasta la obtención de RCyC. Conesta misma periodicidad y de formaindefinida deben realizarse estudiosmolecular. No obstante, a pesar deuna RCyC, debe realizarse anual-mente para ver anormalidades cito-genéticas en celulas Ph-negativas.En pacientes con proporciones incre-mentadas de metafases Ph+ o detranscritos BCR/ABL, debe aumen-tarse la frecuencia de controles cito-genéticos y moleculares. En el apar-tado de alertas se inscriben circuns-tancias que cuando se presentan endeterminados pacientes podrían indi-car una peor respuesta, por tanto,aunque continúen con IM debenmonitorizarse citogenética y molecu-larmente de una forma estrecha (22).

Resistencia al imatinib

Algunos escasos pacientes puedenpresentar resistencia a imatinib. Éstapuede ser primaria o secundaria.Esta última se subclasifica según serestablezca o no la actividad quinasade la oncoproteína Bcr-Abl (15).

Resistencia primaria

Probablemente por problemas far-macocinéticos individuales o la pro-pia naturaleza heterogénea de laLMC, un escaso número de pacien-tes nunca hacen una respuestahematológica, o citogenética a pesarde incrementarse las dosis de IM adosis de 600 u 800 mg/d. Las cau-sas de esta resistencia no son bienconocidas, si bien en algunos casos

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Tabla I

Definiciones del tipo de respuesta al tratamiento

Tiempo de control Fallo Respuesta subóptima Advertencias

Inicio NA NARiesgo alto

9q+ACA en células Ph+

3 meses Ausencia de RHCestable o progreso Menos que RHC NA

6 meses Menos que RHCAusencia de RCyP Menos que RCyP NA

12 meses Menos que RCyP Menos que RCyC Menos que RMolM

18 meses Menos que RCyC Menos que RMolM NA

Cualquier momentoPérdida de RHCPérdida de RCyC

Mutación

ACA en células Ph+Pérdida de RMolM

Mutación

Cualquier aumento de transcritosAnormalidades en células Ph-Neg

Tabla II

Definiciones de fracaso o respuesta subóptima a imatinib(Modificado de Baccarani y cols. y adaptado de Goldman)

Respuesta hematológica: Contajes de SP

Completa (CHR)Plaquetas <450.000/mm3

Leucocitos <10.000/mm3

No presencia de granulocitos inmaduros y <5% de basófilos

Respuesta citogenética: Metafases Ph-positivas

Completa: 0%Parcial: 1-35%Minor: 36-65%Mínima: 66-95%

Respuesta molecular: Transcritos BCR/ABL

Completa: No detectablesMayor: 0,1%

National Comprehensive Cancer Network (NCCN)Baccarani y cols. (European LeukemiaNet) Blood 2006

NA = No aplicableACA = Anormalidades cromosómicas adicionalesRHC = Respuesta hematologica completa

RCyP = Respuesta citogenética parcialRCyC = Respuesta citogenética completaRMM = Respuesta molecular mayor

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se han encontrado niveles bajos dehuman organic cation transporter(hOCT1), responsable de la capta-ción y transporte intracelular del IM(13).

Además, el gen de resistencia a mul-tidrogas (MDR!) produce la P-glico-proteína, de la cual el IM es un subs-trato. Los altos niveles de P-glicopro-teína pueden incrementar el flujo deexpulsión del IM desde el interior dela célula y hacerlas resistentes a ladroga. Esto se ha demostrado encélulas de pacientes y en líneas celu-lares de LMC (22).

Resistencia secundaria

Un considerable aunque minoritarionúmero de pacientes que respondeninicialmente al IM, en fase crónica,incluso con RCyC o RMM, pierdensu respuesta. Esto es más frecuenteen fase más avanzadas de LMC. Losmecanismos de esta resistenciapueden deberse a las siguientescausas: amplificación adquirida delgen BCR/ABL con hiperexpresión dela oncoproteína Bcr/Abl, sobreexpre-sión de la P-glicoproteína y mutacio-nes puntuales de dominio de laBCR/ABL quinasa (22).

Las mutaciones se encuentran másfrecuentemente en pacientes trata-dos en fases avanzadas de la enfer-medad. La primera y más importan-te mutación identificada es la produ-cida por cambio de treonina por iso-leucina en la posición 315 en elnucleótido de la parte Abl del Bcr/Abl(T315I) (23). Hasta 50 mutaciones sehan identificado hasta ahora, entreellas en las siguientes posiciones del

codón: 253, 255, 317 y 396. Algunasde las mutaciones se asocian a dife-rentes grados de resistencia a IM, enotras no es clara esta asociación.Pueden presentarse a bajo nivelantes de iniciar el tratamiento. Lasmutaciones que ocurren en el deno-minado “P.loop” de la quinasa seasocian habitualmente con resisten-cia a IM, pero pueden afectar o no ala progresión o no de la LMC (24). Enotros casos de resistencia, la víaBcr/Abl puede ser reemplazada, nodemostrándose actividad quinasa,como en algunos casos ocurre conel gen LYN de la familia de las Srckinasas, que puede sobreexpresarsey podría sustituir al Bcr/Abl (25). Enotros casos, los mecanismo de resis-tencia secundaria independiente dela vía Bcr/Abl son desconocidos.

Ante un caso que pierde la respuestao no responde a IM, hay que demos-trar la disciplina del paciente o no en latoma de las dosis correctas (com-pliance). Ante fracaso o pérdida derespuesta con posología y tomascorrectas, las opciones son o bienincrementar la dosis de IM a 800 mg/do cambiar a un inhibidor-TK de 2.ªgeneración, como dasatinib. Tambiénpuede adoptarse esta opción si no setoleran dosis altas de IM (15).

Al mismo tiempo deben investigarsemutaciones del dominio de la quina-sa ABL, sobre todo la T315I, ya queésta es resistente a dasatinib y niloti-nib deberemos elegir otras opcionesterapéuticas como el Alo-TPH, o eluso en ensayos restringidos (si esposible) de aurora-quinasa, inhibidor

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(MK-0457) que parece haberse mos-trado eficaz (15).

En el pasado se ha considerado quela prolongación en el tiempo desde eldiagnóstico hasta el trasplante era unfactor de mal pronostico. Sin embar-go, la influencia en la era del imatinibno está precisada, aunque el trata-miento previo a Alo-TMO con éste noparece incrementar la TRM(26).

El empleo de TK-inhibidores desegunda generación (dasatinib, niliti-nib) como tratamiento de primera líneaen fase crónica, basándose en lamayor potencia de éstos respecto alIM, es discutible. En este sentido, hayen cursos protocolos comparativos enprimera línea entre imatinib y dasatinib.

Papel del Alo-TPH en el tratamien-to actual de la LMC

Teniendo en cuenta que hay pacien-tes con probabilidad alta de supervi-vencia post-Alo-TPH (60-80% a los5 años, e incluso mayor en centrosde elite), cuando presentan score debajo riesgo (0 a 2) según los criteriosde EBMT y que la predicción de res-puesta a IM según los criterios deSokal y Hasford sea pobre, éstospodrían ser candidatos de entrada atrasplante. Sin embargo, actualmen-te la mayoría prefiere iniciar trata-miento con IM, y si hay resistencia,con dasatinib incluso en este sub-grupo de pacientes.

En caso de resistencia a imatinib,algunos prefieren tratar con dasatinibdurante 6-9 meses y si la respuestaes subóptima o no mantenida, hacer

Alo-TPO en paciente dentro derango de edad.

Una indicación clara de Alo-TPH esen pacientes que presentan muta-ción T315I, en rango de edad paramieloablativo. En pacientes mayorespodría plantearse el trasplante conrégimen de acondicionamiento deintensidad reducida (RIC), aunquelos resultados a largo plazo publica-dos recientemente en una serie de64 pacientes, 80% de los cuales en1.ª FC, son bastante pobres: 20% dePFS a los 5 años (27).

La indicación mantenida con másconstancia actualmente es el uso deAlo-TPH en pacientes infantiles yjuveniles, debido a la idiosincrasiaevolutiva de la enfermedad. Se pre-fiere el régimen mieloablativo, debidoa la mejor tolerancia en estos pacien-tes y a una mayor potencialidadcurativa. Sin embargo, cada vez enmás centros se piensa que un régi-men inicial de IM y la valoración de larespuesta es preferible inicialmente.

También en 2.ª FC, fases aceleradasy blásticas, hay indicación de Alo-TPH, familiar o no emparentado, trasreversión de la enfermedad o imati-nib o dasatinib, ya que la duración dela respuesta a inhibidores TK sueleser corta.

En países en los que el gasto con eltratamiento “perpetuo” con inhibido-res de la TK es inasumible, se con-templa el Alo-TPH como opción pre-ferente en pacientes dentro de rangode edad trasplantable.

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La validez terapéutica de los tras-plantes alogénicos con régimen deacondicionamiento de intensidadreducida o no mieloablativos enLMC, están en discusión por su altaMRT dilatada en el tiempo post-tras-plante pero que llega hasta más de50%. Se ha intentado una combina-ción un tanto ecléctica de transplan-te no mieloablativo, con tratamientode IM post-trasplante y depleción Tin vivo en una serie con un buennúmero de pacientes jóvenes (edadmedia 49 años, rango 25-57), de loscuales en un 73% la indicación fuepor “elección” del paciente (28). El finde la aplicación del uso de IM enestos enfermos es retrasar la aplica-ción de infusión de linfocitos deldonante (DLI), para tratar la recaída(muy frecuente) post-trasplante. Hayque reseñar que la depleción T invivo o in vitro, incrementa dramática-

mente, según Miller y cols. (29), la inci-dencia de EIcH aguda al infundirseDLI, por lo que hay considerar conserias dudas el empleo de estosmétodos adyuvantes como estrate-gia terapéutica de la LMC sometida aAlo-TPH de IR o NMA.

El tratamiento de las recaídas post-transplante tanto mieloablativo comode intensidad reducida sigue siendolas infusiones de linfocitos del donan-te como terapia básica e insustituiblesi disponemos de ellas. Si no, el ima-tinib es un tratamiento eficaz, aun-que la tasa de recaídas a largo plazoes muy superior a cuando se empleaDLI. La asociación de imatinib conDLI es una opción bastante utilizada,sobre todo, con el empleo previo delfármaco para conseguir una citorre-ducción del clon Ph+.

Bibliografía

1. Goldman JM, Daley GQ. Chronic Myeloid Leukemia: a brief history. In: Melo JV, Goldman JM,eds. Myeloproliferative Disorders. New York, NY: Springer 2007;10-13.

2. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR/ABLtyrosin-kinase in chronic myeloid leukaemia. N Engl J Med 2001;344:1031-1037.

3. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinibmesylate in chronic myeloid leukaemia. N Engl J Med 2003;346:645-652.

4. O`Brien SG, Guilhot F, Larsen RA et al. Imatinib compared with interferon and low-dosecytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukaemia. N Engl J Med 2003;348:994-1004.

5. Druker BJ, Guilhot F, O`Brian SG et al. Five-year follow-up of imatinib therapy for newlydiagnosed chronic leukaemia in chronic phase shows sustained responses and high overallsurvival. N Engl J Med 2006;355:2408-2417.

6. Roy L, Guilhot J, Krahnke T et al. Survival advantage with imatinib compared to thecombination interferon alfa plus cytarabine in chronic phase CML: historical comparisonbetween two phase III trials. Blood 2006;108:1478-1484.

Page 84: Cuadernos de Hematología 2007 - Fundación Leucemia y Linfoma · (LMA-M3), que es la más fre - cuente, y que se caracteriza por presentar unos promielocitos displásicos con abundantes

9

Cuadernos de Hematología - 2007

7. Kantarjian H, Talpaz M, O`Brien S et al. Survival Benedit with imatinib mesylate versus-interferonalfa-bases regimens in newly diagnosed chronic phase chronic myelogenous leukaemia. Blood2006;108:1835-1840.

8. Kantarjian H, Talpaz M, O´Brien S et al. High dose imatinib mesylate therapy in newly diagnosedPhiladelphia chromosome-positive chronic myeloid leukaemia. Blood 2004;103: 2873-2878.

9. Brandford S, Seymour JF, Griggs A, Arthur AS, Lynch K, Hughes T. Increasing frequency andmarked stability of the complete molecular response is observed in imatinib-treated CMLpatients with long-term follow-up. Blood 2006;108, Abstract 430.

10. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M et al. Prognostic discrimination in “good risk” chronicgranulocytic leukemia. Blood 1984;63:789-799.

11. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R et al. A new prognostic score for survival of patients withchronic myeloid leukaemia treated with interferon alpha. J Natl Cancer Inst 1998;90:850-858.

12. Radich J, Dai HD, Mao M et al. Gene expression changes associated with progression andresponse in chronic myeloid leukaemia. Proc Nat Acad Sci USA 2006;103:2794-2799.

13. Thomas J, Wang L, Clark RE, Pirmohamed M. Active transport of Imatinib into and out of cells:implications for drug resistence. Blood 2004;104:3739-3745.

14. Schultheis B, Szydlo R, Mahon FX et al. Analysis of total phosphotyrosine levels in CD34+ cellsfrom CML patients to predict response to imatinib mesylate treatment. Blood 2005;105:4893-4894.

15. Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukaemia in the Imatinib era. Blood 2007;110:2828-2837.

16. Hatfield A, Owen S, Pilot PR. In reply to” Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent Imatinibmesylate”. Nat Med 2007;13:13.

17. Atallah E, Kantarjian H, Cortes J. In reply to” Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agentImatinib mesylate”. Nat Med 2007;13:14.

18. Ault P, Kantarjian H, O´Brien S et al. Pregnancy among patients with chronic myeloid leukemiatreated with imatinib. J Clin Oncol 2006;24:1204-1208.

19. Rousselot P, Huguet F, Rea D et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronicmyelogenous leukaemia in complete molecular remission for more than two years. Blood 2007;109:58-60.

20. Rege-Cambrin G, Ulisciani S, Mattioli G et al. Kinetics of molecular response to Imatinib inChronic Myeloid Leukemia patients may predict persistent polymerase chain reaction negativityafter Imatinib discontinuation. Blood (ASH annual meeting Abstracts) 2007;110:Abstract 1956.

21. Graham SM, Jorgensen HG, Allan E et al. Primitive, quiescent Philadelphia-positive stem cellsfrom patients with chronic myeloid leukaemia are insensitive to STI-571 in vitro. Blood 2002;99:319-325.

22. Mahon F-X, Belloc F, Lagarde V et al. MDR1 gene overexpression confers Resitence to Imatinibmesylate in leukaemia cell line models. Blood 2003;101:2368-2373.

23. O´Hare T, Elde CA, Deininger MWN et al. Bcr/Abl kinase domain mutations, drug resistenceand the road to a cure of chronic myeloid leukaemia. Blood 2007;110:2242-2249.

24. Branford S, Rudzki Z, Walsh S et al. Detection of BCR/ABL in patients with CML treated withImatinib is virtually always accompanied by clinical resistence and mutations in the ATP phosphatebinding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood 2003;102:276-283.

25. Donato NJ, Wu JY, Stapley J et al. BCR7ABL independence and LYN kinase Overexpressionin chronic myeloid leukaemia cells selected for resistence to STI-571. Blood 2003;101:690-698.

Page 85: Cuadernos de Hematología 2007 - Fundación Leucemia y Linfoma · (LMA-M3), que es la más fre - cuente, y que se caracteriza por presentar unos promielocitos displásicos con abundantes

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Leucemia mieloide crónica:estrategias terapéuticas en 2007

Dr. Antonio Torres Gómez

26. Deininger M, Schleuning M, Greinix H. The effect of prior exposure to Imatinib on transplated-related mortality. Haematologica 2006;91:452-459.

27. Kebriaei P, Detry M, Giralt S et al. Long-term follow-up of allogeneic Hematopoietic stem celltransplantation with reduced-intensity conditioning for Patients with chronic myeloid leukaemia.Blood 2007;110:3456-3462.

28. Olavarría E, Siddique S, Griffiths MJ et al. Postransplantation imatinib as a trategy to postponethe requeriments for immunotherapy in patients undergoing reduced-intensity allografts forchronic myeloid leukaemia. Blood 2007;110:4614-4617.

29. Miller JS, Weisdorf DJ, Burns LJ et al. Lymphodepletion followed by donor Lymphocyte infusion(DLI) causes significantly more acute graft-versus-host Disease than DLI alone. Blood2007;110:2761-2763.

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¿Cuándo está indicada la dosis de 600-800 mg de imatinib?:

Inicialmente, en todos los casos con índices de mal pronóstico.

Al observarse una resistencia o pérdida de la respuesta condosis estándar.

En pacientes con gran superficie corporal.

En pacientes con la mutación T315I.

Los pacientes con la mutación T315I pueden ser tratados con:

Dasatinib

Nilotinib

α-INF

Alo-TPH

La respuesta citogenética parcial se define por:

Metafases Ph’+ entre un 36-65%.

Metafases Ph’+ entre un 1-35%.

Metafases Ph’+ >66%.

Metafases Ph’+<66%.

Cuestionario

EvaluaciónLeucemia mieloide crónica:

estrategias terapéuticas en 2007

1

2

3

a

b

c

a

b

c

d

a

b

c

d

d

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La definición de respuesta hematológica completa viene determina-da por datos de sangre periférica:

Contaje de <15.000 leucocitos/mm3, <5% de basófilos yausencia de células inmaduras.

Contaje de >130.000 plaquetas/mm3, <5% de basófilos yausencia de células inmaduras.

Contaje de <450.000 plaquetas/mm3, <10.000 leucocitos/mm3, <5% de basófilos y ausencia de células inmaduras.

Contaje <10.000 leucocitos/mm3, Hb>11g/dl, <5% de basó-filos y ausencia de células inmaduras.

Frente una recaída post Alo-TPH, las opciones terapéuticas son:

Nuevo trasplante.

α-INF/citarabina.

ILD.

Imatinib.

Leucemia mieloide crónica:estrategias terapéuticas en 2007

4a

b

c

d

5a

b

c

d

CuestionarioRespuestascorrectas:

1.b2.d3.b4.c5.cyd