COORDINADORA: DRA SILVINA KUPERMAN

PROGRAMA CONSULTA AL EXPERTO

COORDINADORA: DRA GRACIELA LEÓN DE GONZÁLEZ

MANEJO DEL PACIENTE ANTICOAGULADO EN

SITUACIONES DE EMERGENCIA

PROFESORA INVITADA: ELENA NAGY, Jefe de Servicio de la Unidad de Banco de Sangre y Hematología del Hospital “Miguel Pérez Carreño”, Caracas - Venezuela. Hematóloga del Instituto Médico La Floresta - Caracas elenarojas@yahoo.com

Manejo del paciente anti-coagulado en situaciones de emergencia

El tratamiento anticoagulante enfrenta al médico a constantes desafíos en su manejo, ya

que cada vez son mayores las indicaciones de anti-coagulación, lo que ha determinado el

aumento progresivo de los pacientes anti-coagulados. Por ello cada vez es más frecuente la

necesidad de evaluar a un paciente que recibe anti-coagulación por alguna situación de

emergencia. Es muy importante la evaluación del riesgo de presentar un evento trombo-embólico

vs el riesgo de sangrado.

Los Anti-Coagulantes (AC) previenen la formación y extensión del trombo actuando sobre

los factores de coagulación. Existen varios tipos, cuyos mecanismos de acción son muy diferentes:

Heparinas: Potencian la AT III (inhibidor del FIIa, del FXa y otras serinproteasas):

• Heparina no Fraccionada (HNF): anti Xa/anti IIa 1:1

• Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM): anti Xa/anti IIa 2:1 a 4:1

• Fondaparinux: (pentasacárido) Xa + ATIII

Antagonistas de la Vitamina K (AVK): Interfieren en la síntesis de las serinproteasas vitamina K dependientes (FII,FVII, FIX, FX y de los inhibidores PC y PS)

Cumarínicos (Warfarina)

Anticoagulantes Orales No Antagonistas de la Vitamina K (AONAVK) o Inhibidores Directos (ACODs) o Nuevos Anticoagulantes Orales (NACOs):

• Rivaroxabán: Anti FXa

• Dabigatrán etexilato: Anti trombina (FII)

Conducta a seguir en paciente que recibe AC ante una emergencia:

Historia Médica:

Investigar estado clínico general, parámetros vitales y severidad del

sangrado/trombosis; edad ¿≥ 75 años?

¿Toma AC? ¿Cuál? ¿A qué dosis? ¿Cuándo recibió la última dosis?

¿Toma otros medicamentos? (inhibidores plaquetarios: ASA, Clopidogrel...; AINES)

¿Presenta otras comorbilidades? (daño renal; esofagitis, gastritis, reflujo gastro-

esofágico; trombocitopenia o disfunción plaquetaria, trastornos de coagulación

congénitos o adquiridos)

Pruebas de Laboratorio:

• Las pruebas de coagulación son útiles para investigar si presenta alguna coagulopatía;

asesorar efecto anticoagulante (PTT: para las heparinas, actividad anti-Xa para las

HBPM, PT/INR para AVK, PTT y TT para Dabigatrán y PT o actividad anti-Xa para

Rivaroxabán).

Si recibe AC, considerar el momento de la última dosis.

• Función renal para estimar el tiempo de eliminación del AC.

¿Cuáles pruebas de coagulación pueden ser usados para evaluar el estado

de anticoagulación con los Anticoagulantes Orales (AOs)?

Pruebas AVK Dabigatran Rivaroxaban PTT

TT, TTd

TCE

Anti-FXa

†

PT

(Neoplastin Plus)

¶

INR

PTT=tiempo de tromboplastina parcial; TT=tiempo de trombina; TTd=tiempo de trombina diluido;

TCE=tiempo de coagulación con Ecarina; FXa=Factor Xa; PT=tiempo de protrombina; INR=razón

internacional normalizada. †

No hay datos para valorar sangrado o trombosis; ¶Influenciado por Rivaroxaban

dosis-dependiente con una cercana correlación a la concentración plasmática.

Tiempo de coagulación con Ecarina vs tiempo de coagulación activado en correlación con la concentración

de Bivalirudina: exhibe una correlación lineal entre la prolongación del TCE y la concentración de los

inhibidores directos de la trombina (Dabigatrán) y el tiempo de coagulación, no es influenciado por

heparina, siendo probablemente el ensayo más preciso para la detección de Dabigatrán que los utilizados

hasta el momento, sin validación clínica hasta la fecha, costoso y no está disponible en muchos laboratorios.

XII

XI

IX

FL - Ca++

VIII

Víaintrínseca

Superficie de contacto

X

V

FL – Ca++

II

Fibrinógeno

Vía común

(PTT)

Factor Tisular (FT)

Víaextrínseca

VII

FL - Ca++

(PT)

Fibrina

(TT)

Rivaroxabán

Dabigatrán

HBPM

Warfarina

Esquema global del mecanismo de la coagulación donde se señalan las pruebas para medir los tiempos de la coagulación y

los anticoagulantes que se desean evaluar.

Algoritmo de las pruebas de coagulación para asesorar el efecto de los AONAVK

Pruebas básicas(PTT, PT, TT)

Todos normales

PT prolongado > PTT prolongado ; TT normal

PTT prolongado > PT prolongado; TT prolongado

Sugestivo de efectoheparina, niveles bajosde fibrinógeno, anti-FIIa

(Dabigatrán)

Prueba confirmatoriapara Dabigatrán: TTd ,

ej. HEMOCLOT® (no está ampliamente disponible)

Sugestivo de efectowarfarina, enfermedad

hepática, anti-Fxa(Rivaroxabán)

Prueba confirmatoria: determinación de anti-FXa (no está

ampliamente disponible)

No es significativo para predecir efectoanticoagulante.

Considerar el momento de la prueba en relación con la última dosis del AC recibido

La interpretación de las pruebas de laboratorio depende del momento de la toma de la muestra

de sangre. En el esquema que sigue tenemos como ejemplo el Dabigatrán

Toma +2 h +4 h +8 h +12 h

Interpretación A las 2 h de la última toma A las 10-12 h de la última toma

Efecto anticoagulante esperado

2 -3 valor basal 1,5 valor basal

Riesgo incrementado de sangrado

2 -3 valor basal

Efecto anticoagulante no relevante

Sin alteración Sin alteración

Tiempo (h)

Dab

igat

rán

PTT es una alternativa ÚTIL de estimación cualitativa

INR (Razón Normalizada Internacional): Es la corrección matemática que normaliza la razón del

PT mediante el ajuste de la variabilidad en la sensibilidad de las diferentes tromboplastinas. Se

usa solamente para control de los AVK

Cálculo del INR

INR = =

ISI=Índice de Sensibilidad Internacional. Rango ideal de ISI es <1,5

INR < 1 = riesgo de trombosis INR > 4 = alto riesgo hemorragias

Calcular depuración de creatinina (DCr) para estimar la vida media del AONAVK

Función renal

(DCr mL/min)

Vida media del Dabigatrán

(horas)

Vida media del Rivaroxabán

(horas)

≥60 mL/min ~ 14 ~ 8,5

30–60 mL/min ~ 18 ~ 9,0

15–30 mL/min ~ 28 ~ 9,5

≤15 ND ND

Nota: Dabigatrán está contraindicado en pacientes con daño renal severo (DCr <30 mL/min)

¿Qué hacer ante una hemorragia?

o Parar el AC o Evaluar severidad de hemorragia o Medir el efecto anticoagulante

Considerar: En AVK: CPT + Vit K1 simultáneoCPT (II, VII, IX, X, II, IX, X) 25 U/kg, repetir x 1 ó x 2 si está indicado; CPTa (Octaplex®) 25 UI/Kg, máx 200 U/Kg/d; FVIIar 90 µg/Kg; Carbón activado (Dabigarán)sólo es útil en las 2 primeras horas tras la ingestaHemodiálisis (Dabigatrán) Acceso vascular seguro, HD urgencia disponible

Tratamiento sintomático/soporte

Compresión mecánicaReemplazo de fluidos

(coloides si es necesario)Mantener una adecuada

diuresisTransfusión de

hemocomponentes: CG, PFC, plaquetas (contaje ≤

60x10⁹).

Retrasar dosis siguiente o suspender

tratamiento

Menor Moderado-severo Muy severo

Un agente de

reversión específico

podría ser una

opción adicional en

una situación de

emergencia

Criterios para definir severidad de hemorragia

Menor Mayor Severa

• No transfusión

• Hemodinámicamente

estable

• Reducción de Hb ≥2.0 g/L

• Transfusión of ≥2 U CG

• Sangrado sintomático en un

órgano (intraocular,

intracraneal, intraespinal,

intramuscular con síndrome

compartamental,

retroperitoneal, intraarticular,

o pericárdica)

• Sangrado intracraneal

fatal

• Reducción de Hb ≥5.0 g/L

• Transfusión de ≥4 U CG

• Hipotensión que requiere

agentes inotrópicos IV

• Necesita intervención

quirúrgica

Agentes hemostáticos para revertir AOs

ACO Monitoreo Agentes de Reversión Comentario

Warfarina

PT/INR

Vitamina K1, PFC

CCP, CCPa, FVIIar La Vitamina K1 tiene un efecto

de reversión retardado.

Rivaroxaban

PT (Neoplastin

Plus), TT,

anti-factor Xa

PFC, CCP, CCPa, FVIIar

Andexanet alfa (no

aprobado para uso clínico)

Aripazine (PER977)( No

tiene estudios en pacientes a

la fecha)

CCPs y FVIIar: pueden

incrementar

significativamente los riesgos

de eventos trombóticos.

Dabigatran PTT, TT ,

TTd, TCE

PFC, CCP, CCPa, FVIIar

Idarucizumab (probado por

la FDA el 16 de octubrw 2015)

DDAVP, Antifibrinolíticos:

No son útiles.

Abreviaturas: PT, tiempo de protrombina; INR, razón internacional normalizado; PTT, tiempo de tromboplastina; TT,

tiempo de trombina; TTd, tiempo de trombina diluido; TEC, tiempo de Ecarina; PFC, plasma fresco congelado; CPT,

concentrado de complejo protrombínico; CPTa, concentrado de complejo protrombínico activado; FVIIar, factor VII

activado recombinante

Agentes hemostáticos y su rol potencial en el sangrado asociado a AONAVK

Agente Dabigatran Rivaroxaban

Concentrado Complejo

Protrombínico3-factores:

Prothombinex HT, Bebulin

(Baxter), Profilnine SD (Grifols)

No demostró ser

beneficioso

Podría ser beneficioso

Concentrado Complejo

Protrombínico 4-factores:

Octaplex (50 UI/kg), Beriplex,

Cofact (Sanquin), Prothromplex T

(Baxter)

Primera opción sugerida.

Primera opción sugerida.

Concentrado Complejo

Protrombínico Activado 4-

factores: FEIBA (20-160 UF/kg)

Primera opción sugerida.

Tiene riesgo de

trombosis.

Primera opción sugerida.

Tiene riesgo de trombosis.

Factor VII Activado

Recombinante: Niastase,

Novoseven (20-120 μg/kg)

Segunda opción

sugerida.

Tiene riesgo de

trombosis

Segunda opción sugerida.

Tiene riesgo de trombosis

Idarucizumab Aprobado por la FDA el 16

de octubre 2015

Andexanet alfa

Aripazine (PER977)

Aún no aprobado para uso clínico

No tiene estudios en pacientes a la fecha

Plasma Fresco Congelado,

Crioprecipitado; DDAVP,

Antifibrinolíticos: Ácido

aminocaprocico: Caproamin;

Ácido tranexámico:

Ciclokaprón

No son útiles,

no se recomiendan

No son útiles,

no se recomiendan

¿Qué hacer ante un evento quirúrgico?

o Parar el AC o Medir el efecto anticoagulante o Evaluar el riesgo de sangrado asociado a la cirugía u otros procedimientos

invasivos

Evaluación del riesgo de sangrado asociado a la cirugía u otros procedimientos invasivos

Riesgo de sangrado alto Revascularización arterias coronarias o válvulas cardíacas

Cirugía intracraneal o espinal

Reparación de aneurisma de aorta

By-pass de arteria periférica

Otras cirugías vasculares mayores

Cirugía mayor ortopédica, como la de cadera o de rodilla

Cirugía plástica reconstructiva

Cirugía mayor por cáncer

Cirugía de próstata y de vejiga

Amigdalectomía.

Riesgo de sangrado bajo,

clínicamente trascendente

Resección de pólipos de colon, especialmente pólipos sésiles

Biopsia de próstata y de riñón

Implantación de marcapasos o desfibriladores cardiacos

Cirugía de retina

Riesgo de sangrado bajo,

sin trascendencia clínica

Procedimientos dentales, dermatológicos y oftalmológicos

Considerarhemodiálisis para

Dabigatrán

Parar el AC y medir el efecto anticoagulante

Estrategia de cirugíaelectiva

Efecto AC presente

¿El evento quirúrgico puede ser retrasado?

Puede demorar>12 horas

Puede demorar4–12 horas

Cirugía inmediata

Considerar el uso de agentes

hemostáticos

Niveles de AC bajo o ausente

Proceder a cirugía

Si recibe AVK

Su suspensión no produce una reducción inmediata de los efectos.

En los casos de Cirugía demorable 8-12 horas:

Administrar Vitamina K1 10 mg IV en bolo lento.

Realizar INR previo a intervención:

Si el INR es <1,7: no administrar plasma.

Si el INR es >1,7 administrar plasma (10-15ml/kg) y repetir INR tras su administración.

En los casos de Cirugía no demorable más de 6 horas:

Administrar Vitamina K1 10 mg IV en bolo lento.

Administrar plasma (10-15ml/kg) y realizar INR tras su administración, pre-cirugía, para

asegurar INR <1,7.

En los casos de Cirugía de extrema urgencia:

Administrar Vitamina K1 10mg IV en bolo lento.

Administrar Complejo Protrombínico (Prothromplex) 20-30UI/Kg IV en bolo lento y

realizar INR tras su administración, pre-cirugía, para asegurar INR <1,7.

-3 +3-2 -1 +4 +5+2+1

Desde INR<2 TRATAMIENTO PUENTE

-4-5

Hasta INR≥2

días días días días días días días días días días

Estrategia a seguir en una Cirugía Electiva

Si recibe AONAVK es importante conocer cómo está la función renal mediante la depuración de

creatinina para decidir el momento de suspender y reiniciar la AC, según la evaluación del riesgo

de sangrado asociado a la cirugía u otros procedimientos invasivo.

Función renal

(DC mL/min)

Riesgo normal

de sangrado

Alto riesgo sangrado

(cirugía cardiovascular, abdominal,

neurocirugía o de órganos mayores.

También anestesia espinal.)

Dabigatrán

≥80 24 horas antes 2 días antes

≥50 a<80 1–2 días antes 2–3 días antes

≥30 a <50 2 a 5 días 4 días antes

Rivaroxabán

> 30 24 horas antes 2 días antes

< 30 2 días antes 4 días antes

Reinicio: 24 a 36 horas 2 a 5 días

El momento de reiniciar el AC, va a depender del riesgo de sangrado asociado al

procedimiento, si es bajo se debe iniciar 24 horas post operatorio, si es alto y el paciente va a

permanecer inmovilizado, se comienza una dosis profiláctica de HBPM 6-8 horas post operatorio y

se reinicia el AO 48 a 72 horas post procedimiento. Si el paciente puede movilizarse se reinicia el

AO 48-72 horas post procedimiento. Si recibe AVK, mantener HBPM hasta tener un PT/INR ≥ 1,7.

Riesgo de sangrado

Incidencia de ETEV

Tiempo desde la cirugía

% In

cide

ncia

Hay que considerar la reducción del riesgo de trombosis vs sangrado.El siguente gráfico ilustra cuándo sería el momento óptimo para reiniciar la AC

¿Cuándo reiniciar AC después de una cirugía?

-12 h -2 h +6 h +12 h +24 h

PRE-OPERATORIO PERI POST-OPERATORIO

HBPMFondaparinux

Momento Óptimo

+6/8 h

+4 h

CIRUGÍADabigatránRivaroxabán

Esquema que resume el manejo perioperatorio con los distintos ACs

Manejo del paciente que toma AC ante la presencia de un

Evento Cerebro-Vascular (ECV)

Recomendaciones:

Suspender AC

Evaluar al paciente: ¿el evento es hemorrágico o isquémico? ¿Recibe AC? ¿Cuál?, ¿Cuándo fue

la última dosis? ¿Toma otros medicamentos? ¿Cuáles? ¿Presenta otras comorbilidades?

Pruebas de laboratorio. Las de coagulación sirven para descartar alguna coagulopatía, evaluar

efecto anticoagulante.

Si es isquémico ECVi: a continuación se presenta el algoritmo de conducta a seguir.

Se recomiendo terapia trombolítica

Ültima dosis AONAVK≥24 h

No se observó efecto anticoagulante residual

Recomendaciones reinicio de AC

ECVi Transitorio

Zona de infarto pequeño o moderado

Zona de infarto grande

No se recomienda terapia endovascular

No retardar el reinicio (en 24h)

Reiniciar en 3 a 6 días

Reiniciar no antes de 2 semanas

Si es hemorrágico:

• Hay pocos datos sobre el uso de CCP, CCPa, FVIIar

• El uso de PFC u otros hemo-componentes es igual que en los casos de hemorragia

• En los casos de alto riesgo tromboembólico, se recomienda reiniciar AC 10-14 días post-ECV

¿Qué hacer con el paciente que recibe AC y presenta un Síndrome

Coronario Agudo (SCA)?

Recomendaciones:

Si el paciente presenta SCA o requiere una intervención coronaria percutánea, bypass

arteria coronaria o requiere terapia antiplaquetaria dual, se recomienda que el AONAVK sea

suspendido y que el paciente reciba AVK de acuerdo a las recomendaciones en las guías

generales.

Los pacientes a quienes se le realizará cateterismo o que estén en una unidad de cuidados

intensivos deben ser manejados de acuerdo a las guías y recibir transitoriamente AC parenteral.

Si la terapia antiplaquetaria dual debe ser indicada, se puede considerar el uso de

AONAVK, a dosis menores, evaluando previamente el riesgo de sangrado.

Agentes de Reversión para los AONAVK (Antídotos)

¿Se requieren agentes de reversión para detener la acción de AONAVK?

La mayoría de los casos no requerirá el uso de un agente reversor aunque estuviera disponible

(excepto en ER), ya que el efecto desaparece en pocas horas.

(12 – 14 h para Dabigatrán; 9 – 13 h para Rivaroxabán)

Hay menos sangrado con los AONAVK que con warfarina

Hay poca evidencia de utilidad de reversión rápida en las experiencias reportadas con

warfarina

Sería útil en los casos de:

Sangrado grave Emergencia quirúrgica que no pueda esperar

Idarucizumab

Fragmento (Fab) de anticuerpo humanizado

Agente de reversión específico para dabigatrán

Mecanismo de acción

Idarucizumab es el fragmento Fab del Anticuerpo monoclonal humanizado, que se une específicamente al dabigatrán

La reversión es de forma inmediata y completa Vida media corta

Apropbado por la FDA el 16 de octubre del 2015

Fácil y rápida administración: IV, bolus or infusión rápida

Bajo riesgo de reacciones adversasNo tiene otras inteaccionesActúa sólo en la droga blanco

Praxbind®

Andexanet alfaAgente de reversión no específico para inhibidores del FXa directos o indirectos

Mecanismo de acción

Andexanet alfa es un FX activado recombinante modificado que actúa como un señuelo y se une a los inhibidores del FXa

La reversión es dependiente de la dosis e incompleta La reversión no es sostenida al finalizar la infusión

No está aún aprobado para el uso clínico en ningún país.

Aripazine (PER977)

Agente de reversión universal para AONAVK (inhibidores de FXa y dabigatrán) y heparinas

Mecanismo de acción

Se une directamente y neutraliza a los AONAVK (uniónhidrogenada) y heparinas (interacciones carga-carga)

Actualmente se focaliza en edoxabán y heparinasNo hay estudios en otros inhibidores del FXa o dabigatrán

No tiene estudios en pacientes a la fecha

Diferencias entre los agentes de reversión

Idarucizumab Andexanet alfa Aripazine (PER977)

Blanco Dabigatrán Inhibidores del FXa Universal:

Inhibidores FXa,

Dabigatrán, heparinas

Mecanismo de acción Específico

Fab humanizado:

que se une

específicamente al

Dabigatrán

No-específico

FX activado recombinante

modificado

afinidad competitiva para

los inhibidores del FXa

No-específico

Pequeña molécula

sintética: puentes de

hidrógeno (AONAVK);

interacciones carga-carga

(heparina)

Reversión inmediata,

completa y sostenida

√ X X

Actúa sólo en la droga

blanco

√ X X

No tiene otras

interacciones

√ X X

No hay signos

protrombóticos directos

√

X X

Administración IV, bolus o infusión

rápida

IV, bolus y/o infusión

continua

IV

Solución lista para su uso Sí X X

Re-inicio de la

anticoagulación

√ (24 h) ? (Ndd de interacción

con heparina)

? (Ndd de interacción

con heparina)

Criterios de inclusión de

pacientes

Sangrado

incontrolable o

paciente que requiera

I Qx de emergencia

Solo sangrado

incontrolable

No tiene estudios en

pacientes a la fecha

Ndd: No data disponibe, I Qx:Intervención Quirúrgica

Recordar…

Ante una situación de emergencia evaluar primero al paciente, interrogando siempre si

toma AC, ¿cuál?, ¿cuándo fue la última dosis?

Las pruebas de laboratorio de coagulación orientan, más no son específicas para

cuantificar el efecto de los AONAVK.

El INR se usa sólo para el control de los AVK.

Siempre evalúe función renal y mantenga una buena diuresis.

La vida media corta (12 horas) de los AONAVK garantizan su pronta reversión.

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